MXPA96004100A - Compuestos ciclicos, inhibidores de la adhesion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos ciclopéptidos de fórmula ciclo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE), en la que D y E, independientemente, representan Gly, Ala, Bala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, TyróVal, pudiendo tratarse de derivados de estos aminoácidos;R representa alquilo de 1 a 18átomos de C, aroílo de 7 a 11átomos de C o arilalcanoílo de 8 a 12átomos de C, y n significa que no hay sustituyentes o bien representa un resto de alquilo R, bencilo o un resto de arilalquilo de 7 a 18átomos de C, unidos a la función alfa-amino del resto de aminoácido en cuestión;con la condición de que al menos uno de los restos de aminoácidos presenta un sustituyente n, estando incluidas tanto las formas D como las formas L en caso de que los aminoácidos y restos de aminoácidos tengan actividadóptica, y las sales inobjetables desde le punto de vista fisiológico de estos compuestos. Estos compuestos actúan como inhibidores de las integrinas y se pueden emplear en particular para prevenir y tratar enfermedades del sistema circulatorio, enfermedades angiogénicas, infecciones microbianas y para el tratamiento de tumores.

Description

COMPUESTOS CÍCLICOS, INHIBIDORES DE LA ADHESIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a nuevos péptidos cíclicos, de fórmula I ciclo- (nArg-nGly-nAsp-nD-nE) I, en la cual D y E, independientemente, representan Gly, Ala, SAla, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys (Ac H2) , Lys (AcSH) , Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr ó Val, pudiendo tratarse de derivados de estos aminoácidos; R representa alcjuilo de 1 a 18 átomos de C; Hal, F, Cl, Br ó I; Ac, alcanoílo de 1 a 10 átomos de C, aroílo de 7 a 11 átomos de C o arilalcanoílo de 8 a 12 átomos de C, y n significa que no hay sustituyentes o bien representa un resto de alquilo R, bencilo o un resto de arilalquilo de 7 a 18 átomos de C, unidos a la función alfa-amino del resto de aminoácido en cuestión; con la condición de que al menos uno de los restos de aminoácidos presenta un sustituyente n, estando incluidas tanto las formas D como las formas L en caso de que los aminoácidos y restos de aminoácidos tengan actividad óptica, y las sales inobjetables desde el punto de vista fisiológico de estos compuestos. REP: 23134 Se dan a conocer compuestos similares, pero no alquilados en N, por ejemplo en la patente europea N° 0.406.428 y en FEBS Lett. 291 (1991), 50-54. La meta del invento era encontrar nuevos compuestos de propiedades valiosas, en particular compuestos que pudieran utilizarse para preparar medicamentos. Se descubrió que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula I y sus sales tienen propiedades muy valiosas. Actúan, ante todo, en calidad de inhibidores de las integri-ñas, inhibiendo en particular las interacciones de los receptores de las integrinas ß-¡ ó ßg con los ligandos: Los compuestos muestran una eficacia particular en el caso de las integrinas aj^, &„&$ y amß>5' pero también frente a los receptores de las avS?/ c.yß6 Y a¥ß8. Estos efectos pueden demostrarse, por ejemplo, mediante el método descripto por J.W.Smith y otros en J.Biol.Chem. 265 (1990), 12267-12271. Se presentan, además, efectos antiinflamatorios . P.C.Brooks, R.A. Clark y D.A.Cheresh describen en Science 264 (1994) , 569-571, que la aparición de una angiogé-nesis depende de la interacción de las integrinas vasculares con las proteínas de una matriz extracelular . La posibilidad de inhibir por medio de un péptido cíclico esta interacción y con ello iniciar una apotosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogé-nicas, está descripta por P.C.Brooks, A.M.Montgomery, M. Rosen-feld, R.A.Reisfeld, T.-Hu, G.Klier y D.A.Cheresh en Cell 79 (1994) , 1157-64. Los compuestos de fórmula I, que bloquean la interacción de los receptores de integrinas con los ligandos, como por ejemplo la de fibrinógeno en el receptor de fibrinógeno (glicoproteína Ilb/IIIa) , impiden en su calidad de antagonistas de GP Ilb/IIIa la diseminación de las células tumorales por metástasis. Esto está avalado por las observaciones siguientes : Estos compuestos pueden inhibir la unión de las pro-teinasas metálicas a las integrinas, e impedir así que las células puedan utilizar la acción anzimática de la proteinasa. Un ejemplo de esto se encuentra en la capacidad de inhibir la unión de la MMP-2 (matriz-metalo-proteinasa-2) con el receptor de la vitronectina a^ßj, mediante un ciclopéptido RGD, tal como lo describen P.C.Brooks y otros en Cell 85 (1966), 683-693. La diseminación de las células tumorales desde un tumor local al sistema vascular se realiza por formación de microagregados (microtrombos) , por interacción de las células tumorales con las plaquetas de la sangre. Las células tumorales están protegidas como por una pantalla dentro del microa-gregado, por lo que las células del sistema inmunitario no las reconocen. Los microagregados se pueden fijar a las paredes vasculares, con lo que se ve facilitada la entrada ulterior de las células tumorales en el tejido. Dado que la formación de los microtrombos es transferida mediante una fijación de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno de las plaquetas activadas, los antagonistas de GP Ila/IIIb pueden considerarse inhibidores eficaces de la metástasis. Los compuestos de fórmula I se pueden emplear, además, en calidad de sustancias de acción antimicrobiana, en las operaciones en las que se introducen materiales biológicos, implantes, catéteres o marcapasos . En estos casos tienen ac-ción antiséptica. La eficacia de la acción antimicrobiana se puede demostrar por el procedimiento descripto por P.Valentin-Weig nd y otros en Infection and Immunity (1988), 2851-2855. A causa de que los compuestos de fórmula I constituyen inhibidores de la unión de fibrinógeno, siendo por ello, ligandos de los receptores de fibrinógeno de las plaquetas, se los puede utilizar como medios de diagnóstico en vivo para descubrir y localizar in vivo trombos en el sistema vascular, en tanto presenten un sustituyente marcado con un isótopo o detectable por radiaciones ultravioletas. También se pueden detectar y localizar tumores con estos compuestos en el procedimiento que da una imagen visible (tumorimaging; PET) . Los compuestos de fórmula I, en su calidad de inhibidores de la fijación del fibrinógeno, también se pueden utilizar como auxiliares eficaces en el estudio del metabo-lismo de las plaquetas de la sangre en distintos estadios de activación, o en el estudio de los mecanismos de las señales intracelulares del receptor de fibrinógeno. La unidad detectable de la "etiqueta", por ejemplo de biotinilo, que se quiere incluir, permite, una vez fijada al receptor, estudiar esos mecanismos. Estos compuestos tienen, pues, la propiedad de inhibir la fijación de ligandos naturales o sintéticos a las integrinas, especialmente a las integrinas ct^, a ^ y a^Sj, pero también a las c.ß1# ayß6 y ay 8. En relación con el estado de la técnica, estos compuestos tienen, además, la ventaja de que, mediante una alqui-lación del N de una o varias uniones peptídicas, se logran un estabilización metabólica y una mayor liposolubilidad. Al re ducirse la cantidad posible de puentes de hidrógeno, pues u N-alquilo no puede ser donador de H para C=0, mejora la capa cidad de atravesar membranas, con lo que se puede lograr un mayor resorbibilidad por vía oral. También puede presentars un aumento de la fijación de las proteínas del plasma. La alquilación del N de la unión peptídica aument la potencia inhibidora de los compuestos e incrementa la se lectividad de la inhibición con respecto a determinadas inte grinas. Se puede influir sobre la selectividad, especialment en base a la posición y la cantidad de los grupos de N alquilo. Estos compuestos se pueden emplear en calidad d sustancias activas medicamentosas para la medicina humana y veterinaria, en particular para la .revención y/o el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio, trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apo-plejía, angina de pecho, enfermedades asociadas con tumores, enfermedades osteolíticas, especialmente osteoporosis, an-giogénesis y enfermedades causadas por la angiogénesis, tales como retinopatía diabética del ojo, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumatoide, osteoar-tritis, glaucoma rubeótico, y también colitis ulcerosa, morbo Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis y la restenosis pos-angioplastía. Estos compuestos también se pueden emplear para mejorar y apoyar los procesos curativos de las heridas infectadas por microbios, y para fallas agudas de los ríñones. Estos efectos se pueden determinar, por ejemplo, mediante métodos conocidos por la literatura, tales como los descriptos, por ejemplo, por P.C.Brooks y otros en Cell. 79 (1994), 1157-1164, o en Science 264 (1994), 569-571. Las abreviaturas de los restos de aminoácidos que se utilizan en este texto corresponden a los siguientes: Abu ácido 4-aminobutírico Aha ácido 6-aminohexanoico Ala alanina Asn asparagina Asp ácido aspártico Asp (OR) ß-éster del ácido aspártico Arg arginina Cha 3 -ciclohexilalanina Cit citrulina Cys cisteína Dab ácido 2, 4-diaminobutírico Dap ácido 2 , 3-diaminopropiónico Gln glutamina Glu ácido glutámico Gly glicina His histidina He isoleucina Leu leucina Lys lisina Lys (Ac) Ne-alcanoil-lisina Lys (AcNH2) Ne-aminoalcanoil-lisina Lys (AcSH) Ne -mercaptoalcanoil-lisina Met metionina Nal 3- (2-naftil) -alanina Nle norleucina Orn ornitina Phe fenilalanina 4-Hal-Phe 4-halo-fenilalanina Phg fenilglicina Pro prolina Pya 3- (2-piridil) -alanina Sar sarcosina (N-metilglicina) Ser serina Tia 3- (2-tienil) -alanina Tic ác . tetrahidroisoquinolina-3 -carboxílico Thr treonina Trp triptófano Tyr tirosina Val valina Las abreviaturas que siguen tienen los significados que se indican: BOC ter-butoxicarbonilo Bzl bencilo DCC1 diciclohexil-carbodiimida DMF dimetilformamida EDC1 clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) - carbodiimida Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil-sulfonilo NMe grupo -amino metilado en N OBut éster ter-butílico OMe éster metílico OEt éster etílico POA fenoxiacetilo i-Pr isopropilo n-Pr n-propilo TBTU tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) - 1,1,3, 3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético En tanto que los aminoácidos anteriormente mencionados pueden aparecer en varias formas enantiómeras, se entiende que todas estas formas y también sus mezclas (p.ej. los isómeros DL) se consideran comprendidas en la mención, por- ejemplo como componentes de los compuestos de fórmula I. Los aminoácidos también pueden estar provistos de grupos protectores conocidos, por ejemplo cuando forman parte de compuestos de fórmula I . El invento también comprende los péptidos que incluyen parcial o totalmente derivados de sus restos de aminoácidos. Esto quiere decir que están incluidas las llamadas ,'predrogas' (prodrugs) , tales como los derivados de N-guanidi- no-acilo de Arg, los ß-ésteres de Asp, los derivados alcano- ilados, aminoalcanoilados o mercaptoalcanoilados en Ne de la usina, por mencionar solamente algunos. Además, una parte de los restos de aminoácidos puede estar alquilado en el C alfa, o bien marcado con un isótopo, por e emplo para fines de diag-_.. nóstico. También están incluidos los compuestos de fórmula I cuyos módulos D y E están sustituidos adicionalmente en sus cadenas laterales con grupos de amino, carboxi o mercapto, pues estos derivados constituyen compuestos iniciales importantes para obtener conjugados de mayor peso molecular, por ejemplo para fines de inmunización, y para preparar anticuerpos. Además, se pueden utilizar grupos funcionales de la cadena lateral de restos de determinados aminoácidos, o derivados de restos de aminoácidos, para inmovilizar los péptidos sobre materiales polímeros para preparar columnas para crómao tografía por afinidad. O bien los grupos funcionales se pueden aprovechar para producir derivados con reactivos auxiliares de diagnóstico, tales como sustituyentes fluorescentes. También es objeto del invento un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I de la reivindicación I o ^5 alguna de sus sales, procedimiento que se caracteriza porque se trata con un agente solvolisante o hidrogenolisante uno de sus derivados funcionales, para poner en libertad el compuesto; p bien se trata un péptido de fórmula II o H - Z - OH II, en la que Z representa -nArg-nGly-nAsp-nD-nE- , -nGly-nAsp-nD-nE-nArg- , -nAsp-nD-nE-nArg-nGly- , 5 -nD-nE-nArg-nGly-nAsp- ó -nE-nArg-nGly-nAsp-nD- , o un derivado capaz de reaccionar de uno de estos péptidos, con un agente de delación; o bien se transforma en un derivado por alquilación, acilación o esterificación, un péptido cíclico que corresponde a la fórmula I y presenta uno o varios carbonos alfa activados y/o grupos libres de amino o de ácido, y/o se trata un compuesto de fórmula I, básico o ácido, con un ácido o una base, respectivamente, para transformarlo en una de sus sales. En lo que antecede y en lo que sigue, los restos D, e y n tienen los significados indicados en relación con las fórmulas I y II, en tanto no se indique expresamente otro significado. Las letras usadas para estos restos no tienen relación alguna con el código de una sola letra que se utiliza para designar los aminoácidos. En las fórmulas precedentes, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo. El grupo D es preferentemente Phe, también preferentemente D-Phe, pero también 4-Hal-Phe, en particular 4-I-Phe, y también Trp, Tyr, homo-Phe, Nal ó Phg, prefiriéndose igualmente las formas D. E es preferentemente un resto hidrófobo de aminoáci-do, en particular Gly, Ala, Val, Leu, Nle ó He. La variable n representa preferentemente grupos de ar-aminoácidos del péptido, sustituidos con N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-bencilo 0 N-isopropilo, pudiendo estar sustituidos varios aminoácidos en el N con restos de alquilo iguales o diferentes. En concordancia, constituyen en particular el objeto del invento, los compuestos de fórmula I en la cual al menos uno de los restos mencionados tiene alguno de los significados indicados que se han indicado como preferidos en lo que antecede . Un grupo preferido de compuestos pueden expresarse mediante la fórmula parcial la, que corresponde a la fórmula 1 en la que, sin embargo, D representa D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homo-Phe, homo-Phe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg ó 4-Hal-Phe (forma D ó L) ; E representa Val, Gly, Ala, Leu, He ó Nle. Otro grupo preferido de compuestos puede expresarse mediante la fórmula parcial Ib, que corresponde a la fórmula I en la que, sin embargo D representa D-Phe y E representa Gly, Ala, Val, Leu, He ó Nle, y en la que uno de los restos de los aminoácidos Arg, Gly y Asp tiene un sustituyente alquilo en el grupo ar-amino. Otro grupo preferido de compuestos puede expresarse mediante la fórmula parcial le, que corresponde a las fórmulas parciales la y Ib y también a la fórmula I, pero donde al me-nos uno de los restos de aminoácidos D ó E está alquilado e el grupo -amino. Además, se prefieren especialmente todas las sale compatibles desde el punto de vista fisiológico, de los com-puestos comprendidos en las fórmulas parciales la, Ib y le. Por lo demás, los compuestos de fórmula I, y tambié las sustancias iniciales para su preparación, se obtienen según métodos conocidos, como los que se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de la químic orgánica] , ed. Georg Thieme, Stuttgart) , en las condicione conocidas, adecuadas para estas reacciones, pudiendo utili zarse variantes también conocidas que aquí no se han menciona do en particular. Si se desea, las sustancias iniciales se pueden for mar in situ, de manera que no se las aisla de la mezcla en l que se han formado, sino que se las somete inmediatamente las reacciones ulteriores para obtener los compuestos de fór mula I . Los compuestos de fórmula I se pueden obtener a par tir de sus derivados funcionales, de los que se los pone e libertad por solvólisis, en particular por hidrólisis, o po hidrogenólisis . Son sustancias iniciales, preferidas para la solvó lisis o la hidrogenólisis, aquellas que llevan uno o vario grupos amino y/o hidroxi protegidos, en lugar de los respectivos grupos libres, preferentemente aquellas que en vez de un hidrógeno unido a un átomo de N tienen un grupo protector del amino, por ejemplo, aquellas que corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo NH2 tienen un grupo NHR' (donde R' es un grupo protector del amino, por ejemplo BOC ó CBZ) . También se prefieren las sustancias iniciales que en vez del hidrógeno de un grupo hidroxi tienen un grupo protector del hidroxi, por ejemplo aquellas que corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo hidroxifenilo tienen un grupo R"0-fenilo (donde R" es un grupo protector del hidroxi) . En la molécula de la sustancia inicial también puede haber varios grupos amino y/o hidroxi protegidos de modo igual o diferente. En caso de que los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, se los puede escindir de modo selectivo en muchos casos. La expresión "grupo protector del grupo de amino" es ampliamente conocida y se refiere a grupos apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino, evitando que reaccione, pero fáciles de eliminar una vez que la reacción química deseada ha tenido lugar en otros puntos de la molécula. Son ejemplos típicos de estos grupos, en particular los grupos de acilo, arilo, arilalcoximetilo o arilalquilo, sustituidos o no. Dado que los grupos protectores del grupo amino se elimi-nan después de que ha tenido lugar la reacción (o serie de reacciones) deseada (s), el tipo y el tamaño de estos grupos protectores no son críticos. Sin embargo, se prefieren los que tienen de 1 a 20, preferentemente de 1 a 8 átomos de C. La expresión "grupo de acilo" usada en relación con este procedimiento, ha de entenderse en su sentido más amplio, y comprende los grupos de acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos, alifáticos, arilalifáticos, aromáticos o heterocícli-cos, en particular los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarboni-lo y, ante todo, los grupos arilalcoxicarbonilo. Son ejemplos de estos grupos de acilo, el alcanoílo, tal como aoetilo, propionilo, butirilo; el arilalcanoílo, tal como fenilacetilo; el aroílo, tal como benzoílo o toluoílo; el ariloxialcanoílo, tal como POA; el alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoeto-xicarbonilo; el arilalcoxicarbonilo, tal como CBZ ("carboben-zoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; el arilsulfonilo, tal como Mtr. Son grupos protectores preferidos para el grupo amino, BOC y Mtr, y también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. La expresión "grupo protector del grupo hidroxilo" también es ampliamente conocida, y se refiere a grupos apropiados para proteger un grupo de hidroxilo, evitando que reaccione, pero fáciles de eliminar una vez que la reacción deseada ha tenido lugar en otros puntos de la molécula. Son ejemplos típicos de estos grupos, los grupos de arilo, arilal- quilo o acilo, sustituidos o no, ya mencionados, y también los grupos de alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores del grupo hidroxi no son críticos, dado que se los elimina después de que ha tenido lugar la reacción (o serie de reacciones) deseada (s) . Se prefieren grupos que tienen de 1 a 20, preferentemente de 1 a 10 átomos de C. Son ejemplos de grupos protectores del grupo hidroxi, entre otros: bencilo, p- nitrobenzoílo, p-toluenosulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriéndose especialmente bencilo y ter-butilo. Los grupos de 0 COOH de los ácidos aspártico y glutámico se protegen preferentemente en forma de esteres butílicos (p.ej. Asp(OBut)- Los derivados funcionales de los compuestos de fórmula I, que se han de emplear en calidad de sustancias iniciales, se pueden obtener mediante los métodos usuales de sínte-_5 sis de aminoácidos y de péptidos, como los que se describen, por ejemplo, en las ya citadas obras estándar y solicitudes de patente, por ejemplo también según el método en fase sólida de Merrifield (B.F.Gysin y R.B. Merrifield, J.Am.Chem. ,Soc. 94 (1972), págs. 3102 y sigs.) 0 La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se logra, según el grupo protector utilizado, p.ej. mediante ácidos fuertes, convenientemente mediante TFA o ácido perclórico, pero también mediante otros ácidos inorgánicos fuertes, tales como el clorhídrico o el sufúrico; mediante ácidos orgánicos, carboxílicos, fuertes, tales como el tricloroacético, o ácidos sulfónicos, tales como el bencenosulfónico o el p-toluenosulfónico. Puede estar presente un disolvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Entre los disolventes inertes se prestan preferente-mente los orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos, tales como el acético; los éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; las amidas, tales como DMF; los hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, y también los alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se prestan las mezclas de estos disolventes. El TFA se utiliza preferentemente en exceso, sin agregado de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 %, en proporción de 9:1. La temperatura para la reacción de escisión se encuentra convenientemen-te entre alrededor de 0 y unos 50°, trabajándose preferentemente entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr se pueden escindir preferentemente mediante TFA en diclorometano, o con HCl aproximadamente 3 a 5N en dioxano, a 15 - 30°; el grupo Fmoc, me-diante una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidin en DMF con una concentración de entre 5 y 50 % aproximadamente, a 15 - 30°. Los grupos protectores eliminables por hidrogenólisis (p.ej . CBZ o bencilo) se pueden escindir, por ejemplo, po tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (p. ej . un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón) . Para ello son adecuados en calidad de disolventes, los mismos que se ya se han mencionado, en particular los alcoholes tales como metanol o etanol, o las amidas tales como DMF. La hidrogenólisis se efectúa por lo general a una temperatura de entre 0 y unos 100° y a una presión de entre 1 y alrededor de 200 bares, preferentemente a 20 - 30° y a 1 - 10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ se logra bien, por ejemplo, con Pd al 5-10% sobre C en metanol, o con formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF, a 20 - 30°. Los compuestos de fórmula I también se pueden obtener por ciclación de compuestos de fórmula II en las condiciones de una síntesis de péptidos, trabajando convenientemente de acuerdo con los métodos usuales para la síntesis de péptidos, como por ejemplo los descriptos en Houben-Weyl (1974) , l.c, tomo 15/11, págs. 1 a 806. La reacción se logra preferentemente en presencia de µn agente deshidratante, por ejemplo de una carbodiimida tal como DCCl ó EDCl ; también en presencia de anhídrido propano-fosfónico (ver Angew. Chem. 92 (1980), 129), de difenilfosfori-lazida o de 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano; un éter, tal como tetrahidrofurano o dioxano; una amida, tal como DMF o dimetilacetamida; un nitri-lo, tal como acetonitrilo, o en mezclas de estos disolventes, a temperaturas comprendidas entre unos -10 y unos 40°, preferentemente entre 0 y 30°. Para favorecer la ciclación dentro de la molécula con preferencia a la formación de la unión peptídica entre moléculas, resulta conveniente trabajar en soluciones diluidas (principio de dilución) . En vez de los compuestos II se pueden emplear también los derivados adecuados, capaces de reaccionar, de estos compuestos, por ejemplo aquellos en los cuales los grupos reactivos se encuentran bloqueados transitoriamente con grupos protectores. Los derivados de aminoácidos II se pueden emplear, por ejemplo, al estado de esteres activados, formados convenientemente in situ, por ejemplo, agregando HOBt ó N-hidroxisuccinimid . Las sustancias iniciales de fórmula II son nuevas y se pueden obtener según métodos conocidos, tales como los ya indicados de síntesis de péptidos y de escisión de grupos protectores. Por lo general, se sintetizan primeramente los éste-res de los pentapéptidos protegidos de fórmula R'-Z-OR", por ejemplo BOC-Z-OMe ó BOC-Z-OEt, que después se saponifican para obtener los ácidos de fórmula R' -Z-OH, por ejemplo BOC-Z-OH, de los que se elimina el grupo protector R' para obtener los péptidos libres, de fórmula H-Z-OH (II) . La formación de derivados de un ciclopéptido que co-rresponde a un compuesto de fórmula I , se efectúa también de acuerdo con métodos conocidos para la alquilación de aminas, la esterificación de ácidos carboxílicos o la sustitución nucleófila en carbonos alifáticos, y descriptos en cualquier libro de química orgánica, tal como J.March, Adv . Org . Chem. , John Wiley & Sons, N.Y. (1985) . Una base de fórmula I puede transformarse mediante un ácido en la sal de adición respectiva. Para esta reacción son apropiados especialmente los ácidos que dan sales inobjetables desde el punto de vista fisiológico. Así se pueden utilizar ácidos inorgánicos, tales como el sulfúrico, el nítrico, los halogenhídricos como el clorhídrico o el bromhídrico; los fosfóricos como el ortofosfórico; el sulfámico, y también ácidos orgánicos, en particular los alifáticos, alicíclicos, ari-lalifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, tales como el fórmico, el acético, el propiónico, el piválico, el dietilacético, el malónico, el succínico, el pimélico, el fumárico, el maleico, el láctico, el tartárico, el málico, el benzoico, el salicíli-co, el 2-fenilpropiónico, el 3-fenilpropiónico, el cítrico, el glucónico, el ascórbico, el nicotínico, el isonicotínico, el metanosulfónico, el etanosulfónico, el etanodisulfónico, el 2-hidroxietanosulfónico, el bencenosulfónico, el p-toluenosulfónico, los naftalenomonosulfónicos, los naftalenodisulfónicos, el laurilsulfúrico. Las sales de ácidos objetables desde el punto de vista fisiológico, tales como los picratos, se pueden emplear para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por otra parte, un ácido de fórmula I puede transformarse, haciéndolo reaccionar con una base, en una de sus sales metálicas o de amonio, inobjetables desde el punto de vista fisiológico. Entre las sales se cuentan, en particular, las de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio; también las sales de amonu sustituido, por ejemplo de dimetilamonio, dietilamonio o diisopropilamonio; de monoetanolamonio, die-tanolamonio o trietanolamonio; de ciclohexilamonio, diciclohe-xilamonio o dibenciletilendiamonio; y también las sales- de N-metil-D-glucamina, o de arginina o lisina, por ejemplo. Los nuevos compuestos de fórmula I y/o sus sales inobjetables desde el punto de vista fisiológico se pueden utilizar para obtener preparados farmacéuticos, llevándolos a una forma adecuada de dosificación junto con al menos un excipiente o sustancia auxiliar, y eventualmente junto con una o más sustancias activas adicionales. Los preparados así obtenidos se pueden utilizar como medicamentos en medicina humana o veterinaria. En calidad de excipientes se prestan las sustancias orgánicas o inorgánicas que no reaccionan con los nuevos compuestos y que son adecuadas para una aplicación enteral (p.ej. oral o rectal), parenteral (p.ej. inyección endovenosa) , local (p.ej . tópica, dérmica, oftálmica o nasal) , o en forma rociada para inhalaciones, por ejemplo agua, solución acuosa isotónica de ClNa, alcoholes inferiores, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato de glicerilo y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono tales como lactosa o almi-don, estearato de magnesio, talco, celuosa, vaselina. Para la administración oral sirven, en particular, los comprimidos, las grageas, las cápsulas, los jarabes, los jugos o las gotas. Interesan especialmente los comprimidos laqueados y las cápsulas con cubiertas resistentes al jugo gástrico. Para la administración rectal sirven los supositorios; para la aplicación parenteral, las soluciones, preferentemente las. aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o los implantes; para la aplicación local se prestan, por ejemplo, las soluciones que se pueden utilizar en forma de gotas oftál-micas, y también las suspensiones, las emulsiones, las cremas, las pomadas o las compresas. Para la administración rociada para inhalaciones, se pueden emplear los preparados rociables que contienen la sustancia activa disuelta o suspendida en un gas propelente o en una mezcla de estos gases (por ejemplo C02 ó sustancias que sustituyen a los hidrocarburos fluoroclorura-dos) . Convenientemente, la sustancia activa se utiliza para ello en forma micronizada, pudiendo estar presentes, además, uno o varios disolventes compatibles desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhala-ciones se pueden administrar mediante los inhaladores usuales.

Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar, y los productos liofilizados se pueden utilizar, p. ej . , para obtener preparados inyectables. Las inyecciones se pueden aplicar en forma de bolo o de infusión continua (p.ej. por vía endoveno-sa, intramuscular, subcutánea o intratecal) . Los preparados indicados pueden estar esterilizados y/o contener sustancias auxiliares, tales como conservadores, estabilizantes y/o humectantes; emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias buffer (tampón) , colorantes y/o aromati-zantes. Si se desea, también pueden contener una o varias sustancias activas, por ejemplo una o varias vitaminas. Los compuestos del invento se pueden administrar, por lo general, de modo análogo a otros péptidos conocidos que se hallan en venta, pero en particular en forma análoga a los compuestos descriptos en la patente estadounidense N° 4.472.305, preferentemente en dosis de entre unos 0,05 y 500 mg, en particular de entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra preferentemente entre ,0,01 y 2 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo de la eficacia del compuesto particular usado, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento y la vía de administración; de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. Se prefiere la aplicación parenteral. Un compuesto del presente invento, en el que en lugar de Arg ó DArg se encuentra Orn ó DOrn, se puede utilizar como compuesto inicial para la síntesis de los péptidos del invento, pues Orn se puede transformar en Arg con guanidina. Este método es adecuado especialmente para obtener péptidos que contienen Arg marcada con 11C ó 14C. Los nuevos compuestos de fórmula I pueden usarse en calidad de ligandos de las integrinas para preparar columnas para la cromatografía por afinidad que se utilizan para obtener las integrinas puras. El ligando, es decir, un derivado de péptido de fórmula I, se acopla mediante funciones de anclaje, por enlace covalente, a un soporte polímero. En calidad de materiales polímeros de soporte son adecuadas las fases sólidas polímeras, conocidas en la química de los péptidos, preferentemente con propiedades hidrófilas, por ejemplo los polisacáridos con reticulado transversal, .tales como celulosa, sefarosa o Sephadex®; acrilamidas, polímeros basados en polietilenglicol o polímeros Tentakel® (tentaculares) . Para las funciones de anclaje, unidas a los soportes polímeros, son adecuadas preferentemente las cadenas rectas de alquileno de 2 a 12 átomos de C, uno de cuyos extremos está unido directamente al polímero, mientras que el otro extremo lleva un grupo funcional, tal como hidroxi, amino, mercapto, maleiimido o carboxi, adecuado para unirse al tramo terminado en C ó N del péptido del que se trata en cada caso. Es posible que el péptido se encuentre unido direc-tamente o mediante una segunda función de anclaje a la función de anclaje del polímero. También es posible que los péptidos que tengan restos de aminoácidos con cadenas laterales provistas de funciones, se unan a través de éstas a la función de anclaje del polímero. Además, las cadenas laterales de determinados restos de aminoácidos que forman parte de los péptidos de fórmula I, pueden ser modificadas de modo que tengan grupos, por ejemplo, de SH, OH, NH2 ó COOH, disponibles para el anclaje con la función de anclaje del polímero. Pueden usarse para ello los aminoácidos no usuales, tales como los derivados de la fenilalanina que llevan en la posición 4 del fenilo una cadena de mercaptoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o carboxialquilo, en la que el grupo funcional se encuentra en el extremo de la cadena. Son ejemplos de restos de aminoácidos cuya cadena lateral puede servir directamente para la función de anclaje, por ejemplo, Lys, Orn, Arg, Dab, Dap, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Cit ó Tyr. Son ejemplos de funciones de anclaje en N terminal, los restos tales como -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH ó -CO-CnH2n-COOH, con n = de 2 a 12. La longitud de la cadena al-quílica no es crítica e incluso puede estar eventualmente reemplazada por restos adecuados de arilo o alquilarilo. Las funciones de anclaje en C terminal pueden ser, por ejemplo, -0-CnH2n-SH, -0-CnH2n-OH, -0-CnH2n-NH2, -0-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 ó -NH-CnH2n-COOH, valiendo para n y para la cadena de alquileno lo expuesto en el párrafo anterior. Las funciones de anclaje en N y en C terminales, también pueden servir de módulo de anclaje para una cadena lateral, ya provista de una función, de un resto de aminoácido. Para ello son adedcuados, por ejemplo, los restos de aminoácidos tales como Lys (CO-C5H10-NH2) , Asp (NH-C3H6-COOH) ó Cys (C3H6-NH2) , estando unida la función de anclaje siempre al grupo funcional de la cadena lateral. La obtención de los materiales para la cromatografía por afinidad que se utiliza para la purificación de las integrinas, se realiza en las condiciones usuales para la condensación de aminoácidos, las que son conocidas y ya se han descripto en relación con la obtención de los compuestos de fórmula I . Aparte de emplear estos ciclopéptidos para la inmovilización sobre materiales polímeros en la preparación de las columnas para la cromatografía por afinidad, también se pueden aprovechar los compuestos con cadenas laterales, provistas de grupos funcionales, para obtener otros derivados con reactivos auxiliares de los diagnósticos, tales como sustituentes fluorescentes . También es posible introducir adicionalmente en las cadenas laterales de los restos D y E, grupos funcionales, tales como amino, mercapto o carboxi, a través de los cuales se pueden obtener luego conjugados con proteínas u otras sustancias de peso molecular alto, como las que se usan para inmunizar y/o generar anticuerpos. En este texto, todas las temperaturas están indicadas en °C. En los ejemplos que siguen, "procesamiento usual" significa: se agrega agua, si es necesario; se neutraliza; se extrae con éter o dicloroetano; se separa; se seca la fase orgánica con sulfato de sodio; se filtra; se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía por gel de sílice y/o por cristalización. RZ = tiempo de retención (en minutos) . El análisis se realizó por cromatografía en fase líquida a alta presión (HPLC) sobre Lichrosorb" RP select B (7 µm) - columna de 250 x 4 mm. Eluyente A: TFA al 0,3 % en agua Eluyente B: TFA al 0,3 % en 2-propanol/agua (8:2) Gradiente: 1 - 99 % B en 50 minutos a un flujo de 1 ml/minuto Detección a 215 nm. M+ = pico molecular en el espectro de masas, obtenido según el método FAB (Fast Atom Bombardment) .

Ejemplo 1. Una solución de 0,6 g de H-NMe-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Val-ONa [que se puede obtener, p.ej. a partir de Fmoc-NMe-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -DPhe-Val-O-Wang (donde -O-Wang representa el resto de una resina de 4-oximetil-fenoxime-til-poliestireno, utilizado en las técnicas modificadas de Merrifield) por escisión del grupo Fmoc con piperidina/DMF y por escisión de la resina con TFA/CH2C12 (1:1)] en 15 mi de DMF se diluye con 85 mi de diclorometano. Se agregan 50 mg de NaHCO-,. Se enfría en una mezcla de hielo seco/acetona y se agregan 40 µl de difenilfosforilazida. La solución se deja en reposo durante 16 horas a temperatura ambiente y después se concentra. El concentrado se filtra por gel (columna de Sephadex G10 en isopropanol/agua, 8:2) y después se purifica del modo usual por cromatografía en fase líquida a alta presión (HPLC). Se trata con TFA/H20 (98:2) y se obtiene ciclo- (NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) . RZ = 18,1; FAB-MS (M+H) : 589. De modo análogo se obtiene por ciclación de los péptidos li-neales correspondientes y escisión de los grupos protectores: ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) ; RZ=17, 9; FAB-MS (M+H): 589 ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) ; RZ=18 , 3 ;FAB-MS (M+H): 589 ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) .TFA; RZ=15,4; FAB-MS (M+H): 589 ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) ; RZ=18,9; FAB-MS (M+H): 589 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) ; RZ=19,5; FAB-MS (M+H): 589 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPHe-NMeLys) ; RZ=11,1; FAB-MS (M+H): 6,18 ciclo- [Arg-Gly- sp-DPhe-NMeLys (benciloxicarbonil) ] .TFA; RZ=23,4; FAB-MS (M+H): 7,52 ciclo- NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtVal) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe(4-I) -NMeVal) ; RZ=23,5; FAB-MS (M+H) 715 ciclo- NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrVal) ; FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 665 ciclo- Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 665 ciclo- Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 665 ciclo- Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Val) ; FAB-MS (M+H) : 665 ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlVal) ; FAB-MS (M+H) : 665 ciclo- Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal) .TFA; RZ=18,2; FAB-MS (M+H) 589 ciclo- NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Leu) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Leu) ; FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLeu) FAB-MS (M+H) : 603 ciclo- (NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- (Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- (Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- (Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtLeu) FAB-MS (M+H) : 617 ciclo- (NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 631 ciclo- (Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 631 ciclo- (Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 631 ciclo- (Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 631 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrLeu) FAB-MS (M+H) : 631 ciclo- (NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 679 ciclo- (Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 679 ciclo- (Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 679 ciclo- (Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Leu) FAB-MS (M+H) : 679 ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlLeu) FAB-MS (M+H) : 679 Ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Ala) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Ala) ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeAla) ; RZ=16,2; FAB-MS (M+H) : 561 ciclo- (NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- (Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-App-DPhe-NEtAla) ciclo- NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrAla) ciclo- NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Ala) ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlAla) ciclo- NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly) ; RZ=14,3; FAB-MS (M+H): 547 ciclo- DArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) .TFA; RZ=18,7; FAB-MS (M+H) 589 ciclo- NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Gly) ciclo- Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtGly) ciclo- (NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrGly) ciclo- (NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Gly) ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlGly) ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMePhg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phg-NMeVal) ciclo- (NEtArg-Gly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-NEtGly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-NEtAsp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NEtPhg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phg-NEtVal) ciclo- (NPrArg-Gly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-NPrGly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-NPrAsp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NPrPhg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phg-NPrVal) ciclo- (NBzlArg-Gly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-NBzlGly-Asp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-NBzlAsp-Phg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NBzlPhg-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phg-NBzlVal) ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeTrp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Trp-NMeVal) ciclo- (NEtArg-Gly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-NEtGly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-NEtAsp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NEtTrp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Trp-NEtVal) ciclo- (NPrArg-Gly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-NPrGly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-NPrAsp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NPrTrp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Trp-NPrVal) ciclo- (NBzlArg-Gly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-NBzlGly-Asp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-NBzlAsp-Trp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NBzlTrp-Val) ciclo- (Arg-Gly-Asp-Trp-NBzlVal) Ejemplo 2. Una solución de 0,28 g de ciclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-NMePhe-DVal) [que se obtiene por ciclación según el ejemplo 1] en 8,4 mi de TFA, 1,7 mi de diclorometano y 0,9 mi de tiofenol se deja en reposo durante 4 horas a temperatura ambiente. Seguidamente se concentra, y el concentrado se diluye con agua y se liofiliza. Por filtración por gel en Sephadex G10 (ácido acético/agua, 1:1) y purificación mediante cromatografía en fase líquida a alta presión (HPLC) , preparativa, se obtiene en las condiciones indicadas: ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMePhe-DVal) . FAB-MS (M+H) : 589. De modo análogo se obtienen: a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -Gly-NMeAsp-DPhe-Ile) , el ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-He) ; FAB-MS (M+H) : 603 a partir de ciclo- (DArg(Mtr) -NMeGly-Asp (OBut) -DPhe-Nle, el ciclo- (DArg-NMeGly-Asp-DPhe-Nle) a partir de ciclo- (NMeArg(Mtr) -Gly-DAsp (OEt) -DPhe-He) , el ciclo- (NMeArg-Gly-DAsp-DPhe-He) a partir de ciclo- (NMeArg(Mtr) -Gly-Asp-Phe-DIle) , el ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-Phe-DIle) a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -Gly-NMeAsp-Phe-DLeu) , el ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-Phe-DLeu) a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -NMeGly-Asp-Phe-DSer) , el ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-Phe-DSer) a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -NMeGly-Asp-DNal-Leu) , el ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DNal-Leu) a partir de ciclo- (NMeArg (Mtr) -Gly-Asp-Nal-DIle) , el ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-Nal-DIle) a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-NMePhg-DVal ) , el ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMePhg-DVal) a partir de ciclo- (Arg (Mtr) -Gly-NMeAsp-Trp-DVal) , el ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-Trp-DVal) Ejemplo 3. 80 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se disuelven cinco a seis veces en HCl 0,01M y, después de cada proceso de disolución, el líquido obtenido se liofiliza. Por purificación ulterior mediante cromatografía en fase líquida a alta presión (HPLC) se obtiene ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . HCl ; FAB-MS (M+H) : 589. De manera análoga se obtienen: a partir de ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val) , el ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val) .HCl a partir de ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) , el ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) .HCl; FAB-MS (M+H) : 589 a partir de ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) , el ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) .HCl a partir de ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) , el ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) .HCl a partir de ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal) , el ciclo- (Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal) .HCl; RZ=18,2; FAB-MS (M+H) : 589 De manera análoga se obtiene por tratamiento con ácido acétic (AcOH) , a partir de ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) , el ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) .AcOH; RZ=15,4; FAB-MS (M+H): 589 De manera análoga se obtiene por tratamiento con ácido metano-sulfónico (MeS03H) , a partir de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) .MeS03H; RZ=17,8; FAB-MS (M+H): 589 Ejemplo 4. Para obtener fases de afinidad, se suspende 0,9 g d un polímero de N-maleiimido- (CH2)5-CO-NH- (CH2)3 [que se obtien por condensación de N-maleiimido- (CH^j-CC-OH con un polímero d H2N-(CH2)3] en 10 mi de un tampón (buffer) de fosfato de sodi ,0,1M, a pH 7, y a 4o se agrega un equivalente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys (CO(CH2) 2SH) ) . Se agita durante 4 horas, mientras la mezcla en reacción se calienta a temperatura am biente. El residuo sólido se separa por filtración; se lav dos veces con 10 mi de solución tampón (buffer) (pH 7) y se guidamente tres veces con 10 mi de agua. Se obtiene el polí mero de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys (CO (CH2) 2S-3- (N-ma-leiimido- (CH2) 5-C0NH- (CH2) 3> . Ejemplo 5. De manera análoga al ejemplo 4 se obtiene por condensación de 0-(CH2)3-NH2 polímero (producto comercial) con ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Lys (CO(CH2)4COOH) [que se obtiene por condensación de ácido adípico con ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Lys) en las condiciones indicadas] , la fase polímera siguiente : polímero de ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Lys (CO- (CH2) 4-CO-NH- (CH2)3-0)) . De manera análoga se obtiene por condensación de ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Lys- (CO- (CH2)5-NH2) ) con HOOC-CH2-0 polímero, el polímero de ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Lys- (CO- (CH2) 5-NH-CO-CH2-0) ) . Los ejemplos que siguen se refieren a preparados farmacéuticos . Ejemplo A: frascos-ampolla . Una solución de 100 g de un ciclopéptido de fórmula I y 5 g de hidrofosfato de disodio en 3 litros de agua doblemente destilada se lleva a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N; se filtra en condiciones estériles, se envasa en frascos-ampolla, se liofiliza en condiciones estériles y los frascos-ampolla se cierran en condiciones estériles. Cada frasco-ampolla contiene 5 mg de sustancia activa. Ejemplo B: supositorios.

Se hace fundir una mezcla de 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao; se la vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa. Ejemplo C: solución. Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04.2H20, 28,48 g de Na2HP04.12H20 y 0 , 1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. Se lleva el pH a 6,8, se complet a 1 litro y se esteriliza mediante radiaciones. Esta solució se puede utilizar para gotas oftálmicas. Ejemplo D: pomada . Se mezclan en condiciones asépticas, 500 mg de un sustancia activa de fórmula I con 99,5 g de vaselina. Ejemplo E: comprimidos . Una mezcla de 100 g de una sustancia activa de fórmula I, 1 kg de lactosa, 600 mg de celulosa microcristalina, 600 g de almidón de maíz, 100 g de polivinilpirrolidona, 80 de talco y 10 g de estearato de magnesio se transforma de l manera usual en comprimidos, de modo tal que cada comprimid contenga 10 mg de la sustancia activa. Ejemplo F: grageas . Ti como se indica en el ejemplo E se preparan comprimidos que, seguidamente, se recubren de la manera usual co una cubierta de sacarosa, almidón de maíz, talco, tragacant y colorante. Ejemplo G: cápsulas. De la manera usual se llenan cápsulas de gelatina dura con una sustancia activa de fórmula I, de modo tal que cada cápsula contenga 5 mg de la sustancia activa. Ejemplo H: preparado rociable para inhalaciones. Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 litros de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales para aerosoles, con mecanismo de bombeo. La solución puede ser rociada a la boca o a la nariz. Una rociada (aproximadamente 0,1 mi) corresponde a una dosis de alrededor de 0,14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (10)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- Ciclopéptidos de fórmula I ciclo- (nArg-nGly-nAsp-nD-nE) I, caracterizados porque D y E, independientemente, representan Gly, Ala, SAla, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, He, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys (AcNH2) , Lys (AcSH) , Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr ó Val, pudiendo tratarse de derivados de estos aminoácidos; R representa alquilo de 1 a 18 átomos de C; Hal, F, Cl, Br ó I; Ac, alcanoílo de 1 a 10 átomos de C, aroílo de 7 a 11 átomos de C o arilalcanoílo de 8 a 12 átomos de C, y n significa que no hay sustituyentes o bien representa un resto de alquilo R, bencilo o un resto de arilalquilo de 7 a 18 átomos de C, unidos a la función alfa-amino del resto de aminoácido en cuestión; con la condición de que al menos uno de los restos de amino-ácidos presenta un sustituyente n, estando incluidas tanto las formas D como las formas L en caso de que los aminoácidos y restos de aminoácidos tengan actividad óptica, y las sales inobjetables desde el punto de vista fisiológico de estos compuestos.
2. 2.- Un enantiómero o un diastereómero de un com puesto de fórmula I de la reivindicación 1.
3. 3. -(a) ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val) (b) ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (c) ciclo- (Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) (d) ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) (e) ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) (f) ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly) , de acuerdo con la reivindicación 1, y las sales inobjetable desde el punto de vista fisiológico de estos compuestos.
4. 4. - Procedimiento para obtener un compuesto de fór mula I de la reivindicación 1 o una de sus sales, caracteri zado porque se lo pone en libertad, tratando uno de sus deri vados funcionales con un agente solvolisante o hidrogenoli sante; o bien, porque se trata un péptido de fórmula II H - Z -OH II , en la que Z representa -nArg-nGly-nAsp-nD-nE-, -nGly-nAsp-nD-nE-nArg-, -nAsp-nD-nE-nArg-nGly- , -nD-nE-nArg-nGly-nAsp- ó -nE-nArg-nGly-nAsp-nD- , o un derivado capaz de reaccionar de uno de estos péptidos con un agente de ciclación; o bien, porque se transforma en un derivado, por alquilación, acilación o esterificación, un péptido cíclico que correspond a la fórmula I y presenta uno o varios carbonos alfa activado y/o grupos libres de amino o de ácido; y/o se trata un compuesto de fórmula I, básico o ácido, con u ácido o una base, respectivamente, para transformarlo en un de sus sales.
5. 5. - Procedimiento para obtener preparados farmacéuticos, caracterizado porque un compuesto de fórmula I de l reivindicación 1 y/o una de sus sales inobjetables desde e punto de vista fisiológico se lleva a una forma de dos-ifica-ción adecuada junto con al menos un excipiente o sustanci auxiliar, sólida, líquida o semilíquida.
6. 6.- .reparado farmacéutico, caracterizado por con-tener al menos un compuesto de fórmula general I de la reivindicación 1 y/o una de sus sales inobjetables desde el punt de vista fisiológico.
7. 7.- Empleo de los compuestos de fórmula I de l reivindicación 1 y/o sus sales inobjetables desde el punto d vista fisiológico, para preparar un medicamento destinado combatir enfermedades.
8. 8. - Empleo de los compuestos de fórmula I de l reivindicación 1 y/o sus sales inobjetables desde el punto d vista fisiológico, para combatir enfermedades.
9. 9.- Empleo de los compuestos de fórmula I de l reivindicación 1 para obtener ligandos inmovilizados para l cromatografía por afinidad en columna.
10. 10.- Empleo de los compuestos de fórmula I de l reivindicación 1 para purificar integrinas mediante cromato grafía por afinidad.