CN1747966A - 肽磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的肽，其具有作为血小板整联蛋白GPIIbIIIa和αv整联蛋白、优选αvβs和αvβ3整联蛋白配体的生物学活性，其具有式(I)：R1－Arg－X－Asp－Leu－Asp－Ser－Leu－Arg－R2 (I)，其中R1表示H、乙酰基或酰基，且R2表示－OH、OR3NH2、NHR3、N(R3) 2，R3表示烷基、芳烷基、芳基、Het，X表示式(II)的氨基酸，其中A表示(CH2) n，R4表示H、烷基、芳烷基或芳基，n表示1、2、3、4、5或6，且式(II)的氨基酸通过α－氨基的肽键与相邻的Arg相连接并通过α－羧基的肽键与相邻的Arg的α－氨基相连接。

Description

肽磺酰胺
本发明涉及式I的新的肽：
        R1-Arg-X-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-R2           I
其中：
R1  表示H、乙酰基或酰基，且
R2  表示-OH、OR3NH2、NHR3、N(R3)2，
R3  表示烷基、芳烷基、芳基、Het且
X   表示式II的氨基酸：
Figure A20048000348300051
其中：
A   表示(CH2)n，
R4  表示H、烷基、芳烷基或芳基，且
n   表示1、2、3、4、5或6，
且式II的氨基酸通过α-氨基的肽键与相邻的Arg相连接，并通过α-羧基的肽键与相邻的Asp的α-氨基相连接。
本发明还涉及式I化合物的可药用的前药、衍生物、溶剂化物和立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物。
本发明的目的是发现具有有价值的特性的新化合物，特别是可用于制备药物的新化合物。
已经发现本发明的式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，且耐受性良好。
本发明的式I化合物是血小板整联蛋白GPIIbIIIa和αv整联蛋白、优选αvβ6和αvβ3整联蛋白的配体，因此被用作治疗各种疾病和病理发现的激动剂和/或拮抗剂。它们还被用作诊断剂或诊断试剂。
整联蛋白αvβ6的其它抑制剂在DE 19858857中有描述，并被S.Kraft等在J.Biol.Chem.274，1979-85(1999)中描述。
整联蛋白属于杂二聚体I类跨膜受体家族，其在许多细胞-基质和细胞-细胞粘着过程中发挥重要作用(Tuckwell等，1996，Symp.Soc.Exp.Biol.47)。整联蛋白可大致分为三类：为胞外基质受体的β1整联蛋白，可在白细胞上被活化且在炎症过程中被触发的β2整联蛋白和在创伤愈合及其它病理过程中影响细胞应答的αv整联蛋白(Marshall和Hart，1996，Semin.Cancer Biol.7，191)。
α5β1、αIIbβ3、α8β1、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ8和αvβ6整联蛋白均与天然配体如例如纤连蛋白或玻连蛋白中的Arg-Gly-Asp(RGD)肽序列结合。可溶性的含RGD的肽能抑制这些整联蛋白中的每一种与相应天然配体的相互作用。
αvβ6是一种较稀少的整联蛋白(Busk等，1992，J.Biol.Chem.267(9)，5790；Breuss等，1993，J.Histochem.Cytochem.41(10)，1521)，在修复过程中其在上皮组织中的形成增加，且优先与天然基质分子纤连蛋白和肌腱蛋白结合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664；Huang等，1998，J.Cell Sci.111，2189)。αvβ6的生理学和病理学功能目前尚不非常清楚，但认为这种整联蛋白在涉及上皮细胞的生理过程和疾病(例如炎症、创伤愈合、肿瘤)中发挥重要作用(Breuss等，1995，J.Cell Sci.108，2241)。因此，αvβ6在伤口的角质形成细胞上被表达(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42；Cass等，1998，J.Pediatr.Surg.33(2)，312)，由此可以认为：除了创伤愈合过程和炎症以外，皮肤的其它病理事件如例如银屑病可能也被所述整联蛋白的激动剂或拮抗剂影响。
另外，与正常对比组织相比较，口腔、唇、舌和生殖器的粘膜上的皮肤角化病症、即所谓的粘膜白斑病显示整联蛋白αvβ6的表达增加。还发现经扁平苔藓到鳞状细胞癌，粘膜白斑病的表达频率和水平增加，即αvβ6的表达可能与粘膜白斑病的恶性转化有关(Hamidi等，2000，Br.J.Cancer.82(8)，1433；Ramos等，1997，Int.J.Cancer.72(2)，369；Thomas等，2001，J.Inv.Dermatol.117(1)，67；Koivisto等，2000，Exp.Cell Res.255(1)，10)。
另外，αvβ6在呼吸道上皮中发挥作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，意即该整联蛋白的相应激动剂/拮抗剂可被成功地用于呼吸道疾病，如支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤(Huang等，1998，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.19(4)，636；Pilewski等，1997，Am.J.Physiol.273，L256；Kaminski等，2000，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97(4)，1778)。
已知纤维化不仅发生在肺(支气管)，而且也发生在其它器官，意即整联蛋白αvβ6在其中也发挥作用；实例有病理性结缔组织增生，例如皮肤、肝脏(直至肝硬化)、肾和膀胱、心脏和胰腺(囊性纤维化)的病理性组织增生(Mutsaers等，1997，J.Int.J.Biochem.Cell Biol.29(1)，5；Dalton SL，1999，J.Am.Acad.Dermatol 41，457；Kropf等，1991，Z.Med.Laboratoriumsdiagn.32(3/4)，150；Schnee等，2000，Cardiovasc.Res.46(2)，264；Sime，P.J.1999 Curr.Opin.Anti-inflammatory ImmunomodulatoryInvest.Drugs 1(5)，423；Housset等，1999，J.Pathol.Biol.47(9)，886；Norman等，1999，Exp.Nephrol.7(2)，167；Nahas等，1997，Int.J.Biochem.Cell Biol.29(1)，55)。
同样已知αvβ6在肠上皮中也发挥作用，意即相应的整联蛋白激动剂/拮抗剂可被用于治疗胃/肠道的炎症、肿瘤和创伤。有迹象表明整联蛋白αvβ6还影响基质金属蛋白酶如例如明胶酶B(MMP-9)的分泌(Agrez等，1994，J.Cell.Biol.127(2)，547；Niu等，1998，Biochem.Biophys.Res.Commun.249(1)，287)。
肿瘤细胞将MMP活性(可能是不同的MMP)作为其密度的函数进行调节，所述调节也是使细胞在肿瘤块生长过程中能通过周围基质的蛋白水解进一步创造增殖和迁移空间的机理。αvβ6的表达、细胞密度和MMP活性之间的这种联系在文献中有所提及(Niu等，2001，Int.J.Cancer 92(1)，40；Agrez等，1999，Int.J.Cancer 81(1)，90；Thomas等，2001，J.Inv.Dermatol.116(6)，898；Thomas等，2001，Int.J.Cancer 92(5)，641)。
由于整联蛋白αvβ6与感染过程有关，所以认为其激动剂/拮抗剂可用于微生物(原生动物、微植物、细菌、病毒、酵母菌和真菌)感染。已知的实例有用于柯萨奇病毒或用于口蹄疫病毒(FMDV)对宿主细胞的感染，其αvβ3依赖性地进行，但也可αvβ6依赖性地发生(Agrez等，1997，Virology.239(1)，71；Jackson等，2000，J.Virol.74(11)，4949；Miller等，2001，J.Virol.75(9)，4158；Neff等，2001，J.Virol.75(1)，527；Neff等，1998，J.Virol.72(5)，3587；Jackson等，1997，J.Virol.71(11)，8357)。
HIV感染(AIDS)也依赖于αv整联蛋白，这在多年前已经被证明(Ruoslahti等，WO 92/14755)。
根据更新的知识，炭疽杆菌分泌的毒素由三种蛋白组成，其中之一、即所谓的PA或保护性抗原与细胞膜上的受体结合，且此处所述的ATR(炭疽毒素受体)是具有冯·维勒布兰德因子A类胞外域的I型膜蛋白。整联蛋白也含有该类vWFA结构域。这可以通过在Swiss Prot数据库中对整联蛋白αvβ6( http：//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P18564；此处的序列β6(131-371))和αvβ3( http：//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P05106；β3(135-377))进行同源分析来理解。因此本发明的激动剂/拮抗剂也可用于肺、皮肤和肠的炭疽(Bradley等，2001，Nature 414，225；Tuckwell等，1999，Biochem.Soc.Trans.27(6)，835)。
对于细菌和酵母菌(芽殖真菌、念珠菌属)，宿主细胞感染对其粘着受体的依赖性也已有描述(Kerr，JR.1999，Medical Microbiology，Manchester Royal Infirmary，UK，MOLECULAR PATHOLOGY，52(4)，220；Dehio等，1998，FEBS LETT.424(1-2)，84；Stockbauer等，1999，Proc.Nat.Acad.Sci.USA.96(1)，242；Santoni等，2001，Microbial Pathogen.31(4)，159)。
整联蛋白αvβ6与TGF-β的相互作用以及由此引起的活化已经被证实(Dalton，SL.1999，J.Am.Acad.Dermatol 41，457；Munger等，1999，Cell 96，319)。
已有报道称潜伏的TGF-β1(即前体之一)与整联蛋白αvβ6结合，然后通过蛋白水解被活化。本发明的化合物能够抑制TGF-β(前体、LAP肽、LAP-TGFβ、潜伏的TGF)与整联蛋白结合，因此整联蛋白αvβ6的激动剂/拮抗剂能防止TGF-β1和其它亚型的活化。因此有助于TGFβ的调控。
迄今为止，已经发现了3种人TGFβ同工型，其在许多生长和分化过程中发挥作用，特别是在炎症过程、纤维化、创伤愈合、骨生长、免疫功能调节、血管生成和瘤转移中发挥作用(Rifkin等，1993，70，177；Hata等，1998，Mol.Med.Today 257；Sheppard，D.2001，Chest.120(增刊1)，49S；Wickstom等，1998，Prostate 37，19)。可以认为作为αvβ6的激动剂/拮抗剂，本发明的化合物也可用于这些过程。
强调αvβ6在免疫学过程中的作用的其它论文描述了肺化学损伤后嗜中性粒细胞的流入(Miller等，2001，J.Histochem.Cytochem.49(1)，41)。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569(1994)中描述了血管生成的发生对血管整联蛋白与胞外基质蛋白之间相互作用的依赖性。
因此，除了目前已知的在治疗上和诊断上难以处理的天然高分子量配体和抗体外，目的是寻找不仅可用于所述治疗领域、而且可用作诊断剂或诊断试剂的血小板整联蛋白GPIIbIIIa和αv整联蛋白、优选αvβ6和αvβ3的有效的、特异性的和/或选择性的低分子量肽配体。
已经发现本发明的肽化合物及其盐对血小板整联蛋白GPIIbIIIa和αv整联蛋白、优选αvβ6和αvβ3整联蛋白或对带有这些整联蛋白的细胞具有作用，或者，如果它们结合在表面上，则代表与离体GPIIbIIIa或离体αv整联蛋白、优选αvβ6和αvβ3整联蛋白或细胞的GPIIbIIIa-或αv-促进官能团(promoted function)结合的合成配体。特别地，它们作为GPIIbIIIa整联蛋白、αv整联蛋白、优选αvβ6和/或αvβ3整联蛋白的抑制剂发挥作用，特别是抑制受体与其它配体的相互作用，如例如与纤连蛋白的结合。该作用可以例如通过Smith等在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)中描述的方法来检测。
还发现该新物质具有非常有价值的药理学性质，且耐受性良好，可被用作药物。这一点在下文中有更详细的描述。
如WO 01/00660和WO 01/05810中所述，即使非X位的氨基酸被替代和/或直链化合物被环化，也仍然具有这些性质。
如果按照现有技术为其提供相应的标记分子，本发明的肽化合物还可被用作诊断剂用于检测和定位体内上皮系统的病理情况。适用于此目的的有例如生物素(例如用于亲和目的)或用于诊断和成像方法的各种荧光标记物或放射性同位素复合物。本发明的化合物也可以带有锚定官能团以便与工件如例如生物植入物、微量滴定板或颗粒的表面共价偶联。
本发明还包括与至少一种其它活性成分的组合和/或与其它活性成分如细胞毒性活性成分的轭合物以及与用于X-射线治疗或PET诊断的放射性标记物的轭合物，还包括与标记蛋白如GFP或抗体或与治疗蛋白如IL-2的融合蛋白。
对于本发明的目的，烷基表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子的直链或支链或环状烷基，其可以被取代，例如被卤化、被羟基化、被氨基化，可以是部分不饱和的或被杂原子如N、S或O中断。如果烷基被卤素取代，则根据烷基的碳原子数，其优选具有1、2、3、4或5个卤素原子。因此，例如甲基可以被卤素单-、二-或三取代，而乙基可以被卤素原子单-、二-、三-、四-或五取代。烷基优选代表甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，特别优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也代表正戊基、新戊基或异戊基。
术语“芳基”包括未取代的或者单取代或多取代的芳族单-、二-或三环烃基，如例如苯环或蒽、菲或萘环体系。合适的取代基的实例包括NO2-、F-、Cl-、Br-、I-、HO-、H2N-、R3HN-、(R3)2N-、烷基-、烷基-O-、CF3-O-、烷基-CO-、芳基-、芳基-O-、芳基-CO-、芳基-CONH-、芳基SO2-、芳基SO2-HN-，其中取代基可以彼此独立地出现0至5次。
术语“Het”包括未取代的或者单取代或多取代的、饱和的、不饱和的或芳族的单-、二-或三环杂环基。作为杂原子，S、N或O可以出现1至3次。合适的取代基的实例包括NO2-、F-、Cl-、Br-、I-、HO-、H2N-、R3HN-、(R3)2N-、烷基-、烷基-O-、CF3-O-、烷基-CO-、芳基-、芳基-O-、芳基-CO-、芳基-CONH-、芳基SO2-、芳基SO2-HN-，其中取代基可以彼此独立地出现0至5次。
术语“芳烷基”优选包括与以上所定义的烷基相连接的以上所定义的芳基。合适的芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯丙基、苯丁基等。
本发明中的术语αv整联蛋白包括整联蛋白αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8，但优选αvβ6和αvβ3整联蛋白。
本发明特另涉及选自式Ia)-Io)的肽化合物：
Ia)Ac-Arg-Dap(Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ib)Ac-Arg-Dap(F5-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ic)Ac-Arg-Dap(2-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Id)Ac-Arg-Dap(4-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ie)Ac-Arg-Dap(2，4-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
If)Ac-Arg-Dap(6-OMe-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ig)Ac-Arg-Dap(2-CF3-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ih)Ac-Arg-Dap(3-CF3-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ii)Ac-Arg-Dap(Me5-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ij)Ac-Arg-Dap(4-tBu-PSA)-Asp-Leu-Asp-Serr-Leu-Arg-NH2，
Ik)Ac-Arg-Dap(BSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Il)Ac-Arg-Dap(iPrs)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Im)Ac-Arg-Dap(1-Nap)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
In)Ac-Arg-Dap(2-Nap)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Io)Ac-Arg-Dap(4-Ph-Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
和其可药用的前药、衍生物、溶剂化物和立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物，其中式Ia)-Io)中括号中所用的缩写代表下列基团：
Psa                    苯磺酰基
F5-PSA                 五氟苯磺酰基
2-NO2-PSA             2-硝基苯磺酰基
4-NO2-PSA             4-硝基苯磺酰基
2，4-NO2-PSA          2，4-二硝基苯磺酰基
6-OMe-PSA              6-甲氧基苯磺酰基
2-CF3-PSA             2-三氟甲基苯磺酰基
3-CF3-PSA             3-三氟甲基苯磺酰基
Me5-PSA               五甲基苯磺酰基
4-tBu-PSA              4-叔丁基苯磺酰基
Bsa                    苄基磺酰基
iPrs                   异丙基磺酰基
1-Nap                  1-萘基磺酰基
2-Nap                  2-萘基磺酰基
4-Ph-Psa               4-苯基苯磺酰基
上下文中提及的氨基酸残基的缩写代表下列氨基酸残基：
Asp或D                 天门冬氨酸
Arg或R                 精氨酸
Dap                    2，3-二氨基丙酸
Leu或L                 亮氨酸
Ser或S                 丝氨酸
Thr或T                 苏氨酸
另外，上下文中的下列缩写具有以下含义：
Ac                     乙酰基
BOC                    叔丁氧羰基
BSA                    牛血清白蛋白
CBZ或Z                 苄氧羰基
DCCI                   二环己基碳二亚胺
DCM                      二氯甲烷
DIEA                     二异丙胺
DMA                      N，N-二甲基乙酰胺
DMF                      二甲基甲酰胺
EDCI                     N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et                       乙基
FCA                      荧光素甲酸
FITC                     异硫氰酸荧光素
Fmoc                     9-芴基甲氧基羰基
Fmoc-Dap(ivDde)          N-α-Fmoc-N-γ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚
                         基)-3-甲基丁基二氨基丙酸
FTH                      荧光素硫脲
HOBt                     1-羟基苯并三唑
Me                       甲基
MBHA                     4-甲基二苯甲胺
Mtr                      4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基
NMP                      N-甲基吡咯烷酮
HONSu                    N-羟基琥珀酰亚胺
OBut                     叔丁基酯
Oct                      辛酰基
OMe                      甲基酯
OEt                      乙基酯
Pbf                      2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Pmc                      2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
POA                      苯氧基乙酰基
Sal                      邻羟苯甲酰
TBS++                    含有二价阳离子的Tris缓冲的盐水
TBSA                     TBS+BSA
TBTU             2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TFA              三氟乙酸
TIS              三异丙胺
Trt              三苯甲基(三苯基甲基)
如果上面提及的氨基酸存在多种对映体形式，则所有这些对映体形式以及它们的混合物(例如DL形式)均包括在上下文中。另外，氨基酸也可以具有本身已知的相应的保护基。
本发明的化合物还包括所谓的前药衍生物，即被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的化合物，它们在生物体内迅速裂解产生本发明的有效化合物。这些前药衍生物还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的那些。
所述的氨基酸和氨基酸残基如例如NH官能团或羧基端酰胺官能团也可以被衍生化，优选N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-苄基或Cα-甲基衍生物。另外，可能出现Asp的衍生物，特别是具有侧链羧基的甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、叔丁基酯、新戊基酯或苄基酯的那些，此外还有Arg的衍生物，其可以在-NH-C(＝NH)-NH2基团上被乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代。
除了在氨基端带有乙酰基的式I化合物外，本发明的化合物还包括其中Ac被其它酰基官能团如例如丙酰基、丁酰基或苯甲酰基替代的化合物。
另外，本发明的化合物还包括由被已知的标记分子衍生化的本发明的实际化合物组成的衍生物，所述的标记分子使得这些肽可被容易地检测。这种衍生物的实例有放射性标记的、生物素化的或荧光标记的肽。
荧光染料基团优选表示7-乙酰氧基香豆素-3-基、荧光素-5-(和/或6-)基、2′，7′-二氯荧光素-5-(和6-)基、二氢四甲基rosamin-4-基、四甲基罗丹明-5-(和/或6-)基、4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-indacen-3-乙基或4，4-二氟-5，7-二苯基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-indacen-3-乙基。
可用作制备本发明的式I化合物的试剂的合适的官能化荧光染色基团有例如″Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，第5版，1992-1994，R.P.Haughland，Molecular Probes，Inc.″中所述的那些。
一般而言，本发明的肽是直链的，但它们也可以被环化。本发明不仅包括所述的肽，而且还包括除了本发明的这些化合物以外还包含其它药理学活性成分或辅剂的混合物和组合物，所述的其它药理学活性成分或辅剂能以所希望的方式影响本发明的肽的主要药理学作用。
另外，本发明的化合物和用于制备它们的起始原料通过本身已知的方法制备并被频繁使用，如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述。确切地说，在已知的和适于所述反应的反应条件下被制备和使用。在此也可以使用本身已知的变体。
优选地，本发明的肽可通过例如Jonczyk和Meienhofer(Peptides，Proc.8th Am.Pept.Symp.，V.Hruby和D.H.Rich编著，Pierce Comp.III，73-77页，1983或Angew.Chem. 104，1992，375)中所述的固相合成并随后进行裂解和纯化的方法来制备或通过Merrifield(J.Am.Chem.Soc. 94，1972，3102)的方法来制备。
本发明的肽可通过具有酸不稳定性侧保护基的Fmoc策略在固相上(手动或在自动合成器中)制备，并通过RP-HPLC方法纯化。可通过RP-HPLC检测峰的一致性，通过FAB-MS进行物质鉴定。
另外，肽可以通过氨基酸和肽合成的常规方法制备，例如由Novabiochem-1999 Catalog & Peptide Synthesis Handbook ofCalbiochem-Novabiochem GmbH，D-65796 Bad Soden和许多标准著作以及公开的专利申请中可获知的方法。
也可使用逐步偶联和片段缩合。可以使用各种氨基端、羧基端和侧保护基，优选选择这些基团以便它们可被互不相关地除去。可以用多种缩合剂如碳二亚胺、碳二咪唑(carbodiimidazole)、脲鎓类缩合剂如TBTU、混合酸酐方法和酰基卤或活性酯方法进行偶联步骤。
具有侧保护基的直链前体分子的环化也可以用例如DE 43 10 643中或Houben-Weyl，I.c.，15卷/II，1-806页(1974)中所述的该类缩合反应进行。
在固相肽合成中可以使用各种树脂和锚定官能团。树脂可基于例如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺，锚定官能团如Wang，邻-氯三苯甲基可用于制备肽酸，氨基呫吨氧基锚定点例如可用于制备肽酰胺。(参见Principles ofPeptide Synthesis，M.Bodansky编著，Springer Verlag Berlin 1984；HoubenWeyl Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Calbiochem/Novabiochem Catalogue and SynthesisHandbook 1999，Synthesis Notes；肽合成方案，M.W.Pennington和B.M.Dunn编著，Methods in Molecular Biology 35卷，Humana Press Totowa N.J.1994)。
生物素化的或荧光标记的肽/蛋白质同样可用标准方法(例如E.A.Bayer和M.Wilchek的Methods of Biochemical Analysis，26卷，抗生物素蛋白-生物素复合物作为分子生物学工具的用途；和Handbook ofFluorescent Probes and Research Chemicals，第6版，1996，R.P.Haugland编著，Molecular Probes，Inc.；或者WO 97/14716)制备。
本发明的肽当然也可以通过其官能衍生物的溶剂解、特别是水解或通过氢解被释放。用于溶剂解或氢解的优选起始原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些物质，优选带有氨基保护基而不是与N原子相连接的H原子的那些物质，或者优选带有羟基保护基而不是羟基H原子的那些物质。相应的情况适用于羧酸，其可以通过用保护基取代它们的-CO-OH的羟基官能团而被保护，例如以酯的形式被保护。
术语“氨基保护基”是众所周知的，涉及适于保护(阻断)氨基使其不发生化学反应、但在所需的化学反应于分子其它部位发生后可容易地被除去的基团。术语“羟基保护基”同样是众所周知的，涉及适于保护(阻断)羟基使其不发生化学反应、但在所需的化学反应于分子其它部位发生后可容易地被除去的基团。可以将化合物从它们的官能衍生物中释放出来，根据所用的保护基，例如用强酸释放，优选用TFA、HBr或高氯酸，也可使用其它强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。可氢解除去的保护基(例如CBZ或苄基)可通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，优选在载体例如碳上)存在下用氢处理除去。
用于氨基端和用于凸出氨基的典型保护基是Z、BOC、Fmoc，用于羧基端或Asp侧链的保护基是O-伯烷基(例如OMe或OEt)、O-叔烷基(例如OBut)或O-苄基。对于Arg的胍基官能团，适合的是例如Z、BOC、NO2、Mtr、Pmc或Pbf。醇官能团可以用叔烷基、苄基或三苯甲基保护。
基团BOC、OBut和Mtr可以例如优选用在二氯甲烷中的TFA或用约3至5n的在二噁烷中的HCl于15-30℃下除去，FMOC基团可以优选用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30℃下除去。
可氢解除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，优选在载体例如碳上)存在下用氢处理除去。此处适宜的溶剂是上述那些溶剂，特别是例如醇如甲醇或乙醇、酯如THF或二噁烷或者酰胺如DMF、DMA或NMP。氢解一般在约0-100℃的温度下和约1-200巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在以下条件下可成功进行：在5-10％Pd/C上于甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲醇/DMF中、在20-30℃下。
正如已经提及的那样，本发明还包括式I化合物的盐和式I化合物的可使用的前药、衍生物、溶剂化物和立体异构体的盐。可通过标准方法制备这些物质。因此，利用酸可将本发明的化合物的碱转化成相关的酸加成盐，例如通过使等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应、然后蒸发来实现。用于该反应的合适的酸特别是那些生成生理学可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生理学不可接受的酸的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化本发明的化合物。另一方面，可通过与碱反应将本发明化合物的酸转化为它的生理学可接受的金属盐或铵盐之一。此处合适的盐特别是钠、钾、镁、钙和铵盐，还有取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-或二异丙基铵盐、环己基-、二环己基铵盐、二苄基乙二铵盐，还有例如与精氨酸或赖氨酸所成的盐。
正如已经提及的那样，本发明的肽化合物可用作用于预防和/或治疗的人用药和兽用药的药物活性成分。这里应特别强调的是循环系统疾病、肺栓塞、血栓形成，特别是深静脉血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、夹层动脉瘤(aneurysma dissecans)、短暂性缺血发作、卒中、心绞痛，特别是不稳定型心绞痛、器官的病理性结缔组织增生或纤维化，特别是肺纤维化，还有囊性纤维化、皮肤纤维化、肝纤维化、肝硬化、尿道纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、婴儿心内膜纤维化、胰腺纤维化、皮肤的角化病症、粘膜白斑病、扁平苔癣和鳞状细胞癌、肿瘤疾病如实体瘤和血液或免疫系统的瘤发生、瘤血管生成或瘤转移，例如皮肤肿瘤、鳞状细胞癌、血管肿瘤、胃肠道肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、脾肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、肌肉肿瘤、骨肿瘤以及喉和头部的肿瘤、溶骨性疾病如骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性高钙血症、血型不相容性输血、病理性血管生成疾病如例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、近视、角膜移植、红眼性青光眼(rubeotic glaucoma)、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、动脉粥样硬化、银屑病、再狭窄，特别是血管成形术后再狭窄、多发性硬化、妊娠、absumptio placentaris、病毒感染、细菌感染、酵母菌感染和真菌感染、口蹄疫、HIV、炭疽、白色念珠菌、急性肾衰竭，并在创伤愈合中用于支持愈合过程。
因此，本发明涉及上下文中和权利要求中所定义的各式的肽化合物，包括其生理学可接受的盐，它们用作药物、诊断剂或诊断试剂。
特别地，本发明涉及相应的作为抑制剂用于对抗以上所提及的其中涉及GPIIbIIIa、αv整联蛋白、优选αvβ6和/或αvβ3整联蛋白的疾病的药物，因此，特别是用于对抗循环系统疾病、器官的病理性结缔组织增生和纤维化、角化病症、肿瘤疾病、溶骨性疾病、病理性血管生成疾病、感染和用于影响创伤愈合过程的药物。
本发明还涉及相应的药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其生理学上可接受的前药、衍生物、溶剂化物或立体异构体或它们的盐，任选地以及赋形剂和/或辅剂。
本发明还涉及由独立包装的以下物质组成的组合包装(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
组合包装包括合适的容器如盒子或纸板盒、独立的瓶、小袋或安瓿。组合包装可以包括例如独立的安瓿，每个安瓿包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
本发明还涉及式I化合物和式I化合物的可药用的前药、衍生物、溶剂化物和立体异构体以及它们的盐、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于对抗以上所提及的GPIIbIIIa、αv整联蛋白、优选αvβ6和/或αvβ3整联蛋白在其中发挥作用的疾病，因此，特别是用于对抗循环系统疾病、器官的病理性结缔组织增生和纤维化、角化病症、肿瘤疾病、溶骨性疾病、病理性血管生成疾病、感染和用于影响创伤愈合过程。
本发明的药物和包含它们的药物组合物可被用于人用药或兽用药中。它们可以通过局部或全身、口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、透皮、经鼻、口含或离子渗透途径被施用，包括混悬剂、乳剂或溶液剂、脂质体、软膏剂、糊剂、生物可降解的聚合物形式的制剂或纳米粒、片剂、胶囊剂或丸剂、颗粒剂或散剂形式、用于吸入的气雾剂形式、鼻内滴剂或喷雾剂形式的制剂。也可以与其它技术如手术、放射、诊断、放射疗法、光动力疗法和基因疗法组合使用以及与其它药物组合使用。该类药物可来自例如心血管、中枢神经系统或肿瘤学领域。它们可以是抗肿瘤剂如血管生成抑制剂或细胞抑制剂、来自烷化剂、抗生素、抗代谢物、生物制剂和免疫调节剂、激素和其拮抗剂、芥子气衍生物、生物碱的化疗剂等，其中这些物质可以是低分子量的也可以是高分子量的。它们可以是脂类、碳水化合物、蛋白质。这些物质尤其包括细胞抑制剂、毒素、融合蛋白、单克隆抗体和疫苗。
用于本发明的药物组合物的合适的赋形剂是适于经肠(例如口服)、胃肠外、局部施用或适于以吸入喷雾剂形式施用的并且不与所述的新化合物发生相互作用的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。适于口服施用的制剂特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，适于直肠施用的制剂是栓剂，适于胃肠外施用的制剂是溶液剂，优选油性或水性溶液剂，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适于局部应用的制剂是软膏剂、乳膏剂或散剂。也可以将所述的新化合物冷冻干燥，获得的冻干物可用于例如制备注射用制剂。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对于吸入喷雾剂形式的施用，可使用其中活性成分溶解或混悬在抛射气体或抛射气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)中的喷雾剂。在此活性成分可有利地以微粉化形式使用，在这种情况下可存在一种或多种另外的生理学可接受的溶剂例如乙醇。吸入溶液可在常规吸入器的帮助下施用。
本发明的物质一般可以通过与其它已知的市售可得的肽相类似的方法施用(例如如US-A-4,472,305中所述)，优选以每剂量单位约0.05至500mg、尤其是0.5至100mg的剂量施用。日剂量优选为约0.01至2mg/kg体重。但是，每名患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用的具体化合物的功效、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间和方式、排泄速率、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选胃肠外施用。
式I的新化合物还可用于分析生物学和分子生物学。
包含荧光染料基团的式I化合物可被用作体外和体内FACS(荧光活化细胞分类仪)技术和荧光显微镜术的诊断标记物。
标记化合物在荧光显微镜术中的用途例如被Y.-L.Wang和D.L.Taylor在″Fluorescence Microscopy of Living Cells in Culture，Part A+B，Academic Press，Inc.1989″中进行了描述。体内用途的另一个实例公布在M.Dellian等，Am.J.Pathol.149，59-71(1996)中。
本发明的化合物还可以作为整联蛋白配体用于制备在整联蛋白纯化中使用的亲和色谱法的色谱柱。包含抗生物素蛋白-衍生的载体材料例如琼脂糖和所述新化合物的复合物通过本身已知的方法制备(例如E.A.Bayer和M.Wilchek，Methods of Biochemical Analysis 26卷抗生物素蛋白-生物素复合物作为分子生物学工具的用途)。此处合适的聚合物载体材料是肽化学中本身已知的聚合物固相，优选具有亲水性能的聚合物固相，例如交联多糖如纤维素、琼脂糖或交联葡聚糖(SephadexR)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合物或TentakelpolymereR。
实施例：
在上下文中，所有温度均以℃给出。
在下列系统中进行HPLC分析(保留时间Rt)：
色谱柱5μm，LichroSpher 60 RP-Select B(250-4)，50分钟的梯度为0-80％的乙腈水溶液/0.1％三氟乙酸，流速为1ml/分钟，在215nm处检测。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
          FAB(快原子轰击)(M+H)+
实施例1
Ac-Arg-Dap-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2的合成
a)将1g氨基呫吨基树脂(Novabiochem)与Fmoc-Arg(Pbf)/HOBt/DIC一起在10ml DMF中溶胀并在室温下振摇2小时。对于后处理，将固相滤出并用二氯甲烷、DMF、二氯甲烷和甲醇各洗3次，减压干燥。
b)将固相混悬在DMF中，然后加入50％的哌啶的DMF溶液，将该混合物在室温下振摇15分钟。然后滤出固相，将相同的操作重复2次。最后，将固相用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗3次，在室温下减压干燥。
c)对于氨基酸衍生物1.Fmoc-Leu，Fmoc-Ser(But)，Fmoc-Asp(OBut)，Fmoc-Leu，Fmoc-Asp(OBut)，Fmoc-Dap(Boc)和7.Fmoc-Arg(Pbf)，使Arg(Pbf)-NH-呫吨基树脂依次进行步骤a和b，得到Arg(Pbf-Dap(Boc)-Asp(OBut)-Leu-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pbf)-NH-呫吨基树脂。
d)将肽基树脂在10ml DMF/吡啶/乙酸酐(15∶3∶2，体积比)中溶胀，在室温下15分钟后将其滤出。对于后处理，将树脂用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗3次，减压干燥过夜，得到Ac-Arg(Pbf)-Dap(Boc)-Asp(OBut)-Leu-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pbf)-NH-呫吨基树脂。
e)将在氨基端上乙酰化的侧链保护的肽基树脂与20ml 98％的TFA的水溶液混合，在室温下振摇3小时。滤出固相，将滤液在37℃下减压蒸发至干，用水吸收后将其冷冻干燥，得到絮状固体形式的所需产物Ac-Arg-Dap-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2。
f)将1e)的粗产物通过RP-HPLC在Lichroprep RP 18上进行纯化，使用含1-80％2-丙醇的水/0.1％TFA进行梯度洗脱。以高纯度获得所需产物，其具有预期的质量，(M+H)+＝1001g/mol。
实施例2
Ac-Arg-Dap(Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2的合成
从Asp(OBut)-Leu-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pbf)-NH-呫吨基树脂上裂解出Fmoc，以双偶联方式偶联Fmoc-Dap(ivDde)(来自Novabiochem)(2/1当量；20/40分钟)。帽化并洗涤后，用吗啉/DMF(1∶1)(100ml，在25分钟内)裂解出Fmoc保护基，以所述方式偶联Fmoc-Arg(Pbf)。
正常地裂解出Fmoc，进行帽化(乙酰化)和洗涤。Kaiser试验显阴性。用2％的在DMF中的肼裂解ivDde保护基10分钟(10ml/分钟)：Kaiser试验显阳性。进行洗涤和干燥；产量为2.19g。
将部分侧保护的Ac-Arg(Pbf)-Dap-Asp(OBut)-Leu-Asp(OBut)-Ser(But)-Leu-Arg(Pbf)-NH-呫吨基树脂等分成16份，每份130mg，用DCM短暂溶胀。
在Eppendorf管中，将相应的磺酰氯溶于1.5ml DCM，加入5当量DIEA。将该溶液加入树脂中。如果1小时后Kaiser试验仍略显阳性，则滤出树脂，以相同方式进行洗涤和重新偶联。用DMF、DCM和异丙醇充分洗涤并干燥。
在每种情况下用6ml TFA/水/TIS(94/3/3)裂解2小时、过滤并用RP-HPLC纯化，得到游离的肽衍生物；例如使用苯磺酰氯时，得到产物Ac-Arg-Dap(Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2。
实施例3
类似于实施例2，还制备了下列产物，因为通过使用相应的Fmoc-氨基酸衍生物代替Fmoc-Dap(ivDde)和使用相应的酰化试剂代替苯磺酰氯获得了肽Ac-Arg-X-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2的2位上的氨基酸X。在肽合成中，它们也可以通过使用现成的氨基酸衍生物如Fmoc-Dap(SO2Ph)-OH(和其类似物)来制备。
  序列   Rt[分钟]HPLC   经验式   M+H+g/mol计算值   M+H+g/mol实测值
  Ac-R-Dap(Psa)-DLDSLR-NH2   15.78D   C46H76N16O16S   1141.5423   571(2H+)
  Ac-R-Dap(F5-Psa)-DLDSLR-NH2   18.14D   C46H71F5N16O16S   1231.4951   616(2H+)
  Ac-R-Dap(2-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   15.90D   C46H75N17O18S   1186.5273   594(2H+)
  Ac-R-Dap(4-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   16.50D   C46H75N17O18S   1186.5273   594(2H+)
  Ac-R-Dap(2，4-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   17.53D   C46H74N18O20S   1231.5124   616(2H+)
  Ac-R-Dap(6-OMe-Psa)-DLDSLR-NH2   15.49D   C47H78N16O17S   1171.5528   586(2H+)
  Ac-R-Dap(2-CF3-Psa)-DLDSLR-NH2   16.86D   C47H75F3N16O16S   1209.5297   605(2H+)
  Ac-R-Dap(3-CF3-Psa)-DLDSLR-NH2   16.00D   C47H75F3N16O16S   1209.5297   605(2H+)
  Ac-R-Dap(Me5-Psa)-DLDSLR-NH2   19.60D   C51H86N16O16S   1211.6205   606(2H+)
  Ac-R-Dap(4-tBu-Psa)-DLDSLR-NH2   19.87D   C50H84N16O16S   1197.6049   599(2H+)
  Ac-R-Dap(Bsa)-DLDSLR-NH2   15.61D   C47H78N16O16S   1155.5579
  Ac-R-Dap(iPrs)-DLDSLR-NH2   10.97D   C43H78N16O16S   1107.5579   554(2H+)
  Ac-R-Dap(1-Nap)-DLDSLR-NH2   17.60D   C50H78N16O16S   1191.5579   596(2H+)
  Ac-R-Dap(2-Nap)-DLDSLR-NH2   17.99D   C50H78N16O16S   1191.5579   596(2H+)
  Ac-R-Dap(4-Ph-Psa)-DLDSLR-NH2   19.65D   C52H80N16O16S   1217.5736   609(2H+)
根据Eur.J.Biochem.138，9-37(1984)命名氨基酸D：HPLC系统：溶剂：A＝0.1％TFA；B＝80％乙腈/0.1％TFA；梯度：1％B至99％B，在50分钟内；柱：Merck，LiChrosphere 60250-4，RP-select B：5μm；流速：1ml/分钟；检测：215nm。
实施例4：
可溶性物质对生物素化纤连蛋白与αvβ6结合的影响
在溶液中将根据本发明制得的肽以及竞争性纤连蛋白与固定的αvβ6受体结合，测定Q值，作为供试肽与αvβ6结合的选择性的量度。由供试肽和标准物质的IC50值的比值计算得到Q值。所用的标准物质是直链Ac-RTDLDSLR-NH2(WO01/00660；Pytela等，1986，Science 231，1559)。
如以下所详细描述的那样进行结合试验：
通过用TBS++稀释蛋白质溶液、然后在4℃下温育过夜将αvβ6在微量滴定板上固定(100μl/孔)。通过用3％(重量/体积)BSA的TBS++溶液(200μl/孔)温育(2小时；37℃)阻断非特异性结合点。通过用TBSA++洗涤3次除去过量的BSA。用TBSA++将肽连续稀释(1∶10)，与具有固定整联蛋白的生物素化纤连蛋白(2μg/ml)一起温育(50μl肽+50μl配体/孔；2小时；37℃)。
通过用TBSA++洗涤3次除去未结合的纤连蛋白和肽。通过与碱性磷酸酶偶联的抗生物素抗体(1∶20000，在TBSA++中；100μl/孔)一起温育(1小时；37℃)检测结合的纤连蛋白。用TBSA++洗涤3次后，通过与底物溶液(5mg磷酸硝基苯酯，1ml乙醇胺，4ml H2O(100μl/孔))一起温育(10-15分钟；25℃；在暗处)进行比色测定。通过加入0.4M NaOH(100μ/孔)停止酶反应。用ELISA测定仪器在405nm处测定显色强度并用空白值进行校正。所用的空白值是未被受体包被的那些孔的值。每个实验中所用的标准物质是IC50值＜100nM的Ac-RTDLDSLR-NH2。
由图表读出供试肽的IC50值，由该值和标准物质的IC50值确定肽的Q值。
在这些实验中发现所合成的许多化合物对整联蛋白αvβ6具有亚微摩尔至毫微摩尔的亲和力(见表1)。
                    表1
  序列   Q
  Ac-R-Dap(Psa)-DLDSLR-NH2   0.20
  Ac-R-Dap(F5-Psa)-DLDSLR-NH2   3.7
  Ac-R-Dap(2-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   0.27
  Ac-R-Dap(4-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   1.5
  Ac-R-Dap(2，4-NO2-Psa)-DLDSLR-NH2   1.5
  Ac-R-Dap(6-OMe-Psa)-DLDSLR-NH2   1.4
  Ac-R-Dap(2-CF3-Psa)-DLDSLR-NH2   0.29
  Ac-R-Dap(3-CF3-Psa)-DLDSLR-NH2   0.97
  Ac-R-Dap(Me5-Psa)-DLDSLR-NH2   0.97
  Ac-R-Dap(4-tBu-Psa)-DLDSLR-NH2   69
  Ac-R-Dap(Bsa)-DLDSLR-NH2   4.1
  Ac-R-Dap(iPrs)-DLDSLR-NH2   57
  Ac-R-Dap(1-Nap)-DLDSLR-NH2   0.71
  Ac-R-Dap(2-Nap)-DLDSLR-NH2   5.1
  Ac-R-Dap(4-Ph-Psa)-DLDSLR-NH2   4.8
  Ac-RTDLDSLR-NH2   1.00
表1
Q值＝供试肽的IC50/标准物质的IC50
将重复实验的Q值求平均值
下列实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将100g本发明的式I化合物和5g磷酸氢二钠在3升重蒸水中的溶液调至pH6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下封口。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g本发明的式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融化，倒入模具中并使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g本发明的式I化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸水中的溶液。将pH值调至6.8，将溶液定容至1升并辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg本发明的式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合即得。
实施例E：片剂
将1kg本发明的式I化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压制得到片剂，这样，每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，之后用常规方法以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料包衣液进行包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg本发明的式I化合物用常规方法灌装入硬明胶胶囊中，这样，每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg本发明的式I化合物在60升重蒸水中的溶液无菌过滤，在无菌条件下转入安瓿中、冷冻干燥，并在无菌条件下封口。每支安瓿含有10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g本发明的式I化合物溶解在10升等张的NaCl溶液中，将该溶液转入市售可得的带有泵机制的喷雾容器中。该溶液可喷入口或鼻中。一次喷射(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (9)

1.式I的肽化合物：
      R1-Arg-X-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-R2       I
其中：
R1表示H、乙酰基或酰基，且
R2表示-OH、OR3NH2、NHR3、N(R3)2，
R3表示烷基、芳烷基、芳基、Het且
X表示式II的氨基酸：
其中：
A表示(CH2)n，
R4表示H、烷基、芳烷基或芳基，且
n表示1、2、3、4、5或6，
且式II的氨基酸通过α-氨基的肽键与相邻的Arg相连接，并通过α-羧基的肽键与相邻的Asp的α-氨基相连接，
和其可药用的前药、衍生物、溶剂化物、立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物。
2.权利要求1的肽化合物，其选自：
Ac-Arg-Dap(Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(F5-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(2-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(4-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(2，4-NO2-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(6-OMe-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(2-CF3-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(3-CF3-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(Me5-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(4-tBu-PSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(BSA)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(iPrs)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(1-Nap)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(2-Nap)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
Ac-Arg-Dap(4-Ph-Psa)-Asp-Leu-Asp-Ser-Leu-Arg-NH2，
和其可药用的前药、衍生物、溶剂化物、立体异构体以及它们的盐，包括其所有比例的混合物。
3.用作药物的权利要求1或2之一的式I化合物。
4.一种药物，其包含有效量的权利要求1或2之一的式I化合物，还任选地包含一种或多种惰性的赋形剂、辅剂和/或稀释剂。
5.权利要求4的药物，其特征在于存在至少一种其它药物活性成分。
6.制备权利要求4或5的药物的方法，其特征在于通过非化学方法将权利要求1或2之一的式I化合物和任选地其它药物活性成分掺入一种或多种惰性的赋形剂和/或稀释剂中。
7.权利要求1或2之一的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗血小板整联蛋白GPIIbIIIa和/或αv整联蛋白、优选αvβ6和/或αvβ3整联蛋白在其中发挥作用的疾病。
8.权利要求7的式I化合物的用途，其特征在于所述的疾病选自循环系统疾病如肺栓塞、血栓形成，特别是深静脉血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、夹层动脉瘤、短暂性缺血发作、卒中、心绞痛，特别是不稳定型心绞痛、器官的病理性结缔组织增生或纤维化，特别是肺纤维化，还有囊性纤维化、皮肤纤维化、肝纤维化、肝硬化、尿道纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、婴儿心内膜纤维化、胰腺纤维化、皮肤的角化病症、粘膜白斑病、扁平苔癣和鳞状细胞癌、肿瘤疾病如实体瘤和血液或免疫系统的瘤发生、瘤血管生成或瘤转移，例如皮肤肿瘤、鳞状细胞癌、血管肿瘤、胃肠道肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、脾肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、肌肉肿瘤、骨肿瘤以及喉和头部的肿瘤、溶骨性疾病如骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性高钙血症、血型不相容性输血、病理性血管生成疾病如例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、近视、角膜移植、红眼性青光眼、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、动脉粥样硬化、银屑病、再狭窄，特别是血管成形术后再狭窄、多发性硬化、妊娠、absumptio placentaris、病毒感染、细菌感染、酵母菌感染和真菌感染、口蹄疫、HIV、炭疽、白色念珠菌、急性肾衰竭，并在创伤愈合中用于支持愈合过程。
9.由独立包装的以下物质组成的药盒：
(a)有效量的权利要求1或2之一的式I化合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
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