NL8201145A - METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS - Google Patents
METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A NL 8201145 A NL8201145 A NL 8201145A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thiazane
- carboxylic acid
- acid
- formula
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Description
i ? a - 1 -i? a - 1 -
Werkwijze ter "bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter "bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.Process for "preparation of a pharmaceutical preparation as well as process for" preparation of suitable compounds.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat met bloeddruk verlagende werking door een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een hydroxyl- of lagere 5 alkoxygroep, R1 en R2 elk een waterstofatoom of een lagere alkyl-groep, R^ een waterstofatoom, een lagere alkyl- of mercapto-lagere alkyleengroep, R^ een waterstofatoom, lagere alkanoyl- of benzoylgroep of een groep met de formule 1a en X S, SO of SOg voorstellen en m * 1, 2 of 3, n = 0, 1 of 2 en m + n s 3, en 10 p ss 0, of 1, of een zout daarvan in een voor therapeutische toediening geschikte vorm brengt.The invention relates to a process for the preparation or manufacture of a pharmaceutical composition having an antihypertensive effect by a compound of the formula 1 of the formula sheet, wherein R is a hydroxyl or lower alkoxy group, R1 and R2 each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ^ a hydrogen atom, a lower alkyl or mercapto-lower alkylene group, R ^ a hydrogen atom, lower alkanoyl or benzoyl group or a group of the formula 1a and XS, SO or SOg and m * 1, 2 or 3 , n = 0, 1 or 2 and m + ns 3, and 10 p ss 0, or 1, or a salt thereof in a form suitable for therapeutic administration.
Gevonden werd namelijk, dat deze verbindingen geschikt zijn om op een effectieve wijze te hoge bloeddruk te bestrijden. De nieuwe verbindingen zijn in staat om het enzym af te 15 remmen, dat angiotensine I, welke stof in ons lichaam geproduceerd wordt, omzet in angiotensine II, welke stof een bloeddruk verhogende werking heeft.Namely, it has been found that these compounds are suitable for effectively combating high blood pressure. The new compounds are able to inhibit the enzyme, which converts angiotensin I, which is produced in our body, into angiotensin II, which has an antihypertensive effect.
De remming van het angiotensine-omzettend enzym door de verbindingen met de formule 1 kan in vitro worden 20 gemeten met geïsoleerd angiotensine-omzettend enzym uit konijn-longen volgens de procedure, beschreven door Cushman and Cheung [_ Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)_/ en met behulp van een onderzoekingsmethode op een uitgesneden gladde spier £ E. O'Keefe c.s., Federation Proc. _3i, 511 (1972W, waarbij gebleken is dat 25 deze verbindingen krachtige remmers van de contractie-activiteit van angiotensine I en versterkers van de contractie-activiteit van bradykinine ζφι.Inhibition of the angiotensin converting enzyme by the compounds of formula 1 can be measured in vitro with isolated rabbit lung angiotensin converting enzyme according to the procedure described by Cushman and Cheung [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971) / and using an assay method on a excised smooth muscle E.E. O'Keefe et al., Federation Proc. 311, 511 (1972W, these compounds have been shown to be potent inhibitors of angiotensin I contraction activity and enhancers of bradykinin contraction activity.
De toediening van een preparaat, bevattende een of meer verbindingen met de formule 1 en/of een of meer 30 fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, aan een hypertensief zoogdier remt of vermindert de door angiotensine veroorzaakte 8201145 -» * * - 2 - hypertensie. Een enkelvoudige dosis of bij voorkeur 2-¼ dagelijkse deeldoses in een hoeveelheid van ongeveer 5-1000 mg per kg per dag,, bij voorkeur ongeveer 10-500 mg per kg per dag, is geschikt voor het verminderen van de bloeddruk. De diermodelproeven, beschreven 5 door S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh en B. Rubin, Proc.The administration of a composition containing one or more compounds of the formula 1 and / or one or more physiologically acceptable salts thereof to a hypertensive mammal inhibits or reduces the angiotensin-induced 8201145 hypertension. A single dose, or preferably 2 ¼ daily divided doses, in an amount of about 5-1000 mg per kg per day, preferably about 10-500 mg per kg per day, is suitable for reducing blood pressure. The animal model tests described by S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh and B. Rubin, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 1)-83 (1973), dienen als een bruikbare leidraad.Soc. Exp. Biol. Med. 1) -83 (1973), serve as a useful guide.
De stof wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale toedieningswijzen, zoals subcutaan, intramuscu-10 lair, intravenues of intraperitoneaal, kunnen eveneens worden toegepast.The substance is preferably administered orally, but parenteral routes of administration such as subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal may also be used.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor het verlagen van de bloeddruk worden gebruikt in de vorm van preparaten, zoals tabletten, capsules of elixers voor orale toe-15 diening of in steriele oplossing of suspensies voor parenterale toediening. Ongeveer 10-500 mg van een verbinding of mengsels van verbindingen met de formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan worden gemengd met een fysiologisch aanvaardbaar verhikel, dragermateriaal, excipiens, bindmiddel, conserveermiddel, stabili-20 seermiddel, smaakmiddel etc., in een eenheidsdoseringsvorm als gewoonlijk gewenst in de farmaceutische praktijk. De hoeveelheid actieve stof in deze preparaten is zodanig, dat een geschikte dosis binnen het aangegeven traject wordt verkregen.The compounds of the invention can be used for lowering blood pressure in the form of preparations such as tablets, capsules or elixirs for oral administration or in sterile solution or suspensions for parenteral administration. About 10-500 mg of a compound or mixtures of compounds of the formula 1 or physiologically acceptable salts thereof are mixed with a physiologically acceptable vehicle, carrier material, excipient, binder, preservative, stabilizing agent, flavoring agent, etc., in unit dosage form as usually desired in pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in these preparations is such that an appropriate dose is obtained within the indicated range.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de 25 bereiding van de verbindingen met de formule 1 op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze. Zo kan men een verbinding met een formule 2, waarin R een hydroxylgroep voorstelt, acyleren met een zuur met een formule 3, eventueel na omzetting van dit zuur in een gemengd anhydride, symmetrisch anhydride, zuurchloride, 30 actieve ester, Woodward-reagens K, N.N'-carbonylbisimidazool, EEDQ (N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline) of dergelijke.The invention also relates to the preparation of the compounds of the formula I in a manner customary for such compounds. Thus, a compound of the formula II, wherein R represents a hydroxyl group, can be acylated with an acid of the formula III, optionally after conversion of this acid into a mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, active ester, Woodward reagent K, N. N'-carbonyl bisimidazole, EEDQ (N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline) or the like.
In dit verband kan worden verwezen naar Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, delen 1 en 2 (197¼).In this connection reference can be made to Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Vol. XV, parts 1 and 2 (197¼).
Het zuur met de formule 2 kan natuurlijk traps-35 gewijze worden geacyleerd. Bijvoorbeeld kan een gedeelte van het 8201145 < » - 3 - acyleermiddel 3 eerst,worden vastgehecht aan het zuur met de formule 2 bijvoorbeeld door reactie van dit zuur met een halogeen-acylhalogenide met de formule 3a, waarin hal halogeen, bij voorkeur chloor of broom, voorstelt, bijvoorbeeld 3-broompropanoyl-5 chloride. Hierbij verkrijgt men een produkt met de formule 3b. De reactie van dit intermediair met een thiol R^-SH geeft vervolgens het gewenste produkt met de formule 1. Deze trapsgewijze acylering is in de voorbeelden toegelicht.The acid of the formula II can, of course, be acylated stepwise. For example, a portion of the 8201145 <3 - 3 - acylating agent 3 may first be attached to the acid of the formula 2, for example, by reacting this acid with a haloacyl halide of the formula 3a, wherein halogen, preferably chlorine or bromine , for example, 3-bromopropanoyl-5 chloride. A product of the formula 3b is obtained. The reaction of this intermediate with a thiol R 1 -SH then gives the desired product of the formula 1. This stepwise acylation is illustrated in the examples.
Wanneer het verkregen produkt een ester is, 10 bijvoorbeeld wanneer R lager alkoxy voorstelt, kan de ester worden omgezet in de vrije carboxygroep door alkalische hydrolyse of door behandeling met trifluorazijnzuur en anisool. Omgekeerd kan het vrije zuur onder toepassing van gebruikelijke procedures worden veresterd.When the product obtained is an ester, for example, when R represents lower alkoxy, the ester can be converted to the free carboxy group by alkaline hydrolysis or by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. Conversely, the free acid can be esterified using conventional procedures.
15 De disulfiden, dat wil zeggen wanneer R^ een groep met de formule 1a voorstelt, worden verkregen door oxydatie van een verbinding met de formule 4, bijvoorbeeld met een alcoholische oplossing van jodium.The disulfides, ie when R 1 represents a group of the formula Ia, are obtained by oxidation of a compound of the formula 4, for example with an alcoholic solution of iodine.
Produkten met de formule 1 bezitten tenminste 20 een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen tot 4 asymmetrische kool-stofatomen bevatten. Deze koolstofatomen zijn in de formule 1 aangeduid met een sterretje. De verbindingen bestaan daarin in diastereoisomere vormen of in racemische mengsels daarvan. Al deze isomere vormen vallen binnen het raam van de uitvinding. Bij 25 de boven beschreven syntheses kan als uitgangsmateriaal gebruik worden gemaakt van het racemaat of een van de enantiomeren.Products of formula 1 have at least 20 asymmetric carbon atoms and may contain up to 4 asymmetric carbon atoms. These carbon atoms are indicated by an asterisk in formula 1. The compounds exist therein in diastereoisomeric forms or in racemic mixtures thereof. All these isomeric forms are within the scope of the invention. In the above-described syntheses, the starting material may use the racemate or one of the enantiomers.
Wanneer het racemische uitgangsmateriaal wordt gebruikt bij de synthese kunnen de in het produkt verkregen stereoisomeren onder toepassing van gebruikelijke chromatografische of gefractioneerde 30 kristallisatiemethodes worden gescheiden. In het algemeen is het L-isomeer met betrekking tot het koolstofatoom van het aminozuur de isomeervorm, die de voorkeur geniet.When the racemic starting material is used in the synthesis, the stereoisomers obtained in the product can be separated by conventional chromatographic or fractional crystallization methods. Generally, with respect to the carbon atom of the amino acid, the L isomer is the preferred isomer form.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen basische zouten met verschillende anorganische en organische basen, 35 die eveneens binnen het raam van de uitvinding vallen. Dergelijke 8201145 - U - zouten zijn onder andere ammoniumzout en, alkalimetaalzouten, zoals natrium- en kaliumzouten (die de voorkeur genieten), aard-alkalimetaalzouten, zoals de calcium- en magnesiumzouten, zouten met organische basen, bijvoorbeeld dicyclohexyiaminezout, benza-5 thine, N-methyl-D-glutamine, hydrabaminezouten, zouten met amino zuren, zoals arginine, lysine en dergelijke. De niet-toxische, fysiologisch aanvaardbare zouten genieten de voorkeur, hoewel andere zouten eveneens bruikbaar zijn, bijvoorbeeld bij de isolatie of zuivering van het produkt, zoals in het geval van het 10 dicyclohexyiaminezout.The compounds of the invention form basic salts with various inorganic and organic bases, which are also within the scope of the invention. Such 8201145-U salts include ammonium salt and alkali metal salts such as sodium and potassium salts (preferred), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, organic base salts such as dicyclohexyiamine salt, benza-thine, N-methyl-D-glutamine, hydrabamine salts, amino acid salts such as arginine, lysine and the like. The non-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, in the isolation or purification of the product, such as in the case of the dicyclohexyiamine salt.
De zouten worden op gebruikelijke wijze gevormd door reactie van de vrije zuurvorm van het produkt met een of meer equivalenten van de geschikte base, die het gewenste kation verschaft, in een oplosmiddel of medium, waarin het zout onoplosbaar 15 is, en filtratie of in water, waarna het water door vriesdrogen wordt verwijderd. Door neutralisatie van het zout met een onoplosbaar zuur, zoals een kationuitwisselaarhars in de waterstofvorm j_ bijvoorbeeld polystyreensulfonzuurhars- Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, pag. 20 256_/ of met een waterig zuur en extractie met een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, dichloormethaan of dergelijke, kan de vrije zuurvorm worden verkregen en desgewenst een ander zout worden gevormd.The salts are conventionally formed by reacting the free acid form of the product with one or more equivalents of the appropriate base providing the desired cation in a solvent or medium in which the salt is insoluble and filtration or in water , after which the water is removed by freeze drying. By neutralizing the salt with an insoluble acid, such as a cation exchange resin in the hydrogen form, for example, polystyrene sulfonic acid resin Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, p. 20 256_ / or with an aqueous acid extraction organic solvent, for example ethyl acetate, dichloromethane or the like, the free acid form can be obtained and, if desired, another salt can be formed.
De bereiding van de volgens de uitvinding toe-25 gepaste verbindingen wordt nader toegelicht in de volgende voorbeelden.The preparation of the compounds used according to the invention is further illustrated in the following examples.
Voorbeeld IExample I
U-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-1,H-thiazaan-5-carbonzuur.U- (3-Acetylthiopropanoyl) -3-methyl-1, H-thiazane-5-carboxylic acid.
30 3-Acetylthiopropanoylchloride (8,3 g) wordt toegevoegd aan een mengsel van 3-methyl-1,U-thiazaan-5-carbonzuur j_ Acta. Chem. Scand. 13, 623 (1959)_/ (8 g) in dimethylaceetamide onder handhaving van de temperatuur beneden 25° C. N-Methylmorfo-line (10,1 g) wordt toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 1 35 uur op een stoombad verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur 8201145 r >* - 5 - t wordt het gevormde precipitaat afgefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en gewassen met 10 %'s kaliumhy.drogeensulf aat. De organische laag wordt gedroogd en drooggedampt, waarbij 4-(3-acetylthiopropanoyl)-5 3-methyl-1 .^-thiazaan^-carbonzuur wordt verkregen.3-Acetylthiopropanoyl chloride (8.3 g) is added to a mixture of 3-methyl-1, U-thiazane-5-carboxylic acid Acta. Chem. Scand. 13,623 (1959) ⁄ (8 g) in dimethylacetamide while maintaining the temperature below 25 ° C. N-Methylmorpholine (10.1 g) is added and the mixture is heated on a steam bath for 1 h. After cooling to room temperature, the resulting precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with 10% potassium hydrogen sulfate. The organic layer is dried and evaporated to dryness to give 4- (3-acetylthiopropanoyl) -5 3-methyl-1-thiazane-carboxylic acid.
Voorbeeld IIExample II
h-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-5-carbonzuur.h- (3-Mercaptopropanoyl) -3-methyl-1,1-thiazane-5-carboxylic acid.
Door 1 g van de in voorbeeld I verkregen ver-10 binding op te lossen in een mengsel van 3 ml water en 3 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer en dit mengsel gedurende 30 min. bij kamertemperatuur te roeren en daarna aan te zuren met geconcentreerd chloorwaterstofzuur wordt de 3-acetylgroep afgesplitst. De organische laag wordt gedroogd en in vacuo drooggedampt, 15 waardoor men 4-(3-mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-5- carbonzuur verkrijgt.By dissolving 1 g of the compound obtained in Example I in a mixture of 3 ml of water and 3 ml of concentrated ammonia in an argon atmosphere and stirring this mixture for 30 min at room temperature and then acidifying with concentrated hydrochloric acid the 3-acetyl group is split off. The organic layer is dried and evaporated to dryness in vacuo to give 4- (3-mercaptopropanoyl) -3-methyl-1,3-thiazane-5-carboxylic acid.
Voorbeeld IIIExample III
H-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.thiazaan-5-carbonzuur.H- (3-Mercaptopropanoyl) -3-methyl-1-thiazane-5-carboxylic acid.
20 Bij toepassing van 3-acetylthio-2-methylpropa- noylchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoylchloride bij de procedure van voorbeeld I, en daarna volgende behandeling van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden H-(3-acetyl-thio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan-5-carbonzuur en ^-(3-25 mercaptopropanoyl)-3-methyl-1.4-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.When using 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride in the procedure of Example I, and subsequent treatment of the product according to the procedure of Example II, H- (3-acetylthio-2 -methylpropanoyl) -3-methyl-1Λ-thiazane-5-carboxylic acid and ^ - (3-25 mercaptopropanoyl) -3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid.
Voorbeeld IVExample IV
b-/_ (2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_/-3-methyl-1. U-thiazaan- 5-carbonzuur.b - / - (2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl / - 3-methyl-1. U-thiazane-5-carboxylic acid.
30 Bij toepassing van 2-(acetylthiomethyl)-3- acetylthiopropaanzuurchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoyl-chloride bij de procedure van voorbeeld I en daarna volgende behandeling van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden k-/_ (2-acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl_/-3-methyl-35 1.l*-thiazaan-5-carbonzuur en k-£ (2-mercaptomethyl)-3-mercapto- 8201145 - 6 - propanoyl__/-3-methyl-1.l-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.When 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoic acid chloride is used instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride in the procedure of Example I and subsequent treatment of the product according to the procedure of Example II, k - / - (2-acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanoyl / - 3-methyl-35 l-1-thiazane-5-carboxylic acid and k- (2-mercaptomethyl) -3-mercapto-8201145-6-propanoyl-3-methyl-1 1-thiazane-5-carboxylic acid.
Voorbeeld VExample V
4- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1.l*-L-thiazaan-5-carbonzuur.4- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -1-oxo-1,1 * -L-thiazane-5-carboxylic acid.
5 Bij toepassing van 3-acetylthio-2-methylpropa- noylchloride in plaats van 3-acetylthiopropanoylchloride en 1-oxo-5 When using 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride instead of 3-acetylthiopropanoyl chloride and 1-oxo
1.4-thiazaan-5-carbonzuur J_ C.A., 55 (1961) 9580 i_/ in plaats van 3-methyl-1.^-thiazaan-5-carbonzuur bij de procedure van voorbeeld I en daarna volgende behandeling van het produkt volgens 10 de procedure van voorbeeld II worden U-(3-acetylthio-2-methylpro-panoyl)-1-oxo-1.U-L-thiazaan-5-carbonzuur en !+-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1.4-L-thiazaan-5-carbonzuur verkregen. Voorbeeld VI1,4-thiazane-5-carboxylic acid J_CA, 55 (1961) 9580 i / in place of 3-methyl-1.-Thiazane-5-carboxylic acid in the procedure of Example I and subsequent treatment of the product according to the procedure of Example II, U- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -1-oxo-1UL-thiazane-5-carboxylic acid and! + - (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -1-oxo-1,4 -L-thiazane-5-carboxylic acid is obtained. Example VI
1.1- Dioxo-3-methyl-1.H-thiazaan-5-carbonzuur 15 -1.1- Dioxo-3-methyl-1.H-thiazane-5-carboxylic acid 15 -
Een oplossing van 3-methyl-1.U-thiazaan-5-car-bonzuur (6 g) in azijnzuur (300 ml) wordt gedurende 6 uren bij ^5° C geroerd terwijl 30 %'s waterstofperoxyde (25 ml) wordt toegevoegd in een hoeveelheid van 5 ml/l. Men laat de oplossing 20 gedurende de nacht staan, waarna het oplosmiddel in vacuo wordt verwijderd, waarbij 1.1-dioxo-3-methyl-1.U-thiazaan-5-carbonzuur wordt verkregen.A solution of 3-methyl-1U-thiazane-5-carboxylic acid (6 g) in acetic acid (300 ml) is stirred at ^ 5 ° C for 6 hours while adding 30% hydrogen peroxide (25 ml) in an amount of 5 ml / l. The solution is allowed to stand overnight and the solvent is removed in vacuo to give 1,1-dioxo-3-methyl-1U-thiazane-5-carboxylic acid.
Voorbeeld VIIExample VII
1.1- Dioxo-l*-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1.^-thiazaan-25 5-carbonzuur.1.1- Dioxo-1 * - (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1,1-thiazane-25-carboxylic acid.
Bij toepassing van 1.1-dioxo-3-methyl-1Λ-thia-zaan-5-carbonzuur in plaats van 3-methyl-1.U-thiazaan-5-carbonzuur bij de procedure van voorbeeld III en daarna volgende behandeling 30 van het produkt volgens de procedure van voorbeeld II worden 1.1- dioxo-^-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan- 5- carbonzuur en 1.1-dioxo-l-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1Λ-thiazaan-5-carbonzuur verkregen.When using 1,1-dioxo-3-methyl-1Λ-thiazane-5-carboxylic acid instead of 3-methyl-1U-thiazane-5-carboxylic acid in the procedure of Example III and subsequent treatment of the product according to the procedure of Example II, 1,1-dioxo - - - (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1Λ-thiazane-5-carboxylic acid and 1,1-dioxo-1- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -3-methyl-1Λ-thiazane-5-carboxylic acid.
Voorbeeld VIIIExample VIII
35 ^-(3-Mercaptopropanoyl)-L-1.H-thiazaan-5-carbonzuur.35 ^ - (3-Mercaptopropanoyl) -L-1H-thiazane-5-carboxylic acid.
8201145 - 7 -8201145 - 7 -
Waterige ammonia (13 ml geconcentreerd ammonium-hydroxyde in 30 ml water) wordt gedurende 15 min. in een stikstof-atmosfeer geroerd en vast l*-( 3-acetylthiopr.opanoyl)-L-1 Λ-thia-zaan-5-carbonzuur (6,8 g) (0,02U m) wordt toegevoegd. Er wordt 5 direkt een heldere oplossing gevormd bij 5-10° C. De oplossing wordt gedurende 1 uur in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing wordt geëxtraheerd met 100 ml ethyl-acetaat en de waterige laag wordt sterk zuur gemaakt met 20 %'s chloorwaterstofzuur. De geprecipiteerde olie wordt geëxtraheerd 10 met 3 x 150 ml ethylacetaat. De extracten worden gecombineerd en gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens wordt het oplosmiddel verwijderd, waarbij 5,6 g van een half kristallijne massa worden verkregen, die een aanzienlijke hoeveelheid van het uitgangsmateriaal blijkt te bevatten. Het gewonnen materiaal (5,6 g) wordt weer 15 op de boven beschreven wijze gehydrolyseerd met 12 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde in 25 ml water gedurende nog 2 uren. Deze oplossing wordt aangezuurd en de geprecipiteerde olie wordt geëxtraheerd met 3 x 150 ml ethylacetaat. De extracten worden gecombineerd en gedroogd boven magnesiumsulfaat en vervolgens wordt het 20 oplosmiddel verwijderd, waarbij 2,7 g (1*8 %) l*-(3-mercaptopropano-yl)-L-1.l*-thiazaan-5-carbonzuur worden verkregen als een visceuze massa na droging gedurende de nacht bij kamertemperatuur en 1 mm. Anal.: Berekend voor CgH^HO^S,,: N 5,95 %9 C 1*0,82 %, H 5,56 % S 27,25 %, SH 100 % 25 Gevonden: N 6,13 %, C 1*0,85 %t H 5,1*6 l, S 27,38 %, SH 96 %.Aqueous ammonia (13 ml concentrated ammonium hydroxide in 30 ml water) is stirred in a nitrogen atmosphere for 15 min and solid 1 * - (3-acetylthiopr.opanoyl) -L-1 th-thiazane-5-carboxylic acid (6.8 g) (0.02U m) is added. A clear solution is immediately formed at 5-10 ° C. The solution is stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. The solution is extracted with 100 ml of ethyl acetate and the aqueous layer is made strongly acidic with 20% hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with 3 x 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate and then the solvent is removed to yield 5.6 g of a semi-crystalline mass, which is found to contain a substantial amount of the starting material. The recovered material (5.6 g) is hydrolyzed again in the manner described above with 12 ml of concentrated ammonium hydroxide in 25 ml of water for an additional 2 hours. This solution is acidified and the precipitated oil is extracted with 3 x 150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate and then the solvent is removed, yielding 2.7 g (1 * 8%) 1 * - (3-mercaptopropano-yl) -L-1.1 * thiazane-5-carboxylic acid are obtained as a viscous mass after drying overnight at room temperature and 1 mm. Anal .: Calculated for C 8 H 13 HO 3 S: N 5.95% 9 C 1 * 0.82%, H 5.56% S 27.25%, SH 100% 25 Found: N 6.13%, C 1 * 0.85% t H 5.1 * 6 l, S 27.38%, SH 96%.
Voorbeeld IXExample IX
3-( 3-Mercaptopropanoyl) -1.3-thiazaan-l*-carbonzuur.3- (3-Mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-1 * -carboxylic acid.
30 Aan een oplossing van 1.3-thiazaanl*-carbonzuur (J.Biol. Chem. 607 (1957)) (7,1* g) in een 1 N natriumhydroxyde-oplossing (50 ml), die wordt gekoeld in een ijsbad, worden 2 N natriumhydroxyde (25 ml) en 3-broompropionylchloride (8,5 g) in deze volgorde onder heftig roeren toegevoegd. Na 3 uren wordt een 35 suspensie van thiobenzoëzuur (7,5 g) en kaliumcarbonaat (1*,8 g) in 8 2 0 1 1 4 5 - δ - water (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en afgefiltreerd. Het filtraat wordt aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gedroogd en droog-5 gedampt. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over sili-cagel (benzeen-azijnzuur 7:1) en het gezuiverde materiaal wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat-ether-hexaan, waarbij 3-(3-benzoylthiopropanoyl)-1.3-thiazaan-U-carbonzuur wordt verkregen.To a solution of 1,3-thiazan1 * -carboxylic acid (J.Biol. Chem. 607 (1957)) (7.1 * g) in a 1 N sodium hydroxide solution (50 ml), which is cooled in an ice bath, are 2 N sodium hydroxide (25 ml) and 3-bromopropionyl chloride (8.5 g) are added in this order with vigorous stirring. After 3 hours, a suspension of thiobenzoic acid (7.5 g) and potassium carbonate (1 *, 8 g) in 8 2 0 1 1 4 5 - δ - water (50 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and filtered. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and evaporated to dryness. The residue is purified by silica gel chromatography (benzene acetic acid 7: 1) and the purified material is crystallized from ethyl acetate-ether-hexane to give 3- (3-benzoylthiopropanoyl) -1,3-thiazane-U-carboxylic acid.
7,7 g Van deze verbinding worden opgelost in 10 een mengsel van 15 ml water en 7»5 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer. Na 1 uur staan bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel verdund met 20 ml water en af gefiltreerd. Het filtraat wordt geëxtraheerd met ethylacetaat, aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en weer geëxtraheerd met ethylacetaat. 15 Het tweede ethylacetaatextract. wordt gedroogd en drooggedampt.7.7 g of this compound are dissolved in a mixture of 15 ml of water and 7.5 ml of concentrated ammonia in an argon atmosphere. After standing at room temperature for 1 hour, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The second ethyl acetate extract. is dried and evaporated to dryness.
Het residu 3-(3-mercaptopropanoyl)-1.3-thiazaan-^-carbonzuur, wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat.The residue 3- (3-mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-1-carboxylic acid is crystallized from ethyl acetate.
Voorbeeld XExample X.
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1.3-thiazaan-^-carbonzuur..3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -1,3-thiazane - ^ - carboxylic acid.
20 5 Λ g 3-Acetylthio-2-methylpropaanzuurchloride (bereid uit 3-acetylthio-2-methylpropaanzuur en thionylchloride; kookpunt 80° C) en 15 ml 2 N natriumhydroxyde-oplossing worden toegevoegd aan een oplossing van ^,8 g 1.3-thiazaan-lt-carbonzuur 25 in 30 ml 1 N natriumhydroxyde-oplossing, die gekoeld wordt in een ijs-waterbad. Na 3 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het mengsel geëxtraheerd met ether, de waterige fase aangezuurd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuo drooggedampt, waarbij 3-(3-30 acetylthio-2-methylpropanoyl)-1.3-thiazaan-U-carbonzuur wordt verkregen.20 Λ g of 3-Acetylthio-2-methylpropanoic acid chloride (prepared from 3-acetylthio-2-methylpropanoic acid and thionyl chloride; boiling point 80 ° C) and 15 ml of 2 N sodium hydroxide solution are added to a solution of 0.8 g of 1,3-thiazane -lt-carboxylic acid 25 in 30 ml of 1 N sodium hydroxide solution, which is cooled in an ice-water bath. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture is extracted with ether, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 3- (3-30 acetylthio-2-methylpropanoyl) -1,3-thiazane-U-carboxylic acid.
1 g Van deze verbinding, opgelost in een mengsel van 3 ml water en 3 ml geconcentreerde ammonia in een argonatmosfeer, wordt gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en aan-35 gezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De organische laag 82011451 g of this compound, dissolved in a mixture of 3 ml of water and 3 ml of concentrated ammonia in an argon atmosphere, is stirred at room temperature for 30 min and acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic layer 8201145
VV
- 9 - wordt gedroogd en in vacuo drooggedampt, waarbij 3-(3-mercapto-- 9 - is dried and evaporated to dryness in vacuo, whereby 3- (3-mercapto
2- methylpropanoyl)-1.S-thiazaan-^-carbonzuur wordt verkregen. Voorbeeld XI2-methylpropanoyl) -1S-thiazane-^ -carboxylic acid is obtained. Example XI
3- / (2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_/-1.3-thiazaan-l+-carbon- 5 zuur.3- / (2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl / 1,3-thiazane-1 + -carboxylic acid.
Aan een oplossing van 1,8 g 1.3-thiazaan-H-car— bonzuur en 2,7 g natriumcarbonaat in 25 ml water, die zich in een ijsbad bevindt, voegt men 3,9 g uit 2-(acetylthiomethyl-3-acetyl-10 thiopropaanzuur en thionylchloride bereid 2-(acetylthiomethyl)- 3-acetylthiopropaanzuurchloride toe. Het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur intensief geroerd en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat. Daarna zuurt men de waterige laag aan en extraheert men deze laag met ethylacetaat. De organische 15 laag wordt gedroogd en drooggedampt, waarbij men 3-/ (2-acetyl-thiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl__/ -1.3-thiazaan-^-carbonzuur verkrijgt.To a solution of 1.8 g of 1,3-thiazane-H-carboxylic acid and 2.7 g of sodium carbonate in 25 ml of water in an ice bath, 3.9 g of 2- (acetylthiomethyl-3-acetyl) are added -10 thiopropanoic acid and thionyl chloride prepared 2- (acetylthiomethyl) -3-acetylthiopropanoic acid chloride The mixture is stirred intensively at room temperature for 2 hours and then extracted with ethyl acetate, then the aqueous layer is acidified and extracted with ethyl acetate. The layer is dried and evaporated to dryness to give 3- / (2-acetyl-thiomethyl) -3-acetylthiopropanoyl / 1,3-thiazane-carboxylic acid.
1 g Van deze verbinding wordt opgelost in een mengsel van 3 ml water en geconcentreerde ammonia in een argon-20 atmosfeer. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en daarna aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De organische laag wordt gedroogd en in vacuo gedroogd, waarbij 3-7 (2-mercaptomethyl)-3-mercaptopropano-yl_/-1.3-thiazaan-^-carbonzuur wordt verkregen.1 g of this compound is dissolved in a mixture of 3 ml of water and concentrated ammonia in an argon-20 atmosphere. The mixture is then stirred at room temperature for 30 min and then acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic layer is dried and dried in vacuo to give 3-7 (2-mercaptomethyl) -3-mercaptopropano-yl-1,3-thiazane-carboxylic acid.
25 820114525 8201145
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74728176A | 1976-12-03 | 1976-12-03 | |
| US74728176 | 1976-12-03 | ||
| US83610777A | 1977-09-23 | 1977-09-23 | |
| US83610777 | 1977-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201145A true NL8201145A (en) | 1982-07-01 |
Family
ID=27114718
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7713274,A NL171055C (en) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION INCLUDING A THIAZOLIDINE CARBONIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NL8201145A NL8201145A (en) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NL8201146A NL8201146A (en) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION USING A THIAZOLIDINE CARBONIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7713274,A NL171055C (en) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION INCLUDING A THIAZOLIDINE CARBONIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201146A NL8201146A (en) | 1976-12-03 | 1982-03-19 | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION USING A THIAZOLIDINE CARBONIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382778A (en) |
| AR (1) | AR220689A1 (en) |
| AT (1) | AT363467B (en) |
| AU (1) | AU518147B2 (en) |
| BG (1) | BG32269A3 (en) |
| CA (1) | CA1146940A (en) |
| CH (1) | CH634062A5 (en) |
| DD (1) | DD133798A5 (en) |
| DE (1) | DE2752719C2 (en) |
| DK (1) | DK152494C (en) |
| EG (1) | EG13037A (en) |
| ES (1) | ES464555A1 (en) |
| FI (1) | FI67378C (en) |
| FR (1) | FR2372817A1 (en) |
| GB (1) | GB1578940A (en) |
| GR (1) | GR72453B (en) |
| HK (1) | HK55881A (en) |
| IE (1) | IE46169B1 (en) |
| IL (1) | IL53352A0 (en) |
| IN (1) | IN146945B (en) |
| IT (1) | IT1092179B (en) |
| NL (3) | NL171055C (en) |
| NO (1) | NO148416C (en) |
| NZ (1) | NZ185800A (en) |
| PT (1) | PT67352B (en) |
| RO (2) | RO72596A (en) |
| SE (1) | SE441267B (en) |
| YU (1) | YU41823B (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2395998A1 (en) * | 1977-06-29 | 1979-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical | NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION |
| JPS5455565A (en) * | 1977-10-06 | 1979-05-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Novel thiazolidine derivative |
| JPS557255A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine derivative |
| AU528115B2 (en) * | 1978-04-08 | 1983-04-14 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidine/carboxylic acids |
| JPS5531022A (en) * | 1978-08-24 | 1980-03-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydroxamic acid derivative and its preparation |
| GR73585B (en) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
| JPS5829950B2 (en) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives and their salts |
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| JPS5562060A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| JPS55124757A (en) * | 1979-03-17 | 1980-09-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| JPS565415A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ester-type hypotensor |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
| DE3152643A1 (en) * | 1980-12-29 | 1982-12-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | HETEROCYCLIC 5-MEMBERED RING COMPOUNDS |
| JPH0662529B2 (en) * | 1984-07-13 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | Amino acid derivative |
| CA1277663C (en) * | 1985-02-04 | 1990-12-11 | Richard A. Mueller | Heterocyclic amides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2446100C3 (en) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkanecarboxamides of thiazolidinecarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceuticals |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1977
- 1977-11-07 AU AU30379/77A patent/AU518147B2/en not_active Expired
- 1977-11-10 IL IL53352A patent/IL53352A0/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54804A patent/GR72453B/el unknown
- 1977-11-21 CA CA000291351A patent/CA1146940A/en not_active Expired
- 1977-11-25 IE IE2397/77A patent/IE46169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE2752719A patent/DE2752719C2/en not_active Expired
- 1977-11-28 GB GB49420/77A patent/GB1578940A/en not_active Expired
- 1977-11-28 NZ NZ185800A patent/NZ185800A/en unknown
- 1977-11-28 IN IN418/DEL/77A patent/IN146945B/en unknown
- 1977-11-29 FR FR7735940A patent/FR2372817A1/en active Granted
- 1977-11-29 ES ES464555A patent/ES464555A1/en not_active Expired
- 1977-11-30 AT AT0857677A patent/AT363467B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 AR AR270203A patent/AR220689A1/en active
- 1977-12-01 NL NLAANVRAGE7713274,A patent/NL171055C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 YU YU2837/77A patent/YU41823B/en unknown
- 1977-12-01 FI FI773640A patent/FI67378C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 PT PT67352A patent/PT67352B/en unknown
- 1977-12-02 RO RO7792287A patent/RO72596A/en unknown
- 1977-12-02 CH CH1480077A patent/CH634062A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 BG BG7737941A patent/BG32269A3/en unknown
- 1977-12-02 DK DK538277A patent/DK152494C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 RO RO7799106A patent/RO78013A/en unknown
- 1977-12-02 DD DD7700202373A patent/DD133798A5/en unknown
- 1977-12-02 SE SE7713722A patent/SE441267B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 NO NO774126A patent/NO148416C/en unknown
- 1977-12-02 IT IT52051/77A patent/IT1092179B/en active
- 1977-12-03 EG EG668/77A patent/EG13037A/en active
- 1977-12-03 JP JP14651877A patent/JPS5382778A/en active Granted
-
1981
- 1981-11-12 HK HK558/81A patent/HK55881A/en unknown
-
1982
- 1982-03-19 NL NL8201145A patent/NL8201145A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 NL NL8201146A patent/NL8201146A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8201145A (en) | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS | |
| FI67369B (en) | FRUIT PROCESSING FOR THERAPEUTIC ACTIVATION THERAPEUTIC ACTIVE DERIVATIVES OF 3,4-DEHYDROPROLINE | |
| US4192878A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| FI68221C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DEIVAT AV PROLIN OCH PIPEKOLINSYRA | |
| GB1600461A (en) | Sulphur-containing peptides | |
| GB1589933A (en) | Amino acid derivatives | |
| JPS604815B2 (en) | proline derivative | |
| HU183085B (en) | Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH0395154A (en) | (di-(tert.-butyl(hydroxy)phenylthio))-substituted hydroxamic acid derivative | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
| CS199693B2 (en) | Process for preparing derivatives of thiazolidin-,thiazan- and morpholincarboxylic acids | |
| CH639370A5 (en) | HALOGENATED MERCAPTOACYLAMINE ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| CA1102812A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| JP6867998B2 (en) | Substituted hydrophobic benzenesulfonamide thiazole compounds for use in treating cancer | |
| US4237134A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| CA1052788A (en) | Process for the preparation of novel n-substituted acetamides and derivatives thereof | |
| PT862551E (en) | FLUORO-SUBSTITUTED BENZOYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES | |
| SU1634134A3 (en) | Method of preparation 4=oxo=4=(phenyl=substituted)=butenoylsalicylates in e=configuration | |
| KR101096427B1 (en) | Novel 4-aryl-4-oxobutanoic acid amide derivates or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing the same as an active gredient | |
| HU198928B (en) | Process for producing tetrahydro-beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH07112978A (en) | Agent for treating and preventing disease related to lipoperoxide | |
| PT99572A (en) | Process for the preparation of new sulphonamides and pharmaceutical compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |