PT100521A - Inibidores da quinase de tirosina poli-hidroxilicos triciclicos - Google Patents

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Description

Este invento relaciona-se com compostos poli-hidroxíli-cos tricíclicos, que são inibidores da quinase de tirosina, úteis no controle de câncro, atereoesclerose e lesões a base de angio-géne.
As quinases de protéinas especificas da tirosina (quinase de tirosina) representam uma família de enzimas que catalizam a transferência do fosfato terminal do trifosfato de adenosina para resíduos de tirosina em substractos de proteína. Os primeiros membros desta classe a ser identificados foram as quinases de tirosina associadas com genes virais (oncogenes terminais) que eram capazes de transformação de célula (i.e. pp60v-src e pp98v-fps). Depois foi demonstrado que eram contra--partes de células normais (i.e. pp60c-src e pp98-fps) desses produtos de genes virais. Uma terceira categoria de quinases de tirosina a ser identificada foi aquela que termina os receptores do factor de crescimento, que inclui a insulina, o factor do crescimento epidérmico, e receptores de pl85HER-2. Acredita-se que todas estas quinases de tirosina, por via de fosforilação do substracto, jogam papéis críticos na transducção sinal para um número de funções de células.
Embora os mecanismos exactos da transducção sinal ainda estejam a ser elucidados, as quinases de tirosina têm-se mostrado como sendo factores importantes que contribuem na proliferação das células, na carcinogénese e na diferenciação da célula. Por conseguinte, os inibidores destas quinases de tirosina são úteis para a prevenção e quimioterapia de doenças proliferadoras dependentes destes ernzimas.
Este invento está dirigido a compostos poli-hidroxíli-cos tricíclicos que são úteis como inibidores da quinase de tirosina. Os compostos deste invento têm a fórmula
Q
Formula I R6 R5 Rg R4 0 \ \ em que Q é N-Z.^ c_z2 ou ~c~x~f I /
Pelo menos dois e não mais do que quatro de R , R , R , 4 R5, Rg, R^ e Rg são OH, e sendo o restante H;
Rn é H ou halo, com a condição de que Rn seja halo só y y \ quando Q for N-Z1; / Ίχ é H, benzilo, alquilo (C^-C^) , -(CH2)n«fenil-R22, ο ιι "(CH2^n"diclorofenil°' "c"(CH2)rffenÍ1“R2Ο' -sVR21' -cH2-piri-dilo ou 0
II -c em que n é 0 - 3; R2q é H, t-butilo, CF3, -S02-alquilo (C^-C^), halo, alquilo (C^-C^), fenilo ou N02; R21 é fenilo, alquilo (0^—04), benzilo, nitrofenilo, diclorofenilo ou halofenilo; R22 é -c^n, cf3, fenilsulfonilo, halo ou alquilo (C1-C4); Z2 é H, =0, benzilo, hidroxibenzilo, =N-fenil-R1Q, =CH-fenil-R10, -CH2-piridilo, -CH2-quinolilo, =CH2-piridilo, =CH-quinolilo ou
=N
Cl
Cl em que R1Q é -C=N, H, CF3, OH, N02, alquilo (C^-C^ ou -S02-al-quilo (c^c^), com a condição de que quando Z2 estiver ligado com uma ligação simples ao carbono ao qual está unido, que esse carbono esteja também ligado a um hidrogénio; X é N-Z3 ou 0; Z3 é H, alquilo (C^—C^) , -CH2-fenil-R1;L ou (diclorofe-nil)metilo em que é H, -N02, -S0 2
hidroxilo ou halo; e
Um primeiro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) são compostos em que R2, R3 e R^ são H ou OH; Rg e R7 são OH; R5 e Rg são H; Rg é H ou halo; \ Q é Ν-Ζχ, / -<CH2>n-fenÍ1-R22' Z1 é H, benzilo, alquilo (C^-C^, - (CH2) n-diclorofienilo, 7
Ο
II -C-(CH2)n-fenil~R20, -S02-R21, -CH^-piridilo, e 0 Π em que n é 0 - 3; R20 é H, t-butilo, CF3, -S02-alquilo (c1-c4), halo, alquilo (C^-C^), fenilo ou N02; R21 é fenilo, alquilo (C^-C^)/ benzilo, nitrofenilo, diclorofenilo ou halofenilo; e R22 é -C=N, fenilsulfonilo, halo ou alquilo (C^-C^) .
Um primeiro grupo de compostos especialmente preferidos deste primeiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são
compostos em que R2, R3, Rg e R^ são OH; Rg e Rg são H; e Rg é H ou halo. Um segundo grupo de compostos especialmente preferidos deste primeiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que R_, R., Rc, R_ são OH; R-, Rc, R_ e R_ são H; e J4u/ ώ o o y 0
II Z1 é H -Ofenilo, benzilo, -alquilo (C^-C^) · “S02-fenilo, -S02~alquilo (c1”c4) e -CH2-3-piridilo. Um terceiro grupo de compostos especialmente preferidos deste primeiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que R2, Rg, R4, Rg, R8 e Rg são H; Rg e R7 são OH; e Ζχ é H ou 8
Ο
Um segundo grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) \ são compostos em que Q é C-Z2; / Z2 é H, =0, benzilo, hidroxi-benzilo, =N-fenil-R1Q/ =CH-fenil-R10, -CH2-piridilo, -CH2-quinolilo, =CH2-piridilo; =CH-quinolilo ou
Cl
=N
Cl e R10 é C=N, H, CF3, OH, N02, alquilo (Cj-Cj) e -S02-al-quilo (^-04) .
Um primeiro grupo de compostos especialmente preferido deste segundo grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que Rg, R4, e R? são OH e R2, R5, Rg são H.
Um segundo grupo de compostos especialmente preferidos deste segundo grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que R3, R4, R7 e Rg são OH e R2, R5 e Rg são H.
Um terceiro grupo de compostos especialmente preferidos deste segundo grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) são 9
compostos em que Z2 é H ou =0; Rg e são OH; e R2, Rg, R4, Rg e Rg são H.
Um quarto grupo de compostos especialmente preferidos deste segundo grupo preferido de compostos de Fórmula (I) são compostos em que Z2 é =0, benzilo, H, -CH2~4-piridilo, -CH2-4--quinolilo, =CH-4-piridilo, =CH-4-quinolilo ou =CH-fenilo; Ry e R8 são OH; e Rg, Rg, R4, Rg e Rfi são H.
Um terceiro grupo de compostos preferidos são compostos de Fórmula (I) em que Q é o
II -C-X-; Z3 é H, alquilo (C^-C^) , -CHg-fenil-R.^ ou (diclorofe-nil)metilo; e
Rn é H, -N02, -so 2 f hidroxilo ou halo. Um primeiro grupo de compostos especialmente preferidos deste terceiro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) em que X é -o-; e Rg é H. Um segundo grupo de compostos especialmente preferidos deste terceiro grupo preferido são compostos em que X é N-Z3; R3, R4, Rg e Ry são OH; e R2, Rg e Rg são H. Um terceiro grupo de compostos especialmente preferidos deste terceiro grupo preferido são compostos em que X é N-Z ; R , R4, R7 e Rg são OH; e Rg, R5 e ^6 S^° H* Um grupo de compostos especialmente preferidos deste terceiro grupo preferido são compostos em que X é N-Z3; Z3 e R5 são H; e qualquer dois de V R3 > R4' R6' R7 e R8 sã° 0H· 0 presente invento é também dirigido a composições farmacêuticas para o controle de doenças dependentes da quinase de tirosina em mamíferos, que compreende um composto de fórmula (I) num suporte farmaceuticamente aceitável; e um método para o controle de doenças dependentes da quinase de tirosina que compreende a administração a um mamífero que sofre de doenças dependentes da quinase de tirosina, de uma quantidade de controle, de um composto de fórmula (I) ou de um ácido elágico. A expressão "sal catiónico farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais catiónicos não tóxicos como (mas não limitados a) de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio ou de benzatina protonada (Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglamina, (N-metilglucamina), benetamina, (N-benzilfenetilamina), piperazina ou trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol). A expressão "pró-droga" refere-se a compostos que são precursores de droga que, a seguir à administração e absorção, dã-se a libertação da droga in vivo por via de algum processo metabólico. Exemplos de pró-drogas são éteres de alquilo e ésteres de acilo de compostos fenólicos como éter de metilo, ésteres de ácidos alcanóicos (C^-C^q) > e ácidos de fórmula 0
II
HO-C-(CH2)nX em que nélaõeXéum grupo amino ou carboxilo (ácido, éster) e de fórmula - 11 -
ο ιι HO-C-arilo . partir
Outros objectivos e vantagens serão aparentes a das especificações e reivindicações.
I
I 12
esquema reaccional I
(Alcoxi)
Alcoxi)—>-m
X
ESQUEMA REACCIONAL II (Alcoxi)'.
Zi (Alcoxi)
(Alcoxi}
no2 V n (Alcoxi) m (Alcoxi)
14 ESQUEMA REACCIONAL III
15
0 ácido elágico é um produto natural e está disponível em Aldrich Co. A sua preparação está descrita em Annual Drug Data Report 1986, 978 e em Drugs of the Future 1986, 11, 1029.
De acordo com Esquema Reaacional I, os compostos de Fórmula (I) desejada, em que Q e R_ - R_ são como definidos δ y anteriormente, podem ser preparados através de desprotecção dos compostos de fórmulas (III), (XII) e (VIII) apropriadas, em que
O \ N-Z1, / " \ C-X-, C-Z2, / e Rg são como definidos anteriormente e n + m é pelo menos dois e não mais do que quatro. Alcoxi é definido como C^-C^. A desprotecção é geralmente realizada num solvente não hidroxílico (que é preferencialmente não coordenãvel ao agente de desmetilação a seguir definido) preferencialmente um solvente clorado como o tetracloreto de carbono ou cloreto de metileno. Um agente de desmetilação como tribrometo de boro, haleto de trial-quilsililo, é adicionado à solução do composto de fórmula (III), (XII) ou (VIII), a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 80°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, a pressões de cerca de 0,1 psi a cerca de 50 psi, embora tipicamente a reacção seja conduzida a pressões ambientes.
Em alternativa, estas desmetilações podem ser realizadas em HBr aquoso, a uma temperatura a cerca de 50°C a 100°C, usando as pressões e os tempos anteriores. Tipicamente, uma razão de cerca de 2 a cerca de 5 equivalentes de tribrometo de boro em relação ao composto de Fórmula (III), (XII) ou (VII), é usada. 16
Preferencialmente, a reacção é realizada em ~ diclorometano com tribrometo de boro à temperatura e pressão ambientes, durante 2 a 24 horas.
Em adição, de acordo com os Esquemas Reaccionais I e III, os compostos de Fórmula (I) desejada, em que Q é 0
II -C-X- (i.e. compostos de Fórmula (XV)); X é -0-; e n e m são como definidos acima; são preparados por desprotecção/ciclização dos compostos de Fórmula (X), em que nem são como definidos acima; 0-L é um grupo facilmente libertável (e.g. alcoxi ou fenoxi); e tendo um grupo(s) alcoxi adequadamente colocado(s) (e.g. as posições do asterisco). Geralmente esta desprotecção/ciclização é realizada de um modo de colorário da desprotecção descrita acima dos compostos de Fórmula (III), (XII) ou (VIII) a compostos de Fórmula (I).
De acordo com os Esquemas Reaccionais (I) e (II), os compostos de Fórmula (III), em que Rn, nem são como definidos y anteriormente, podem ser preparados por alquilação/acilação dos compostos de Fórmula (IV) apropriados, em que n, m e RQ são como y definidos acima, com o composto Z^-halogéneo apropriado.
Geralmente, os compostos de Fórmula (IV) são expostos a uma base forte como hidretos metálicos, alquilaminas metálicas ou alcõxidos metálicos, a temperaturas desde -70°C a cerca da ambiente, num solvente polar aprótico como solventes etéreos, DMF ou solventes de DMSO. 0 composto Z1~halogéneo apropriado é 17
adicionado à solução anterior a uma temperatura desde cerca de -70°C a cerca de 50°C, durante cerca de 1 a 24 horas.
De acordo com o Esquemas Reaccional (II), os compostos de Fórmula (IV) em que n, m são como definidos acima e R é H, y podem ser preparados através de ciclização dos compostos de Fórmula (V) apropriados. Tipicamente a ciclização ocorre na presença de um agente de desoxigenação como um trialquilfosfito a temperaturas desde a ambiente até 200°C, preferencialmente numa atmosfera inerte como azoto, durante 5 a 24 horas.
De um modo de colorario, para aqueles compostos de Fórmula (IV) em que RQ é halogéneo, o composto de Fórmula (V) y apropriada, é primeiro reagido com o halogéneo apropriado antes da ciclização anterior. Geralmente o composto de Fórmula (V) é exposto ao halogéneo num solvente adequado, a temperatura e pressão ambientes (i.e. condições típicas de halogenação).
De acordo com o Esquema Reaccional (II), os compostos de Fórmula (V), em que nem são como definidos acima, podem ser preparados através do acouplamento dos compostos de Fórmula (VI) e (VII) apropriados, em que n em são como definidos acima. Tipicamente o composto de Fórmula (VI) é metalizado com um alquilo ou arilo metálico, como n-butil-lítio, num solvente aprótico, preferencialmente éter de dietilo, a temperaturas desde —80°C a -0°C. A lama resultante é adicionada a uma temperatura desde -20°C a ambiente, a uma solução de haleto de zinco, num solvente étereo (preferencialmente THF). Depois de uma meia hora a duas horas, a solução resultante é refluxada com o composto de Fórmula (VII) apropriada, na presença de uma quantidade catalítica de um metal de transição com valência zero, como paládio ou níquel, de modo a originar o composto de Fórmula (V). 18
De acordo com os Esquemas Reaccionais I e III, os compostos de Fórmula (VIII), em que Z3, nem são como definidos acima podem, ser preparados por alquilação dos compostos de Fórmula (IX) apropriados, em que nem são como definidos acima, com o composto Z3-halogéneo apropriado.
Geralmente os compostos de Fórmula (IX) são expostos a uma base como um hidreto metálico, alcóxido metálico ou alquil-amina metálica, a temperaturas desde -70°C a ambiente, num solvente polar aprótico como DMF, DMSO ou solvente etéreo, a pressões ambientes. O composto Z^-halogéneo é adicionado â solução anterior, a uma temperatura desde cerca de -70°C a cerca de 50°C, durante cerca de 1 a 24 horas de tempo, à pressão ambiente.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (IX), em que nem são como definidos acima, podem ser preparados através de nitração e redução dos compostos de Fórmula (X) apropriada, em que nem são como definidos acima e 0-L é um grupo facilmente libertãvel apropriado (e.g. alcoxi, fenoxi). Tipicamente o composto de Fórmula (X) é nitrado com ácido nítrico sob condições de nitração convencionais. 0 composto resultante é depois reduzido com, por exemplo, zinco, ferro/ácido fraco, paládio em carvão, hidrogénio, etc., sob condições de redução padrão.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (X), em que n, m e 0-L são como definidos acima, podem ser preparados através de acouplamento dos compostos de Fórmula (VI) e (XI), em que n, m e 0-L são como definidos acima de um modo de colorário para a preparação dos compostos de Fórmula (V) a partir dos compostos de Fórmula (VI) e (VII) descritos acima. 19
De acordo com Esquemas Reaccionais I e III, os compostos de Fórmula (XII) em que Z2 é =N-fenil-R10; e n e m são como definidos acima, podem ser preparados através de iminização dos compostos de Fórmula (XIII) apropriados, em que n em são como definidos acima, com a amina primária apropriada. Geralmente o composto de Fórmula (XII) e a amina apropriada são reagidos como uma mistura íntima com um catalizador ácido, prefrencialmente um ácido de Lewis como eterato de trifluoreto de boro, a temperaturas elevadas desde 150°C a 250°C, durante 1 a 6 horas, a pressões ambientes.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (XIII) em que nem são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) em que m, n e 0-L são como definidos acima através de uma ciclização catalítica ácida. Geralmente os compostos de Fórmula (X) são adicionados a uma solução ácida concentrada, preferencialmente de ácido sulfú-rico, a temperaturas ambientes, durante 0,5 a 4 horas.
De acordo com o Esquema Reaccional III, os compostos de Fórmula (XII) em que é benzilo, hidroxibenzilo, -CH^-piridilo ou -CH2-quinolilo, podem ser preparados a partir do composto alquilideno de Fórmula (XII) correspondente, através de hidroge-nação convencional usando por exemplo hidrogénio, na presença de um catalizador como paládio era carvão, a pressões e temperaturas elevadas.
Os compostos de alquilideno de Fórmula (XII) correspondentes podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIII), em que nem são como acima definido, através de redução do intermediário de metileno de Fórmula (XX) correspondente, seguido por condensação com o composto aldéido Z2-CHO apropriado. Geralmente, os compostos de Fórmula (XIII) são reduzidos através de hidrogenação convencional usando, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalizador como paládio em carvão, a pressões e temperaturas elevadas. Os compostos de Fórmula (XX) resultantes são reagidos em solventes do tipo piridina, na presença de uma base de alquilamónio como Triton B com o composto Z2~CHO apropriado, durante 2 horas a 36 horas de tempo, à temperatura desde a ambiente a 150 °C, à pressão ambiente.
Os materiais de partida para os esquemas reaccionais descritos acima (e.g. compostos de Fórmula (VI), (VII) e (XI) e reagentes Z^halogéneo, Z3-halogéneo, Z2~CHO ou aminas) podem ser facilmente sintetizados por aqueles que são peritos no ramo, partindo de reagentes químicos comuns, usando métodos convencionais de síntese orgânica.
Os compostos deste invento são acídicos e eles formam sais de bases. Todas estes sais de bases estão no âmbito deste invento e eles podem ser preparados através de métodos convencionais. Por exemplo, eles podem ser preparados por entidades acídicas ou básicas, normalmente numa razão estequiométrica, em meio aquoso, não aquoso ou parcialmente aquoso, como apropriado. Os sais são recuperados por filtração, por precipitação com um não solvente seguido de filtração, por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosos, por liofilização, como apropriado.
As pró-drogas de acilo dos compostos fenólicos presentes podem ser preparados através de, por exemplo, acilação do fenólico tricíclico com o haleto ácido/anidrido, na presença de uma base amina orgânica (e.g. piridina, Et3N).
Os compostos deste invento são todos rapidamente adaptados ao uso terapêutico como inibidores da quinase de 21
tirosina para o controle de doenças dependentes da quinase de tirosina, em mamíferos. Doenças dependentes da quinase de tirosina refere-se a lesões hiper-proliferadoras que são iniciadas/man-tidas através da actividade do enzima da quinase de tirosina aberrante. Exemplos incluem cancro, atereoesclerose, doenças à base de angiogéne (e.g. crescimento do tumor, retinopatia diabética) , etc. A actividade inibitória da quinase de tirosina in vitro dos presentes compostos pode ser demonstrada por métodos basiados em procedimentos padrão. Num método o enzima ppõOsrc, uma fosfo-quinase específica da tirosina (quinase de tirosina) associada com a superfície interna da membrana do plasma, é purificada a partir de células de ratos do vírus do sarcoma Rous transformadas. No ensaio base, o enzima é incubado com o substracto, angiotensina II val5, e gama-32p-ATP num volume total de 25 μΐ, durante 25 minuitos, aos 30°c, de acordo com Wong, T. W., Goldberg, A. R., J. Biol. Chem.. 259. 8505 - 8512 (1984). A reacção é terminada por adição de 45 μΐ de TCA a 5 %, incubada em gelo durante 5 minutos e centrifugada durante 1 minuto, para a remoção da protéina precipitada. Aliquôtas de 35 μΐ dos sobrena-dantes são aplicadas a círculos de papel fosfocelular, que são depois lavados com 3 mudas de H^PO^ a 0,5 %, lavadas com acetona, secas e contadas por cintilação líquida. Para monotorização, o composto a ser testado é incluído em 25 μΐ da mistura de incubação; os compostos são testados a 10 - 4 M, 10 - 5 M e 10 - 6 M e os controles de solvente apropriados são incluídos em todos os ensaios.
Os compostos são administrados ou oralmente ou parente-ralmente, ou topicamente como drogas para os olhos, em dosagens na gama desde cerca de 0,1 a 10 mg/kg do peso corporal por dia, numa dose única ou em doses divididas. Naturalmente, em situações 22
particulares, à descrição do médico assistente, doses fora desta gama serão usadas.
Os compostos deste invento podem ser administrados numa larga variedade de formas diferentes de dosagens, i.e., eles podem estar combinados com vários suportes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocis-cos, bolos duros, pós, pulverizadores, elixires, xaropes, soluções injectáveis ou de gotas para os olhos, e semelhante. Estes suportes incluem diluentes ou agentes de enchimento, meio aquoso esterelizado e vários solventes orgânicos não tóxicos.
Para fins de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são empregues em conjunto com vários agentes de desintegração como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, em conjunto com agentes de algutinação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são muitas vezes muito úteis para fins de compressão. Composições sólidas de um tipo similar são também empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macias ou duras de enchimento; materiais preferidos nesta relação também incluem lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno-glicois de peso molecular elevado. Quando suspensões e/ou elixires aquosos são desejados para admnistração oral, o ingrediente activo essencial aí pode estar combinado com vários agentes adoçantes, agentes de gosto, agentes de cor, agentes de emulsão e/ou agentes de suspensão, assim comno diluentes como água, etanol, propilieno-glicol, glicerina e várias suas combinações. 23
Para fins de administração parenteral, soluções em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso podem ser empregues, assim como soluções aquosas esterelizadas dos sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos solúveis em água previamen-te enumerados. Estas soluções devem adequadamente ser tamponiza-das, se necessário, e o diluente líquido ser, em primeiro lugar, tornado isotónico com solução salina ou glucose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperi-toneal. Nesta relação, os meios aquosos esterelizados são rapidamente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas para aqueles que são peritos no ramo.
Para fins de administração tópica, soluções aquosas, esterilizadas, diluídas (normalmente com cerca de 0,1 % a 5 % em concentração), de outro modo idênticas âs anteriores soluções parenterais, são preparadas em recipientes adequados para administração gota a gota aos olhos.
Numa composição farmacêutica que compreende um compostos de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a razão em peso do suporte em relação ao ingrediente activo normalmente estará na gama desde 1:4 a 4:1, e preferencialmente desde 1:2 a 2:1. Contudo, em qualquer caso dado, a razão escolhida dependerá de factores como a solubilidade do componente activo, da dosagem contemplada e da via precisa de administração. EXEMPLO 1 5-Fenilmetil-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)-fenatridinona A uma solução agitada, arrefecida (0°C) de 24
5-fenilmetil-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenatridinona (0,50 g; 1,23 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado tribrometo de boro (0,58 ml; 6,17 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi deixada agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas, vazada em água gelada e extractada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH/CCl^ para originar o composto em epígrafe (0,30 g); p.f. 261 - 263°C. Anál. Calculada para C20H15NO5. 0,5 H20: C. 67,03; H. 4,50; N. 3,91.
Encontrada: C. 67,24; H. 3,91; N. 3,90.
Os compostos dos Exemplos seguintes (2 - 92) foram preparados a partir do material de partida aprpriado, usando o procedimento geral anterior: 2.3.8.9- Tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. > 250°C. Anál. Calculada para C_._Nr.NO_. 1,3 H_0: C. 55,14; H. 4,15; XJ y O 2 N. 4,95. Encontrada: C. 54,83; H. 3,71; N. 4,85. 2,3,7,8,-Tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. > 360°C. Anal. Calculada para C13HgN05: C. 60,25; H. 3,50; N. 5,41. Encontrada: C. 56,76; H. 3,50; 4,82. 2,3-Di-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 112 - 113°C. 8.9- Di-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 311°C dec. (acetona). Anál. Calculada para C^3HgN03: C. 68,72; H. 3,99; N. 6,17. Encontrada: C. 67,98; H. 3,78; N. 5,81. 5-Fenilmetil-2,3,7,8-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 224 - 225°C (MeOH/CCl4). Anál. Calculada para C20H15NO5* O, 75 H20: C. 66,20; H. 4,58; N. 3,86. Encontrada: C. 66,52; H. 4,40; N. 3,86. 25
5-Etil-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 309 - 310°C (MeOH/CCl4) . Anál. Calculada para C^H^NOg. 0,5 H20: C. 60,81; H. 4,76; N. 4,27. Encontrada: C. 60,56; H. 4,98; N. 4,17. 5-Etil-2,3,7,8-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 275°C (acetona/hexanos). Anál. Calculada para C]_5Hi3N05· 1H20: C. 59,01; H. 4,95; N. 4,59. Encontrada: C. 58,70; H. 4,65; N. 4,38. 5-((4-Nitrofenil)metil-2,3,7,8-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona ; p.f. 258 - 263°C (MeOH/ccl4). Anál. Calculada para C Η1ΛΝ_0 . 0,75 HO: C. 58,90; H. 3,83; N. 6,87. Encontrada: C. ύ U 14 6 / c* 58,88; H. 3,77; N. 6,84. 5-((4-Nitrofenil)metil-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona ; p.f. 325°C dec. (MeOH/CCl4). Anál. Calculada para C20**14^2^7 * H20: C* 58,90; H. 3,83; N. 6,87. Encontrada: C. 58,88; H. 3,32; N. 6,83. 5-((3,4-Diclorofenil)metil)-2,3,7,8-tetra-hidroxi-6(5H)--fenantridinona; p.f. 246°C (MeOH/CCl4). Anál. Calculada para C20H13C12N05* 0,5 H20: C* 56'23' 3,30; N. 3,28. Encontrada: C. 56,51; H. 2,98; N. 3,28. 5-((3,4-Diclorofenil)metil)-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)--fenantridinona; p.f. 318°C (MeOH/CCl4). Anál. Calculada para C20Hl3C12NO5' 0,5 H20: c· 56'23'* Η· 3,30; N· 3,28. Encontrada: c. 56,36; H. 2,95; N. 3,14. 5-(((4-Fenilsulfonil)fenil)metil)-2,3,7,8-tetra-hidro-xi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 305 - 307°C (MeOH/CCl4). Anál.
Calculada para C26HigN07S. 0,5 H20: C. 62,65; H. 4,04; N. 2,81. Encontrada: C. 62,53; H. 3,65; N. 2,83. 26
5-(((4-Fenilsulfonil)fenil)metil)-2,3,8,9-tetra-hidro-xi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 245 - 251°C (MeOH/CCl^). 5-((4-Hidroxifenil)metil-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)- -fenantridinona; p.f. 168°C (MeOH/CCl4). Anál. Calculada para
CoaH1cNOc. 1,5 Η,,Ο: C. 61,23; H. 4,24; N. 3,57. Encontrada: C. 20 15 62 61,49; H. 4,50; N. 3,50. 5-((3-Fenil)propil)-2,3,8,9-tetra-hidroxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 155 - 158°C (MeOH/CCl^).
1.2- Di-hidroxifluoren-9-ona; p.f. 184 - 185°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C1oHo0o: C. 73,58; H. 3,80.
± J O J
Encontrada: C. 73,18; H. 3,64.
2.3- Di-hidroxifluoren-9-ona; p.f. 228 - 230°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C13Hg03. 0,25 H20: C. 72,81; H. 3,88. Encontrada: C. 72,83; H. 3,84. 2.3.6.7- Tetra-hidroxifluoren-9-ona; p.f. > 250°C. Anál. Calculada para C^HgOg. 0,3 H20: C. 62,40; H. 3,47. Encontrada: C. 62,17; H. 3,37. 1.2.6.7- Tetra-hidroxifluoren-9-ona; p.f. 304°C dec. (MeOH/CHClg). Anál. Calculada para C13H805: C. 63,95; H. 3,30. Encontrada: C. 63,51; H. 3,12. 1.2- Di-hidroxi-9H-fluoreno; p.f. 159 - 162°C (EtOAc/ci-clo-hexano). 2.3- Di-hidroxi-9H-fluoreno; p.f. 155 - 156°C (EtOAc/ci-clo-hexano). 27
2,3,6,7-Tetra-hidroxi-9H-fluoreno; p.f. > 250°C. Anál. Calculada para c13H1o04* °'25 H20: C‘ 66'52' H· 4/51· Encontrada: C. 66,69; H. 4,29. 9-(Fenilmetileno)-1,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 139 - 141°C. Anál. Calculada para C2oH14°2* 0,33 H20: C‘ 82/17/* H- 5,06. Encontrada: C. 81,93; H. 4,99. 9-(Fenilmetileno)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; espuma. RMN 1H (dg-DMSO) delta 9,04 (s largo, 1H); 9,01 (s largo, 1H); 8,77 (s largo; 1H); 8,61 (s largo, 1H); 7,52 - 7,28 (m, 5H); 7,19 (S, 1H) ; 7,10 (S , 1H) ; 6,92 (s, 1H) ; 6,85 (S, 1H) ,* 6,83 (S, 1H) . 9-(Fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 230°C dec. Anál. Calculada para C20H16O4. 0,25 H20: C. 73,95; H. 5,12. Encontrada: C. 74,04; H. 5,02. 9-(Fenilmetil)-1,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 134 136°C. 9-(Fenilmetil)-1,2,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 233 - 235°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para c2oHi6°4' 0,1 H20: C. 74,57; H. 5,07. Encontrada: C. 74,45; H. 4,72. 9-((4-Hidroxifenil)metileno)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 210°C dec. Anál. Calculada para C20H14°5: C* 71/86/ H· 4,22. Encontrada: C. 67,66; H. 4,02. 9-((4-Hidroxifenil)metileno)-1,2,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 228 - 230°C (MeOH/H20). Anál. Calculada para c2oHi4°5· 0,5 H20: C. 69,97; H. 4,40. Encontrada: C. 69,84; H. 4,30. 28 28
9-((4-Hidroxifenil)metil)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluore-no; p.f. 314 - 316°C. Anál. Calculada para C20H16°5* 0,25 I^O: C. 70,48; H. 4,88. Encontrada: C. 70,26; H. 4,59. 9-((4-Piridil)metileno)-l,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 250°C dec (MeOH/CHCl3). 9-((4-Piridil)metil)-1,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 263 °C. 9-((4-Piridil)metil)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 240°C dec. (MeOH/CHCl3). Anál. Calculada para CigH15N04. 0,5 HO: C. 68,15; H. 4,97. Encontrada: C. 68,57; H. 4,75. « o 9—(((4-Trifluorometil)fenil)metileno)-2,3,6,7-tetra-hidroxif luoreno; p.f. 228°C. Anál.Calculada para C2i^i3^3°4* 0/5 H20: C. 63,80; H. 3,57. Encontrada: C. 64,11; H. 3,55. 9-((4-Quinolil)metileno-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. > 320°C. 9-((4-Quinolil)metileno-1,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 315°C (MeOH). 9-((4-Quinolil)metileno)-1,2,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. > 350°C. 9-((4-Quinolil)metil)-1,2-di-hidroxifluoreno; p.f. 244 - 246°C (MeOH/CHCl3). 9-((4-Quinolil)metil)-2,3,6,7-tetra-hidroxifluoreno; p.f. 240°C dec. 29 1.2.6.7- Tetra-hidroxi-9H-carbazole; p.f. > 280°C (H20) . Anál. Calculada para ci2H9N04: C. 62,34; H. 3,92; N. 6,06. Encontrada: C. 62,01; H. 3,83; N. 6,03.
2,3-Di-hidroxi-9H-carbazole; p.f. 279 - 283°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para ci2H9N02: C. 72,35; H. 4,55; N. 7,03. Encontrada: C. 72,11; H. 4,49; N. 6,97. 2.3.6.7- Tetra-hidroxi-9H-carbazole; p.f. > 300°C (H20).
Anál. Calculada para C12HgNC>4. 0,2 H20: C. 61,38; H. 4,03; N. 5,97. Encontrada: C. 61,76; H. 3,77; N. 5,98. 9-Benzoil-l,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 242 243°C (Me0H/H20) . Anál. Calculada para ClgH13NC>5: C. 68,05; H. 3,91; N. 4,18. Encontrada: C. 67,71; H. 3,68; N. 4,19. 9-Benzoil-2,3-di-hidroxicarbazole; p.f. 260 - 261°c (Et0H/H20). Anál. Calculada para CigH13N03. 0,25 H20: C. 74,13; H. 4,41; N. 4,55. Encontrada: C. 74,52; H. 4,05; N. 4,51. 9-Benzoil-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 287 - 292°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para ClgH13N05. 1 H20: C. 64,58; H. 4,27; N. 3,96. Encontrada: C. 64,74; H. 3,97; N. 3,94. 9-(Fenilmetil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 241 - 246°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para CigH15N04. 0,25 H20: C. 70,03; H. 4,80; N. 4,30. Encontrada: C. 70,32; H. 4,52; N. 4,07. 9-(Fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 266 - 271°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para C19H15N04· 0/25 H20; c* 70,03; H. 4,80; N. 4,30. Encontrada: C. 70,02; H. 4,47; N. 4,37. 9-Metil-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. > 270°C (H20) . Anál. Calculada para c13H;L1N04. 0,25 H20: C. 62,51; H. 4,63; N. 5,60. Encontrada: C. 62,56; H. 4,37; N. 5,62. 9-(Metilsulfonil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 211 - 213°C dec. (EtOAc/hexanos) . Anál. Calculada para C^H^NO^S C. 50,48; H. 3,59; N. 4,53. Encontrada: C. 50,25; H. 3,47; N. 4,25. 9-(Metilsulfonil)-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 278 - 280°C (MeOH/H„0) . Anál. Calculada para C.-H^NO^S: C. Z 1J 11 o 50,48; H. 3,59; N. 4,53. Encontrada: C. 50,58; H. 3,29; N. 4,55. 9-(Fenilsulfonil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 176 - 178°C (MeOH/H20). Anál. Calculada para C18H13N06S· 0,4 H20: C. 57,02; H. 3,68; N. 3,69. Encontrada: C. 56,70; H. 3,33; N. 3,67. 9-(Fenilsulfonil)-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 240 - 241°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para C18H13N06S. 1 H20: C. 55,52; H. 3,88; N. 3,59. Encontrada: C. 55,44; H. 3,45; N. 3,36. 9-(4-t-Butilbenzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 234 - 236°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para C23H21N05: c* 70,57; H. 5,36; N. 3,58. Encontrada: C. 70,30; H. 5,36; N. 3,59. 9-((4-Trifluorometil)benzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole: p.f. 229 - 230°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C20H12F3NO5* 0,4 H20: C* 58'51' H* 3/14/ N· 3,41. Encontrada: C. 58,77; H. 2,91; N. 3,37. 31
9-((4-Metilsulfonil)benzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicar-bazole; p.f. 286 - 288°C (acetona/CH2Cl2). Anál. Calculada para C20H15NO7S: c' 58'10'* Η· 3,66; N. 3,39. Encontrada: C. 58,06; H. 3,56; N. 3,39. 9-(4-Bromobenzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 272 -278°C (EtOAc/hexanos) . Anal. Calculada para C^H^BrNOj.: C. 55,09; H. 2,92; N. 3,38. Encontrada: C. 54,80; H. 2,72; N. 3,64. 9-(4-Fenilbenzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 291 - 294°C (EtOAc) . Anal. Calculada para C25Hi7^°5* °/25 H20: C‘ 72,19; H. 4,24; N. 3,37. Encontrada: C. 72,32; H. 4,02; 3,28. 9-(3-Fenilpropionil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 223 - 227°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C21H17N05: C. 69,41; H. 4,71; N. 3,86. Encontrada: C. 69,11; H. 4,52; N. 3,84. 9-(2-Naftoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 266 - 270°C (EtOAc). Anál. Calculada para C23H15N05. 0,15 H20: C. 71,21; H. 3,97; N. 3,61. Encontrada: C. 71,30; H. 3,88; N. 3,61. 9-(3-Nitrobenzoil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 275 - 279°C (EtOAc). Anál. Calculada para C19H12N2°7: C* 60/00; H. 3,18; N. 7,36. Encontrada: C. 59,73; H. 2,90; N. 7,22. 9-(3-Piridilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 290 - 294°C (MeOH/H20). Anál. Calculada para C^gH^l^O^.HBr. 0,5 H20: C. 52,44; H. 3,67; N. 6,80. Encontrada: C. 52,23; H. 3,94; N. 6,83. p.f. 150 9-((3-Metilfenil)metil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; - 155°C dec (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C20H17N04: c* 71/63/ h· 5/11/ N. 4,18. Encontrada: C. 71,78; H. 5,11; N. 3,96. 9-((4-Cianofenil)metil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 225 - 227°C (MeOH/H20). Anãl. Calculada para C2oH14°4* °/25
HgO: C. 68,46; H. 4,13; N. - 8,00. Encontrada: C. 68,74; H. 3,75; N. 8,40. 9-((4-Trifluorometilfenil)metil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 266 - 270°C (MeOH/H^O). Anál. Calculada para C20H14F3N04* °'25 H20: c* 60í"/ h* 3,68; N* 3,56; Encontrada: c. 60,80; H. 3,41; N. 3,62. 9-((2,6-Diclorofenil)metil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarba-zole; p.f. 263 - 265°C (EtOAc). Anál. Calculada para CigH13Cl2N04 C. 58,48; H. 3,36; N. 3,59. Encontrada: C. 58,34; H. 3,29; N. 3,53. 9-((4-Fenilsulfonil)fenilmetil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. > 300°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C25H19N06S: C* 63'09'· Η· 4^36/ N· 2,94. Encontrada: C. 62,92; H. 3,96; N. 3,01. 9-(4-Bromofenilmetil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 249 - 252°c (Me0H/H20). Anál. Calculada para c19H14BrN04. 0,25 H20: C. 56,38; H. 3,61; N. 3,46. Encontrada: C. 56,33; H. 3,36: N. 3,35. 9-(3-Fenilpropil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazole; p.f. 246 - 252°C (MeOH/CH2Cl2). Anál. Calculada para c2iHi9N04: c· 72,19; H. 5,48; N. 4,01. Encontrada: C. 71,89; H. 5,23; N. 3,95. 33 9-((Fenilmetil)sulfonil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarbazo-le; p.f. 216 - 218°C (Me0H/H20) . Anál. Calculada para CigH15NC>6S: c. 59,21; H. 3,92; N, 3,64. Encontrada: C. 59,10; H. 3,64; N. 3,77. 9-((2,5-Diclorofenil)sulfonil)-1,2,6,7-tetra-hidroxi-carbazole; p.f. > 300°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para C18H11C12N06S’ 0,25 H20: C' 48'60' H* 2r60i N· 3,15. Encontrada: C. 48,67; H. 2,45; N. 3,17. 9-((4-Nitrofenil)sulfonil)-1,2,6,7-tetra-hidroxicarba-zole; p.f. 233 -234°C (Me0H/H20). Anál. Calculada para cigH12N208 0,25 H20: C. 51,36; H. 2,99; N. 6,66. Encontrada: C. 51,16; H. 2,81; N. 6,53. 4-Bromo-l,2,6,7-tetra-hidroxi-9H-carbazole; p.f. > 260°C (acetona/CH2Cl2). Anál. Calculada para C12HgBrN04: C. 46,47; H. 2,60; N. 4,52. Encontrada: C. 46,47; H. 2,62; N. 4,45. 9-((4-Trifluorometil)benzoil)-4-bromo-l,2,6,7-tetra-hi-droxicarbazole; p.f. 228 - 230°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C2oHnBrF3N05: C. 49,81; H. 2,30; N. 2,91. Encontrada: C. 49,78; H. 2,10; N. 2,89. 9- ((4-Metilsulfonil) benzoil) -4-bromo-l,2,6,7-treta-hi-droxicarbazole; p.f. > 280°C (MeOH). Anál. Calculada para C20H14BrNO7S: C* 48'79'· Η· 2/87/ N· 2/85. Encontrada: C. 48,42; H. 2,84; N. 2,80. 9-(4-t-Butilbenzoil)-4-bromo-l,2,6,7-tetra-hidroxicar-bazole; p.f. > 280°C (Me0H/H_0). Anál. Calculada para C H nBrNO, C. 58,73; H. 4,29; N. 2,98. Encontrada: C. 58,94; H. 4,26; N. 2,95. 34
9-((4-Cianofenil)metil)-4-bromo-1,2,6,7-tetra-hidroxi- carbazole; p.f. > 260°C (MeOH/CH2Cl2). Anál. C20H13BrN2°4: C* 56'49' H* 3'08' N* 6/59. Encontrada: C.
Calculada para 56,24; H. 3,09; N. 6,47. 9-(Metilsulfonil)-4-bromo-l,2,6,7-tetra-hidroxicarbazo- le; p.f. > 270°C (Me0H/H_0). Anal. Calculada para C.0H,nBrN0-S; λ 1j 1(J o C. 40,22; H. 2,60; N. 3,61. Encontrada: C. 43,32; H. 3,25; N. 3,39. N-9H-1,2,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilidenobenzamina; p.f. 235 - 239°c (álcool de isopropilo/hexano). Anál. Calculada para C1QH._N0.. 0,5 H„0: C. 69,51; H. 4,30; N. 4,27. Encontrada: 1J 4 Δ C. 69,26; H. 3,90; N. 4,00. N-9H-2,3,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilidenobenzamina; p.f. 184 - 187°C. Anál. Calculada para CigH13N04. 1,25 H2<>: C. 66,76; H. 4,57; N. 4,10. Encontrada: C. 66,92; H. 4,33; N. 3,36. N-9H-2,3,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(4'-ciano)-benzamina; p.f. > 350°C (acetona/MeOH/H20). Anál. calculada para C20H12N2°4· 0,25 H20: c* 68'86> H* 3/6!; N- 8,03. Encontrada: C. 68,71; H. 3,33; N. 7,37. N-9H-2,3,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(4'-trifluo-rometil)benzamina; p.f. 168 - 172°C (EtOAc/ciclo-hexano). Anál.
Calculada para c2oHl2F3N04’ 0/25 H20: C* 61'30'* H* 3/22/ N· 3,58. Encontrada: C. 61,27; H. 3,23; N. 3,34. N-9H-1,2,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(3,5-diclo-ro)benzamina; p.f. 258 - 260°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para CigH1:LCl2N04: C. 58,79; H. 2,86; N. 3,61. Encontrada: C. 58,57; H. 2,80; N. 3,53. i 35 Ν-9Η-1,2,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(4'-nitro)-benzamina; p.f. 254 - 256°C (dioxano/hexanos). Anál. Calculada para C19H12N206· 0,5 H20: C> 61'13' H* 3,50; N. 7,51. Encontrada: C. 61,28; E. 3,72; N. 6,82. N-9H-1,2,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(4'-i-pro- pil)benzamina; p.f. 147 - 150°C. Anál. Calculada para C H. NO . 22 4 0,5 H20: C. 71,34; H. 5,44; N. 3,78. Encontrada: C. 71,67; H. 5,44; N. 3,65. N-9H-1,2,6,7-Tetra-hidroxifluoren-9-ilideno-(4'-metil-sulfonil)benzamina; p.f. 168°C dec. (dioxano/hexanos). Anál. Calculada para c2gH15N06s: c* 60,46/ Η· 3/81/' N* 3,53. Encontrada: C. 58,85; H. 4,83; N. 2,75. 3,4-Di-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. 254 - 256°C (EtOH). 7.8- Di-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. 185 - 187°C (EtOAc/ciclo-hexano).
8.9- Di-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. > 255°C (EtOAc). 2,3,8,9-Tetra-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. > 250°C. 3,4,8,9-Tetra-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. > 250°C (EtOH). Anál. Calculada para C13H8Og: C. 60,00; H. 3,10. Encontrada: c. 59,66; H. 2,85. 36 3,4,7,8-Tetra-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona; p.f. > 280°C. Anál. Calculada para C^HgOg· 0,25 ^0: C. 58,99; H. 3,23. Encontrada: C. 59,32; H. 3,20. PREPARAÇÃO 1 4,5-Dimetil-2-((2,4,5-trimetoxi)fenil)benzonitrilo
Uma solução agitada, arrefecida (-78°C) de 2,4,5-trime-toxibromobenzeno (6,63 g; 27,0 mmol) em éter (25 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (10,7 ml; 27 mmol) em hexanos. Depois de 10 minutos, a lama foi deixada aquecer até os 0°c e THF (20 ml) foi adicionado. A solução resultante foi adicionada por via de uma cânula a uma solução agitada, arrefecida (0°C) de cloreto de zinco fundido (4,39 g; 32,0 mmol) em THF (50 ml) e esta solução foi mantida aos 0°C, durante 1 hora. A uma lama de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,3 g; 0,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio (0,8 ml; 0,8 mmol) e a solução preta resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Uma solução de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoni-trilo (5,0 g; 21 mmol) em THF (20 ml) e a solução do reagente orgânico-zinco foram adicionadas ao catalizador de paládio. A solução escura resultante foi refluxada durante 18 horas, diluída em EtOAc, lavada com salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo para originar um óleo escuro. Sofreu cromatografia "flash" (EtOAc a 30 %/hexanos) para originar o composto em epígrafe (4,0 g); p.f. 154 - 156°C (EtOH). Anál. Calculada para c18H19N05: c· 65'65'* H· 5,82; N. 4,25. Encontrada: C. 65,28; H. 5,78; N. 3,42.
Os compostos seguintes (B - H) foram preparados usando o procedimento geral anterior: 2.3- Dimetoxi-6-((3,4,5-trimetoxi)fenil)benzoato de metilo; p.f. 94 - 97°C. Anál. Calculada para C_oHo_0„: C. 62,97; ΔΔ / H. 6,12. Encontrada: C. 63,09; H. 6,05. 2-((3,4-Dimetoxi)fenil)-4,5-dimetoxibenzoato de etilo; p.f. 91 - 94°C. Anál. Calculada para CinH„_Oc: C. 65,88; H. 6,40. J.y 2,2, b
Encontrada: C. 65,72; H. 6,45. 2.3- Dimetoxi-6-((3,4-dimetoxi)fenil)benzoato de etilo; p.f. 76 - 77°C (acetona/hexanos). Anál-. Calculada para ci9H22°6: C. 65,88; H. 6,40. Encontrada: C. 65,98; H. 6,15. 2-((3,4-Dimetoxi)fenil)-4,5-dimetoxinitrobenzeno; p.f. 149 - 151°C (EtOH). Anál. Calculada para C16H17N06: C. 60,18; H. 5,37; N. 4,39. Encontrada: C. 60,27; H. 5,35; N. 4,39. 4,5-Dimetoxi-2-fenilnitrobenzeno; p.f. 113 - 115°C.
Anál. Calculada para ci4Hi3N04: c* 64,88; H. 5,50; N. 5,40. Encontrada: C. 64,88; H. 5,06; N. 5,29. 2-((3,4-dimetoxi)fenil)benzoato de etilo; p.f. 71 - 75°C. 2,3-Dimetoxi-6-((2-metoxi)fenil)benzoato de metilo; p.f. óleo. Rf (sílica) = 0,43 (acetato de etilo a 30%/hexanos). 38 PREPARAÇÃO 2 2-Bromo-4,5-dimetoxibenzoato de (2,3-dimetoxi)fenilo A uma solução agitada de cloreto de 2-bromo-4,5-dimeto-xibenzoilo (5,4 g; 21 mmol) em CH2C12 (50 ml) foi adicionado trietilamina (5,9 ml; 42 mmol) e 2,3-dimetoxifenilo (5,4 ml; 25 mmol) gota a gota, durante 5 minutos. A reacção foi agitada durante 2 horas, diluída em EtOAc, lavada com salmoura, seca (Na2S04), filtrafa e concentrada in vacuo. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de EtOH para originarem o composto em epígrafe na forma de um sólido incolor (6,2 g); p.f. 103 105°C. PREPARAÇÃO 3 3,4,8,9-Tetrametoxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona
Uma mistura agitada de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoato de (2,3-dimetoxi)fenilo (5,0 g; 13 mmol), acetato de sódio (2,1 g; 25 mmol) e de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,9 g; 1,3 mmol) em N,N-dimetilacetamida (75 ml) foi mantida aos 120°C, durante 23 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, vazada em salmoura, acidificada (pH = 1) com HC1 IN e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de EtOAc para originarem o composto em epígrafe (0,8 g); p.f. 222 - 223°C. 39
PREPARAÇÃO 4 A 4,5-Dimetoxi-2-((4,5-dimetoxi-2-nitro)fenil)benzoato de
EtilO A uma solução de 2-((3,4-dimetoxi)fenil)-4,5-dimetoxi- benzoato de etilo (2,00 g; 5,77 mmol) em ácido acético glacial (30 ml) foi adicionado ácido cítrico concentrado (0,72; 11,5 mmol), gota a gota. Depois de 10 minutos, a mistura reaccional foi vazada em gelo (150 g) e os sólidos foram extractados em
EtOAc. A fase orgânica foi lavada cora água, NaOH 1 N, salmoura, seca (Na2so4), filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe na forma de um solido amarelo (2,25 g); p.f. 126 - 128°C. Anál. Calculada para CinHn1NO_: C. 58,30; H. 5,41; xy zx o N. 3,58. Encontrada: C. 57,80; H. 5,40; N. 3,71.
Os compostos seguintes (B - C) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 2,3-Dimetoxi-6-((4,5-dimetoxi-2-nitro)fenil)benzoato de etilo; p.f. 118 - 120°C. Anál. Calculada para CnnH„.N0o: C.
Xy ZX o 58,30; H. 5,41; N. 3,58. Encontrada: C. 58,28; H. 5,28; N. 3,49. 2-(((4,5-Dimetoxi)-2-nitro)fenil)benzoato de etilo. ) PREPARAÇÃO 5
A 2,3,8,9-Tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona A uma lama agitada, aquecida (100°C) de ferro em ferro (peneira de 325, 2,8 g) em ácido acético glacial (30 ml) foi adicionado uma solução de 4,5-dimetoxi-2-((4,5-dimetoxi-2-nitro)-fenil)benzoato de etilo (1,42 g; 3,63 mmol) em ácido acético glacial (40 ml) foi adicionada durante um período de 5 minutos. Depois de 1,5 horas, os aglomerados de ferro residual foram removidos com uma barra de agitação magnética e a lama reaccional foi vazada em gelo/água (150 ml). Os sólidos foram filtrados, lavados com água, secos ao ar e secos in vacuo. aos 80°C, para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido cinzento (1,00 g); p.f. > 250°C.
Os compostos seguintes (B - C) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior:
2,3-Dimetoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 253 - 255°C (acetona/ciclo-hexano).
2,3,7,8-Tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; RMN H (dg-DMSO) delta 8,10 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,47 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,73 (s, 3H). 41
PREPARAÇÃO 6 A 5-Fenilmetil-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona A uma lama de 2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona (0,6 g; 1,9 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (10 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (0,32 g; 2,85 mmol) e a solução castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 5 minutos. Depois da adição de brometo de benzilo (0,6 g; 3,8 mmol), a mistura reaccional foi deixada a agitar, durante 1 hora. A reacção foi vazada em HC1 1 N e extractada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na SO ), filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em "flash" (30 % de EtOAc/hexanos) para originar o composto em epígrafe (0,54 g) ; p.f. 214 - 215°C (CHCl^/hexanos). Anal. Claculada para C24H23N05: C* 71'10' η· 5'72/ N· 3,46. Encontrada: C. 69,15; H. 5,65; N. 3,25.
Os compostos seguintes (B - L) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 5-Etil-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 191 - 192°C. Anál. Calculada para CigH21N05: C. 66,47; H. 6,17; N. 4,08. Encontrada: C. 65,96; H. 6,31; N. 4,03. 5-((3,4-Diclorofenil)metil)-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)--fenantridinona; p.f. 225 - 226°C. Anál. Calculada para C24H21C12N05: C* 60'78' η· 4/46/ N. 2,95. Encontrada: C. 60,44; H. 4,29; N. 2,95. 42
5-(((4-Fenilsulfonil)fenil)metil)-2,3,8,9-tetrametoxi--6(5H)-fenantridinona; p.f. 245 - 246°C (CHCl3/MeOH). Anál.
Calculada para C30H27NO7S: C. 66,04; H. 4,99; N. 2,57. Encontrada: C. 65,56; H. 4,75; N. 2,59. 5-((4-Nitrofenil)metil)-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 239 - 240°C. Anál. Calculada para ^4^22^24^ C. 64,00; H. 4,92; N. 6,22. Encontrada: C. 63,66; H. 4,71; N. 6,16. ^ 5-((4-Metoxifenil)metil-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fe- ^ nantridinona; p.f. 199 - 200°C. Anál. Calculada para C25H25N06: C. 70,58; H. 5,92; N. 3,29. Encontrada: C. 68,16; H. 5,54; N. 3,17. 5-Etil-2,3,7,8-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 139 - 141°C. Anál. Calculada para CinHo1N0c: C. 66,47; H. 6,17; iy 21 b N. 4,08. Encontrada: C. 66,13; H. 6,03; N. 3,98. 5-Fenilmetil-2,3,7,8-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 183 - 184°C (acetona/ciclo-hexano). Anál. Calculada para C24H23N05: C* 71>10· H. 5,72; N. 3,46. Encontrada: C. 70,86; H. 5,68; N. 3,40.
J
J 5-((4-Nitrofenil)metil)-2,3,7,8-tetrametoxi-6(5H)-fenantridinona; p.f. 191 - 193°C. Anál. Calculada para C24H22N2°7: C. 64,00; H. 4,92; N. 6,22. Encontrada: C. 63,65; H. 4,65; N. 6,30. 5-((3,4-Diclorofenil)metil)-2,3,7,8-tetrametoxi-6(5H)--fenantridinona; p.f. 172 - 173°C. Anál. Calculada para C24H21C12N05: C* 60/78/ Η· 4/46/’ N· 2,95. Encontrada: C. 60,66; H. 4,52; N. 2,92. 43
5-(((4-Fenilsulfonil)fenil)metil)-2,3,7,8-tetrametoxi--6(5H)-fenantridinona; p.f. 189 - 191°C. Anal. Calculada para C30H27NO7S: C. 66,04; H. 4,99; N. 2,57. Encontrada: C. 64,31; H. 4,70; N. 2,60. 5-((3-Fenil)propil)-2,3,8,9-tetrametoxi-6(5H)-fenantri-dinona; p.f. 209 - 211°C (clorofórmio/MeOH). Anál. Calculada para C26H27N05: C. 72,05; H. 6,28; N. 3,23. Encontrada: C. 71,38; H. 6,03; N. 3,20.
PREPARACãO 7 A 2,3,6,7-Tetrametoxi-fluoren-9-ona 2-((3,4-Dimetoxi)fenil)-4,5-dimetoxibenzoato de etilo (2,25 g; 6,50 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido sulfúrico concentrado/água (93:7 v/v, 30 ml) produzindo uma reacção ligeiramente exotérmica. A solução verde resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução reac-cional foi vazada em gelo (70 g) e extractada com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, seca (Na2SO^), filtrada e concentrada in vacuo para originar sólidos laranja. Os sólidos foram recristalizados a partir de MeOH para originarem o composto em epígrafe na forma de cristais laranja (1,67 g); p.f. 200 - 202°C. Anál. Calculada para C17H16°5: C* 67'99' 5/37. Encontrada: C. 67,50; H. 5,37.
Os compostos seguintes (B - D) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: i 44
1.2- Dimetoxifluoren-9-ona; p.f. 110 - 111°C (EtOAc/ci-clo-hexano), Anãl. Clalculada para C15H12°3: c· 75,00; H. 5,04. Encontrada: C. 74,88; H. 4,83. 2.3- Dimetoxifluoren-9-ona; p.f. 158 - 160°C.
1,2,6,7-Tetrametoxifluoren-9-ona; p.f. 208 - 209°C (dioxano/água) . Anál. Calculada para C^H^Op.: C. 67,99; H. 5,37. Encontrada: C. 67,77; H. 5,19.
PREPARAÇÃO 8 A N-9H-2,3,6,7-Tetrametoxifluoren-9-ilideno-(4'-trifluo-rometil)benzamina A uma mistura íntima de 2,3,6,7-tetrametoxifluoren-9--ona (0,60 g; 2,00 mmol) e de 4-(trifluorometil)benzilamina (0,97 g; 6,00 mmol), sob azoto, foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (0,2 ml): A mistura escura resultante foi aquecida aos 200°C, durante 1 hora, arrefecida e dissolvida numa mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado/EtOAc. A fade orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO^), filtrada e concentrada in vacuo. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de metanol para originar o composto em epígrafe na forma de cristais amarelos (0,20 g): p.f. 207 - 209°C. Anál. Calculada para C24H20F3NO4* c* 65'00'* Η· 4'55'* N* 3,16. Encontrada: C. 64,83; H. 4,25; N. 3,01.
Os compostos seguintes (B - H) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 45
Ν-9Η-2,3,6,7-Tetrametoxifluoren-9-ilidenobenzaminna; p.f. 191 - 192°C. Anál. Calculada para C__H_.NO.: C. 73,58; H. Z J ZJL 4 5,64; N. 3,73. Encontrada: c. 72,66; H. 5,56; N. 3,62. N-9H-2,3,6,7-Tetrametoxifluoren-9-ilideno-(4'-ciano)-benzamina; p.f. 266 - 269°C. Anál. Calculada para C24H20N2°4: C* 71,98; H. 5,03; N. 7,00. Encontrada: C. 70,53; H. 4,71; N. 6,73. N-9H-l-Hidroxi-2,6,7-trimetoxifluoren-9-ilideno-benza-mina; p.f. 175 - 176°C (MeOH). Anál. Calculada para C22HigN04: C. 73,11; H. 5,30; N. 3,88. Encontrada: C. 72,75; H. 4,92; N. 3,71. N-9H-Hidroxi-2,6,7-trimetoxifluoren-9-ilideno-(3,5-di-cloro)benzamina; p.f. 201 - 203°C. Anál. Calculada para C22H17C12N04: c* 61'42'’ H. 3,98; N. 3,26. Encontrada: C. 61,33; H. 3,92; N. 3,22. N-9H-l-Hidroxi-2,6,7-trimetoxifluoren-9-ilideno-(4'-nitro) benzamina; p.f. 211 - 215°C. Anál. Calculada para Co_H.oN„0_: ZZ lo Z o C. 65,02; H. 4,46; N. 6,89. Encontrada: C. 64,70; H. 4,40; N. 6,64. N-9H-l-Hidroxi-2,6,7-trimetoxifluoren-9-ilideno)-4'-i--propil)benzamina; p.f. 184 - 185°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C25H25N04: C. 74,43; H. 6,25; N. 3,47. Encontrada: C. 74,36; H. 6,17; N. 3,49. N-9H-l-Hidroxi-2,6,7-trimetoxifluoren-9-ilideno-(4'-me- tilsulfonil)benzamina; p.f. 203 - 205°C (acetona/hexanos). Anál.
Calculada para C__H„_NOrS: C. 62,86; H. 4,82; N. 3,19. Encontra-ZJZ1 b da: C. 62,37; H. 4,82; N. 3,22. PREPARAÇÃO 9
A 2,3,6,7-Tetrametoxi-9H-fluoreno A uma lama de 2,3,6,7-tetrametoxi-9H-fluoren-9-ona (1,33 g; 4,43 mmol) com paládio a 10 % em carvão (0,4 g) foi agitada num dispositivo de Parr, sob pressão de hidrogénio de 50 psi, durante 24 horas. Acetona quente (50 ml) foi adicionada e a mistura reaccional foi filtrada através de Celite, lavada com váris porções de acetona quente. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e o sólidos resultantes foram titulados com MeOH para originarem o composto em epígrafe na forma de um sólido cinzento (1,15 g)/ p.f. 193 - 195°C. Anãl. Calculada para C17H18°4: C* 71'31' 6/34· Encontrada: C. 71,01; H. 6,32.
Os compostos seguintes (B -C) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 1.2- Dimetoxi-9H-fluoreno; p.f. 99 - 101°C. 2.3- Dimetoxi-9H-fluoreno; RMN-^H (dg-DMSO) delta 7,78 (d, 1H); 7,52 - 7,46 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H); 7,22 - 7,14 (m, 2H). PREPARAÇÃO 10 1,2,6,7-Tetrametoxi-9H-fluoreno A uma lama agitada, arrefecida (0°C) de 1,2,6,7-tetra-metoxi-fluoren-9-ona (6,7 g; 22 mmol) em THF (45 ml) foi adicionado uma solução 1 M de hidreto de alumínio e lítio (22 ml; 22 mmol) em THF, durante um período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora, re-ar-refecida aos 0°C, extinta com água (4 ml) e NaOH 1 N (0,6 ml). Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com acetona quente. Os filtrados foram concentrados in vacuo a um sólido amarelo. Estes sólidos (8,6 g) foram dissolvidos numa mistura 1:1 (200 ml) de THF e ácido acético, paládio a 10 % em carvão (8,6 g) foi adicionado e a lama resultante foi agitada num dispositivo de Parr, sob atmosfera de hidrogénio a 45 psi, durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, lavada com acetona e os filtrados foram combinados in vacuo. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de acetona/hexano para originarem o composto em epígrafe (4,7 g);p.f. 170- 172°C.
Anál. Calculada para C. 71,31; H. 6,34. Encontrada: C. 1 / lo 4 70,70; H. 6,37.
PREPARAÇÃO 11 A 9-(((4-Trifluorometil)fenil)metileno)-2,3,6,7-tetrame-toxifluoreno A uma lama agitada, arrefecida (0°C) de 2,3,6,7-tetra-metoxi-9H-fluoreno (0,50 g; 1,75 mmol) em piridina (1,5 ml) foi adicionado Triton B ( 40 % em MeOH; 0,05 ml) e uma solução de 48
4-(trifluorometil)benzaldéido (0,46 g; 2,62 mmol) em piridina (1,5 ml). A mistura reaccional foi deixada a agitar à temperatura ambiente, durante 36 horas, porções adicionais de 4-(trifluorometil) benzaldéido (0,2 g; 0,9 mmol) e Triton B (0,05 ml) foram adicionados. A mistura reaccional foi aquecida aos 60°C, durante 18 horas, arrefecida e diluída em EtOAc. Esta mistura foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia "flash" (30 % de acetona/hexano) do resíduo originou o composto em epígrafe (0,56 g) na forma de um sólido laranja; p.f. 163 - 165°C. Anál. Calculada para C25H21F3°4: C. 67,87; H. 4,79. Encontrada: C . 67,55; H. 4,56.
Os compostos seguintes (B - H) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento detalhado anterior: 9-(Fenilmetileno)-1,2-dimetoxifluoreno; p.f. 106 110°C. 9-((4-Quinolil)metileno-l,2-dimetoxifluoreno; p.f. 210°C (acetona/ciclo-hexano). Anãl. Calculada para c25Hi9N02: c* 82,17; H. 5,24; N. 3,83. Encontrada: C. 82,23; H. 5,00; N. 3,88. 9-(Fenilmetileno)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; espuma. 1001-½ (d^-DMSO) delta 7,62 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,51 - 7,42 (m, 3H) ; 7,41 - 7,32 (m, 3H) ; 6,83 (S, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ,* 3,82 (S, 6H); 3,42 (s, 3H). 9-((4-Metoxifenil)metileno)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 179 - 180°C. Anál. Calculada para C25H24C>5: C. 74,24; H. 5,98.Encontrada: C. 73,95; H. 5,84. i 49
9-((4-Quinolil)metileno)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 226 - 228°C (acetona/ciclo-hexano). Anál. Calculada para C27H23N04: 9-((4-Metoxifenil)metileno)-1,2,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 138 - 140°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C25H24^5: C* 74,24; HG. 5,98. Encontrada: C. 73,85; H. 5,88. 9-((4-Quinolil)metileno)-1,2,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 203 - 205°C (acetona/ciclo-hexano). Anál. Calculada para C27H23N04: C· 76'23/’ Η· 5/45? N· 3,29. Encontrada: C. 75,66; H. 5,13; N. 3,24.
FREPARACAO 12 A 9-((4-Metoxifenil)metil-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno
Uma lama de 9-((4-metoxifenil)metileno)-2,3,6,7-tetrametoxif luoreno (035 g; 0,89 mmol) e de paládio a 10 % em carvão (0,04 g) em THF ( 5 ml) foi agitada num dispositivo de Parr, sob hidrogénio a 50 psi, durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, lavada com acetona e os filtrados foram concentrados in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em "flash" (30 % de acetona/hexanos) para originar o composto em epígrafe (0,33 g); p.f. 168 - 169°C (MeOH). Anál. Calculada para C25H26°5: C* 73'88' H* 6/45· Encontrada: C. 73,89; H. 6,35.
Os compostos seguintes (B - G) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento descrita acima: 50 9-(Fenilmetil)-1,2-dimetoxifluoreno; p.f. 93 - 96°C.
Anál. Calculada para c22H20O2: C* 83'36'* H* 6/32· 9-(Fenilmetil)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 143 144°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C24H24°4: C* 76/58; H. 6,43. Encontrada: C. 75,95; H. 6,35. 9-(Fenilmetil)-1,2,6,7-tetrameoxifluoreno; espuma. RMN-1H (dg-DMSO) delta 7,36 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,20 - 7,07 (m, 3H); 7,06 - 6,97 (m, 3H); 6,49 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,73 (dd, 1H); 3,58 (s, 3H); 2,80 (dd, 1H) . 9-((4-Piridil)metil)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 169 - 171°C (acetona/hexanos). Anál. Calculada para C23H23N04: c· 73,20; H. 6,14; N. 3,71. Encontrada: C. 72,81; H. 6,15; N. 3,67. 9-((4-Quinolil)metil)-1,2-dimetoxifluoreno; p.f. 114 - 116°C (EtOAc/hexanos). Anál. Calculada para C25H21N02: C* 81/72; H. 5,76; N. 3,81. Encontrada: C. 81,60; H. 5,55; N. 3,76. 9-((4-Quinolil)metil)-2,3,6,7-tetrametoxifluoreno; p.f. 176 - 179°C. PREPARAÇÃO 13
A 1,2,6,7-Tretametoxi-9H-carbazole/2,3,6,7-Tetrametoxi--9H-carbazole
Uma solução agitada de 51
2-((3,4-dimetoxi) fenil) -4,5-dimetoxinitrobenzeno (6,5 g; 20 itrniol) em trietilfosfito (10,5 ml; 6,11 mmol) foi aquecida aos 160°C, sob atmosfera de azoto, durante 10 horas. O excesso de trietil-fosfito foi removido in vacuo. o resíduo foi tornado numa lama em clorofórmio e os sólidos foram filtrados e recristalizados a partir de EtOAc para originarem 2,3,6,7-tetrametoxi-9H-carbazole (1,9 g) ; p.f. 232 - 233°C. Anal. Calculada para C^H^NO^: C. 66,88; H. 5,97; N. 4,88. Encontrada: C. 65,04; H. 5,62; N. 4,71. O filtrato de clorofórmio do composto anterior foi concentrado in vacuo e cromatografado em "flash" (20 % de EtOAc/CCl4) para originar 1,2,6,7-tetrametoxi-9H-carbazole (1,7 g); p.f. 170 171°C (MeOH). Anál. Calculada para C16H17N04: C. 66,88; H. 5,97; N. 4,88. Encontrada: C. 66,75; H. 5,80; N. 4,88.
Os compostos seguintes (B) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 2,3-Dimetoxi-9H-carbazole; p.f. 188 - 189°C. PREPARAÇÃO 14 2-((2-Bromo-4,5-dimetoxi)-4,5-dimetoxinitrobenzeno A uma solução agitada de 2-((3,4-dimetoxi)fenil)-4,5--dimetoxinitrobenzeno (0,5 g; 1,6 mmol) e de acetato de sódio (0,3 g; 4,0 mmol) em nitrometano (6 ml) foi adicionado uma solução de bromo (0,5 g; 3,1 mmol) em ácido acético glacial (0,5 ml). Depois de 1 hora, a solução reaccional foi vazada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extractada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe (0,6 52
g); p.f. 172 - 174°C. Anál. Calculada para' Ο^Η^ΒγΝΟ^: C. 48,25; H. 4,05; N. 3,52. Encontrada: C. 48,24; H. 3,93; N. 3,47. PREPARAÇÃO 15 4-Bromo-l,2,6,7-tetrametoxi-9H-carbazole
Uma solução agitada de 2-((2-bromo-4,5-dimetoxi)fenil)--4,5-dimetoxinitrobenzeno (0,54 g; 1,37 mmol) em trietilfosfito foi aquecida aos 160°C, durante 10 horas. O execesso de trietilfosfito foi removido in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc para originar o composto em epígrafe (0,19 g); p.f. 206 - 207°C. Anál. Calculada para C^gH^BrNO^: C. 52,47; H. 4,40; N. 3,83. Encontrada: C. 53,07; H. 4,11; N. 3,93.
PREPARAÇÃO 16 A 9-(Fenilraetil)-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole A uma solução agitada de 2,3,6,7-tetrametoxi-9H-carba-zole (0,6 g; 2,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo; 0,16 g; 4,0 mmol). Depois de 0,5 hora, brometo de benzilo (2,0 g; 12 mmol) foi adicionado, a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, diluída em água e extractada em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em "flash" (EtOAc a 14 %/CCl4) para originar o composto em epígrafe (0,7 g): p.f. 174 176°C. Anál. Calculada para C23H23N04: C. 73,19; H. 6,14; N. 3,71. Encontrada: C. 73,06; H. 5,83; N. 3,66. 53
Os compostos seguintes (B - Z e AA - AH) foram preparados a partir do material de partida apropriado, usando o procedimento geral anterior: 9-Benzoil-2,3-dimetoxicarbazole; p.f. 155 - 157°C: 9-Benzoil-l,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 184 185°C (MeOH). Anál. Calculada para C23H21N05: C’ 70'57' H* 5/41; N. 3,58. Encontrada: C. 70,37; H. 5,25; N. 3,49. 9-Benzoil-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 181 182°C (MeOH). Anál. Calculada para c23H2iN05: C. 70,57; H. 5,41; N. 3,58. Encontrada: C. 70,17; H. 5,35; N. 3,53. 9-(Fenilmetil)-l,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 174 -175°C (MeOH). Anál. Calculada para C23H23N04: C. 73,19; H. 6,14; N. 3,71. Encontrada: C. 73,06; H. 6,07; N. 3,66. 9-Metil-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 203 - 205°C.
Anál. Calculada para C-„HinNO.: C. 67,76; H. 6,36; N. 4,65. jl / j.y 4
Encontrada: C. 67,62; H. 6,19; NN. 4,52. 9-(Metilsulfonil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 164 - 165°C (MeOH). Anál. Calculada para C^H^gNOgS: C. 55,88; H. 5,24; N. 3,83. Encontrada: C. 55,40; H. 5,43; N. 3,49. 9-(Metilsulfonil)-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 207 - 210°C. Anál. Calculada para C17HigN06S: C. 55,88; H. 5,24; N. 3,83. Encontrada: C. 55,46; H. 5,11; N. 3,80. 9-(Fenilsulfonil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 205 - 206°C (MeOH). Anál. Calculada para C22H21N°6S: C. 61,81; H. 4,95; N. 3,28. Encontrada: C. 61,87; H. 4,96; N. 3,11. 54 54
9-(Fenilsulfonil)-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 212 - 213°C (MeOH). Anál. Calculada para C22H21N06S: C. 61,81; H. 4,95; N. 3,28. Encontrada: C. 61,62; H. 4,79; N. 3,25. 9-(4-t-Butilbenzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 129 - 131°C (MeOH). Anál. Calculada para C27H2gN05: C. 72,46; H. 6,53; N. 3,13. Encontrada: C. 72,28; H. 6,55; N. 3,11. 9-((4-Trifluorometil)benzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarba-zole; p.f. 124 - 125°C (MeOH) . Anál. Calculada para C24H20F3NO5: C. 62,74; H. 4,39; N. 3,05. Encontrada: C. 62,85; H. 4,16; N. 2,95. 9-((4-Metilsulfonil)benzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarba-zole; p.f. 171 - 172°C (MeOH). Anál. Calculada para C24H23N07S: c. 61,39; H. 4,94; N. 2,98. Encontrada: C. 61,58; H. 4,80; N. 2,90. 9-(4-Bromobenzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 157 - 158°C (MeOH). Anál. Calculada para C23H2C)BrN05. 0,25 H20: C. 58,17; H. 4,35; N. 2,95. Encontrada: C. 58,05; H. 4,23; N. 2,92. 9-(4-Fenilbenzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 150 - 153°C (MeOH). Anál. Calculada para C2gH25^°5: C* 74/50; H. 5,39; N. 3,00. Encontrada: C. 74,61; H. 5,07; N. 2,98. 9-(3-Fenilpropionil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 106 - 108°C (MeOH). Anál. Calculada para C25H25N05: C. 71,58; H. 6,01; N. 3,34. Encontrada: C. 71,57; H. 5,78; N. 3,23. 55
9-(2-Naftoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 137 - 141°C (MeOH). Anál. Calculada para C27H23N05* C. 73,45; H. 5,25; N. 3,17. Encontrada: C. 73,47; N. 4,89; N. 3,15. 9-(3-Nitrobenzoil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 187 - 191°C (MeOH). Anaál. Calculada para C. 63,30; H. 4,62; N. 6,42. Encontrada: C. 62,98; H. 4,39; N. 6,42. 9-(3-Piridilmetil)-2,3,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 183 - 184°C. Anál. Calculada para C22H22N2°4: C* 69'82' 5,86; N. 7,40. Encontrada: C. 69,40; H. 5,74; N. 7,27. 9-((3-Metilfenil)metil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 145 - 146°C. Anal. Calculada para C24H25N04: C. 73,63; H. 6,44; N. 3,58. Encontrada: C. 73,63; H. 6,28; N. 3,61. 9-((4-Cianofenil)metil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 147 - 148°C (MeOH). Anál. Calculada para C24H22N2°4: C* 71,62; H. 5,51; N. 6,96. Encontrada: C. 71,53; H. 5,43; N. 6,95. 9-((4-Trifluorometilfenil)metil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 145 - 146°C (MeOH). Anál. Calculada para C24H22F3N04. 0,5 H20: C. 63,42; H. 5,10; N. 3,08. Encontrada: C. 63,73; H. 4,96; N. 3,12. 9-((2,6-Diclorofenil)metil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 207 - 210 °C (CH2Cl2/MeOH). Anál. Calculada para C23H21C12N04: C* 61'89' H* 6'74/ N· 3,14. Encontrada: C. 61,58; H. 4,70; N. 3,12. 9-((4-Fenilsulfonil)fenilmetil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 155 - 157°C (MeOH). Anál. Calculada para C^H^NOgS: 56 C. 67,29; Η. 5,26; N. 2,71. Encontrada: c. 67,26; H. 5,07; N. 2,70. 9-(4-Bromofenilmetil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 143 - 144°C (CH2Cl2/MeOH). Anãl. Calculada para C. 60.53: H. 4,86; N. 3,07. Encontrada: C. 60,55; H. 4,67; N. 2,98. 9-(3-Fenilpropil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 116 - 118°C (MeOH). Anãl. Calculada para C25H27N04· 0,25 H20: C. 73,23; H. 6,76; N. 3,46. Encontrada: C. 73,42; H. 6,71; N. 3,42. 9-((Fenilmetil)sulfonil)-1,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 152 - 156°C. 9-((2,5-Diclorofenil)sulfonil)-1,2,6,7-tetrametoxicar-bazole; p.f. 221 - 224°C (CH2Cl2). 9-((4-Nitrofenil)sulfonil)-l,2,6,7-tetrametoxicarbazo-le; p.f. 188 - 189°C (MeOH). Anãl. Calculada para C22H20N2°8S: C* 55,92; H. 4,27; N. 5,93. Encontrada: C. 55,91; H. 4,02; N. 5,84. 9-((4-Trifluorometil)benzoil)-4-bromo-l,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 167 - 168,5 °C (MeOH). Anál. Calculada para C_.H1QBrF_NOK: C. 53,54; H. 3,56; N. 2,60. Encontrada: C. 53,63;
2àHí «3 O H. 3,40; N. 2,57. 9-((4-Meti1su1foni1)benz oi1)-4-bromo-1,2,6,7-tetrameto-xicarbazole; p.f. 227 - 229°C (MeOH). Anál. Calculada para C24H22BrN07S* 0,5 H20: c* h* N· 2,55. Encontrada: C. 51,98; H. 3,79; N. 2,46. 57 9-(4-t-Butilbenzoil)-4-bromo-l,2,6,7-tetrametoxicarba-zole; p.f. 136 - 138°C (MeOH). Anál. Calculada para C. 61,60; H. 5,36; N. 2,66. Encontrada: c. 62,12; H. 5,46; N. 2,61. 9-((4-Cianofenil)metil)-4-bromo-l,2,6,7-tetrametoxicar-bazole; p.f. 162 - 163°C. Anál. Calculada para C24H2iBrN2°4: C. 59,88; H. 4,40; N. 5,82. Encontrada: C. 59,89; H. 4,21; N. 5,77. 9-(Metilsulfonil)-4-bromo-l,2,6,7-tetrametoxicarbazole; p.f. 178 - 179°C (MeOH). Anal. Calculada para C.„H1 oBrN0,,S: C. L / lo o 45,95; H. 4,08; N. 3,15. Encontrada: C. 45,87; H. 3,99; N. 3,13.
Deve ser entendido que o invento não está limitado ao modo de realização particular mostrado e descrito aqui, mas que várias alterações e modificações podem ser feitas sem sair do espirito e âmbito deste novo conceito, como definido pelas reivindicações seguintes.
Lisboa, 27 de Maio de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA

Claims (5)

  1. V
    REIVINDICAÇÕES : Ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I):
    o : \ \ em que Q è N-Z., C-Z9 ou -C-X-; • / / : pelo menos dois e não mais do que quatro de R , R , R , «-5 4 Rg, Rg, R7 e Rg são OH, sendo o restante H; Rq ê H ou halo, com a condição de que R. ser halo só 9 \ ,9 · quando Q for N-Z1; / Ζχ é H, benzilo, alquilo -(CH2)n-fenil-R22, II -(CH2)n-diclorofenilo, -C-(CH2)n-fenil-R20, -S02-R21, -CH2-piri-dilo ou
    R20 é H, t-butilo, CF3, -S02-alquilo (Cj-C^), halo, alquilo (.C^-C^) , fenilo ou N02; R21 é fenilo, alquilo diclorofenilo ou halofenilo; (C^-C^), benzilo, nitrofenilo, . R22 é -C=N, CF3, fenilsulfonilo, halo ou alquilo (crc4>'·: Z2 é H, =0, benzilo, hidroxibenzilo, =N-fenil-R10, =CH-fenil^-R^Q, -CH2~piridilo, -CH2-quinolilo, =CH2-piridilo, =CH-quino;lilo ou
    em que R10 é -C=N, H, CF3, OH, N02, alquilo (ci"c4) ou -S02~al-quilo (C^-C^), com a condição de que quando Z2 estiver ligado com uma ligação simples ao carbono ao qual está unido, que esse carbono esteja também ligado a um hidrogénio; X ser N-Z3 ou O; . Zg.serH, alquilo (C^-C^) , -CH^fenilí-R.^ ou (dicloro-fenil)metilo> em que R1:l é H, -N02,
    hidroxilo ou halo; e :seus sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-ídrogas. :2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por R2, R3 e R4 serem H ou OH; Rg e R? serem OH; Rg e Rg serem H; R9 ser H ou halo; -(CH 2^n ‘ \ Q ser N-Z-,. / 1 Z1 ser H, benzilo, alquilo (c1~c4.) > diclorofenilo, -<CH2>n-fenil-R22' 0 II -C-(CH2>n-fenll-R20' -S02~R21, -CH2*-piridilof e . -S-feTo em que n é 0 · - 3; R20 ser H, t-butilo, CF3, -S02-alquilo (C1-C4), halo, alquilo (Ç^.-C^ , fenilo ou N02; R21 ser fenilo, alquilo (C1~C4), benzilo, nitrofenilo, diclorofenilo ou halofenilo; e R22 ser -CsN, fenilsulfonilo, halo ou alquilo (C^-C^. carac-
  2. 30. - Composto de acordo com a reivindicação 2, terizado por R2, R^, Rg e R7 serem OH; Rg e Rg serem H; e Rg ser H ou halo;. :4a, - Composto de acordo com a reivindicação 2, carácter izado por R3, R4, Rg, R? serem OH; R2, Rg, Rg e Rg serem; e 0 II Z1 ser H, -C-fenilo, benzilo, -alquilo (C^-C^), -S02-fenilo, -SOg-alquilo (C^C^ e -CH2-3-piridilo. 5a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carácter izado por R2, R3, R4, R5, Rg e Rg serem H; Rg e R? serem OH; e Z1 ser H ou -½) · · 6a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- \ terizado por Q ser C-Z_; / Z2 ser H; =0, benzilo, hidroxibenzilç, =N-fenil-R10, =CH-fenilrR10, -CH2-piridilo, -CH2~quinolilo,. =CH2-piridilo, =CH-quinolilo ou Cl ; e ‘Cl 5 - s *
    R10 ser -CsN, H, CF3, OH, N02, alquilo (0χ-04) e -S02-alquilo (C1~C4). : 7β. - Composto de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por R^, , Rg e R^ serem OH e R2, R,_, Rg serem H. 8a. - Composto de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por Z2 ser =N-fenil-R^Q; e R^g ser H, -feN,qu CF3* :: 9a. - Composto de acordo com a reivindicação 7, carac-) terizado por Z2 ser =CH-fenil-R10; e R1Q ser H, OH ou CF3· 10a. - Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z2 ser H, =0, benzilo, (4-hidroxifenil)metilo, -CH2-4-piridiÍo, -CH2-4-quinolilo ou =CH-4-quinólilo. 11 a. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R_, R., R_ e R„ serem OH e R_ r R,_ e R^ serem H. 12a. - Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por Z ser &
    ou =N-fenil-R1(); e R1Q ser H, N02, -C-(CH3)2 ou -S02-CH3. 13a. - Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por Z2 ser =0, benzilo, =CH-4-quinolilo ou =CH-4--hidroxibenzilo. 6
    a reivindicação -4-piridilo, “CH2 ou =CH-fenilo; R7 6, 4- e 14 s. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Z2 ser H ou =0; Rg e serem pH; e R2, R3, R4, R5 e Rq s;erem H. ; 153. - Composto de acordo com caracterizado por Z2 ser =0, benzilo, H, -CH -quinolilo, =CH-4-piridilo, =CH-4-quinolilo Rg serem OH; e R2, Rg, R4, Rg e Rg serem H. ; 16a . - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- 0 II terizado por Q ser -C-X-; y Z3 ser H, alquilo (C1~C4) f -CH2-fenil'-R1;L .ou (dicloro-fenil)metilo; e R1;l ser H, N02,
    hidroxilo ou halo. 17a. - Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por X ser -0-; e R,_ ser H. 18a. - Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por X ser N-Z3; R3, R4, Rg e R? serem OH; e R2, R5 e Rg serem H, 19s, - Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por X ser N-Z3; Rg, R4, R? e Rg serem OH; e R2, Rg e R- serem H. 6 7
  3. 203. - Composto de acordo·com a reivindicação 16, caracterizado por X ser N-Z3; Z3 e Rg serem H; e dois de R2, R3, R4# Rg, Ry e Rg serem OH. 2ia. - composição farmacêutica para o controla de doenças dependentes da quinase de tirosina em mamíferos, caracte-rizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 num suporte farmaceuticamente aceitável.
  4. 223. - Método para o controlo de doenças dependentes da quinase de tirosina, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, que sofre de doenças dependentes da quinase de tirosina, de uma quantidade para o controle da doença dependente da quinase de tirosina, de um composto de acordo com a reivindicação 1.
  5. 233. - Método para o controlo de doenças dependentes da quinase de tirosina, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, que sofre de doenças dependentes da quinase de tirosina, de uma quantidade para o controlo da doença dependente da quinase de tirosina, de ácido elágico, o composto de fórmula δ
    Lisboa, 27 de Maio de 1992
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA '
PT100521A 1991-05-29 1992-05-27 Inibidores da quinase de tirosina poli-hidroxilicos triciclicos PT100521A (pt)

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WO (1) WO1992021660A1 (pt)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5459036A (en) 1993-03-19 1995-10-17 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Extracellular signal-regulated kinase, sequences, and methods of production and use
PL178570B1 (pl) * 1993-04-08 2000-05-31 Du Pont Pharm Co Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
WO1996040629A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6004959A (en) * 1996-05-30 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase-C inhibitors
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
DE69733825T2 (de) * 1996-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
AU8689298A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
BR9812682A (pt) * 1997-09-26 2000-08-22 Asta Medica Ag Compostos à base de azabenzimidazol para modulação de função de cinase de proteìna de serina/treonina
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
AU2237899A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
CA2369172A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2342222A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
ATE310018T1 (de) 1998-09-08 2005-12-15 Agouron Pharma Modifikationen des vegf-rezeptor-2 proteins und verfahren zu seiner verwendung
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CA2388599A1 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
DE60029138T2 (de) 1999-12-22 2007-06-06 Sugen, Inc., San Francisco Verwendung von Indolinonverbindungen zur Herstellung von Pharmazeutika für die Modulation der Funktion c-kit Proteintyrosinkinase
JP2003521543A (ja) 2000-02-07 2003-07-15 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ２−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US6465507B2 (en) 2000-02-28 2002-10-15 Sugen, Inc. 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors
WO2001074369A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Divided dose therapies with vascular damaging activity
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
AU3649502A (en) 2000-11-29 2002-06-11 Oculex Pharm Inc Methods for reducing or preventing transplant rejection in the eye and intraocular implants for use therefor
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
GB0030417D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Pharma Mar Sa An anticancer lead compound isolated from a New Zealand ascidian
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
JP2005508336A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
US7005444B2 (en) 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
CA2486270C (en) 2002-06-05 2015-07-28 Genentech, Inc. Vegfr modulating agents and methods for liver growth and liver protection
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
ATE375342T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
US6747025B1 (en) 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US6699863B1 (en) 2002-11-27 2004-03-02 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
PL216368B1 (pl) 2003-02-26 2014-03-31 Sugen Związki aminoheteroarylowe oraz ich zastosowanie
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
AU2004283162B2 (en) 2003-10-23 2011-12-15 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
CA2561950C (en) 2004-04-02 2010-04-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20080242704A1 (en) 2005-04-04 2008-10-02 Ab Science Substituted Oxazole Derivatives and their Use as Tyrosine Kinase Inhibitors
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
DE602005013376D1 (de) 2005-08-09 2009-04-30 Borealis Tech Oy Siloxy substituierte Metallocenkatalysatoren
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US8367664B2 (en) 2006-01-24 2013-02-05 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl-1, 3-dihydro-indol-2-one's and derivatives thereof as kinase inhibitors
RU2442777C2 (ru) * 2006-01-31 2012-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы киназ и способы их применения
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
AU2007319151B2 (en) 2006-11-16 2013-05-23 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2146740A4 (en) 2007-04-13 2010-05-26 Agency Science Tech & Res METHODS OF COMBATING ONCOGENESIS AND DIAGNOSING THE RISK OF APPEARANCE THEREOF
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
JP2011504462A (ja) 2007-11-02 2011-02-10 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 腫瘍の予防および治療のための方法および化合物
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
ES2396613T3 (es) * 2008-05-19 2013-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP5766614B2 (ja) 2009-01-09 2015-08-19 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システムＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｙｓｔｅｍ 神経新生促進化合物
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
CN102405214A (zh) 2009-04-20 2012-04-04 Osi药物有限责任公司 C-吡嗪-甲胺的制备
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
EP2473513B1 (en) 2009-09-03 2019-06-05 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
EP2532652B1 (en) * 2010-02-01 2014-11-12 Kagoshima University Therapeutic agent for hepatitis c
US8993634B2 (en) 2010-06-02 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
EP2580320B1 (en) 2010-06-14 2018-08-01 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
CA2804161A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP5844561B2 (ja) * 2011-07-01 2016-01-20 株式会社 日本薬用食品研究所 美白用組成物
WO2013028543A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
EP2887803A4 (en) 2012-08-24 2016-08-03 Univ Texas PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS
EP2890706A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
EP3068388A4 (en) 2013-11-11 2017-04-12 Board of Regents of the University of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
CN111643479B (zh) 2015-07-01 2023-10-27 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统
CN110950878B (zh) * 2017-05-27 2020-10-30 华中科技大学 菲啶酮衍生物及其合成方法和抗肿瘤应用
CN107253942B (zh) * 2017-06-19 2019-07-12 清华大学 侧向二氟亚甲基醚桥键双末端烷基环己基联苯衍生物及其制备方法与应用
CN117015530A (zh) 2021-01-27 2023-11-07 范徳利亚股份公司 尿石素衍生物及其使用方法
IT202100013244A1 (it) * 2021-05-21 2022-11-21 Fond Telethon MODULATORI DI PrPC E LORO USI

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB341905A (en) * 1929-09-14 1931-01-14 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of derivatives of carbazole
US2823158A (en) 1954-08-23 1958-02-11 Rohm & Haas N-cyanoethyl carbazole for treating systemic plant diseases
DE1152107B (de) * 1956-06-27 1963-08-01 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbazolderivaten und deren Salzen
US3154556A (en) * 1962-12-04 1964-10-27 American Home Prod Nu-pyridylethyl-2:3-polymethyleneindoles
US3932424A (en) * 1970-06-15 1976-01-13 Richardson-Merrell Inc. Bis-basic ethers of carbazole
US4057640A (en) 1973-07-18 1977-11-08 Schering Aktiengesellschaft 5,6,7,8:Tetrahydrocarbazole-1-carboxylic acid derivatives
US3862952A (en) * 1973-08-30 1975-01-28 Dow Chemical Co Method for preparing 3,5,6-trichloro-2-pyridyloxyacetic acid
US4226774A (en) * 1978-08-21 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Carbazole melonates
US4332723A (en) * 1981-05-20 1982-06-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing N-vinyl carbazoles

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