PL178570B1 - Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki - Google Patents

Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki

Info

Publication number
PL178570B1
PL178570B1 PL94310997A PL31099794A PL178570B1 PL 178570 B1 PL178570 B1 PL 178570B1 PL 94310997 A PL94310997 A PL 94310997A PL 31099794 A PL31099794 A PL 31099794A PL 178570 B1 PL178570 B1 PL 178570B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
bis
pyridinyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL94310997A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310997A1 (en
Inventor
Christopher A. Teleha
Wendell W. Wilkerson
Richard A. Earl
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/216,881 external-priority patent/US5594001A/en
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of PL310997A1 publication Critical patent/PL310997A1/xx
Publication of PL178570B1 publication Critical patent/PL178570B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowe zwiazki wielopierscieniow e uzyteczne w leczeniu zaburzen funkcji poznawczych o ogólnym wzorze (I) w którym A oznacza pierscien aromatyczny lub heteroarom atyczny wybrany z grupy obejmujacej. B oznacza pierscicn heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmujacej a Z oznacza wiazanie P oznacza atom w odoru, fenyl lub benzyl, R2 i R3 niezaleznie oznaczajaatom wodoru, OH, R4,0 R 4.C 0 2R4 lub -CONR4R4a, przy czym co najmniej jeden z podstawników R 2 i R3 ma znaczeniem/. OH, m oznacza 0, 1 lub 2, R4 i R4a mezaleznie o znaczaiaC 1-C4 alkil. Het-1 oznacza 4-pirydyny l. R je st wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, -CH 2-Phe-W , 2-fluoro-4-pirydynylometyl, -(CH2)n-O-C OR 5, -(C H 2 )n-CH =CH -R5, -(CH2)n-C=CH -R5i -(CH 2)n-Y. przy czym gdy P oznacza fenyl lub benzyl, to wówczas R moze równiez oznaczac 2-, 3- lub 4-pirydynylomotyl, W oznacza atom w odom lub -CN. Y oznacza -OR6, C O2R6, -CN. -CO NH R6, -CO R6, -CH2-CH =CH CO2R6 lub -OCOR6, a n oznacza 1-5. R5, R6 i R63 m ezaleznie oznaczajaatom w odom lub C 1-C6 alkil, a takze ich farm aceutycznie dopuszczalne sole i ich proleki (I ) PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki wielopierścieniowe i środek farmaceutyczny, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i/lub zaburzeń neurologicznych i/lub zaburzeń nastroju, takich jak np. zwyrodnieniowe choroby układu nerwowego. Ponadto związki te można stosować jako odczynniki w badaniach nad biochemicznym mechanizmem chorób zależnych od neuroprzekaźników.
Istnieje coraz większa potrzeba skutecznego leczenia chorób układu nerwowego i zaburzeń neurologicznych. Wiele z tych chorób koreluje z wzrastającym wiekiem, głównie z powodu zwyrodnieniowych zmian układów nerwowych. Chociaż we wczesnych stadiach niektórych chorób pewne układy są raczej szczególnie atakowane (np. układ cholinergiczny w chorobie Alzheimera, miastenii, dopaminergiczny układ w chorobie Parkinsona, itd.), to wiele zaburzeń związanych z układami neuroprzekaźników )acetylocholina, dopamina, noradrenalina, serotonina) jest na ogół rozpoznawanych w późniejszych stadiach chorób, takich jak otępienie starcze, otępienie wielozawałowe, choroba Huntingtona, niedorozwój umysłowy itd. Wyjaśnia to złożoną symptomatologię, która obejmuje składniki pojmowania, neurologiczne i skuteczne/psychotyczne (patrz: Gottfries, Psychopharmcicol, (1985) 86: 245). Powszechnie uważa się, że niedobry w syntezie i uwalnianiu acetylocholiny w mózgu wplywająna zaburzenia funkcji poznawczych (patrz: Francis i współprac. N.Engl.J.Med, (1985) 7: 313), a niedobory neurologiczne (np. symptomy choroby Parkinsona), podczas gdy zmiany nastrój u/stany psychiczne zależą odpowiednio od uszkodzenia układów dopaminergicznego i serotonergicznego. Inne niedobry neurologiczne (np. miastenia) zależą od cholinergicznych niedoborów w obwodowym układzie nerwowym.
Wcześniej stosowane strategie leczenia obejmująpodawanianaczyniowoczynnych leków podobnych do winkaminy i pentoksyfiliny; środków wzmacniających metabolizm podobnych do mesylanów ergoloidu, piracetamu i naftydrofutylu; prekursorów neuroprzekaźników podobnych do L-DOPA, choliny, 5-hydroksytryptaminy; inhibitorów przekaźników metabolizujących enzymy, takich jak fizostygmina i neuropeptydy podobne do hormonu adrenokortykotropowego orazpeptydów zależnych od wazopresyny. Za wyjątkiem leczenia choroby Parkinsona L-DOPA i leczenia miastenii za pomocą inhibitora cholinesterazy, te strategie leczenia na ogół nie powodowały wzmocnienia pozostałych funkcj i atakowanych układów przez wzmocnienie stymulowanego indukowania uwalniania neroprzekaźników. Teoretycznie takie wzmocnienie byłoby poprawieniem stosunku sygnału do szumu podczas chemicznego przekazywania informacji, zmniejszając w ten sposób niedobory w procesach zależnych od pojmowania, neurologicznych funkcji i regulowania nastroju.
W publikacjach DeNoble i in., Pharmacol. Biochem. Behavior, (1990) 36: 957; Cook i in.,
Pharmacol. Blochem. Behaivo.r·. (1990) 19: 301 ;Nickolsoni in.,Pharmacol. Biochem. Behavlor (1990) 19 : 285; oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4760083 (1988), wykazano za pomocą testu in vitro, że związek 3,3-bis(4-pirydynylometvlo)-1-fenyloindolin-2-on jest użyteczny w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych. W opisie patentowym Stanów
178 570
Zjednoczonych Ameryki nc 5173489, udzielonym 22 grudnia 1992 r. ujawniono α, α - dipodstawione związki aromatyczne lub hetecoacomatyczhe o wzocze v ^CH2Het‘ \ 2 CH2Het w którym X i Y razem tworzą nas/con/ pierścień albo nienas/cone pierwszy pierścień kacbocekliczne lub heterocykliczny, a ukazane atom węgla w tym pierścieniu oznacza co na-mnioj -eSeh dodatkowe pierścień aromatyczny lub hetecoaąomateczhe skondensowane z pierwsz/m pierścieniem; jeSan z podstawników Het1 lub Het2 oznacza 2, 3 lub 9-piceSyh/l; albo 2, 4 lub 5-piremiSehyl, a drugi jest wybrane spośród (a) 2,3 lub 4-piiydynylu, (b) 2,4 lub 5-picemidynelu, (c) 2-pirazynelu, (d) 3 lub 4-piąuSazynelu, (o) 3 lub 4-picazolilu, (f) 2 lub 3-tetrahydcofucanelu i (g) 3^^/^, oraz ich sole, które to związki są użyteczne jako środki wzmacniające pojmowanie. Zgodnie z tymi publikacjami, dla aktywności tych związków hiezbęSho są dwie boczne grupy hotoroaąylowe.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nc W093/14085, opublikowanym 22 lipca 1993 c., ujawniono związki o wzorze:
które są użyteczne jako środki wzmacniające uwalnianie houroprzekaźników.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nc W093/14092, opublikowanym 22 lipca 1993 r., ujawniono związki o wzorze i
w którym Q oznacza
które to związki są użyteczne .jako środki wzmacniające uwalnianie noucopczekaźników.
Żadna z powyższych publikacji nie przedstawia ani nie sugeruje związków według niniejszego wynalazku, któce mają skondensowany układ wielopierścieniowe o urozmaiceniu 6-5-5, w którym A oznacza sześciocztonowu układ aromatyczny; B oznacza pięcioczłonowu układ holoąoaromaluczne, a C oznacza pięcioczłonowy pierścień między układami A i B. Ponadto
178 570 dowiedziono, że pewne związki według wynalazku, zwłaszcza te, które jako podstawnik przy układzie wielopierścieniowym zawierają grupę 2-fluoropirydynylometylową, wykazują zdolność do wytwarzania wymiernego wzrostu poziomu acetylocholiny w mózgu. Ta dowiedziona zdolność do wytwarzania wymiernego wzrostu poziomów acetylocholiny bezpośrednio w mózgu stanowi wyraźną i nieoczekiwana zaletę w stosunku do związków opisanych w stanie techniki.
Obecnie stwierdzono, że pewne związki wielopierścieniowe wzmacniają indukowane bodźcem uwalnianie neuroprzekaźników, a zwłaszcza acetylocholiny, w tkance nerwowej; a zatem poprawiają procesy związane z uczeniem się i zapamiętywaniem czynnego unikania obciążenia. Dodatkowy dowód tego efektu jest scharakteryzowany przez wymierny wzrost neuroprzekaźników acetylocholiny w mózgu.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych związków o ogólnym wzorze (I)
w którym A oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej:
R-
R-
JN
N
N
RN
-K
R'N
B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
P
178 570 a Z oznacza wiązanie, -C(=O) -O-, -NP-, -S-, -S(=O)- lub -SO2-;
P oznacza atom wodoru, fenyl lub benzyl;
R2 i R3 niezależnie oznaczająatom wodoru, atom jodu, CF3, OH, R4, -(CH2)nC=CR5, OR4, NR6R6a, CO2R4, -CONR4R4a lub -(CH2)NR6COR4;
R2a oznacza atom wodoru, C^^C4alkil lub fenyl; m oznacza· 0, 1 lub 2
R4 i R4a niezależnie oznaczają C-Cralkil;
Het-1 i Het-2 niezależnie oznaczają heterocyklil wybrany z grupy obejmującej
każdy X niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, OR, NHR6, NO2 lub CN;
R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C^-Phe-W, -CH2-(Het-2), -(CH^n-O-COR5, -(CH2)n-CH=CH-R5, -(CH^-C^^, -(CH^-Y;
W oznacza atom wodoru lub -CN;
Y oznacza -OR6, C02R6, -CN, -CONHR6, -COR6, -CH2- CH=CHCO2R6 lub -OCOR6; a n oznacza 1-5;
R5, R6 i R6a niezależnie oznaczaaąatom wodoru lub CrC6ałkil;
przy czym gdy A oznacza 6-członowy pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny, to wówczas co najmniej jeden z podstawników Het-1 i Het-2 ma znaczenie inne niż
lub gdy X oznacza atom wodom;
gdy Het-1 oznacza grupę
, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom
R wodoru, A oznacza grupę , a B oznacza grupę , to wówczas co najmniej jeden z podstawników R2 i R' ma znaczenie inne niż atom wodoru gdy Z oznacza -0-; a co najmniej jeden z podstawników R2 i R' ma znaczenie inne niż hydroksyl gdy Z oznacza wiązanie; oraz gdy Het-1 i Het-2 oznaczajągrupy (L j , Z oznacza -O- lub -S-, R2 i R'
178 570 oznaczająatom/ wodoru, R oznacza gcupę -gW2-(Het-2), A oznacza gcupę
a B oznacza gcupę czenie κ'0 niż atom wodocu;
, to wówczas co na-mniej w jednym przypadku X ma znaa także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich proleków.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzocze (I), w którym:
A oznacza pierścień aromatyczny lub hetecoacomatyczny wybcan/ z grupy obejmującej
R3
RΝ'
a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich pcoleki.
Dalszymi korzystnymi związkami według wynalazku sązwiązki o wzorze (I), w którym: A oznacza pierścień aromatyczny lub hetocoacomatycdhu wybrany z grupy obejmującej
RR-
B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroacomatycphy wybrany z grupy o0ejmująco-
a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich pcoleki
178 570
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I) w którym:
A oznacza sześcioczłonowy pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
RRB oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
R2 oznacza atom wodoru, atomjodu, R4, -('.'=Ο1, -OR4, -NR6R6a, -CO2R4 lub -(CH2)NR6COR4; R3 oznacza atom wodoru; ·
Het-1 i Het-2 niezależnie oznaczają
H3C—U x lub
X oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub OR4;
Rjest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 3-cyjanobenzyl-, CH2-(Het-2), -(CH/))
-CCjEt, -(CH2)3 -CC^Et, -(C^OCOC^, -(CH2l4CCNH2, benzyl, -(CH24OH i -(C^-CN. Szczególnie korzystne związki według wynalazku są wybrane spośród:
(a) 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno[1,2-B]tiofenu;
(b) hydratu bromowodorku 4-(4-pirydynylometylo1-4H-mdeno-[1,2-B]tiofeno-4-pentanonitrylu;
(c) chlorowodorku 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-B]tiofeno-4-octanu etylu;
(d) chlorowodorku octanu 4-(4-pirydynylometylo1-4H-indeno-[1,2-B]tiofeno-4-butanolu;
(e) hydratu chlorowodorku 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-B]tiofeno-4-pentanoamidu;
(f) 2-fluoro-4-[4-(4-pirydynylometylo1-4H-indeno-[1,2-B]tiofeno-4-ylometylo]pirydyny;
(g) 4^-^[4-(fenylo)-4H-indeno[1,2-B]tiofen-4-ylometylo]pirydyny;
(h) 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[ 1,2-B]tiofeno-4-butanolu;
(i) 4-(4-pirydynylometylo1-4H-tieno[2', 3 : 3,4]cyklopenta[1,2-B]pirydyny;
(j) 4-[(2-fluoro-4-pirydynylo1metylo]-4-(4-pirydynylomctylo1-4H-tieno-[3', 2': 4,5]cyklopenta[1,2-B]pirydyny;
(k) 1,4-dihydIΌ-1-(fenylometylo1-4,4-bis(4-pirydynylometylo)-indeno[ 1,2-C]pirazolu;
(l) 2,4-dihydro-2-fenylo-4,4-bis(4-pirydynylometylo1pirazolo[4,3-B]pirolizyny;
(m) 9,9-bis[(2-fluoro-4-pir·ydynylo1metylo]-2-hydroksy-9H-fluorenu;
(n) 5-j(2-nuoro-4-pirrwlynvlo)inetylol-5-(4-pirydyirylornety 1ο))551--ncleno| 1,2-bjpirydyriy:.
(o) 5-|(2-ΠuorυXyπydγn_vllo)metyk)|dd4yliydγny1l)lnety1lo)l5HHndenυ| 1,2-b]pirydyny;
(p) 10,10-bis [(2-fluoro-4-pirydynylo1metylo]-9-( 10H)-antracenonu;
(g) 9-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9-(4-pirydynylometylo1-9H-ksantenu;
(r) 10-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-10-(4-pirydynylometylo)-9-( 10H)-antracenonu;
(s) 9,9-bis[(2-fluoro-4-pirydynylo1metylo]-4-azaksantenu;
(t) 5,5-bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno-[1,2-b]pirydyny;
178 570 (u) 4,4-bis[(2-flnyro-4-pirydycyly)metylo]-4H-ticcy[3', 2': 4,5]cyklopecta[1,2-b]pirydycy;
(v) 9-[(2-fluoIΌ-4-pirydynylo)metyly]-9-(4-pirydycylymztyly)-4-azaksactzcn;
(w) 9,9-bis[(2-fluoIΌ-4-pirydynyly)mztyly]-2-metoksyflnyrzcu;
(x) 9.9-bis|((2-ffnΰro-4-pir_vdycyly)metγly|-7-mctoksy-4-azaksantenu:
(y) 10,10-bis[(2-fluorγ-4-pirydynylo)metylo]-3-hydroksy-9(10H)-actraccnycn;
(z) 10,10-bis[(2-fluγro-4-pirydycyly)metylo]-2,6-dimetoksy-9( 10H)-actracecynn;
(aa) 9,9-bis [(2-fluyry-4-pirydycyly)mztylo] -cyklypecta- [ 1,2-b: 3,4-b'] dipirydyny;
(bb) 5„5-ΒΪ5[(2-ΐυΐ0Γ0-4-ρΪΓγγ1γ nylo)mety!o|-2-feny lo-5I I-iiCc^eno [ 1,2-d|pirynyidyny;
(cc) 10,10-bis[(2-fluoIΌ-4-pirydycyly)metyly]-3-metyksy-9( 10H)-antraccnynn;
(dd) 9,9-bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9H-indeno-[1,2-b]pirydyny;
(zz) 5.5-bisld2-fluir(y^'^^]-iIr^a^dvnylo)mctylo|-7^(etyrnvki)-3I I-indecy| 1.2-b|pirydyny;
(ff) 9,9-bis|(2-t^uoro-4-pirydyn\do)mιbtylo]-9H-inderci-[ 1,2-b|piraayny;
(gg) 5,5-bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo[-5H-indeno[1,2-d]pirymidyny;
(hh) 5,5-bis[(2-brymo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno-[1,2-b]pirydyny;
(ii) 9.f^-k^is[(22fluoiy-4-pjl'ydyny4y inmby4ly-3^-|[(^^-mei\4ιylmino)-ImZy4^yifιn.y'Ciun
Oj) 9,9-bis[(2-flnoro-4-pirydycyly)metylo]-2-[(N-metyly-N-metoksykarbynylyamico)metylojfluorenu;
(kk) 9,9-bis|(2-flu^ir¢^^^-pilr^;dycyly)mztyly|-2-|(N-mztylo-N-acztylyamicy)met.ylo|fΊuorbnu; (11) 10ll0-bis[22-bromo-4-pirydynyio)mttyio]-9((10H)acntrazcynuu;
(mm) 5,5-bis[(2-chlory-4-pirydycylo)mbtyly]-5H-indeno[1,2-b]pirydyny;
(nn) 5,5-bis[(2-flnoIΌ-4-pirydynyly)mztylo]-2-metylo-5H-indeno[1,2-d]pirymidycy;
(oo) 5,5-bis[(2-metoksy-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-b]pirydyny;
(pp) 5,5-bis[(2-fluoIΌ-4-pirydynyly)mztylo]-7-(etylo)-5H-indeno[1,2-b]pirydyny;
(qq) 5,5-bis[(2-chloro-6-metylo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno-[1,2-b]pirydyny;
(rr) 5,5-bis[(2-metylo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-b]pirydyny;
(ss) 5,5-bis[(2-fluoro-4-pirydycylo)mctylo]-7-(jodo)-5H-icdecy[ 1,2-b]pirydyny;
(tt) estru metylowego kwasu 9,9-bis[(2-fluoro-4piiiydynylγ)metylo]-9H-fluyrecyri-karbyksylowego; (uu) racbmicenego estru metylowego kwasu 9-[(2-flnyro-4-pirydycylo)-metyly]-9-(4-pirydynylometylo)-9H-fluorbno-1-karbyksylywego;
(w) 9,9-bis[(2-fluyro-4-pirydynylo)mztylo]-9H-fluorenod-amicy;
(ww) 5,5-bis[(2-flnory-4-pirydycylo)mztylo]-5H-cyklopcnta[2,1-b:3,4-b']dipirydyny;
(xx) racemicznego dichlorywydyrkn esteru metylowego kwasu 5-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metyly]-5-(4-pirydycylometylo)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b]dipirydyco-4-karbyksylowzgy;
(yy) O-izomera chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-flnoro-4-pirydynylo)metylo|-5-(4-pirydycylometγlo)-5H-cyklopznta[2.l^b:3.4-b']dipiI'ydyclo-4-karboksγIyą'egy;
(zz) (+) - izomeru chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-flnyry-4-pirydycyly)metylo] -5 -(4-pirydynylometylo)-5H-cyklopenta[2,1-b: 3,4-b']dipirydycy-4-karboksylywego;
(ab) 5,5-bis[(6-flnoro-3-pirydycyly)metylo]-5H-cyklopenta-[2,1-b:3,4-b']dipirydycy;
(ac) 5-[(6-fluoro-2-pirydynylo)metylo]-5-(4-pirydynylometylo)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']- dipirydyny; _ .
(ad) 5-y-bis[(6-Πuyro-2-ρirydγcyly)metγlo|-5H-cγklopbnuy 2.1-b:3.4-b']dipirydyny;
(ae) trichlorowodorku 5,5-bis [(3 -mztylo-4-pirydycylo)metylo] -5I-l-cyklopcnta[2.1 -b:3,4-b']dipirydyny;
(af) chlorowodorku 2-f^uoro-4-[(9-(4-pirydycylymetylo)-9H-flnorec-9-ylo)metyly]pirydycy;
(ag) 5-[(2-flnoro-4-pirydynyly)mctylo]-5-(4-pirydycylomztylo)-5H-cyklypenta[2,1-b:3,4-V]dipirydyny;
(ah) 10,10-ditlenkn 5,5-bis[2-flnoro-4-pirydycyly)metyly]tioksantenu;
(ai) 10-tlenku 5,5-bis[(2-flnyro-4-pirydycyly)mctylo]tioksactccn;
(aj) dichlorowodorku 2,6-dimctyly-4-([9-(4-pirydynylymctylo)-9H-fluyrec-9-yly]metylo)pirydyny;
(ak) 5-[(2.6dirnetγkid-piiydynyki)n^ctyki|-5-(4-paydγnγkirnbtylo)--5H-cyklopbrua|2.1-b:3.4-b'jdipirydyny;
178 570 (al) E-2-butenodioanu 5,5-0isf(2,6-dimetulo-4-picyd/nylo)metylo]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-0']dipio/S/nl/.
Wynalazek dotyczy również ścodka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną, facmacout/cznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego ceche-est to, że jako substancję czynną zawiera użyty w terapeutycznie skutecznej ilości związek o wpoczo I, w którym A, B, k, P, R2, R3, R2a, m, R4, R4a, Het-1, Hot-2, X, R, W, Y, n, R5, R6, R,a mają wyżej podane znaczenia, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jogo/jej prolek.
Związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i/lub niedoboru funkcji neurologicznych i/lub zaburzeń nastroju i niedorozwoju umysłowego pacjentów cierpiących na choroby układu noąwowogo, takich-ak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, otępiohio starcze, otępienie wielozawatowo, choroba Huntingtona, niedorozwój um/słowy, choroba o nazwie M/asthoma Gravitis, itp. pozy cz/m pacjentowi cierpiącemu na tego rodzaju chorobę podaje się teąapeuteczhio skuteczną ilość związku o wzocze (I), jego soli i/lub jego/joj pcoloku, dazwucdaj w postaci odpowiedniego środka farmaceutycznego.
Opisane tutaj związki mogą zawiocać centra as/motrii. Zakresem wynalazku są te wszelkie chicalno, Siastereoizomoceczhe i ^οπι^^ο odmian/ t/ch związków. Wiele geometrycznych izomerów olefin, podwójnych wiązań C=N, itp, może również występować w związkach tutaj opisanych i wszystkie takie tcwałe izomery uważane są za związki według hihiojszego wynalazku.
W przypadku gdy jakakolwiek zmienna (np. R1 - R6, m, n, P, W, Y, A, B itd.,) występują więcoj niż jedon oaz w którymkolwiek podstawniku lub we wzorzo (I) lub jakimkolwiek innym wzorze, jego definicja w każdym przypadku jest niezależna od jego definicji w każd/m innym poz/padku. Również kombinacje podstawników i/lub zmienn/ch jest dopuszczalne tylko wówczas gdy takie kombinacje powodują trwało związki.
Stosowany w opisie i zastrzeżeniach symbol „*” dot/czu punktu podyteczenia pieościenia A i pieościenia B dla bardziej jasnego zrozumienia rogioizomerów.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach okroślonio „alkil” dotyczy rozgałęzionych i pcostołańcuchowych nasyconych węglowodorowych gcup alifatycznych o kohkcotho- liczbie atomów węgla; „alkoks/l” oznacza gcupę alkilowąo wskazanej liczbie atomów węgla przyłączon/ch pczez mostek tlenowy; przez „cykloalkil” rozumie się nasycone gcup/ pierścieniowe, takie jak cyklopcop/l, cyklobutyl, cyklopentyl, cukloheks/l, c/kloheptyl i c/klookt/l; a przez „dwuc/kloalkil” rozumie się nasycone gcup/ dwucykeiczno, takiejak [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0.]0icyklononan, [4.4.0.]bicykIoSekan (dekalina), [2.2.2]-bicyklooktani, itd. Pczez „alkenyl”cozumie się łańcuch/ węglowodorowe o konfiguracji prostej lub rozgałęzionej i jedn/m lub większej liczbie nienasyconych wiązań węgiel - węgiel, które mogą występować w jakimkolwiek tcwał/m punkcie wzdłuż pierścienia, taki jak eten/l, propon/l, itp.; a przez „alkin/l” rozumie się łańcuchy węglowodorowe o konfiguracji prostej lub rozgałęzionej i jedn/m lub większej liczbie potrójnych wiązań wzdłuż pieościenia, taki jak otynyl, poopynyl, itp. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie „chlorowiec” dotyczy atomu fluoru, chloru, boomu lub jodu; stosowane określania „pozociwjon” oznacza małe, ujemnio naładowane gatunki, takiejak chlor, boom, wodorotlenek, octan, siarczan, itp.
Stosowano w opisie i zastrzeżeniach określenie „aryl” lub „pierścień aromatyczny” oznacza fon/l lub naftyl; przez określenia „kaoboc/kliczn/” rozumie się trwał/ 5- do 7-cptonowu -oShopiecścioniowu lub dwupieościeniowy, względnie 7- do 14-członowy dwupieościeniowu lub toójpioościeniowu układ kaoOoceklicznl/, który możo być nasycon/, częściowo nienas/con/ lub aromatyczny, np. indanyl, naftyl lub totąaheSoonaftyl (tetralina).
Pozoz stosowane w opisio i zastrzeżeniach określania „hetecoaoomatecdhe pierścień” i „hetoooaoomatyczn/ układ” rozumie się trwałe 5-6-cdtonowo -eSnopicościeniowe lub S-fO-członowo dwupierścieniowe układy heterocykliczne, któro zawiorająatom/ węgla i 1 -3 heteroatomów wybranych z grup/ o0o-mu-ącej N, O i S, w których heteroatom/ azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, a atom możo być koordynacyjnio 4-waotościowu i obejmować jakąkolwiek gcupę Swupieąścieniowe., w której którykolwiek z pierścieni heterocykliczn/ch jost skondensowany z pierścieniem benzenu. Pierścień heterocykliczne możo być przyłączony do jogo bocznej gcup/
178 570 na heteroatomie lub atomie węgla, który jest w trwałej budowie. Jeżeli otrzymany związek jest trwały pierścienie heterocykliczne mogą być podstawione na atomie węgla lub na atomie azotu. Przykłady takich pierścieni heterocyklicznych obejmują nie ograniczając do nich, pirydynyl, pirymidynyl, furanyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, indolil, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl lub benzimidazolil, piperydynyl, 4-piperydonyl, pirolidynyl, 2-pirolidonyl, pirolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl lub oktahydroizochinolinyl.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie „podstawiony” oznacza, że jeden lub większa liczba atomów wodoru na określonym atomie została zastąpiona przez wskazaną grupę, pod warunkiem, że normalna określona wartościowość tego atomu nie jest przekroczona oraz, że podstawienie to daje trwały związek.
Określenie „trwały związek” lub „trwała budowa” oznacza tutaj związek, który jest wystarczająco mocny aby przetrwać wyodrębnianie z mieszaniny reakcyjnej w celu uzyskania odpowiedniego stopnia czystości i formowanie w skuteczne środki terapeutyczne.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole i formy prolekowe” odnoszą się do pochodnych ujawnionych związków, które modyfikuje się wytwarzając sole zkwasami lub zasadami, albo przez modyfikację grup funkcjonalnych obecnych w związkach w ten sposób, że modyfikacje te rozszczepiają się podczas okresowej manipulacji lub in vivo, w związki macierzyste. Przykłady obejmują bez ograniczania do nich, sole kwasów nieorganicznych lub organicznych z zasadowymi resztami, takimi jak aminy; sole alkaliczne lub organiczne z kwasowymi resztami, takimi jak kwasy karboksylowe; pochodne octanów, mrówczanów i benzoesanów z alkoholami; itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku można wytwarzać poddając reakcji wolny kwas z odpowiedniązasadą względnie kwas w wodzie lub organicznym rozpuszczalniku albo w mieszaninie dwóch rozpuszczalników, na ogół niewodnym środowisku, korzystnie takim jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol, lub acetonitryl. Wykazy odpowiednich soli znajdują się w publikacji Remington’s Pharmaceutical Sciences, Wyd. 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), str. 1418, a ujawnienie to jest włączone do niniejszego opisu jako odnośnik literaturowy.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie „środek farmaceutyczny” odnosi się do kompozycji zawierającej związek i farmaceutyczny nośnik wybrany na podstawie rutynowego doboru podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie „terapeutycznie skuteczna” odnosi się do ilości związku o wzorze (I) potrzebnej do wzmocnienia zaatakowanych układów przez wzmocnienie indukowanego bodźcem uwalniania neuroprzekaźników w ten sposób aby zmniejszyć niedobory w procesach dotyczących zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych i regulacji nastroju.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza użytecznąilość do leczenia zaburzeń funkcji poznawczych i/lub neurologicznych i/lub zaburzeń nastroju lub umysłowych u pacjentów cierpiących na choroby układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, otępienie starcze, otępienie wielozawałowe, choroba Huntingtona, niedorozwój umysłowy, choroba o nazwie Myasthenia Gravis, itp. Ponadto, związki te można stosować jako odczynniki w badaniach nad biochemicznym mechanizmem chorób zależnych od neuroprzekaźników.
Związki według wynalazku mogą być opisane jako związki składające się z dwóch części: „grupa rdzeniowa”, którą stanowi trójpierścieniowy układ utworzony przez A i B i centralny pięcio- i sześcioczłonowy pierścień (C); oraz „bocznych grup”, które składają się z „CH2Het-1” i „R”.
Rdzenie można syntezować za pomocą metod opisanych poniżej i w następujących publikacjach, które włączone są do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe: E. Laschtuvka i
R.Huisgen, Chem.Ber., (1960)93: 81; V. J. Mazzolai in. J. Org. Chem., (1967)32:486; S. Raulti in Heterocycles (1983)20:477; D. LadureeiM. Robba, Heterocycles, (1984) 22: 303; S.Massai in. J. Heterocyclic Chem.; (1990) 27: 1805; i J-K. Shen i Katayama: Chem.Lett., (1992) 451.
178 570
Ponadto, „grupy rdzeniowe” użyteczne do stosowania w syntezie związków według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie z metodami opisanymi w poniższych odnośnikach literaturowych albo metodą analogiczną do przedstawionej w tej publikacji:
<1 >
<3>
<3>
<3>
<4>
<5>
< 6>
<7>
< 8>
<8>
178 570
Ο <9>
<10>
<11>
<11>
<12>
<12>
<12>
<13>
< 1 > Chem. Ber. 1971, 104, 2975-83;
<2> J. Med. Chem. 1978, 21, 623-8;
<3> Wytworzono analogicznie do <2>, stosując raczej azaindanon nizindanon. Dostępne są również inne izomery położenia azotu.
<4>Farmaco, Ed. Sci. 1985,40, 979-86;
<5>Farmaco, Ed. Sci. 1979,34, 72-80;
<6> Wytworzono analogicznie do <5>, stosując raczej azaindanon niż indanon. Dostępne są również inne izomery położenia azotu;
<7>Rend. Accad. Sci. Fis. Mat., Naples, 1983, 50, 353-6;
< 8 > Tetrahedron, 1991,47, 6851-6886;
<9> wytworzono analogicznie do powyższych metod, stosując raczej azaindanon niż indanon; patrz Heterocycles 1991, 32, 41-72.
< 10> J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8 i Yakugaku Zasshi 1976, 96, 99-109;
< 11 > Wytworzono analogicznie do <10>;
< 12> J. Org. Chem. 1986, 51, 2011-21;
< 13 > Heterocycles 1988, 27, 2643-50;
178 570
Redukcję antrachinonów do antronów można przeprowadzić stosując ditionian sodowy, jak to opisano w J.Chem. Soc. 1954,274-8; J. Org. Chem. 1979, 44,632-3 lub stosując wodorek glinowo-litowy, co opisano w J. Org. Chem. 1981, 46, 1552-7],
Synteza
Związki o wzorze I, w którym R oznacza -CH2-(Het-2), a Het-1 = Het-2 można wytwarzać z odpowiednich „grup rdzeniowych” jak to przedstawiono na schemacie I.
Schemat I
Odpowiednimi zasadami do wytwarzania anionu są, ale bez ograniczenia tylko do nich, wodorotlenek sodowy lub potasowy, amidek sodowy, diizopropyloamid sodu (LDA), wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, alkoholan sodowy, alkoholan potasowy, wodorek potasowy, 2,2,6,6-tetrametdlopiperyddna litowa, butylolit, s-butylolit, t-butylolit i heksametylodisilazydek litowy, sodowy lub potasowy. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku aprotycznym, na ogół w eterze, takim jak, ale bez ograniczania do nich, tetrahydrofuran (THF), dioksan, glyme, diglyme lub eter etylowy (EtO2); względnie benzen lub toluen. Ponadto reakcja może przebiegać w dimetyloformamidzie (DMF) lub dimetyloacetamidzie (DMAC). Jednakże, jeżeli reagenty są rozpuszczalne w niepolarnym rozpuszczalniku, reakcję można prowadzić w rozpuszczalnik węglowodorowym, takim jak heksany, heptany, cykloheksan, metylocykloheksan, benzen lub toluen. Jeżeli reagenty są kompatybilne z wod;ą reakcje można prowadzić w układzie rozpuszczalników zawierającym wodę i jakiekolwiek wyżej wspomniane rozpuszczalniki. W zależności od mocy zasady, reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika. Na ogół, związek taki jak (II) podwójnie alkiluje się z wytworzeniem związku (Ia), poddając reakcji związek (II) w warunkach przeniesienia fazy (PTC). Czynnąpostać metylenową związku (II) zawiesza się w mieszaninie 50% wodorotlenku sodowego i toluenie zawierającej katalityczną ilość katalizatora PTC, takiego jak jodek lub bromek tetrabutyloamoniowego i mieszaninę tę poddaje się działaniu przez wkraplanie wodnego roztworu, na przykład chlorowodorku chlorku 4-pikolilu (2,2 równoważniki) z wytworzeniem związku Ia.
Alternatywnie, związki o wzorze I, w którym R ma inne znaczenie niż -CH2-(Het-2) lub Het-1Ψ Het-2, można syntezować zapomocąsekwencji reakcji przedstawionych na schemacie II.
Schemat II
O
Het-1 zasada zasada
R-X
Redukcja
178 570
Związek metylenowy II poddaje się kondensacji aldolowej z odpowiednio podstawioną pirydyną lub fonu/opirymidvnąz wytworzeniem związku (III), który można redukować borowodorkiem sodowym, Pd/węgiel i kwasem mrówkowym, Pd/węgiel i wodorem lub w warunkach rozpuszczania metalu, takiego jak cynk w kwasie octowym w ten sposób otrzymując (IV). Związek pośredni (IV) rozpuszcza się w bezwodnym THF, chłodzi do 0°C, traktuje 1,1 równoważnikiem heksametylodisilazydku sodowego lub potasowego i eterem koronowym, miesza przez 10 do 60 minut w środowisku gazu obojętnego i wkrapla roztwór środka alkilującego X-R w bezwodnym THF, przy czym X oznacza grupę odszczepiającą się, takąjak atom chlorowca, 0SO2Me lub tosyl (tolueno-4-sulfonyl). Całość miesza się w chłodzie przez jedną godzinę i w temperaturze otoczenia, aż do momentu gdy metody chromatograficzne nie wykryją żadnego materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela się między wodę i chlorek metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. W zależności od czystości, związki według wynalazku można zbierać w postaci oleju, żywicy, lub amorficznego ciała stałego; albo rekrystalizować z odpowiedniego układu rozpuszczalników; względnie dalej oczyszczać metodą chromatograficzną, sublimacjąlub za pomocądestylacji. Związki mogą również istnieć w postaci „wolnej zasady”: albo jako sól addycyjna z kwasem, utworzona z dopuszczalnymi faramceutycznie kwasami.
Ponadto, związki o wzorze (I) mogą istnieć w postaci racematów, mieszanin diastereoizomerycznych lub ich optycznie czystych izomerów.
Alternatywnie, związki według wynalazku, w których X ma inne znaczenie niż atom wodoru, można syntezować i włączać do związków według wynalazku stosując jeden z niżej wymienionych związków pośrednich. Związki te, gdy stosuje się je w połączeniu z metodami wcześniej opisanymi, razem ze sposobami znanymi specjalistom ze stanu techniki w dziedzinie syntezy organicznej, prowadzą do syntezy związków o wzorze (I).
Niżej wymienione podstawione pirydyny, będące związkami wyjściowymi, są związkami opisanymi w literaturze albo związkami dostępnymi w handlu.
R° Rm Rp
Cl CH2Br H
Cl H CH2Br
Cl H H
Cl H H
Cl CO2Mc H
Cl H CO2Me
Cl H H
CH3 Cl H
H Cl CH'
H Cl H
H Cl H
CH, H Cl
H ch3 Cl
CH2OH H Cl
Rm RO Ref.
H H < 1 >
H FI < 1 >
CH2Br H < 1>
H CH2Br < 1>
H ch3 <2>
H CH, <3>
CO2Me ch3 <4>
H H <5>
H H <6>
ch3 H <7>
Η ch3 <8>
H H <9>
H H <10>
H H < 11 >
178 570
F CN H H CH, < 12>
F CH2Br H H H < 13 >
F H H CH,Br H < 13>
F H H H CH,Br < 13>
F H H H CH,Br < 13>
CH2OH F H H H <8>
H F CH, H H < 14>
H F H CH2OH H < 15>
H F H ch3 H < 15>
H F H COOH H < 16>
H F FI H CH2OH <8>
ch3 H F H H < 17>
H ch3 F H H < 17>
Br H CH,Br H H < 1 >
Br H H CH2Br H < 1 >
Br H H H CH,Br < 1 >
ch, Br H H H < 18>
H Br CH, H H <19>
H Br H CO2Et H Handlowy
H Br H H CH, <8>
ch, H Br H H <20>
H ch, Br H H <21 >
NH2 CO,Me H H CH, <22>
H nh2 H CH, H < 15 >
nh2 ch3 H H H Handlowy
nh2 H CH3 H H Handlowy
nh, H H CH, H Handlowy
NH, H H H CH, Handlowy
no2 H FI H CH,OH <20>
NO, CO,Me H H CH, <23>
NO, H COOH H CH, <23>
NO, H H CO,Me CH, <23>
NO, CH,Br H H H <24>
NO, H H H CH,Br <25>
CH, no2 H H H <26 >
H no2 CH, H H <27 >
FI NO, H CH, H <28>
H NO, H H CH, <29>
CH, H NO, H H <20>
H CH3 NO, H H Handlowy
NO, H CH, H H <30>
no2 H H CH, H <30>
cf3 CH2OH H H H <20>
cf, H CH2OH H H <20>
cf3 H H H CH2OH <20>
178 570
cf3 H CO2Et H ch3 <31 >
cf3 H H CHBr H <32>
ch3 cf3 H H H <20>
H cf3 H ch3 H <20>
H cf3 H H CH2OH <8>
ch3 H cf3 H H <20>
CN H ch2ci H H <33>
CN H H CHCl H <34>
CN H H H CHCl <35>
CN CO2Me H H ch3 <36>
CN H H CH2OCH3 ch3 <37>
CN CH,Br H H H <38>
CN H FI CO2Me ch3 <39>
CH2Br CN H H FI <38>
H CN CH2Br H H <38>
H CN H ch3 FI <40>
H CN H H ch3 <41 >
CH2OH H CN H H < 11 >
FI CH2Br CN H H <38>
CH3 CH2Cl H H H <42>
ch3 H CH_Cl H H <43 >
ch3 FI H CH2Cl H <42>
ch3 CO2Me H FI ch3 <3>
ch3 FI CHCl H ch3 <44>
ch3 H CH2Br H H <11>
ch3 H H H CH2Br <45>
CH3 H CHOH H ch3 <11>
ch3 CH2OH H H H <46>
ch3 H H H CHOH <11>
CHOH ch3 H H H <8>
CHOH H ch3 H H <8>
CH2OH H H ch3 H <8>
H ch3 CO2Me H H <38>
H CHBr ch3 H H <42>
FI CH2Br H ch3 H <42>
H CH2OH H ch3 H < 15>
I H CO2Me H ch3 <47>
H I FI H ch2oh <8>
< 1> J. Med. Chem. 1971 14 557-9 <2> Patent USA Nr 4,215,123 <3 > J. AM. Chem. Soc. 1959 KL 704-9 <4 > Patent RFN Nr DE 2020762 < 5 > Pol. J. Chem. 1991 65. 289-95 <6>J. Organomet. Chem. 1981 216 139-47 <7> Europ. Pat. Application Nr 284174
178 570 <8>J. Med. Chem. 197013 1124-30 <9> Patent USA Nr 3,467,659 <10>7 Heterocycl. Chem. 1988 25 81-7 <11 > Synth. Commun. 1989 19 317-25 < 12 >Acta Pol. Pharm. 1974 311 439 <13 >J. Med. Chem.. 1971 14 211 -4 < 14 >Acta Crystallogr. . Secl. C: Cryst Strurt. Commun. 1985 C41 785-8 <15>J. Org. Chem. 1988 53 3513-21 <16>7 Org. Chem. 1949 14 328 <17> Rocz. Chem. 1970 44 1249-53 <18 >J.Med. Chem. 1987 30 871-80 <19>J. Heterocycl. Chem. 1973 10 711-14 <20>Chem. Pharm. Bull. 1990 38 2446-58 <21 >Heterocycles 1992 14 1605-12 <22>J. Med. Chem.1981 10 2270-7 <23 >.. Md. Chem. 1978 21 194-9 <24 J Chem. Soc. C 1967 1564-8 <25 >Farmaco, Ed. Sci. 1982 32 398-410 <26>J. Heterocycl. Chem. 1992 29 359-67 <27>J. Org. Chem. 1957 22 138-40 <28>Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990 63 2820-7 <29>Synth. Commun. 1990 20 2965-70 <30>J. Am. Chem. Soc. 1951 73 494 <31 >J Med. Chem. 1973 16 68-72 <32 > Europ. Pat. Application Nr 212600 <33 > Patent USA Nr 4,156,734 <34> Europ. Pat. Application Nr 539086 <35> Europ. Pat. Application Nr 417751 <36>Aust. J. Chem. 1982 15 1451-68 <37>J. Chem. Soc., Pekin Trans. I 1975 2102-4 <38>J.Prakt. Chem. 1987 329 557-62 <39 > Patent Japoński Nr 03181464 <40 > Europ. Pat. Application Nr 2533660 <41 > Europ. Pat. Application Nr 104876 <42 >J Med. Chem. 199114 1028-36 <43 > Farmaco, Ed, Sci. 1980 11_621-35 <44 > Europ. Pat. Application Nr 302389 <45>J. Chem. Soc. 1958 3594-36-03 <46 >J. Org. Chem. 1981 462059-65 <47> Cesk. Farm. 196915 341-5
Na schemacie III przedstawiono wytwarzanie podstawionych metylopirydyn
Schemat III ch3
178 570
Reagenty:
(a) NaNO2, HX, C^; (b) H2, Pd/C lub SnCl,; © H2SO4; (d) HNO3, (o) CF3I,
Cu, HMPT; (f) 1) MCPBA, 2) KCN.
Ponadto, jeżeli w literaturze nie przedstawiono wytwarzania podstawionych i niopodstawionych chlocowco-metelenopiruSyn według wynalazku, ich konwecsje ze znanych substancji wyjściowych lub związków pośrednich pczedstawiono na schemacie IV.
Schemat IV
Reagenty:
(a) COo4, Pply; (b) NCS oc NBS © NaBn,, MeOH; (d) 1) SOCty
2) MoOH; (e) PCC; (f) NalEty (g) I2/DMSO; (h) DIBAL-H.
Związki o wzorze I, w któcym Het-1 lub Het-2 opnaczaaąpoSstawione picymid/ny wytworzono z substancji wejściowych, którymi są podstawiono pic/mid/ny dostępne w handlu, względnie które został/ opisane w niżoj wyszczególnionej literaturze (Ref.).
Ra Ro C° rs Cof.
F ch3 H H < 1 >
F H ch3 H <2>
Cl ch3 H H handlowy
Cl H ch3 H <3>
Bc ch3 H H <4>
Bo H ch3 H <5>
nh2 ch3 H H handlowy
nh2 FI CH3 H <6>
CN ch3 H H <7>
CN H ch3 H <8>
ch3 F H H < 1 >
H F H ch3 < 1>
ch3 Cl H H <9>
H Cl ch3 H < 10>
H Cl H CH3 < 11 >
FI Bc H ch3 < 12>
ch3 nh2 H H < 13 >
178 570
H NH2 ch3 H < 14>
H nh2 H ch3 < 15>
ch3 cf3 H H < 16>
ch3 CN H H <7>
FI CN CH13 H < 17 >
H CN H ch3 < 18>
ch3 H F H < 19>
ch3 H Cl H <20>
H cfi3 Cl H < 17>
ch3 FI Br H <21 >
FI ch3 Br H < 17>
ch3 H NH2 H <22>
H ch3 NH, H < 15>
ch3 H no2 H <23 >
H ch3 no2 H <24>
CH3 H CN H <25>
< 1> J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1974, 204-8 <2> I/v. Sib. Otd. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, 1977, 106-9 < 3 > Aust. J. Chem. 1977, 30, 25-25 <4>Helv. Chim. Acta 1922, 75, 16-32 < 5 > Japoński patent nr 05085972 <6> J. Am. Chem. Soc. 1990, 112. 7736-42 < 7 > Synthesis, 1984, 681-3 <8>Collcct. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 1721-33 < 9 > Patent RFN nr 3905364 <10>J. Org. Chem. 1984, 49. 296-300 < 11 > Chem. Ber. 1989,32, 2921 < 12>Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1979, 98, 5-8 < 13 > J. Heterocycl. Chem. 1977, 14 1413-14 < 14> J. Org. Chem. 1970, 35, 438-41 < 15 > J. Chem. Soc. 1951, 1004 < 16> Farmaco 1993, 48, 335-55 < 17 > Chem. Pharm. Buli. 1987, 35 3119-26 < 18>Liebigs Ann. Chem. 1981, 333-41 < 19 > Justus Liebigs Ann. Chem. 1975, 470-83 < 20 > Aust. J. Chem. 1974, 27. 2251 -9 <21 > Collect. Czcch. Chem. Commun. 1949, 14, 223 < 22 > J. Org. Chem. 1964, 29, 941 <23 > J. Org. Chem. 1982,42, 1077-80 <24> J. Org. Chem. 1986, 51, 67-71 <25> J. Chem. Soc. C 1966, 649
Stosując standardową metodologię znanąprzez specjalistów z dziedziny syntezy organicznej można wytwarzać dodatkowe związki o wzorze (I) objęte zakresem niniejszego wynalazku, za pomocąprzeksztalcania grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich konwersji przedstawiono na schemacie V.
178 570
Schemat V
X1 X2 Warunki
Cl, Br H H2, Pd/C
Cl, Br OR4 NaOR4 lub KOR4 w R4OH
Cl, Br NH, NH4OH, CmSO.·,
Cl, Br NHR6, N(R6)2 H2NR6, HN(Rs)2
no2 nh2 H2, Pd/C
nh2 Cl NaNO2, HCl, CuCl2
nh2 Br NaNO2, HCl, CuBn
nh2 I NaNO2, HCl, KI
nh2 F NaNO2, HBF4
Inne reprezentatywne związki według wynalazku można syntezować w analogiczny sposób stosując powszechnie znane specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej sposoby, np. za pomocąprzekształcania grupy R2, R3 lub Y w incągrnpę funkcyjną. Jednym z takich przykładów jest przekształcanie estru (CO2R5) w odpowiedni kwas (CO2H); lub alkohol (OH), który można następnie przekształcać w eter (OR5) lub „odwrotny ester” (O-COR5). W takim przypadku ester można zmydlać z wytworzeniem kwasu (CO2H), który można redukować do alkoholu. Alternatywnie ester można bezpośrednio redukować do alkoholu. Alternatywne podejście do zagadnienia „odwrotnego estru” (-OC(=O)R5) można roepyceąć z estrem, który można redukować do alkoholu, a następnie acylować chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem, względnie sprzęgać alkohol z kwasem stosując N,N-dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidaeyl lub jakieś inne, znane specjalistom ze stanu technik, środki sprzęgające.
Stosując procedurę opisaną przez Nollera, Org. Syn. Coll., Vol. II: str. 586, nitryl można uwadniać do odpowiedniego amidu. Ten sam amid można wytwarzać z odpowiedniego estru preee zmydlanie, aktywowanie karboksylu i reakcję z amoniakiem. Inne amidy według wynalazku można wytwarzać za pomocą podstawienia pierwseoreędowych lub drugorzędowych amin. Za pomocą redukcj i amidów można otrzymywać odpowiednie aminy.
Następujące przykłady i sposoby wytwarzania ilustrują związki według wynalazku i ich syntezy. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Sposób wytwarzania 1 O
Do 500 ml okrągłodennej kolby z trzema szyjkami wprowadzono chlorek cynkowy (75 ml,
1,0 M w Et,O) i ochłodzono do 0°C. Przez lejek wkroplono w ciągu 30 minut roztwór 2-tienylolitu (75 ml, 1,0 M w THF). Dwuwarstwowy roztwór mieszano przez dodatkową godzinę, a następnie precnizsiony przez kaniulę do roztworu 2-aodobenzozsann metylu (13,1 g, 0,05 mola), tetrakis(trifznylofosfino)palladn (2,9 g, 0,0025 mola) w THF (120 ml). Mieszaninę reakcyjną
178 570 poddano mieszaniu w pokojowej temperaturze przez całą noc. Dodano wodę (500 ml) i otrzymaną emulsję przesączono przez Celit. Fazę organiczną oddzielono, a wodną wyekstrahowano EtOAc (1x500 ml, 2x250 ml). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i następnie dodatkowo wysuszono nad MgSO4. Następnie po przesączeniu i zatężeniu surowy ester bezpośrednio zmydlono za pomocą KOH (5,61 g, 0,10 mola) wody (16,5 ml) i EtOH (65 ml) ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przezjedną godzinę. Mieszaninę reakcyjnązatężono w 30°C, rozcieńczono wodą(200 ml), przemyto EtOAc (3x50 ml), Et20 (1x50 ml) i przesączono przez Celit. Roztwór wodny zakwaszono stężonym HCl i wyekstrahowano EtOAc (3x100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i oddestylowano azeotropowo z benzenem. Otrzymany brązowy olej mrożono przez całą noc otrzymując kwas (10,0 g) w ilościowej wydajności.
Zanieczyszczony kwas rozpuszczono w benzenie (113 ml) i w temperaturze pokojowej poddano działaniu chlorku oksalilu (4,7 ml, 0,053 mola) i kat. DMF. Następnie po 1 godzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią. Pozostałość w 4°C ponownie rozpuszczono w benzenie (113 ml) i dodano chlorek cynku (IV) (5,7 ml, 0,053 mola). Całość mieszano przez 15 minut (lub gdy oceniono za pomocąTLC, że reakcja zaszła całkowicie), ugaszono wodą i 1 N HCl aż do uzyskania homogeniczności i wyekstrahowano Et2O. Ekstrakt Et2O przerobiono w zwykły sposób i surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując 5/1 heksan/eteru i otrzymano tytułowy związek (5,8 g) z wydajnością58%; temperatura topnienia (t.t..) 99-100°C. Warianty tej procedury obejmują zastosowanie 2-tiofenotrimetdlocdny zamiast 2-tienylolitu i zastosowanie chlorku tionylu zamiast chlorku oksalilu do wytwarzania chlorku kwasowego.
Roztwór wyjściowego ketonu w sposobie wytwarzania 1 (1,28 g) przed dodaniem hydrazyny (13,9 ml) pozostawiono do ogrzania w glikolu dietylenowym do 160°C i następnie podniesiono temperaturę do 200°C przez 40 minut. Po ochłodzeniu i rozcieńczeniu wodą wyekstrahowano Et2O, brązową substancję stalą wyodrębiono w ilościowej wydajności; t.t. 62 -64°C.
Wytwarzanie 2-fluoro-4-chloromctylopirdddnd
Do 1000 ml okrągłodennej kolby z jedną szyjką wyposażonej w magnetyczne mieszadło, kondensator refluksu, płaszcz grzejny wprowadzono 2-fluoro-4-pikolinę (13,33 g, 120 mmoli), tetrachlorek węgla («250 ml), N-chloroimid kwasu bursztynowego (23,98 g, 180 mmoli, 1,5 równoważnika) i nadtlenek benzoilu (1,5 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, dodano dodatkową ilość nadtlenku benzoilu (1,5 g) i ogrzewanie utrzymywano przez caląnoc. Monitorowano za pomocąTLC (1'1 toluen/chlorek metylenu). [Przy wyższych stężeniach tworzy się więcej di-chloro-produktu]. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez ochłodzenie do temperatury pokojowej lub niższej, przesączono przez Celit i wytrącony osad przemyto większą ilością Cc14. Roztwór organiczny przemyto nasyconym tiosiarczanem sodowym (^28203), nasyconym wodorowęglanem sodowym, wodą i solanką. Następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesącz odparowano do uzyskania oleju, produkt oznaczono za pomocąNMR. Substancję tę można zastosować w następnym etapie bez oczyszczania. [W dwóch szarżach otrzymano 32,94 g mieszaniny produktu, w której 60% stanowił produkt pożądany, 16% dichloro-produkt, a 25% SM],
178 570
Przykład 1
4- U-Pirydynylometylo^H-indeno [ 1,2-B]tio fen
Roztwór związku metylenowego ze sposobu wytwarzania 2 (1,87 g, 0,011 mola) poddano reakcji z4-formylopirydyną( 1,05 ml, 0,011 mola), KO-t-Bu (1,35 g, 0,012 mola) w THF (40 ml) przez 5 minut. Reakcję zakończono nasyconym roztworem NH4Cl (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3x50 ml). Połączone ekstrakty CH2Cl2 przemyto dodatkowym NH4Cl, wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu pod próżnią surowy czerwony olej poddano reakcji z cynkiem (11,0 g) w AcOH (50 ml) ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Zobojętniono do odczynu normalnego i wyekstrahowano otrzymując tytułowy związek w postaci substancji stałej w wydajności 75%; t.t. 91-93°C (heksan/octan etylu).
Sposób wytwarzania 3 Ogólny sposób alkilowania
S-
Do roztworu z przykładu 1 (1 równoważnik) i eteru 18-koronowego-6 (0,1 równoważnik) w THF (50 ml na 2 mmole) dodano w 0°C heksa^netylosilazydek potasowy (1 równoważnik), a następnie mieszano przez 45 minut. Dodano elektronofilny (R-Br) [zawsze brom] (1 równoważnik) w THF (10 ml) i całość mieszano w pokojowej temperaturze przez całą noc. Reakcję przerwano CHCl3/nasyc. Ni I4C'l (każdego po 50 ml), po czym wyekstrahowano CHCty połączone ekstrakty CHCl3 przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowąpozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując MeOH/CHCl' otrzymując wolną zasadę. Charakterystykę wykonano typowo po przeprowadzeniu w sól z kwasem nieorganicznym (Hel lub Hbr); jednakże w niektórych przypadkach korzystniejsza jest wolna zasada.
Hydrat bromowodorku 3-[4-(4-pirydynylonetylo)-4H-indeno-[1,2-B]tiofen-4-iłonetyt lo-benzonitrylu
178 570
Tytułowy związok (C25H18N2S · HBo EUE otrzymano w wydajności 92% stosując Ocomek 3-cyjano-benzylu w sposobie wytwarzania 3; t.t. 246-251° (rozkład)
Poz/kłaS 3
H/Scat bcomowodocku 4-(4-piceSynylometylo)-4W-inSeno -[1,2-B]tiofeno-4-pentanonitrylu
Tytułowy związok (C22H2oN2S · HBo ^O) otrzymano z wydajnością33%> stosując 5-boomowaloronitryl w sposobie wytwarzania 3; t.t. 136°C (rozkład).
Poz/kłaS 4
Chlorowodorek estcu etylowego kwasu 4-(4-pirydehylomotylo)-4H-indeno[1,2-B]tiofeho-4-octowcgo
Tytułowy związek (C21H19N2OS -HCl) otcz/mano z wuSa-nością75% stosując 2-bcomooctan etylu w sposobie wytwarzania 3; t.t. 183-187°g.
Pcz/kład 5
Chlorowodorek octanu 4-(4-piąySenylomotylo)ó^H-ideno-[1,2-B]tiofeno-4-0utanolu (ester) Tytułowy związok (C^H^NO^ · HCl) otrzymano z wydajnością 69% stosując octan
4-Ooomobutylu w sposobie wytwarzania 3; t.t. 186-190°C.
Przykład 6
H/doat chlorowodorku 4-(4-pir·ed/hylometylo)-4H-indeno[1,2-B]tiofeho-4-pentanoamidu
178 570
Stosując metodę opisanąprzez Nollera, Org. Syn. Coli.,tom II, stp. 586, nitryl z przykładu 3 przekształcono w odpowiedni amid (C22H22N2OS · HCl · 110)) z wydajnością65%; t.t. 187-190°C.
Przykład 7
2-Fluoro-4-[4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno[1,2-B]tiΌfen-4-ylometylo]piryddna Tytułowy związek (C23HnFN2S) otrzymano z wydajnością 57% stosując w sposobie wytwarzania 3 chlorek 2-fluoro-4-pikolilu; t.t. 117-119°C.
Przykład 8
4- [4-(Fenylo)-4H-indeno [ 1,2-B]tiofen-4-ylometdlo]-pirydyna
Tytułowy związek (C24H19NS) otrzymano z wydaj nością20% stosując bromek benzylu w sposobie wytwarzania 3; t.t. 88-92°C.
Przykład 9
4-4-(1^707^0^10^0))41410001-1011,2-B]tiofeno-4-butanol
Tytułowy związek otrzymano poddając produkt z przykładu 5 alkalicznej hydrolizie i następnie wyodrębniono go w postaci oleju z ilościową wydajnością; C2Ą1NOS, ciężar cząst. 335,45, widmo masowe 336 (m+1).
Tytułowy związek można otrzymać stosując procedurę analogiczną do opisanej w sposobie wytwarzania 1 i podstawiając 2-bromo-nikotynian metylu.
178 570
Przykład 10
4-(4-Pirydynylomztylo)-4H-tieny[2' 3': 3,4]eyklopenta[l ,2-B]-pirydyna
Tytułowy związek (C^^NjS) otrzymano z wydajnością 45% podstawiając produkt ze sposobu wytwarzania 4 do sposobów wytwarzania 2 ,i 3; t.t. 178-181°C.
Przykład 11
4-[(2-Flπyry-4-pirydynylo)mztylo]-4-(4-pirydynylometylo)4H-tieno[3', 2': 4.5]cyklopznta[1,2-B]pirydyna
Tytułowy związek (C22H,6FN3S) otrzymano z wydajnością 92% podstawiając produkt z przykładu 10 jako substancję wyjściowądo sposobu wytwarzania 3 i stosując chlorek 2-flnyry-4-pikolilu; t.t.. 192-193°C.
Przykład 12
Pożądany produkt mony-pikoliloąy można otrzymać stosując 9H-pirolo[1.2-a]icdol. wytworzony metodą opisaną przez V. J. Mazzola i in.; J. Org. Chem., (1967) 32: 486, wprycednrez przedstawionej w przykładzie 1.
9-(4-Pirydynylomctyly)-9-[(2-flnoro-4-pirydynylo)metylo]-9H-pirolo[1.2-A]indyl
Tytułowy związek można otrzymać przez podstawienie jako związku wyjściowego związku z przykładu 12 do procedury opisanej w przykładzie 11.
178 570
1,4-Dihydro-1 -(fenylometylo)-4,4-bis(4-pirdddnylometdlo)-indeno [ 1,2-C]pirazol Podczas mieszania w atmosferze azotu do mieszaniny KO-t-Bu (1,44 g, 12,8 mrnola) w ml DMSO/E^O (1'1) w temperaturze 10°C dodano kroplami roztwór N-benzylopirazoinden (6,1 mmola) w 10 ml DSMO. W ciągu 30 minut mieszaninę potraktowano kroplami roztworu chlorku 4-pikolilu (wolna zasada) (14,6 mmola) w 30 ml Et20. Całość miesza w pokojowej temperaturze przez 16 godzin i wlano do 100 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 100 ml Et20. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią do uzyskania piany (1,8 g). Pianę poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako ruchomą fazę stosując CH2CF Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przekrystalizowano z EtOAc/heksany uzyskując tytułowy związek z wydajnością 74%; t.t.. 154-155°C; Analizę obliczono dla C29H24N4: C 81,28; H 5,65; N 13,08. Stwierdzono:
C 80,73; H 5,77; N 12,82. Widmo masowe m/e 429 (M+1).
Przykład 15
U
2,4-Dihddro-2-fcndlo-4,4-bis(4-piryddndlometdlo)-pirazolo[4,3-B]pirolizdna W temperaturze 0°C do roztworu 2,4-dihddro-2-fendlopirazolo[4,3-B]pirazolind (6,1 mmola) i eteru 10-koronowego-6-(6,1 mmola) w tetrahydrofuranie dodano heksametylodisilazydku potasowego, a następnie chlorek 4-pikolilu (14,6 mmola, wolna zasada w toluenie) i mieszaninie pozwolono się ogrzać do temperatury pokojowej przez całą noc. Potem przeprowadzono normalną obróbkę ekstracyjnąi oczyszczanie, związek tytułowy wyizolowano w postaci substancji stałej z 4% wydajnością; t.t.. 169-170°C; Analiza obliczona dla C26H21N5: C 77,40;
H 5,25; N 17,36. Stwierdzono: C 77,01; H 5,12; N 17,18. Widmo masowe m/e 404 (M+1).
Stosując wyżej zilustrowane sposoby wytworzono związki przedstawione w tabeli 1
178 570
Tabela 1
(R2= r3 = h)
Przykład A B R t.t. [°C]
1 0 (Phe) 9 (2,3-Thi) H 91-93
2 Phe 2,3-Thi -CH2-3-CN-C6H5 246-251
o J Phe 2,3-Thi -(CH2)4-CN 136
4 Phe 2,3-Thi -CH2-CO2Et 183-187
5 Phe 2,3-Thi -(CH^-OAc 186-190
6 Phe 2,3-Thi -(CH2)4CONH2 187-190
7 Phe 2,3-Thi -CH2-2-F-(4-Pyr) 117-119
8 Phe 2,3-Thi -CH2-C«H5 88-92
9 Phe 2,3-Thi -(CHa^-OH olej
10 0: (2,3-Pyr) 2,3-Thi H 178-181
11 O* Y* (2,3-Pyr) 2,3-Thi -011-2^-(4^) 192-193
12 Phe (1,2-Prr) H
13 Phe (1,2-Prr) -^2-2-1-(4^70
14 Phe * </ N Ν' 1 Bn (N-Bn-4,5-Pyz) -CPM-Pyr 154-155
178 570
Przykład A B R t.t. [°C]
15 _ * Ph- F)- Ό (1,2-Prr) -CH2-4-Pyr 169-170
16 Phe N-Ph-Tg-Pyz -CH2-4-Pyr
17 Phe N-Ph- -CH2-2-F-(4-Pyr)
18 Phe 2,3-Thi -(CH2)2-CO2Et
19 Phe 2,3-Thi -(CH2)3-CO2Et
20 Phe 2,3-Thi -(CH2)4-CO2Et
21 Phe 2,3-Thi -(CH2)5-CO2Et
22 Phe 2,3-Thi -(CH2)2-CN
23 Phe 2,3-Thi -(ch2)3-cn
24 Phe 2,3-Thi -(CH2)6-CN
25 Phe 2,3-Thi -(CH2)2-OCOCH3
26 Phe 2,3-Thi -(CH2)3-OCOCH3
27 Phe 2,3-Thi -(^2)4-^^¾
28 Phe 2,3-Thi -(CH2)5-OCOCH3
29 Phe (2,3-Fur) H
30 Phe 2,3-Fur -CH2-3-CN-C6H5
31 Phe 2,3-Fur -(CH2)4CN
32 Phe 2,3-Fur -CHj-CUEt
33 Phe 2,3-Fur -(CH2)4 -OAc
34 Phe 2,3-Fur -(CHk-CONI-L
35 Phe 2,3-Fur -CH2 -2-F-(4-Pyr)
36 Phe 2,3-Fur -CH2-C6H5
37 Phe 2,3-Fur -(CH2)4-OH
38 Phe 2,3-Fur -CH2CH=CH-CO2Et
39 Phe 2,3-Fur 2-F-(4-Pyr)-CH2
40 Phe 2,3-Fur -CHiCH-CH-CO^Et
41 Phe 2,3-Fur CHz-2-F-Pyr
42 Phe * 1=^ * N (1,5-Imi) H
43 Phe 1,5-Imi -CH2-3-CN-C6H5
44 Phe 1,5-Imi -(CH24CN
178 570
Przykład A B R t.t. [°C]
45 Phe 1,5-Imi -CH2-CO2Et
46 Phe 1,5-Imi -(CH^-OAc
47 Phe u -(CH2)4-CONH2
(4,5-Imi)
48 Phe 4,5-lmi -CH2-2-F-(4-Pyo)
49 Phe 4,5-Imi -CH2-C6H5
50 Phe 4,5-lmi -(Ctyk-OH
51 Phe 4,5-Imi -CW2CW=CW-CZ2Et
57 1,2-Pyo 4,5-Imi -CH2-2-F-(4-Pyc)
58 1,2-Pyc N-Bh-4,5-P/p -CH2-2-F-(4-Pyc)
59 1,2-Pyo N-Bn-4,5-Pyz ^2-2^-(4^0)
60 1,2-Pyc 1^-2,3^ ^2-2^-(4- Pyr)
Stosując metody opisane w powyższych przykładach wytworzono również następujące związki.
Przykład 61
9,9-Bis[(2-fluooo-4-picedenelo)metelo]-2-hySąokse-9H-fluoąen
t.t. 200-201°C. MS(NH3/gI)m/e401 (M+H); Analiza obliczona dla: g28H18F2N2O · 0,25 H20:
C 74,15; H 4,61; N 6,92; F 9,38; Stwierdzono: C 73,91; H 5,10; N 6,39; F 8,94. Wydajność 49%. Przykład 62
5-[(2-FluoIΌ-4-pio/Syh/lo)mot/lo]-5-(4-pirySynylomotylo)-5W-indeIno[1,2-0]pio/S/ha
t.t. 164-165°C. MS (NW3/ge) m/o 368 (M+H). Analiza obliczona dla g24Wl8FN3 -0,25 H20:
C 77,50; H 5,01; N 11,30. Stwierdzono: C 77,63; H 4,85; N 11,20. Wydajność 22%.
178 570
Przykład 63
5-[(2-FluolΌ-4-pirrddndlo)metylo]-5-(4-pirddyndlometylo)-5H-indeno[1,2-b]pirydyna t.t. 163-164°C. MS (NH3/CI) m/e 368 (M+H). Analiza obliczona dla C24H18FN3: C 78,44;
H 4,94; N 11,11. Stwierdzono: C 78,10; H 4,78; N 11,36. Wydajność 22%.
Przykład 64
H01(0Biis[((2-l·luoro-4-pirdddndlo)metylo]-9(1ClIl)-antraccnon
t.t. 156-157°C. MS (NH3/CI) m/e 413 (M+H). Analiza obliczona dla C26H18F2 N2O · 0,25 ^0: C 75,72; H 4,40; N 6,70; F 9,21; Stwierdzono: C 75,54; H 4,38; N 6,76; F 9,27. Wydajność 44%.
Przykład 65
9-[(2-Fluoro-4-pirydyndlo)metylo]-9-(4-pirdddnyIometdlo)-9H-ksanten
t.t. 1 80-18TC. MS (NH3/G) m/e 383 (M+FI). Analiza obliczona dla C25H9FN2O · 0,25 H2O:
C 77,60; H 5,08; N 7,24; F 7,24; Stwierdzono: C 77,94; H 4,97; N 7,25. Wydajność 3%. Przykład 66
9-[(2-FIuoro-4-pirdddnylo)metdlo]-9-(4-pirddyndlometdIo)-9H-ksanten
t.t. 199-201°C. MS (N^/Cl) :m/e 395 (M+H). Analiza obliczona dla C26H19FN2O:
C 79,17; H 4,86; N 7,10; Stwierdzono: C 78,84; H 4,80; N 7,13. Wydajność 12%.
178 570
Przykład 67
9,9-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-4-azaksanten
t.t. 185-189°C. MS (NH/Cl) m/e 402 (M+H). Analiza obliczona dla C24H17N3F2O: C 71,81; H 4,27; N 10,47; Stwierdzono: C 71,50; H 4,25; N 10,28. Wydajność 10%.
Przykład 68
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[ 1,2-b]pirydyna
t.t. 137-140°C. MS (Cl/NH3) m/e 386 (M+H). Analiza obliczona dlaC24H17N3 F2; C 74,79;
FI 4,45; N 10,90: F 9,86; Stwierdzono: C 74,39; H 4,51; N 10,91; F 9,91. Wydajność 46%. Przykład 69
4,4-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-4H-tieno[3', 2':4,5]cyklopenta[1,2-b]pirydyna t.t. 157-159°C. MS (CI/NH3) m/e 392 (M+H). Analiza obliczona dla C77FI13F2 N3S:
C 67,50; H 3,86; N10,73: S 8,19; Stwierdzono: C 67,11; H 3,88; N 10,69; S 8,34. Wydajność 55%. Przykład 70
9~[(2-FluoiO-4-pirydynylo)metylo-9-(4-pirydynylometylo)-4-azaksanten
t.t. 206-208°C. Ms (NH3/CI) m/e 384 (M+H). Analiza obliczona dla C^H^FN-jO -0,25 H2O:
C 74,31; H 4,81; N 10,83; Stwierdzono: C 74,17; H 4,69; N 10,67. Wydajność 12%.
178 570
Przykład 71
9,9-Bis[(2-fluoro-4-piryddnyIo)metdlo]-2-metoksyfluoren
t.t. 143-146°C. MS (NH3-G) m/e 415 (m+H). Analiza obliczona dla: C26H20F2N2O:
C 75,35; H 4,86; N 6,76; Stwierdzono: C 75,33; H 4,78; N 6,67. Wydajność 54%
Przykład 72
9,9-Bis[(2-fluoro-4-piryddnyIo)metdIo]-7-metoksd-4-azaksanten
t.t. 196-197°C. MS (NH3-CĘ m/e 432 (m+H). Analiza obliczona dla: C25H19F2N3O2:
C 69,90; H 4,44; N 9,74; Stwierdzono: C 69,55; H 4,37; N 9,74. Wydajność 3%.
Przykład 73
10,10-Bis[(2-fiuoro-4-pirydynylo)metrlo]-3-hydroksd-9(10H)-antracenon
t.t. 219-221°C. MS (N^-Cl) m/e 429 (M+H). Analiza obliczona dla: C26HUF2N2O2:
C 72,89; H 4,23; N 6,54; Stwierdzono: C 72,97; H 4,19; N 6,48. Wydajność 26%.
Przykład 74
1ϋ4(0-Bli>[((2-fluoro-4-pirdddndlo)metdlo|-2,6-dimetoksd-9(10)-antraccnon
t.t. 151-152°C. MS (NH3-Cl) m/e 473 (M+H). Analiza obliczona dla: C28H22F2N2O2:
C 71,17;H4,69; N 5,93; F 8,04; Stwierdzono: C 70,76; H4,86;N 5,90; F 7,91. Wydajność 12%.
178 570
Przykład 75
9,9-Bis[('2-fluoą((-piąeS/h/Io)mel/lo]-cyklopenta[1,2-0:J,4-0']-Sipio/S/ha t.t. 134-135°C. MS (^-Cl) m/o 387 (M+H). Analiza obliczona dla: g23Wl6F2N4:
C 71,49; H 4,17; N 14,50; F 9,83; Stwierdzono: C 71,08; H 4,00; N 14,29; F 9,96. Wydajność 27%. Przykład 76
5,5,-Bis[(2-fluoro-4-pirySenylo)metylo]-2-fenylo-5H-indeno[1,2-0]pir/mid/na)
t.t. 213-215°C. MS (NW3-Ce) m/o 463 (M+H). Analiza obliczona dla: C29H20F2N4; C 75,31;
H 4,36; N 12,11; F 8,22; Stwierdzono: C 74,98; II 4,31; N 12,02; F 8,36. Wydajność 30%. Przykład 77
10,10-Bis [(2-fluoro-4-pioydyn/lo)mct/lo]-3 -motoksy-9( 10)-antcacenon
t.t. 155-157°C. MS (NH3-CI) m/o 443 (M+H). Analiza obliczona dla: C27H20F2N2 O2;
C 73,29; H 4,56; N 6,33; F 8,59; Stwierdzono: C 72,90; H 4,54;N 6,24; F 8,55. Wydaaność 27%. Przykład 78
9,9,-Bis[(2-fuoro-4-piredyh/lo)motylo]-9W-indeno-[1,2-b]piąySeha
t.t. 128-130°C. MS (NH3-C1) m/o 386 (M+H). Analiza o0licpoha dla: g24Wl7F2N3;g 74,79;
H 4,45; N 10,90; F 9,86; Stwierdzono: C 74,50; H 4,24; N 10,75; F 9,87. W/Sa-hOŚć 35%.
178 570
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-7-(etynylo)-5H-indeno[1,2-b]pirydyna
t.t. 139-140°C. MS (NH3-Cl) m/e 4t0 (M+H). Analiza obliczona dla: C26H17F2N3; C 76,27;
H 4,19; N 10,26; F 9,28; Stwierdzono: C 75,95; H 4,14; N 10,09; F 9,18. Wydajność 43%. Przykład 80
9,9-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9H-indeno[1,2-b]pirazyna
t.t. 119-120°C. MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H,6F2N2: C 71,49;
H 4,17; N 14,50; F 9,83; Stwierdzono: C 71,28; H 4,12; N 14,47; F 9,73. Wydajność 68%. Przykład 81
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-d]pirymidyna t.t. 171-174°C. MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H!6F2N4; C 71,49:
H 4,17; N 14,50; F 9,83; Stwierdzono: C 71,30; H 4,09; N 14,40; F 9,96. Wydajność 64%. Przykład 82
5,5-Bis[(2-bromo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[l,2-b]pir·ydyna1
t.t. 190°C. MS (CI/NH3) m/e 508 (M+H). Analiza obliczona dla: C24H17B2N3: C 56,83;
FI 3,38; N 8,28; Br 31,51; Stwierdzono: C 57,20; H 3,43; N 8,20; Br 31,12. Wydajność 63%.
178 570
Przykład 83
9.9-Bis[(2-fluyro-4-pirydynyly)metyly]-2-[(N-metylyamino)metyly]flnorzn t.t. 130-134°C. MS (CI/NH3) m/c 428 (M+H). Wydajność 92%.
Przykład 84
9.9-Bis[(2-flnyry-4-pirydynyly)metyIy]-2-[(N-metylo-N-metoksykarbynyIoamino)metyIo]flnoren
Olej. MS (O/NH3) m/e 486 (M+H). Analiza obliczona dla: C29H2SF2N3O2 · 0,5 H20:
C 70,43; H 5,30; N 8,50; Stwierdzono: C 70,65; H 5,08; N 8,53. Wydajność 85%.
Przykład 85
9.9-Bis[(2-flnyro-4-pirydycyIy)metylo]-2-[(N-metyIo-N-acetyloammy)metyIy]fluorzn t.t. 136-137°C. MS (Cl/N^) m/e 470 (M+H); Analiza obliczona dla: C29H25F2N3O -0,25
H2O: C 73,48; H 5,42; N 8,86; Stwierdzono: C 73,30; H 5,34; N 8,67; Wydajność 79%>. Przykład 86
10,10-Bis [(2-brymy-4-pirydynyly)metylo]-9( 10H) antracenon
t.t. 182-183°C. MS (Cl/NH3) m/e 535 (M+H). Analiza obliczona dla: C26H18Br2N2C:
C 58,45; H 3,40; N 5,24; Br 29,91; Stwierdzono: C 58,69; H 3,26; N 5,22; Br29,68. Wydajność 54%.
178 570
5,5-Bis[(2-chIorΌ-4-pirydynylo)metylo]-5H-inderno[1,2-b]-piryddna
t.t. 188-190°C. MS (Cl/NH3) m/e 418 (M+H). Analiza obliczona dla: C24H17C12N3:
C 68,91; H 4,10; N 10,04; Cl 16,95; Stwierdzono: C 68,70; H 3,99; N 9,95; Cl 16,76. Wydajność 48%. Przykład 88
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirdddnylo)metyIo]-2-metrIo-5l·I-indeno[1,2-d]-pirrmidyna
t.t. 114-115°C. MS (CI/NH3) m/e 401 (M+H). Analiza obliczona dla: C24H18F2N4: C 71,99;
H 4,53; N 13,99; F 9,49; Stwierdzono: C 71,88; H 4,52; N 13; F 9,87. Wydajność 31%. Przykład 89
5,5-Bis[(2-metoksd-4-pirddylnyIo)metylo]-5H-indeno[I,2-b]-piryddna
t.t. 138-140°C. MS (Cl/NH3) m/e 410 (M+H); Analiza obliczona dla: C26H23N3O2: C 76,26;
FI 5,66; N 10,26; Stwierdzono: C 75,84; H 5,54; N 10,14. Wydajność 50%.
Przykład 90
5,5-Bis[(2-fIuoro-4-pirdddndIo)metdlo]-7-(etdIo)-5H-indeno[1,2-b]-pirdddna
Olej. MS (CI/NH3) m/e 414 (M+H); Analiza obliczona dla: C265H21F2N3 :C75,53;H5,12;
N 10,16; Stwierdzono: C 75; H 5,36; N 9,95. Wydajność 90%.
178 570
5,5-Bis[(2-chloro-6-metylo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-b]-pirydyna t.t. 159-160°C. MS (Cl/NH3) m/e 446 (M+H). Analiza obliczona dla:
C 69,96; H 4,68; N 9,41; Cl 15,88; Stwier<dzono:C70,00;H4,74;N9,31;Cl 15,82. Wydajność 14%. Przykład 92
5,5-Bis[(2-metylo-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-b]-pirydyna t.t. 177-179°C. MS (Cl/NH3) m/e 378 (M+H). Analiza obliczona dla: C26H23N3: C 82,73;
H 6,14; N 11,13; Stwierdzono: C 82,54; H 6,12; N 11,10. Wydajność 90%.
Przykład 93
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-7-(jodo)-5H-indeno[1,2-b]-pirydyna t.t. 158-161°C. MS (Cl/NH3) m/e 512 (M+H); Analiza obliczona dla: €24^^2^:
C 56,38; H 3,15;F7,43;N 8,22; Stwierdzono: C 56,83; H 3,17; F 7,58; N 8,17. Wydajność 25%. Przykład 94
Ester metylowy kwasu 9,9-bis[(2-fluoro-4-piiydynylo)-metylo]-9H-fluoreno-1-karboksylowego
t.t. 126-127°C. MS (NH3-Cl) m/e 443 (M+H); Analiza obliczona dla: C27H20F2N2 O3:
C 73,29; H 4,56; N 6,33; F8,59; Stwierdzono: C 72,99; H 4,56; N 6,24; F 8,59. Wydajność 49%.
178 570
Racemiczny ester metylowy kwasu 9-[(2-fluoro-4-pirydynylo)-metylo]-9-(4-pirydynylometylo^H-fl t 1 -karboksylowego
t.t. MS(NH3-Cl)m/e425 (+H). Analiza obliczona dla: Co7H?1FN2O2-0,25 H2O:
C 75,60; H 5,05; N 6,53; F 4,43; Stwierdzono: C 75,69; H 4,85; N 6,42; F 4,26; Wydajność 55%.
Przykład 96
9,9-Bis [(2-fluorot4tpirydynylo)metyło]-9H-fluoreno-1-amina
t.t. 182-184°C. MS (NH'-^) m/e 400 (M+H). Analiza obliczona dla (^H^N' -0,25 H2O: C 74,34; H 4,87; N 10,40; F 9,41; Stwierdzono: C 74,43; H 4,68; N 10,37; F 9,39; Wydajność 25%.
Przykład 97
5,5tBis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metyło]-5H-cyklopenta-[2,1tb:3,4tb']dipirydyna
t.t. 239-241 °C. MS (NH'-Cl) m/e 387 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H16F2N4 -0,25 H2O:
C 70,67; H 4,25; N 14,33; F 9,72; Stwierdzono: C 70,95; H 4,05; N 14,24; F 9,37. Wydajność 44%. Przykład 98
racemiczny
178 570
Dichlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[(2-fIuory-4-pirydynyIy)mztyIy]-5-(4-pigγdymylomγyγIi)-5H-cy©]ypenta|2.1-b:3,4-b']dipirydyny-4-kalboksylyąΎ (130^0^7)
t.t. 181-189°C. MS (NH3-O) m/e 427 (M+H). Analiza obliczona dla: C25HI9FN4C2·2 HCl· H2O:C 58,04; H 4,48;N 10,83; Cl 13,70; Stwierdzono: C 58,45; H4,30; N 10,76; Cl 13,73. Wydajność 79%.
(-)izomer (-)-Izomer chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-flnyry-4-pirydycyIy)mztylo]-5-(4-pirydynylometyly)]-5H-(cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydyny-4-karboksylowego
t.t. higroskopijny. [a]25D = -14,95° (c=0,6, CHC^). MS (NH3-CD m/e 427 (M+H). Analiza obliczona dla: C25H19FN4O2 -HCl -0,5 H2O: C 63,63; H 4,49; N 11,87, Cl 7,51; Stwierdzono C 63,47; H 4,06; N 11,73; Cl 7,26. Wydajność 73%.
Przykład 100
(+) -Izomer chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-flnoro-4-pirydycyIy)mztyIo]-5-(4-pirydynylometyly)-5H-cyklopecta[2,1-b:3,4-b']dipirydyco-4-karboksyIywzgy
t.t. higroskypiany. [o^d = + 14,29° (c=0,6, CHC^). MS (NH3-O) m/e 427 (M+H). Analiza obliczona dla: C25HDFN402 HC1· 0,5 H2O: C 63,63; FI 4,49; N 11,87; Cl 7,51; Stwiedzyno:
C 63,60; FI 4,03; N 11,80; Cl 7,01. Wydajność 90%.
Przykład 101
(+)-Izomer chIyrywodyrkn estru metylowego kwasu 5-[(2-fluro-4-pirydynyly)mztyIy]-5-(4-pirydynylomztyIy)-5H- cykIopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydyno-4-kalboksyIywegy
t.t. 237-238°C. mS (NH3-Cl) m/e 387 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H16N4F2-0,25 H2O:
C 70,67; H4,25; N 14,33; F 9,72; Stwierdzono: C 70,81 ;H 4,08; N 14,26; F 9,70. Wydajność 88%.
178 570
5-[(6)l^ι^oro-2-pπyjlγnγlo)πletyl0J-5-(4-pπyrlynyllnnetγlυ)-5H-cykll)penttt|23-b:3},4-b']dipi rydyna
t.t. 180-182°C. MS (NH3-Cl) m/e 369 (M+H). Analiza obliczona dla: C^H^F -0,25 H2O: C 74,08; H 4,73; N 15,02; F 5,09; Stwierdzono: C 73,94; H 4,53; N 14,93; F 4,84. Wydajność 81 %.
Przykład 103
5,5-Bis[(6-ίluoro-2-pirydynylo)metylo]-5H-cdklopenta-[2,1-b:3,4-b']dipirydyna
t.t. 221 -225°C. MS (NH3-G) m/e 387 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H16N4F2-0,33 H2O
C 70,40; H 4,28; N 14,28; F 9,68; Stwierdzono: C 70,71; H 4,04; N 14,30; F 9,53. Wydajność 81 %. Przykład 104
Trichlorowodorek 5,5-bis[(3-metylo-4-piryddndlo)metylo]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']di· pirydyny
t.t. 301 °C (rozkład). MS (NI fi-Cl) m/e 379 (M+H). Analiza obliczona dla: C25HI22N4-3HCl 2H2O: C 57,32; H 5,58; N 10,69; Cl 20,30; Stwierdzono: 57,68; H 5,41; N 9,96; Cl 20,76. Wydajność 71%.
Przykład 105
Ν V
178 570
Chlorowodorek 2- fluooo-4- [(9-(4-pirydeinylometylo)-9H-fuoren-9-y lo)metylo-picySyhe t.t.>220°g. MS (C1/NH3) m/e 386 (MtlI). Analiza obliczona dla: C25H21N2F4,2 HCl ·0,5
H2O: C 71,63; H 5,10; N 6,68; F 4,53; Cl 10,15; Stwierdzono: C 71,40; H 4,86; N 6,54; F 4,14;
Cl 10,55. Wydajność 13%.
Przykład 106
5-[(2-Fluoco-4-piąydenylo)mot/lo]-5-(4-pirydynylomety]o)-5H-cyklopenta-[2,1-0:3,4-0']Sipirydyna
t.t. 228-230°C. MS CI/NH3) m/e 369 (M+H). Analiza obliczona dla: C23H17FNf0,25 H2O: C 74,08; H 4,73; N 15,02; Stwierdzono: C 74,25; H 4,53; N 15,11; Wydajność 69%.
Przykład 107
10,10-Ditlenok 5,5-0is(2-fluooopioyS/n-4-ylometylo)-tioksantehu
Mioszaninę 10,10-Sitlenku tioksantenu (1,00 g, 4,3 mmola), 4-chlocomotylo-2-fluooopicySehe (1,45 g, 9,6 mmola), chlorku Oenzylotciet/loamoniowego (90 mg, 0,4 mmola) i 50% roztworu NaOH (2,5 ml) w toluenie (60 ml) mieszano w 50-60°C (temperatura wewnętrzna) pozoz 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano Iozu oazy octanom etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgS^4, przesączono i zatężono pod próżnią.
Chromatografia kolumnowa (etec:heksanie 1:1) dała tytułowy związek (0,68 g, Rf 0,2): t.t.> 200°C; NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,3 (d, 2FI, J=7), 7,9 (d, 2FI, J=7), 7,6 (t, 2H, J=7), 7,45 (t, 2H, J=7), 7,25 (S, 2H, J=7), 6,45-6,35 (m, 2FI), 6,2 (s, 2H), 3,8 (s, 4H); CI-HRMS: obliczona dla: C25H18F2N2O2S: 449,1135 (M+H); stwierdzono: 449, 1150.
Przykład 108
10-Tlenck 5,5-(2-ΠuooopicySyh-4-ylometelo)tioksantonu
Mieszaninę 10-tlenku tioksantonu (1,00 g, 4,7 mmola), 4-chlooometelo-2-fluocopicySeny (1,73 g, 10,3 mmola), chlorku benzylotcietyloamoniowego (90 mg, 0,4 mmola) i 50% roztworu
178 570
NaOH (2,5 ml) w toluenie (60 ml) mieszano w 50-60°C (temperatura wewnętrzna) przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią.
Chromatografia kolumnowa (eter:heksany 1:1), po której nastąpiła :TLC dała tytułowy związek (zanieczyszczony 10,10-ditlenkiem 5,5-bis(2-fluoropirydyn-4-ylometylo)-tioksantenu) (0,12 g, Rf0,1): t.t.>200°C; NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8,3 (d, 1H, J=7), 8,2 (d, 2H, J=7), 7,9 (d. 1H, J=7), 7,85 (d, 2H, J=7), 7,6 (t, 2H, J=7), 7,5 (t, 1H, J=7), 7,45 (t, 1H, J=7), 7,35 (t, 2H, J=7), 7,25 (d, 1H, J=7), 7,15 (d, 2H, J=7), 6,45-6,35 (m, 2H), 6,2 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,15 (s, 2H); CI-MS: 433 (M+H).
Dichlorowodorek2,6-dimetylo-4-[(9-(4-pirydynyk>metyk))-9H-fluoren-9-ylo)metylo]pirydyny t.t. 180°C. MS (O/NH3) m/e 372 (M+H dla wolnej zasady).
*HNMR(300 MHz, CDCj): 5: 8,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,45 (d, 2H), 6,20 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (s, 2H); 2,20 (s, 6H). Wydajność (dla wolnej zasady) 91%.
Przykład 110
5-[(2,6-dimetylo-4-pirydynylo)metylo]-5-(4-pnydynylomctylo)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'] dipirydyna
t.t.>240°C. MS (CI/NH3) m/e 378 (M+H). Analiza obliczona dla: C25H22N4 -0,25 ^0: C 78,40; H 5,92; N 14,63; Stwierdzono C 78,05; H 5,58; N 14,32. Wydajność 73%.
Przykład 111
E-2-Butenodioan 5,5-bis[(2,6-dimctylo-4-pirydynylo)metylo]-5IH-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'] dipirydyny
t.t. 98-101°C (rozkład). MS (NH3-Cl) m/e 407 (M+H). Analiza obliczona dla C27H26N4
C4H404· 1,2 H20: C 67,74; H 6,05; N 10,19; Stwierdzono: C 67,64; H 6,48; N 8,71. Wydajność 50%.
178 570
5,5-Bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno-[1,2-c]pirydazyna
t.t. 219-220°C (rozkład). MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H), 278 (M+H)-2(C6H4NF); Analiza obliczona dla/^H^F,^: C 71,49; H4,17; F 9,83; N 1-4,050; t^twr^^izo^noio: C 71,21; FI4J3;
F 9,80; N 14,45? Wydajność 22%.
Chociaż wynalazek opisano w odniesieniu do konkretnych przykładów wykonania, to szczegóły tych przykładów nie mogą stanowić ograniczenia niniejszego wynalazku. Specjaliści w tej dziedzinie mogą dokonać różnorodnych ekwiwalentnych wykonań, zmian i modyfikacji bez odejścia od ducha i zakresu niniejszego wynalazku i należy rozumieć, że takie ekwiwalentne wykonania są częścią niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I) wykazują działanie uwalniania neuroprzekaźników i są skuteczne w zmniejszaniu skutków zaburzeń pamięci. Związki według wynalazku, jako takie, są użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i/lub niedoborów funkcji neurologicznych i/lub zaburzeń nastrojów i niedorozwoju umysłowego pacjentów cierpiących na choroby układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, otępienie starcze, otępienie wielozawałowe, choroba Huntingtona, niedorozwój umysłowy, choroba o nazwie Myasthenia Gravis, itp.
Uwalniające neuroprzekaźniki działanie związków według wynalazku oznaczano stosując standardowe procedury badań biochemicznych, np. w opisanym niżej teście uwalniania neuroprzekaźników. Zdolność związków według wynalazku do skutecznego zmniejszania zaburzeń pamięci przedstawiono w standardowym teście zachowania, na przykład w opisanym niżej modelu biernego uchylania się (PA) w amnezji wywołanej niedotlenieniem.
Test uwalniania neuroprzekaźników
Działanie uwalniania neuroprzekaźnika (Ach) wywołane przez związki według wynalazku oznaczono za pomocą testu opisanego przez Nickolsona i in. w publikacji Drug Development Research, (1990) 19; 285-300, i modyfikacji procedury opisanej przez Muldera i in. w publikacji Brain Res., (1974) 70: 372.
Zastosowano samice szczurów Wistar (Charies River) ważące 175-200 gramów. Szczury dekapitowano i bezzwłocznie wypreparowano mózgi. Przygotowano płaty (grubości 0,3 mm) ciemieniowej kory (w przybliżeniu 100 g wilgotnej wagi) i inkubowano je w 10 ml pożywki KrebsRingera (KR), która zawierała NaCl (116 mM), kCi (3 mM), CaCl, (1,3 mM), MgCl, (1,2 mM), KH2PO4 (1,2 mM), Na2S04 (1,2 mM), NaHCO3 (25,0 mM) i glukozę (11,0 mM). Dodano do niej 10 uCi 3H-choliny (aktywność w przybliżeniu 35 Ci/mM; NEN i 10 mM nieznaczonej choliny uzyskując końcowe stężenie jednego mikromola. Preparaty mózgu inkubowano przez 30 minut w 37°C przy stałym przepływie 95% O,/5% CO,. W tych warunkach, część radioaktywnej choliny wchłoniętej przez preparat została przekształcona w acetylocholinę (Ach) za pomocącholinergicznych zakończeń nerwów zgromadzonych w synaptycznych pęcherzykach i uwolniona podczas depolaryzacji przez zawarty w pożywce jon potasu o wysokiej energii (K+).
Po oznakowaniu zmagazynowanej Ach, płaty przemyto trzy razy nieradioaktywną pożywką KR i przeniesiono do aparatu z przechładzaniem w celu dokonania pomiaru działania leku na uwalnianie Ach. Aparat z przechładzaniem zawierał 10 termostatowanych kolumn szklanych o średnicy 5 mm, które były zaopatrzone w filtry z włókna szklanego GF/F dla podtrzymania płatów (w przybliżeniu 10 mg tkanki/kolumnę). Przechłodzenie prowadzono w pożywce KR (0,3 ml/minutę) zawierającej 10 mM hemiocholiny-3 (HC-3). HC-3 zapobiega ponownemu wy52
178 570 chwytowi choliny utworzonej podczas przechładzania z fosfolipidów i uwolnionej Ach, która mogła by być przekształcona w nieznakowaną Ach i uwolniona w pierwszej kolejności do wcześniej utworzonej znakowanej ACh. Pożywkę dostarczano 25-kanałową pompą perystaltyczną (Ismatec produkowaną przez firmę Brinkman) i przed otwarciem przechładzającej kolumny ogrzano do 37°C termostatowaną wężownicaze stali nierdzewnej. Każda kolumna była zaopatrzona w 4-suwowy zawór (instrumenty Beckmanna), który pozwalał na błyskawiczne zmiany od wolnego do szybkiego przepływu pożywki K+/KR, oraz dwa 10-kanałowe 3-suwowe zawory, które stosowano do zmiany przepływu pożywki K+/KR wolnej od leku do pożywki zawierającej lek. Po 15 minutach spłukiwania, rozpoczęto zbierać 4 minutowe frakcje. Po zebraniu trzech 4-minutowych frakcji, pożywkę zmieniono na pożywkę KR, w której stężenie KCl zwiększono do 25 mM (pożywka o wysokim stężeniu K+) (S1). Wywołane depolaryzacją stymulowanie uwalniania przez pożywkę K+/KR trwało 4 minuty. Wolne od leku pożywki o niskiej i wysokiej zawartości K+/KR następnie zastąpiono przez zawierającą lek i nośnik pożywkę o niskiej i wysokiej zawartości K+/KR, a przechładzanie kontynuowano przez trzy 4 minutowe okresy zbierania próbek przy niskim stężeniu K+/KR i jeden 4-minutowy zbiór przy wysokim stężeniu K+/KR (S2), oraz dwa 4-minutowe zbory przy niskim stężeniu K+/KR.
Lek dodano do pożywki przez 100-krotne rozcieńczenie odpowiednich stężeń tego leku (0,9% solance), albo pożywkę o niskim lub wysokim stężeniu K+/KR. Dla celów porównawczych przepuszczono również linopirydynę.
Wszystkie przechłodzone frakcje zgromadzono we fiolkach do zliczania scyntylacyjnego. Po przechłodzeniu, płaty usunięto z kolumn do przechładzania i wyekstrahowano 1,0 ml 0,1 N HCl. Do przechłodzonych frakcji i ekstraktów dodano płyn scyntylacyjny Liquiscint (NEN) (12 ml) i próbki zliczono w liczniku Packard Trocarb Liquid Scitillation Counter. Nie dokonano żadnej korekty wyników.
Za pomocą stosunku S2/S1 (porównano do próbek kontrolnych, przy czym podczas S2 lek był nieobecny) zmierzono zdolność leku do wzmacniania lub hamowania indukowanego bodźcem uwalniania acetylocholiny.
Testowano reprezentatywne związki według wynalazku w teście uwalniania neuroprzekaźników i stwierdzono, że są one skuteczne do indukowanego lekiem uwalniania neuroprzekaźnika. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli II jako % wzrost wywołanego lekiem uwalniania Ach.
Bierne uchylanie się (PA) w amnezji wywołanej niedotlenieniem.
Nieskrępowane samice szczurów (CD), ważące 165-210 gramów trenowano w aparacie PA stosując następujący sposób postępowania: szczury umieszczano po jasnej stronie dwóch przedziałów komory i pozostawiono przez 90 sekund do otwarcia ciemnego przedziału. Po dziesięciu sekundach otwierano ciemną komorę, wywołano 3-sekundowy wstrząs podłogi ze zgrzytem, a następnie, 10 sekund później, wywołano inny 3-sekundowy wstrząs. Cztery godziny później testowano zapamiętywanie. Szczury pozostawiono przez 300 sekund do otwarcia ciemnego przedziału, mierzono czas. Zatarcie pamięci wywołano przez poddanie szczurów działaniu gazu zawierającego 6,5% tlenu uzupełnionego azotem przez 30 minut przed treningiem biernego uchylania się. Podawano dawki testowanego związku (0,1 ml/100 g, SC) w zależności od czasu treningu PA.
W modelu bierne uchylanie się (PA) w amnezji wywołanej niedotlenieniem testowano reprezentatywne związki według wynalazku i stwierdzono, że sąone skuteczne w zmniejszaniu zatarcia pamięci spowodowanej niedotlenieniem (znacząca różnica w porównaniu z nośnikiem, stosowanym w teście Mann-Whitney U). Wyniki, średnie okresy utajenia zatarcia pamięci przedstawiono w niżej zamieszczonych tabelach II i III.
Testowanie metodą mikrodializy
Samice szczurów rasy Wistar uśpiono i na poziomie grzbietowego hipokampu stereotaktycznie wprowadzono do mózgu prowadnicę kaniuli. Po minimalnym czasie odkrycia 72 godzin, sondy do dializy (średnica 0,5 mm, długość 4,0 mm, z firmy BAS) wprowadzono przez prowadnice kaniuli. Sondy perfundowano z szybkością2 μΐ/min sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym zawierającym 100 μΜ siarczanem fizostygminy (inhibitor cholinosterazy). Przed pobraniem próbki szczury pozostawiono do zaaklimatyzowania się. Dializowane próbki zbierano co 20 minut
178 570 (40 μ!) i natychmiast wstrzykiwano do chromatografu cieczowego o wysokiej rozdzielczości przystosowanego do elektrochemicznej detekcji (HPLC-EC) acetylocholiny (Ach). Po zgromadzeniu 3 próbek podstawowych podano leki lub kontrolny nośnik w ilości 0,01 ml/g ciężaru ciała i próbki z dializ zgromadzono przez dalsze 3 godziny. Szczytowe wartości trzech próbek przed podaniem leku uśredniono w celu określenia podstawowych poziomów ACh. Wartości szczytowe po podaniu leku mierzono i stosowano do określenia procentowej zmiany poziomów ACh w stosunku do poziomów podstawowych. Pod koniec doświadczeń umieszczenie sondy zmienia się histologicznie.
Test HPLC-EC acetylocholiny (Ach)
Za pomocą chromatografii z odwróconą fazą wyodrębniono ACh (Hamilton PRP-1, kolumna 150 x 4,5 mm) i przekształcono w octan, betaina i nadtlenek wodoru w kolumnie reaktora z nieruchomym enzymem (BAS). Następnie elektrochemicznie oznaczono nadtlenek wodoru. Faza ruchoma dla chromatografii składała się z 0,2 M Na2HPO4, 0,1 mM EDTA, 0,5 mM SOS, 0,9 mM TMA.Cl, a pH nastawiono na 8,0 za pomocą kwasu fosforowego i do każdego litra fazy ruchomej dodano 50 ml Kathon CG (ESA) w celu zahamowania wzrostu bakterii.
Wyniki
Na figurach A i B przedstawiono wpływ podstawienia fluorem grup rdzeni antronu i azafluorenu na zdolność związków do zwiększania in vivo poziomu ACh u szczurów. Wszystkie związki testowano podając 5 mg/kg z wyjątkiem związku z przykładu 64, który podawano w ilości 1 mg/kg. Związki podawano doustnie oprócz przykładu nr 611 z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489, który podano dootrzewnowo. Przykład nr 611 nie wywołał żadnego wpływu na poziom ACh w porównaniu do podania samego nośnika (fig. A). Zaobserwowano to nawet wtedy, gdy związek podawano dootrzewnowo, co powinno prowadzić do większej dostępności biologicznej niż w przypadku podawania doustnego. Z drugiej strony, przykład nr 68 według niniejszego wynalazku, którym jest dwufluorowany analog związku z przykładu nr 611 lub patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489, prowadzi do 2-krotnego wzrostu poziomów ACh, które utrzymywały się przez ponad 1 godzinę (fig. A). Antron, związek z przykładu nr 440 z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki podany w dawce 5 mg /kg spowodował 72% wzrost poziomu ACh w stosunku do próbki podstawowej (fig. B). Związek z przykładu nr 64 z niniejszego wynalazku, który jest dwu-fluoro-analogiem związku nr 440 według patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489, podawany w dawce 1 mg/kg, prowadzi do opóźnionego wzrostu poziomów ACh osiągając szczyt ponad 100% w stosunku do podstawy (fig. B). W przeciwieństwie do zaobserwowanych wyników z przykładu nr 440 według patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489, wzrost poziomu ACh po podaniu związku z przykładu nr 64 według niniejszego wynalazku utrzymywał się przez całkowity czas trwania testu (3 godziny). Tabelaryczne dane z wszystkich testów mikrodializy przedstawiono w tabeli IV.
Czas (min)
178 570
Figura 1. Porównanie wyników z *preykładu nr 611 z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489 do przykładu 88 według cinicaseego wynalazku dotyczące poziomów ACh w hipykampnsic szczura oznaczane in vivo. Testy prowadzono podanymi w opisie metodami. Dane są wynikiem z co najmniej 4 zwierząt w każdej kategorii leczenia.
«— woda
--Przykł440· (5mg/k< p.o.)
- <- · przykład pę/kfpx.)
Figura 2. Porównanie wyników z *preykładn nr 440 z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137489 do przykładu 88 według niniejseegy wynalazku dotyczące poziomów ACh w hipokampusie szczura oznaczane in vivo. Testy prowadzono podanymi w opisie metodami. Dane są wynikiem z co najmniej 4 zwierząt w każdej kategorii leczenia.
Tabela II
Przykład nr Uwalnianie ACh % @ 10 μΜ Niedotlenienie PA
1 92
2 220
Λ 145
4 146
5 224
6 163
7 439
8 130
10 118
11 757
14 533 Czynne
15 348
Linopirydyna (przykład nr 4 z Patentu USA PJ ** + **) 408 Czynne
178 570
Tabela III
Przykład nr Uwalnianie ACh @ 10 μΜ % ACh (kor.) EC50 (μΜ)
1 2 o J 4
62 317 138 0,3
63 253 40
85 202 39
84 268 65
64 287 111 0,66
65 300 100 0,82
83 127 14
68 466 167 0,76
69 423 140 0,65
66 320 116 0,31
67 403 138 0,64
70 706 223 0,35
71 285 102 124
72 338 111 0,85
61 473 174
73 328 118
74 476 207 0,88
75 200 50 1,21
76 239 74 0,66
77 258 90 0,66
86 292 99
82 227 66
79 328 102 2,65
80 323 165 2,33
81 283 105 0,64
94 318 60
95 409 193
96 550 132 0,57
97 290 176 2,62
98 313 104
99 383 139
100 343 119
101 172 35
102 338
103 312
104 342
178 570 ciąg dalszy tabeli III
1 2 0 4
105 276 138
106 278 118
107 502 176
108 981 385
109 434
110 273
111 135
EC50 - obliczone nachylenie krzywej dawka-odpowiedź z co najmniej trzech punktów (stężenie 0,3 μΜ -^M).
Tabela IV
Przykład nr Dawka mg/kg (nr testu) Nośnik AUC Wart. szczytowa Czas trwania
1 2 o D 4 5 6
(7) woda 36±25 24±9 @ 40 20
(14) metocel 16±71 23±1O@6O NSP
Przykł. 4 5(5) woda 83±73 5Ot16 @ 40 20
US4, 760,083 10(9) woda 191±68 56±7 @ 40 60
20 (6) woda 315±108 68±26@ 100 100
10(10) metocel 212±61 62±15@40 100
20 (3) metocel ÓWO:?) 117±36 @ 40 140
Przykl. 440 5(4) woda 44±34 18±15 @20 NSP
US5, 137,489 10 (10) woda 7O5±112 127±31 @60 100
64 0,5 (6) metocel 253±156 40±21 @40 NSP
1(4) metocel 711±158 115±27 @ 180 >
73 5(3) metocel 17OŁ126 36±12 @ 20 NSP
Przykl. 456 5(4) woda 79±45 36±12 @ 20 NSP
US5, 137,489 10(4) woda 157±108 72±3O @ 40 40
71 5(3) metocel 126±74 34±16 @ 60 NSP
61 5(3) metycel 95±61 48±22 @ 20 40
62 5(3) woda 160±187 47±32 @ 40 NSP
10(4) woda 221±85 52±lC@2C >40
68 2(5) woda 240±82 47±12 @ 40
5(5) woda 871±272 121±25@ 100 120
1(7) metocel 3O4±88 74±29 @ 100 120
5(3) metocel 942±324 2d±68 @ 80 >80
73 5(3) metocel 432±106 86±42 @ 60 80
178 570 ciąg dalszy tabeli IV
1 2 3 4 5 6
67 1(4) metocel 666±212 123±62 @ 200 >
5(3) metocel 1423±595 199±80 @ 160 >
107 5(5) metocel 281±226 41±10@20 NSP
108 1(5) metocel 184±124 34±19@ 100 NSP
5(5) metocel 799±202 1O8±8O@ 80 >
76 5(3) metocel 96±67 39±25 @ 20 NSP
75 5(3) metocel 302±35 67±12@20 60
65 5(5) metocel 147±69 4Otll @20 60
7 5(3) woda 235±87 53±19@ 180 NSP
69 5(5) woda 285±40 44± 14 @ 20 40
72 5(3) metocel 138±109 34±22 @ 60 NSP
Przykl. 532 US5, 137,489 10(5) metocel 76±88 58±22 @ 40 40
97 10(6) metocel 649±188 102±29@ 100 120
81 5(6) metocel 250±68 53±17 @ 60 100
AUC - obszar pod krzywą (z figury graficznej);
Wart. szczytowa - maksymalny % wzrostu uwolnionej ACh ponad próbę podstawową @ minut po podaniu;
Czas trwania - minuty powyżej statystycznego znaczenia;
NSP - punkty bez znaczenia.
Związki według wynalazku można również stosować jako odczynniki lub standardy w badaniach biochemicznych funkcji neurologicznych, dysfunkcji i chorób neurologicznych.
Dawki i formy farmaceutyczne
Związki według wynalazku mogąbyć podawane w celu leczenia zaburzeń funkcji poznawczych i/lub niedoborów funkcji neurologicznych i/lub zaburzeń nastroju i niedorozwoju umysłowego za pomocądowolnych środków, które stwarzająkontakt substancji czynnej z miejscem działania tego środka w organizmie ssaka lub chorego. Związki te mogąbyć podawane za pomocą dowolnego typowego środka dostępnego do stosowania w połączeniu z farmaceutykami, zarówno jako pojedynczymi środkami terapeutycznymi jak i w kombinacji ze środkami terapeutycznymi. Mogą być one podawane same, ale na ogół podawane są w postaci kompozycji zawierających związek i farmaceutyczny nośnik dobrany na podstawie wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Podawane dawki będą oczywiście zależeć od znanych czynników, takich jak charakterystyka farmakodynamiczna danego środka i sposobu oraz drogi jego podawania; wieku, wagi i stanu zdrowia pacjenta; rodzaju i natężenia objawów; rodzaju jednoczesnego innego leczenia; częstości leczenia; oraz pożądanego efektu. Związki według wynalazku można podawać doustnie w dziennych dawkach substancji czynnej wynoszącej 0,001-100 mg/kg wagi ciała. Zazwyczaj pożądany efekt uzyskuje się jeżeli dzienna dawka składnika czynnego wynosząca 0,01 - 10 mg/kg jest podzielona na jedną do czterech dawek dziennie albo może być w postaci środka o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej.
178 570
Formy dawek (kompozycjo odpowiednie do podawania) zawierają od około 1 miligrama do około 100 miligramów suOstancji czynnej na jednostkę. W środkach farmaceutycznych substancja czyhnajest zwykle obecna w ilości 0,5-95% wagowych w stosunku So łącznej wagi środka.
Substancja czynna możo być podawana doustnie w stałych formach dawkowania, takich jak kapsułki, tabletki i proszki; albo w ciekłej postaci dawkowanej, takiej jak eliksiry, syropy, i/lub zawiesiny. Związki według wynalazku można podawać pozajelitowo w postaci ciekłych jałowych preparatów.
Żelatynowe kapsułki mogą zawierać substancję czynną i odpowiedni nośnik, taki jak, ale bez ograniczania do nich, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, lub pochodna celulozy. Podobne oozciończalniki można stosować do wytwarzania taOletek prasowanych. Zarówno tabletki jak i kapsułki można wytwarzać w postaci preparatów o przedłużonym uwalnianiu w celu zapewnienia ciągłego leku pczez cały okcos czasu. TaOlotki prasowane mogą 0yć powlekane cukrem lub powłoką w colu zamaskowania nieprzyjemnogo smaku, względnie dla ochrony substancji czynnej pczoS wpływem atmosfery lub solektywhe- dezintegracji tabletki w układzie żołąSkowo-jelitowym.
Ciekło postacie dawkowano do podawania doustnego mogą zawierać środki Oacwiąco lub aromatyzująca w celu zwiększenia ich akceptacji przez pacjenta.
Na ogół, odpowiednimi nośnikami w roztworach do podawania poza-elrtowego są wodą facmacout/cznie Sopuszczalne oleje, solanka, uwodniono Sekstoozy (glukoza) i podobno roztwory So cukru i glikole, takio jak glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Roztwory So podawania pozajolitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól suOstancji cpenhe-, odpowiednio środki stabilizująco i owontualnie substancje tłuszczowe. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są środki pozociwutleniające, takio jak woSoąosiaącz/n sodowy, siarczyn sodowy lub kwas askorbinowy, samo lub w połączeniu. Stosuje się również kwas cytrynowy lub jogo solo i EDTA. Ponadto roztwory do podawania pozajelitowego mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek 0ondalkohiowy, motylo- lub pcopyloparabon i chloooOutanol.
Odpowiednie nośniki farmaceutyczne opisano w „Remington^ Phacmaceutical Sciences”, A.Osol, standardowym podręczniku z toj dziadziny.
Kapsułki
Dużą liczbę jednostkowych kapsułek otrzymano pczez napełnionie standardowych, dwuczęściowych twardych kapsułek żelatynowych 100 mg sproszkowanej suOstancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezowego.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Sporządzono mieszaninę substancji czynnej i oleju jadalnego, takiego jak oloj sojowy, olej z nasion bawełny lub oloj z oliwek i wstrzyknięto zapomocądodatnioj pompki wyporowej So żelatyny, tworząc miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające 100 mg suOstancji czynnej. Kapsułki myjo się i suszy.
Tabletki
Dużą liczbę taOletek sporządzono stosując typowe procedury tak, żo Sawka jednostkowa zawierała 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnego dwutlenku kczomu, 5 mg stearynianu magnezowego, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi i 98,8 laktozy. W celu poprawiania smaku lub opóźnienia absorpcji mogą być naniesione odpowiednie powłoki.
Środki do wstrzykiwania
Odpowiednio środki do podawania pozajolitowogo za pomocą wstrzyknięć wytwarza się przez rozpuszczenie 1,5% wagowych substancji czynnej w roztworze zawierającym 10% objętościowych glikolu propylenowego w wodzie. Roztwór ten wyjałowiono znanymi technikami.
Zawiesina
Do podawania Soustnogo sporządza się wodną zawiesinę, z których każde 5 ml zawiera mg dokładnie rozdrobnionej suOstancji cz/hhe-, 200 mg kac0oksymetylocetulope sodowej, mg benzoesanu sodowego, 1,0 g roztworu socbitolu, U.S.P., i 0,025 ml waniliny.
178 570
Środek do rozpylania do nosa
Wodny roztwór przygotowano w ten sposób, że każdy ml zawiera 10 mg substancji czynnej, 1,8 mg metyloparabenu, 0,2 mg propyloparabenu i 10 mg metylocelulozy. Roztwór ten rozmieszczono w 1 ml fiolkach.
Środek do inhalacji płuc
Jednorodną mieszaninę substancji czynnej w poliso^a^e 80 przetworzono tak, że końcowe steżenie wynosiło 10 mg na pojemnik, a stężenie końcowe polisorbato 80 w pojemniku wynosi 1% wagowych. Mieszaninę rozdziela się do poszczególnych opakowań, przy czym pod eiśnicnien w miarę potrzeby dodaje się pod ciśnieniem diehłorotetrafłuoroetan.
Powyższe ujawnienie obejmuje wszystkie informacje, które wydają się być znaczące do praktycznego wykonania przez specjalistę w tej dziedzinie zastrzeganego wynalazku. Ponieważ cytowane zgłoszenia mogą dostarczyć dodatkowych użytecznych informacji, materiały te włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe.
178 570
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zl.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki wiąlkp irnścieniośYe użyteeznż w leczeni u zaburzeń funkcji poznawczych o ogólnym wzorze (I):
    w którym
    A oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej:
    B oznacza pierścień hztzryarymatyceuy wybrany z grupy obejmującej a Z oznacza wiązanie;
    P oznacza atom wodoru, fenyl lub benzyl;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, OH, R4, OR4, C02R4 lub -CONR4R4a, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 ma euacezuiz niż OH;
    m oznacza 0, 1 lub 2;
    R4 i R4a niezależnie oznaczają C-C4 alkil;
    Het-1 oznacza 4-pirydynyl;
    178 570
    R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -CH2-Phe-W, 2-fluoro-4-pirydynylometyl, -(CH2)n-O-COR5, -(CH2)n-CH=CH-R5, -(CH2)n-C=CH-R5 i -(CH^-Y; przy czym gdy P oznacza fenyl lub benzyl, to wówczas Rmoże również oznaczać 2-, 3- lub 4-pirydynylometyl;
    W oznacza atom wodoru lub -CN;
    Y oznacza -OR6, CO2R6, -CN, -CONHR6, -COR6, -CH2-CH=CHCO2R6 lub -OCOR6; a n oznacza 1-5;
    RE R6 i R6a niezależnie oznaczają atom wodoru lub C,-C() alkil; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich proleki.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, str którym A o/kiao piarścaeń aromatycony tub heteroarot matyczny wybcam/ z gcupy obejmującej
  3. 3. kwiązek według zastcz 1, w którym
    B oznacza pierścień heteroaromat/cpn/ wybrany z gcupy obejmującej
    Pip
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym
    R kest wybraeiy z zaupz obejmują/nj atom wodoru, 3-cyjanobenzyl-, (CH2)iCO2Et, -(CH2)3C O2Et, seCHheOCOCH3 -(CHmu-CONKo newtyl, ο^Η^ΟΗ i -anHe)4CN.
  5. 5. Związek Hedług zastrz. 2, w którym
    Ei O/wacza picmcien hctcrotiiOmatyczny wybrany z grupy obejmującej i
  6. 6. kwiązek według dastrz. 5, w którym R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; a
    R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 3-cejahobanzel-, (CH2)1CO2Et, -(gW2)3gO2Et, -(gH2)4-ZgOgH3, -(gW2)4-gONH2, benzyl, -(CH^OH i -(CH2)4-CN.
  7. 7. kwiązek według zastrz. 1, w którym
    A oznacza sześciocztonowe pierścień aromatyczne lub hetecoacomatyczhe wybrany z grupy obejmującej
    ΕΚΝ'
    178 570
    B oznacza pierścień hetcroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej , i
    R2 oznacza atom wodoru R4, OR4 lub CO2R4;
    R3 oznacza atom wodoru;
    R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 3-cyjanobenzyl-, (CH,),CO2Et, -(CH2)3CO2Et, -(CH2)4OCOCH3,-(CH2)4-CONH2, benzyl, -(C^^OH i -(C^^CN.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno[1,2-b]tiofen;
    hydrat bromowodorku 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-b]tiofenylo-4-pentanonitrylu; chlorowodorek 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-b]tiofeno-4-octanu etylu; chlorowodorek octanu 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-b]tiofeno-4-butanolu; hydrat chlorowodorku 4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-b]tiofeno-4-pentanoamidu; 2-fluoro-4-[4-(4-pirydynylometylo)-4H-indeno-[1,2-b]tiofen-4-ylometylo]pirydynę; 4-[4-(fenylo)-4H-indeno[1,2,-B]tiofen-4-ylometylo]pirydynę;
    4-(4-pirydynylometylo)-4H-indcno[l .2-^bjtiofeno-4-but;inol;
    4-(4-pirydynyloim^^tt^do)--^lHttciKo[^'.3': 3,4]cyklopenta[1,2-b]pirydynę;
    4-|(2-nuor()-4-pirydynylo)metydo]-4-(4-pirydlywlometylo)-4H-tie'no(3', 2': 4,5]cyklopenta[1,2-b]pirydynę;
    K4-ddiydro-HTLeiyyonKeydo)-4.4-bis(4-piry©ymydomety'lo)-indenol1.2-C]pirazol; i
    2,4-dihydro-2tfcnylo-4,4-bis(4-pirydynylome1ylo)pirazolo[4,3-B]pirolizynę.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera użyty w terapeutycznie skutecznej ilości związek o ogólnym wzorze I, w którym A, B, Z, P, R2, R', m, R4, R4a, Het-1, X, R, W, Y, n, R5, R6 i R6a maj ąznaezenie podane w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego/jej prolek.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym A ma znaczenie podane w zastrz. 2.
  11. 11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym B ma znaczenie podane w zastrz. 3.
  12. 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 4.
  13. 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym B ma znaczenie podane w zastrz. 5.
  14. 14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R2, R', P i R mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  15. 15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym A, B, R2, R', Het-1, X i R mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  16. 16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej związki podane w zastrz. 8.
  17. 17. Nowe związki wielopierścieniowe o ogólnym wzorze (I):
    178 570 w którym
    A oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej:
    B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej a Z oznacza -C(=O)-, -O-, -NP-, -S-, -S(=O)- lub -SO2-;
    P oznacza atom wodoru, fenyl lub benzyl;
    R2 i R3 niezależnie oznaczająatom wodoru, atom jodu, CF3, OH, R4, -(CH2)nC=CR5, OR4, NR6R6a, CO2R4, -CONR4R4a lub -(CH2)NR6COR4 ;
    R2a oznacza atom wodoru, Cj-C/alkil lub fenyl; m oznacza 0, 1 lub
    R4 i R4a niezależnie oznaczają Cj-C^^alkU;
    Het-1 i Het-2 niezależnie oznac^a^heterocyklil wybrany z grupy obejmującej
    H3C
    -X każdy X niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, CF3, OR4, NHR6, NO2 lub CN;
    R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -CH2-Phe-W, -CH2-(Het-2),
    -(CH2I-O-COR5, -(CH2)n-CH=CH-R5, -(CH2)n-C=C-R5 i -(CH^-Y;
    178 570
    W oznacza atom wodoru lub -CN;
    Y oznacza -OR6, CO2R6, -CN, -CONHR6, -COR6, -CH2-CH=CHCO2R6 lub -OCOR6; a n oznacza 1-5;
    R5, R6 i R6a niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC6 alkil;
    przy czym gdy A oznacza 6-członowy pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny, to wówczas co najmniej jeden z podstawników Het-1 i Het-2 ma znaczenie inne niż lub gdy X oznacza atom wodoru;
    -X gdy Het-1 oznacza grupę , R oznacza atom wodoru, X oznacza atom
    R- wodoru, A oznacza grupę , a B oznacza grupę , to wówczas co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru gdy Z oznacza -O-; a gdy Het-1 i Het-2 oznaczają grupy , Z oznacza -O- lub -S-, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, R oznacza grupę CH2-(Het-2), A oznacza grupę a B oznacza *
    R grupę , to wówczas co najmniej w jednym przypadku X ma znaczenie inne niż atom wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich proleki.
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym
    A oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
    RΝ'
    178 570
  19. 19. Związek według zastrz. 17, w którym
    B oznacza pierścień aromatyczny lub hetzroarymatyceuy wybrany z grupy obejmującej
  20. 20. Związek według z.astrz. 17, w którym
    R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 3-cyaanobeneyl-, -CH2-(Het-2), (CH^CC^Et, -(CH2)3CO2Et, -(C^OCOC^, -(CH2)4-CONH2, benzyl, -(CH^OH i -(CH2)4CN.
  21. 21. Związek według zastrz. 18, w którym
    B oznacza pierścień aromatyczny lub heteroarymatyceny wybrany z grupy obejmującej
  22. 22. Związek według zastrz. 21, w którym
    R2 oznacza atom wodom, atymaodn, R4, -C=C'11, -OR4, -NHR6, -CO2R4 lub -(CH2)cR6COR4;
    R3 oznacza atom wodoru;
    P oznacza atom wodoru, fenyl lub benzyl; a
    Rjest wybrany z grupy obejmującej atom wodom, 3-cyjanybeueyl-, -CH2-(Het-2), -(CI E)|-C( (tEi,
    -(CC Ek-CCEEt, -(CH2)4OCOCH3, -(CH2)4CONH2, benzyl, -(CH24OH i -(C^CN.
    178 570
  23. 23. Związek według zastrz. 17, w którym
    A oznacza sześcioczłonowy pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
    ΚRB oznacza pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej
    R2 oznacza atom wodoru, atomjodu, R4, -CoCH, -OR4, -NHR6. -CO2R4 lub -(CH2)nR6COR4; R3 oznacza atom wodoru;
    Het-1 i Het-2 niezależnie oznaczają
    H3C x lub
    -t—x
    X oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub OR4;
    Rjest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, 3-cyjanobenzyl-, CH2-(Het-2), -(CH2)j
    -CO2Et, -(CH2)sCO2Et, -(CH2)4OCOCH3, -(C^^CONH^ benzyl, -(C^^OH i -(C^^CN.
  24. 24. Związek według zastrz. 17, wybrany z grupy obejmującej
    9.9- bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-2-hydroksy-9H-fluoren; 5-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5-(4-pirydynylometylo)-5H-indeno[1,2-b]pirydynę; 5-[(2-fluoro-4-piiydynylo)metylo]-5-(4-pirydynylometylo)-5H-indeno[2,1-b]pirydynę;
    10.10- bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9(10H)antracenon;
    9- [(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9-(4-pirydynylometylo)-9H-ksanten;
    10- |(2-niuuo-4-pirYdynylo)nrctylo]-10-(4-pirydynylometYlol9(10H)antrace'non;
    9.9- bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-4-azaksanten;
    5,5-bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno-[l,2-b]pirydynę;
    4.4- bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-4H-tieno-[3', 2': 4,5]cyklopenta[ 1.2-bjpirydyęę; 9-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-9-(4-pirydynylometylo)-4-azaksanten;
    9.9- bis[(2-fluoro-4-pirydylndlo)metylo]-2-metoksyfluoren;
    9.9- bis[(2-fluoro-4-piryddndlo)metdlo]-7-metoksy-4-azaksanten;
    10.10- bis [(2-fluoro-4-pirdddnylo)metylo]-3 -hydroksyl 10H)-antracenon;
    10.10- bis[(2-fluoro-4-pirydyndlo)metylo]-2,6-dimetoksy-9(10H)antracenon;
    9.9- bis[(2-fluoro-4-piryddndlo)metylo]cdklopenta[l,2-b:3,4-b))dipirdddnę'
    5.5- bis[(2-fluoro-4-pirydynylo)metylo]-2-fenylo-5H-indeno[1,2-d]pirymidynę;
    10.10- bis[(2-fluoro-4-pirdddndlo)metdlo]-3-metoksy-9( 10H)-antracenon;
    9.9- bis[(2--fl uor(^^^-4-pir;^^^lynyky)iTOet;^'lly|^<)H^i ndeno[ 1,2-b ] pirydy nę;
    5.5- bis[ (2-tf uoro-4-pirddynyky)metyllpl-7-(cty ndlo)-5H-indelno[ 1,2-b]pirdddnę;
    9.9- bis| (2-nuoi'o-4-pirydynykp)mctylo^^(?H-indeno[l ,2-b] piperazynę;
    5.5- bi s[ (2dluoro-4-piiy deany k))mety lo ]-5 H-indeno| 1,2-d idyiię';
    178 570
    5.5- bis[(2-bromy-4-pirydyuylo)metyly]5H-indeno-[1,2-b]pirydynę;
    9.9- bis[(2-flnyry-4-pirydynyly)metylo]-2-[(N-mztyloammy)-metyly]flnyrzn;
    9.9- bis[(2-flnyry-4-pirydynyly)metylo]-2-[(N-metylo-N-metoksykarbynylyamiuy)ruety9.9- bis[(2-flnyry-4-pirydyuylo)metylo]-2-[(N-mztylo-N-acetylyamino)mztyly]flnoren;
    10.10- bis|(2-bromo-4-jrirydynylo)meUyb|-9-( 10H)-antracenon;
    5.5- bis[(2-chIoro-4-pirydynylo)metylo]-5H-indeno[1,2-b]pirydynę;
    5.5- bis[(2-fluyry-4-pirydyuylo)metylo]-2-metylo-5H-indeno[1,2-d]pirymidynę;
    5.5- bis[(2-metyksy-4-pirydynylo)metyly]-5H-indeno[1,2-b]pirydyuę;
    5.5- bis[(2-flnory-4-pirydynylo)metylo]-7-(etylo)-5H-indeno[1,2-b]piIydynę;
    5.5- bis[(2-chlyro-6-metylo-4-pirydynyly)mztylo]-5H-indeno-[1,2-b]pirydynę;
    5.5- bis[(2-metyly-4-pirydynylo)metylo]-5H-iudeno[1,2-b]pirydyuę;
    5.5- bis[(2-flnory-4-pirydyuylo)metylo]-7-(jydo)-5H-indeno[1,2-b]pirydynę;
    ester metylowy kwasu 9.9-bis|(2-Πnυrυ-4-pimdvnyIυ)nlctyl(iJ-(9H--ίΊuoieno-1-karbok.sylowego;
    racemicecy ester metylowy kwasu 9-[(2-fluory-4-pirydyuyly)-metyly]-9-(4-pirydynylometyly)-9H-fluoreno-1 -karboksylowego;
    9.9- bis[(2-fluyra-4-pirydynyly)mctylo]-9H-flnoreno-1-ammę;
    5.5- bis[(2-flnory-4-pirydyuylo)metyly]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydynę; racemiceuy dichlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[(2-fluyro-4-pirydyuyly)metylo]-5-(pirydynylometyly)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydyny-4-karboksylywzgy;
    (-)-izomer chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-fluo^o-^-pirydynylo)metylo]-5-(4-pirydyuylymetyly)-5H-cyklopeuta[2,1-b:3,4-b']dipirydyno-4-karboksylywegy;
    (+) - izomer chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[(2-fluoro-4-pirydynylo)metyly[-5-(4-pirydynylomztyly)-5H-cyklypenta[2,1-b:3,4-b']dipirydyuy-4-karboksylywzgy;
    5.5- bis[(6-flnoro-3-pirydycylo)metylo]-5H-cyklypenta-[2,1-b:3,4-b']dipπydycę;
    5-[(6-fluoro-2-pirydyuylo)metylo]-5-(4-pirydyuylometylo)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydynę.
    5.5- bis[(6-fluyry-2-pirydynyly)metylo]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydynę; trichlorowodyrek 5,5-bis[(3-metylo-4-pirydynylo)metylo]-51T-cyklop<snta[2,1-b:3,4-b']dipirydyny;
    chlorowodorek 2-flnoro-4-[(9-(4-pirydynylymetylo)-9H-fluoren-9-ylo)metyly]pirydyny;
    5-[(2-flnoro-4-pirydynyly)metyly]-5-(4-pirydynylometyly)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydynę;
    10.10- ditlenek 5,5-bis[(2-flnyro-4-pirydycylo)metyly]tiyksactecu;
    10-tlenek 5.5-bis|(2-fiiioro-4-pirydynylo)metylo|tioksantenu;
    dichlorywydyrek 2,6-dimctyly-4-([9-(4-pirydynylymztylo)-9H-flnorec-9-yly]mztylo)pirydyny;
    5 -[(2,6-dimetyly-4-piry dynylo)metyly]-5-(4-pirydynylometylo)-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydynę; i
    E-2-buteuodiyau 5,5-bis[(2,6-dimetylo-4-pirydynylo)metylo]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipirydyny.
  25. 25. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera użyty w terapeutycznie skutecznej ilości związek o wzorze I, w którym A, B, Z, P, R2, R3, R2a, m, r4, R4a, Het-1, Het-2, X, R, W, Y, n, R3, R6, R6a majązuaczeuic podane w eastre. 17, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego/jej pralek.
  26. 26. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym A ma znaczenie podane w zastrz. 18.
  27. 27. Środek farmaceutyczny według zastrz, 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym B ma znaczenie podane w zastrz. 19.
    178 570
  28. 28. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 20.
  29. 29. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym B ma znaczenie podane w zastrz. 21.
  30. 30. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R2, R3, P i R mają znaczenie podane w zastrz. 22.
  31. 31. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym A, B, R2, R3 Het-1, Het-2, X i R mają znaczenie podane w zastrz. 23.
  32. 32. Środek farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej związki podane w zastrz. 24.
PL94310997A 1993-04-08 1994-04-04 Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki PL178570B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4401293A 1993-04-08 1993-04-08
US08/216,881 US5594001A (en) 1993-04-08 1994-03-28 Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
PCT/US1994/003673 WO1994024131A1 (en) 1993-04-08 1994-04-04 Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancer useful in the treatment of cognitive disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310997A1 PL310997A1 (en) 1996-01-22
PL178570B1 true PL178570B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=26721086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310997A PL178570B1 (pl) 1993-04-08 1994-04-04 Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5990132A (pl)
EP (1) EP0693069A1 (pl)
JP (1) JPH08509713A (pl)
CN (2) CN1058495C (pl)
AU (1) AU690906B2 (pl)
BR (1) BR9405954A (pl)
CA (1) CA2160112A1 (pl)
CZ (1) CZ251995A3 (pl)
FI (1) FI954775A0 (pl)
HU (1) HUT74104A (pl)
IL (1) IL109237A (pl)
LV (1) LV11179B (pl)
NO (1) NO308745B1 (pl)
NZ (1) NZ265183A (pl)
OA (1) OA10235A (pl)
PL (1) PL178570B1 (pl)
RO (1) RO115162B1 (pl)
RU (1) RU2152944C1 (pl)
SI (1) SI9420022A (pl)
SK (1) SK124695A3 (pl)
WO (1) WO1994024131A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750528A (en) * 1995-02-01 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
CA2617725C (en) * 2005-08-05 2012-04-03 Hybrigenics Sa Novel cysteine protease inhibitors and their therapeutic applications
JP5581607B2 (ja) 2008-06-05 2014-09-03 住友化学株式会社 高分子化合物及びそれを用いた有機トランジスタ
JP6321662B2 (ja) 2012-10-12 2018-05-09 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法
US20150311450A1 (en) * 2012-11-30 2015-10-29 Lg Chem, Ltd. New compounds and organic electronic device using the same
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015027015A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-derived modulators of the glucocorticoid receptor
MX375372B (es) 2014-02-05 2025-03-06 VM Oncology LLC COMPOSICIONES DE COMPUESTOS DE MOLÉCULA PEQUEÑA Y USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES TrKA.
GB201417369D0 (en) * 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
CN109863139B (zh) * 2016-11-07 2023-02-17 范德比尔特大学 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
US11203601B2 (en) 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052346A (pl) * 1964-09-09
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
RU2045529C1 (ru) * 1988-04-26 1995-10-10 Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. Способ получения мевалонолактоновых производных
EP0586608A1 (en) * 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
RU2051151C1 (ru) * 1992-01-16 1995-12-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена
CA2128233A1 (en) * 1992-01-16 1993-07-22 Wendell Wilkie Wilkerson Novel neurotransmitter releasers useful for cognition enhancement
US5272269A (en) * 1992-01-16 1993-12-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
US5185447A (en) * 1992-01-29 1993-02-09 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic ketones and preparative methods therefor
US5359070A (en) * 1993-02-11 1994-10-25 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ251995A3 (en) 1996-01-17
CN1058495C (zh) 2000-11-15
BR9405954A (pt) 1995-12-26
FI954775L (fi) 1995-10-06
US5990132A (en) 1999-11-23
CA2160112A1 (en) 1994-10-27
FI954775A7 (fi) 1995-10-06
HU9502929D0 (en) 1995-11-28
RO115162B1 (ro) 1999-11-30
CN1295072A (zh) 2001-05-16
HUT74104A (en) 1996-11-28
PL310997A1 (en) 1996-01-22
LV11179A (lv) 1996-04-20
EP0693069A1 (en) 1996-01-24
RU2152944C1 (ru) 2000-07-20
FI954775A0 (fi) 1995-10-06
SI9420022A (en) 1996-10-31
IL109237A (en) 1998-02-08
JPH08509713A (ja) 1996-10-15
WO1994024131A1 (en) 1994-10-27
SK124695A3 (en) 1996-06-05
CN1122135A (zh) 1996-05-08
AU690906B2 (en) 1998-05-07
LV11179B (en) 1997-06-20
NO308745B1 (no) 2000-10-23
IL109237A0 (en) 1994-07-31
AU6554994A (en) 1994-11-08
OA10235A (en) 1997-10-07
NZ265183A (en) 1997-11-24
NO953989D0 (no) 1995-10-06
NO953989L (no) 1995-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2930209C (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
DE3887615T2 (de) Alpha,alpha-disubstituierte Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel.
JP6436998B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体
JP6495285B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体
ES2252656T3 (es) Nuevos derivados de piridina y quinolina.
DE60107687T2 (de) Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden
NO884835L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner.
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
PL178570B1 (pl) Nowe związki wielopierścieniowe, użyteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych i środek farmaceutyczny zawierający te związki
DE69732090T2 (de) Indol-2,3-dione-3-oxim derivate
DE69427517T2 (de) Tetracyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
US5594001A (en) Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
CN105814044B (zh) 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
AU2022202524A1 (en) Compounds, compositions and methods
NO744183L (pl)
JPH08501550A (ja) ヒトの認識障害の治療に有用な３，３’−ジ置換−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ヘテロ環式−２−オン
NZ244328A (en) Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions
JP2650786B2 (ja) 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
NO831678L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater.
DE3875031T2 (de) Substituierte dibenzocycloheptenimine.
JPS63166882A (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
TWI485152B (zh) 橋頭胺環稠合之吲哚及二氫吲哚
WO1993021185A1 (en) Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
LU83531A1 (de) Benzazepin-derivate