SK124695A3 - Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base - Google Patents

Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base Download PDF

Info

Publication number
SK124695A3
SK124695A3 SK1246-95A SK124695A SK124695A3 SK 124695 A3 SK124695 A3 SK 124695A3 SK 124695 A SK124695 A SK 124695A SK 124695 A3 SK124695 A3 SK 124695A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
pyridyl
fluoro
bis
pyridylmethyl
Prior art date
Application number
SK1246-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher A Teleha
Wendell Wilkerson
Richard A Earl
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/216,881 external-priority patent/US5594001A/en
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of SK124695A3 publication Critical patent/SK124695A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Riešenie sa týka disubstituovaných polycyklických zlúčenín a ich derivátov ako takých a pre liečbu kognitívnych porúch a/alebo neurologickej disfunkcie a/alebo porúch nálady, napríklad degeneratívnych chorôb nervového systému a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny je tiež možné použiť ako reagensy pri štúdiách biochemického mechanizmu chorôb založených na neurotransmiteroch.
Doterajší stav techniky
Potreba naliezt účinné spôsoby liečby chorôb nervového systému a neurologických porúch sa neustále zvyšuje. Mnohé z týchto chorôb majú spojitosť s rastúcim vekom, a sú hlavne spôsobené degeneratívnymi zmenami nervového systému. Napriek tomu, že v časných štádiách niektorých chorôb dochádza skôr k špecifickému napadnutiu určitých systémov (napríklad cholínergických systémov pri Alzheimerovej chorobe a myasténie gravis, dopamínergického systému pri Parkinsonovej chorobe atd’.), v pozdných štádiách chorôb, ako je senilná demencia, multiinfarktová demencia, Huntingtonová choroba, mentálna retardácia atd’., sa obyčajne vyskytujú poruchy väčšieho počtu neurotransmiterových systémov (acetylcholín, dopamín, norepinefrín, serotonín). Tým sa dá vysvetliť obyčajne pozorovaná mnohopočetná symptomatológia, ktorá zahŕňa kognitívne, neurologické a efektívne/psychotické zložky (pozri Gottfries, Psychopharmacol., (1985 86: 245)).
Deficit pri syntéze a uvoľňovaní acetylcholínu v mozgu je obyčajne spojovaný so zhoršením kognitívnych schopností (pozri Francis et al., N. Engl. J. Med., (1985, 7:313), zatiaľ čo neurologický deficit (napríklad Parkinsonové syndrómy) môže byť vysvetlený zhoršením dopamínergického systému a zmeny nálady a mentálne zmeny môžu byť vysvetlené zhoršením serotonergického systému. Iné neurologické deficity (napríklad myasténia gravis) sú spojené s cholínergickými nedostatkami v periférnom nervovom systému.
Liečebné stratégie používané v nedávnej dobe zahŕňajú aplikáciu vazoaktívnych liečiv, ako je vinkamín a pentoxifylín; látok povzbudzujúcich metabolizmus, ako sú ergoloidné mezyláty, piracetám a naftidrofuryl; prekurzorov neurotransmiterov, ako je L-DOPA, cholín a 5-hydroxytryptamín; inhibítorov transmiterových metabolických enzýmov, ako je fyzostigmín; a neuropeptidov, ako sú adrenokortikotropický hormón a peptidy podobajúce sa vazopresínu. S výnimkou liečby Parkinsonovéj choroby látkou L-DOPA a liečby myasténie gravis inhibítorom cholinesterázy, tieto liečebné stratégie obyčajne neboli schopné zaistiť zvýšenie reziduálnej funkcie postihnutých systémov povzbudením stimulom induko í
vaného uvoľňovania neurotransmiterov. Teoreticky by sa také povzbudenie malo prejaviť zlepšením pomeru signál/šum v priebehu chemickej transmisie informácie a v dôsledku toho znížením deficitov pri procesoch spojených s kognitívnymi a neurologickými funkciami a reguláciou nálady.
Užitočnosť 3,3-bis(4-pyridylmetyl)-l-fenylindolín-2onu pri liečbe kognitívnej disfunkcie bola preukázaná pri skúšaní in vitro [DeNoble et al., Pharmacol. Biochem. Behavior, (1990) 36: 957; Cok et al., Pharmacol. Biochem. Behavior, (1990) 19: 301; Nickolson et al., Pharmacol. Biochem. Behavior, (1990) 19: 285 a US patent Č. 4 760 083 (1988)].
V US patente č. 5 173 489 (patent vydaný 22. decembra
1992) sú opísané α,α'-disubstituované aromatické a heteroaromatické zlúčeniny všeobecného vzorca
C X CH2Het1
V / XCH2Het2 kde
X a Y dohromady predstavujú nasýtený kruh alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický prvý kruh, pričom znázornený atóm uhlíka tohto kruhu je v polohe a k aspoň jednému prídavnému aromatickému alebo heteroaromatickému kruhu, ktorý je prikondenzovaný k prvému kruhu;
jeden zo symbolov
Het1 a Het2 predstavuje 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo
2-, 4- alebo 5-pyrimidinylskupinu a druhý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, (b) 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylskupinu, (c) 2-pyrazinylskupinu, (d) 3- alebo 4-pyridazinylskupinu, (e) 3- alebo 4-pyrazolylskupinu, (f) 2- alebo 3-tetrahydrofurylskupinu a (g) 3-tienylskupinu a ich soli, ktoré sú užitočné ako látky zvyšujúce kognitívne funkcie. V * *
V hore uvedených citáciách sa zdôrazňuje, že pre dosiahnutie účinnosti musí byt prítomné dve heteroarylové pendentné skupiny.
V európskej patentovej prihláške (PCT) WO 93/14085, publikovanej 22. júli 1993, sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) kde Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca
ktoré sú užitočné enhancery uvoľňovania neurotransmiterov.
V európskej patentovej prihláške (PCT) WO 93/14092, publikovanej 22. júli 1993, sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1 .
L (d <2—RS kde Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca
ktoré sú užitočné enhancery uvolňovania neurotransmiterov.
V žiadnej z hore uvedených citácií nie sú opísané, ani navrhnuté zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, ktoré obsahujú anelované polycyklické systémy typu 6-5-5, kde A predstavuje šesťčlenný aromatický systém, B predstavuje päťčlenný heterocyklický systém a C predstavuje päťčlenný kruh medzi cyklickými systémami A a B. Okrem toho bolo ďalej preukázané, že určité zlúčeniny podľa vynálezu, najmä zlúčeniny, ktoré ako substituent polycyklického systému nesú dve fluórpyridylmetylskupiny, majú schopnost vyvolávať merateľné zvýšenie hladiny acetylcholínu v mozgu. Schopnost vyvolávať zvýšenie hladiny acetylcholínu, ktorá sa dá priamo merit v mozgu, predstavuje jasnú a neočakávanú výhodu v porovnaní so zlúčeninami opísanými v doterajšom stave techniky.
Podstata vynálezu
V súvislosti s vynálezom sa zistilo, že určité polycyklické zlúčeniny zvyšujú stimulom indukované uvoľňovanie neurotransmiterov, konkrétne acetylcholínu, v nervových tkanivách, a tým zlepšujú procesy, ktoré sa podieľajú na učení a memorizácii v skúške Active Avoidance Task. Ďalší dôkaz tejto účinnosti poskytuje merateľné zvýšenie hladiny neurotransmiteru acetylcholínu v mozgu.
Predmetom vynálezu sú disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty všeobecného vzorca I kde
A predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
a?
predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca .N,
'/kN
W *
N >
R2 predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -C(=0)-, -0-, -NP-, —S—, -S(=0)- alebo -S02~;
P predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
R2 a R3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca R4, -(CH2)nC=CR5 -OR4, -NR6R6a, -CO2R4, -COR4, -CONH2, -CONHR4, -C0NR4R4a, -(CH2)nNR6COR4 alebo -S(O)mR4;
R2a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R4 a R4a nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
kde X predstavuje atóm vodíka;
a ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá.
Ako prednostné zlúčeniny pódia vynálezu je možné uviesŕ zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
Ďalšími prednostnými zlúčeninami pódia vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
B predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
Het-1 a Het-2 nezávisle predstavuje vždy heterocyklus zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
X nezávisle pri každom svojom výskytu predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca -OR4, -NR6R6a, nitroskupinu alebo kyanoskupinu;
R predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupiny vzorca -CH2-Phe-W, -CH2(Het-2), -(CH2)n-O-COR5, -(CH2)n-CH=CH-R5, -(CH2)nC^c-R5 a -(CH2)n-Y;
W predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R5, -R4, -OR4 a -S(O)n-R4;
Y predstavuje skupinu vzorca -OR6, -NHR6, -NR6R6a,
-NHCOR6, -NHCO2R6, -CO2R6, -CN, -CONHR6, -CONR6R6a, -COR6, -CH2-CH=CHCO2R6, -OCOR6 alebo -CO2Bz;
n predstavuje číslo 1 až 5 a
R5, R6 a R6a nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
pričom keď A predstavuje šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh, nie sú obidve skupiny Het-1 a Het-2 zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny všeobecného vzorca
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Najväčšia prednosť sa zo zlúčenín podlá vynálezu venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde
A predstavuje šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
B predstavuje aromatický alejbo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
R2 predstavuje atóm vodíka alebo jódu alebo skupinu vzorca R4, -C=CH, -OR4, -NR6R6a, -CO2R4, alebo -(CH2)nNR6COR4;
R3 predstavuje atóm vodíka;
Het-1 a Het-2 nezávisle predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca
alebo / h3c—
N predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo skupinu vzorca -OR4;
R predstavuje atóm vodíka, 3-kyanobenzylskupinu, skupinu vzorca -CH2-(Het-2), -(CH2)i-CO2Et,
-(ch2)3-co2Et, -(ch2)4-ococh3, -(ch2)4-conh2, benzylskupinu alebo skupinu vzorca -(CH2)4-OH alebo -(CH2)4-CN;
a ich farmaceutický vhodným soliam a proliečivám.
Ako konkrétne zlúčeniny pódia vynálezu, ktorým sa venuje prednosť, je možné uviesť tieto zlúčeniny:
(a) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén;
(b) hydrát hydrobromidu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[ 1,2-B]tiofén-4-pentánnitrilu;
(c) hydrochlorid etylesteru 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-octovej kyseliny;
(d) hydrochlorid acetátu (esteru) 4-(4-pyridylmetyl)-4Hindeno[l,2-B]tiofén-4-butanolu;
(e) hydrát hydrochloridu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-pentánamidu;
(f) 2-fluór-4-[4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-ylmetyl]pyridín;
(g) 4-[4-(fenyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-ylmetyl]pyridín;
(h) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-butanol;
(i) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-tieno[2',3':3,4]cyklopenta[1,2-B]pyridín;
(j) 4-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4-(4-pyridylmetyl)4H-tieno[3',2':4,5]cyklopenta[l,2-B]pyridín;
(k) 1,4-dihydro-l-(fenylmetyl)-4,4-bis(4-pyridylmetyl)indeno[l,2-C]pyrazol;
(l) 2,4-dihydro-2-fenyl-4,4-bis(4-pyridylmetyl)pyrazolo [4,3-B]pyrolizín;
(m) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-hydroxy-9Hfluorén;
(n) 5-(2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5Hindeno[1,2-b]pyridín;
(o) 5-(2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5Hindeno[2,1-b]pyridín;
(p) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9(10H)-antracenón;
(q) 9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl)9H-xantén;
(r) 10-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-10-(4-pyridylmetyl)9(10H)-antracenón;
(s) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4-azaxantén;
(t) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
(u) 4,4-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4H-tieno[3',2':4,5]cyklopenta[1,2-b]pyridín;
(v) 9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl] -9- (4-pyridylmetyl) -4azaxantén;
(w) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-2-metoxyfluorén;
(x) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-metoxy-4-azaxantén;
(y) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-hydroxy-9(10H) antracenón;
( z) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2,6-dimetoxy9(10H)-antracenón;
(aa) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]cyklopenta[1,2-b:
3,4-b']dipyridín;
(bb) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-fenyl-5H-indeno[1,2-d]pyrimidín;
(cc) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-metoxy-9(10H) antracenón;
(dd) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-indeno-[2,1-b]pyridín;
(ee) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]— 7 —(etinyl)-5H-inde no[1,2-b]pyridín;
(ff) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-indeno[l,2-bjpyrazín;
(gg) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno-[1,2-d]pyrimidín;
(hh) 5,5-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
(ii) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metylamino)metyl]fluorén;
(jj) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metyl-Nmetoxykarbonylamino)metyl]fluorén;
(kk) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metyl-Nacetylamino)metyl]fluorén;
(11) 10,10-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-9(10H)-antracenón;
(mm) 5,5-bis[(2-chlór-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín?
(nn) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-metyl-5H-indeno[1,2-b]pyrimidín;
(oo) 5,5-bis[(2-metoxy-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
(pp) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-7-(etyl)-5H-indeno[1, 2-b]pyridín;
(qq) 5,5-bis[(2-chlór-6-metyl-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno[l,2-b]pyridín;
(rr) 5,5-bis[(2-metyl-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
(ss) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-7-jód-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
(tt) metylester 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-fluoren-l-karboxylovej kyseliny;
(uu) metylester 9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl)-9H-fluorén-l-karboxylovej kyseliny (racemický);
(w) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-fluorén-l-amin;
(ww) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín;
(xx) dihydrochloridová soí metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny (racemická);
(yy) hydrochloridová soi metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, (-)-izomér;
(zz) hydrochloridová soí metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, ( + )-izomér;
(ab) 5,5-bis[(6-fluór-3-pyridyl)metyl)-5H-cyklopenta[2,1-b;3,4-b'jdipyridín;
(ac) 5-[(6-fluór-2-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín;
(ad) 5,5-bis[(6-fluór-2-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'jdipyridín;
(ae) trihydrochloridová soľ 5,5-bis[(3-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'jdipyridínu;
(af) hydrochloridová sol 2-fluór-4-[(9-(4-pyridylmetyl)-9Hfluorén-9-yl)metyl]pyridínu;
(ag) 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín;
(ah) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]tioxantén-10,10dioxid;
(ai) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]tioxantén-10-oxid;
(aj) dihydrochloridová soľ 2,6-dimetyl-4-[(9-(4-pyridylmetyl)-9H-fluorén-9-yl)metyl]pyridínu ?
(ak) 5-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,l-b:3,4-b'jdipyridín a (al) Ε-2-buténdioátová soľ 5,5-bis-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridínu.
Vynález sa tiež týka spôsobov liečby kogriitívnych porúch a/alebo deficitov neurologických funkcií a/alebo porúch nálady a mentálnych porúch u pacientov trpiacich poruchami nervového systému, ako Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, senilnou demenciou, multiinfarktovou demenciou, Huntingtonovou chorobou, mentálnou retardáciou, myasténiou gravis atď., pri ktorých sa pacientovi, ktorý trpí takými poruchami, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Hore opísané zlúčeniny môžu obsahovať: asymetrické centrá. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky chirálne, diastereomérické a racemické formy týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny môžu tiež zahŕňať početné geometrické izoméry na olefínickej väzbe, dvojnej väzbe C=N apod., a všetky také stále izoméry rovnako spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Pokial sa niektorá z premenných (napríklad R1 až R m, n, P, W, Y, A, B atd.) vyskytuje v ktorejkoľvek zložke všeobecného vzorca I alebo iného všeobecného vzorca viacej ako raz, jej definícia je pri každom výskytu nezávislá od definícii pri všetkých ostatných výskytoch. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len za predpokladu, že majú za následok vznik stabilných zlúčenín.
Označením ktoré sa používa v opisu i v nárokoch sa charakterizuje miesto pripojení kruhu A a kruhu B, za účelom presnejšej špecifikácie zamýšľaných regioizomérov
Nasleduje bližšie vysvetlenie niektorých označení, ktoré sa používajú v opise a nárokoch.
Pod označením alkylskupina sa rozumie nasýtená alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca špecifikovaný počet atómov uhlíka.
Pod označením alkoxyskupina sa rozumie alkylskupina s označeným počtom atómov uhlíka pripojená cez kyslíkový mostík.
Pod označením cykloalkylskupina sa rozumie nasýtená cyklická skupina, ako je cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina, cykloheptylskupina a cyklooktylskupina.
Pod označením bicykloalkylskupina sa rozumie nasýtená bicyklická skupina, ako je skupina odvodená od [3.3.O]bicyklooktánu, [4.3.0]bicyklononánu, [4.4.0]bicyklodekánu (dekalínu), [2.2.2]bicyklooktánu atď.
Pod označením alkenylskupina sa rozumie uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 alebo viaceré dvojné väzby uhlík-uhlík, ktoré môžu byt prítomné v ktoromkoľvek stabilnom mieste retazca, ako je etenylskupina, propenylskupina apod.
Pod označením alkinylskupina sa rozumie uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 alebo viaceré trojné väzby uhlík-uhlík, ktoré môžu byť prítomné v ktoromkoľvek stabilnom mieste reťazca, ako je etinylskupina, propinylskupina apod.
Pod označením halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Pod označením protiión sa rozumie malý, záporne nabitý ión, ako je ión chloridový, bromidový, hydroxidový, acetátový, sulfátový apod.
Pod označením arylskupina alebo aromatický kruh sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina.
Pod označením karbocyklický kruh sa rozumie akýkoľvek stály päť- až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedem- až štrnásťčlenný bicyklický alebo tricyklický uhlíkatý kruhový systém, ktorý môže byt nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický, ako je napríklad indanylskupina, naftylskupina alebo tetrahydronaftylskupina (skupina odvodená od tetralínu).
Pod označením heteroaromatický kruh a heteroaromatický systém sa rozumie stály päť- až šesťčlenný monocyklický alebo osem až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruhový systém, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a ktorý sa skladá z atómov uhlíka a 1 až 3 heteroatómov zvolených zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry sú prípadne oxidované a atómy dusíka sú prípadne kvaternizované, pričom tieto skupiny zahŕňajú všetky bicyklické skupiny, v ktorých je niektorý z hore uvedených heterocyklických kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k svojej pendentnej skupine na ktoromkoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, v prípade, že to má za následok vznik stabilnej štruktúry. Heterocyklické kruhy tu opísané môžu byť substituované na atómu uhlíka alebo atómu dusíka, za predpokladu, že výsledná zlúčenina je stabilná. Ako neobmedzujúce príklady heterocyklických zvyškov je možné uviesť pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, furanylskupinu, tienylskupinu, pyrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, benzofurylskupinu, benzotiofenylskupinu, indolylskupinu, indolenylskupinu, chinolinylskupinu, izochinolinylskupinu alebo benzimidazolylskupinu, piperidinylskupinu, 4-piperidonylskupinu, pyrolidinylskupinu, 2-pyrolidonylskupinu, pyrolinylskupinu, tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrochinolinylskupinu, tetrahydroizochinolinylskupinu, dekahydrochinolinylskupinu a oktahydroizochinolinylskupinu.
Pod označením substituovaný sa v tomto opise rozumie, že jeden alebo viaceré atómy vodíka na označenom atómu je nahradených niektorým zvyškom alebo skupinou z uvedeného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo označeného atómu a že táto substitúcia má za následok vznik stabilnej zlúčeniny.
Pod označením stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa tu rozumie, že príslušná zlúčenina je dostatočne robustná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi až do dosiahnutia užitočného stupňa čistoty a spracovanie na účinné terapeutické činidlo.
Pod označením farmaceutický vhodné soli a proliečivá sa rozumejú deriváty hore uvedených zlúčenín, ktoré sú modifikované vytvorením solí s kyselinami alebo zásadami alebo v ktorých sú prítomné funkčné skupiny modifikované takým spôsobom, že sa tieto modifikácie odstránia buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo, za vzniku rodičovských zlúčenín. Ako neobmedzujúce príklady je možné uviesť soli bázických zvyškov, ako amínových zvyškov, s minerálnymi alebo organickými kyselinami; soli kyslých zvyškov, ako zvyškov karboxylových kyselín, s alkalickými kovmi alebo organickými zásadami; acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholov a amínov apod.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín pódia vynálezu je možné pripravovať reakciou týchto zlúčenín vo forme voľných kyselín alebo báz so stechiometrickým množstvom príslušnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Prednosť sa pritom obyčajne venuje nevodnému prostrediu, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 1985, str. 1418. Táto citácia je tu uvedená náhradou za prenesenie jej obsahu do opisu tohto vynálezu.
Pod označením farmaceutický prostriedok sa rozumie zmes obsahujúca zlúčeninu podlá vynálezu a farmaceutický vhodný nosič zvolený podlá zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Prívlastkom terapeuticky účinný sa v tomto opise a nárokoch označuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné pre zvýšenie reziduálnej funkcie postihnu-r tých systémov zvýšeným stimulom indikovaného uvoľňovania neurotransmiterov, ktoré má za následok zníženie deficitov pri procesoch spojených s kognitívnymi a neurologickými funkciami a reguláciou nálady.
Pod označením terapeuticky účinné množstvo sa tu rozumie množstvo, ktoré je užitočné pre liečbu kognitívnych porúch a/alebo deficitov neurologických funkcií a/alebo porúch nálady a mentálnych porúch u pacientov, ktorí trpia poruchami nervového systému, ako je Alzheimerová choroba, Parkinsonová choroba, senilná demencia, multiinfarktová demencia, Huntingtonová choroba, mentálna retardácia, myasténia gravis atď. Okrem toho sa dajú tieto zlúčeniny použiť ako reagensy pri štúdiách biochemického mechanizmu chorôb založených na neurotransmiteroch.
Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné opísať ako kombináciu dvoch častí, jednak jadrovej časti, tj. časti tvorenej tricyklickým systémom zahŕňajúcim kruhy A a B a centrálny päťčlenný a šesťčlenný kruh C a jednak pendantných skupín, ktoré sú tvorené zvyškami CH2-Het-1 a R.
Jadrovú časť je možné syntetizovať ďalej uvedenými spôsobmi a spôsobmi uvedenými v nasledujúcich citáciách: Laschtuvka, E a Huisgen, R, Chem. Ber., (1960) 93: 81; Mazzola, V. J. et al., J. Org. Chem., (1967) 32: 486; Rault, S. et al., Heterocycles, (1983) 20: 477; Laduree, D a Robba, M., Heterocycles, (1934) 22: 303; Massa, S. et al., J. Hete22 rocyclic Chem., (1990) 27: 1805; a Shen, J-K. a Katayama, H.; Chem. Lett. (1992) 451. Hore uvedené citácie sú tu uve dené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do tohto opisu.
Ďalšie jadrové skupiny, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčeniny podlá vynálezu, je možné vyrobiť spôsobmi opísanými v ďalej uvedených literárnych odkazoch alebo spôsobmi, ktoré sú s nimi analogické.
Ο
<11>
<11>
<12>
<12>
<12>
<13>
Ο <1> Chem. Ber. 1971, 104, 2975-2983;
<2> J. Med. Chem. 1978, 21, 623-628;
<3> Vyrobí sa analogicky ako podlá <2> s tým rozdielom, že sa použije azaindanón miesto indanónu. Dosiahnutelné sú aj iné dusíkové polohové izoméry.
<4> Farmaco, Ed. Sci 1985, 40, 979-986;
<5> Farmaco, Ed. Sci 1979, 34, 72-80;
<6> Vyrobí sa analogicky ako podlá <5> s tým rozdielom, že sa použije azaindanón miesto indanónu. Dosiahnutelné sú aj iné dusíkové polohové izoméry.
<7> Rend. Accad. Sci. Fis. Mat, Naples 1983, 50, 353-356; <8> Tetrahedron 1991, 47, 6851-6886;
<9> Vyrobí sa analogicky ako podlá <5> s tým rozdielom, že sa použije azaindanón miesto indanónu. Dosiahnutelné sú aj iné dusíkové polohové izoméry; pozri Heterocycles 1991, 32, 41 -72 <10> J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8 a Yakugaku Zasshi 1976, 96, 99-109;
<11> Vyrobí sa analogicky ako podlá <10>;
<12> J. Org. Chem. 1986, 51, 2011-2021;
<13> Heterocycles 1988, 27, 2643-2650.
Redukciu antrachinónov na antróny je možné vykonať pri použití ditionánu sodného spôsobom opísaným v J. Chem. Soc. 1954, 274-278 a J. Org. Chem. 1979, 44, 632-633 alebo pri použití lítiumalumíniumhydridu, ako je to opísané v J. Org. Chem. 1981, 46, 1552-1557.
Syntéza
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje skupinu vzorca -CH·,-(Het-2) a Het-1 je totožný s Het-2, je možné vyrobiť zo zodpovedajúcej jadrovej skupiny spôsobom ilustrovaným v schéme I.
Schéma I
kde L = halogén, OMs, OTs
Ako neobmedzujúce príklady vhodných báz pre vytvorenie aniónu je možné uviesť hydroxid sodný a hydroxid draselný, nátriumamid, lítiumdiizopropylamid (LDA), nátriumhydrid, terc.butoxid draselný, alkoxidy sodné a draselné, káliumhydrid, lítium-2,2,6,6-tetrametylpiperidid, butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium a lítium-, nátriumalebo káliumhexametyldisilazid. Reakciu je možné vykonávať v aprotickom rozpúšťadle, obvykle v éteru. Ako neobmedzujúce príklady vhodných éterov je možné uviesť tetrahydrofurán, dioxán, glyme, diglyme alebo dietyléter. Tiež sa dá použiť benzén alebo toluén. Reakcia sa dá naviac uskutočňovať v dimetylformamide alebo dimetylacetamide. Pokiaľ sú reakčné zložky rozpustné v nepolárnom rozpúšťadle, môže sa reakcia uskutočňovať v uhľovodíkových rozpúšťadlách, napríklad hexánoch, heptáne, cyklohexáne, metylcyklohexáne, benzéne alebo toluéne. Pokiaľ sú reakčné zložky miešateľné s vodou, môže sa reakcia vykonávať v rozpúšťadlovom systému obsahujúcom vodu a ktorékoľvek z hore uvedených organických rozpúšťadiel. V závislosti od sily bázy sa reakcia môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od -78°C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Obyčajne sa postupuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II bisalkyluje na zlúčeninu všeobecného vzorca la reakciou vykonávanou v podmienkach fázového prenosu. Reaktívna métylénová zlúčenina všeobecného vzorca II sa suspenduje v zmesi 50% hydroxidu sodného a toluénu obsahujúceho katalytické množstvo katalyzátoru fázového prenosu, ako je tetrabutylamóniumjodid alebo tetrabutylamóniumbromid a k vzniknutej zmesi sa prikvapká vodný roztok, napríklad hydrochloridu 4-pikolylchloridu (2,2 ekvivalentu) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje inú skupinu ako skupinu vzorca -CH2~(Het-2), alebo kde Het-1 je odlišný od Het-2, sa môžu alternatívne syntetizovať pri použití reakčnej sekvencie znázornenej v schéme II.
robí aldolovej kondenzácii s vhodne substituovaným pyridínalebo pyrimidínkarboxaldehydom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorou je možné redukovať tetrahydroboritanom sodným, paladiom na uhlíku a kyselinou mravčou, paladiom na uhlíku a vodíkom alebo rozpúšťajúcim sa kovom, ako zinkom v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Medziprodukt všeobecného vzorca IV sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne, roztok sa ochladí na O’C a pridá sa k nemu 1,1 ekvivalentu nátrium- alebo káliumhexametyldisilazínu a korunový éter, potom sa vzniknutá zmes 10 až 60 minút mieša pod atmosférou inertného plynu a prikvapká sa k nej suchý tetrahydrofuránový roztok alkylačného činidla všeobecného vzorca XR, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén, metánsulfonyloxyskupina alebo toluénsulfonyloxyskupina. Vzniknutá reakčná zmes sa za chladu mieša 1 hodinu a potom pri teplote okolia tak dlho, kým nie je východisková látka detegovateľná chromatografickými metódami. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. V závislosti od dosiahnutej čistoty sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu izolovať vo forme oleja, živice alebo amorfnej pevnej látky. Potom sa takto získané látky môžu prekryštalizovať z vhodných rozpúšťadlových systémov alebo ďalej prečistiť chromatografickými, sublimačnými alebo destilačnými postupmi. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo forme voľných báz alebo vo forme adičných solí s kyselinami vytvorenými s farmaceutický vhodnými kyselinami. Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu vyskytovať vo forme racemátov, diastereomérických zmesí alebo opticky čistých izomérov.
Pokiaľ X má iný význam ako význam vodíka, môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu alternatívne syntetizovať pri použití niektorého z medziproduktov, ktoré sú opísané ďalej.Keď sa tieto zlúčeniny použijú pri skôr opísaných postupoch a pri použití metód, ktoré sú známe odborníkom v odboru organickej syntézy, môžu sa syntetizovať zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Východiskové substituované pyridínové zlúčeniny uvedené ďalej sú citované v literatúre alebo sú obchodne dostupné —- Rp
' R° Ra
RP Ra
Cl
CH23r ro · citácia H <1>
x* Ί X.
R° R® RP RB- R°' citácia
Ci . H y; CH2Br H <1>
CI E Π H CH23r <1>
CI CO2Me U E CH 3 <2>
CI H CO2Me H CH3 <3>
CI H H CO2Me ' ch3 <4>
CK3 CI H H H <5>
H CI ch3 H H <6>
H CI H ch3 H <7>
H CI H H ch3 <8>
CK3 H CI H H <9>
H ch3 CI H H <10>
CH2OH H CI H H <11>
F CN H H CH3 <12>
r CH2Br H H H <I3>
F H CH23r H H <13>
F H H CH2Br H <13>
F H K H CH23r <13>
ck2oh F H H H <8>
H F ch3 H ’H <14>
H F u CK2OH H <15>
H F H CK3 H <15>
U 4 · F K COOH H <16>
H p U H CH2OH <8>
CH 3 H T K H <17>
H CK3 r E H <17>
a Σ H CH23r H H <1>
Br Λ i H CH25r H <1>
73 r* E H H CH2Br
ch3 Sr H K H <18>
H. Br CH3 H H <19>
H Br H CO2Et H na trhu
K Br H H ch3 <8>
ch3 H ' Br H H <20>
H Cn3 Br H H <21>
nh2 CO2Ke H H ch3 <22>
H NH2 n CH 3 H <15>
NH 2 c H 3 H H H na trhu
nh2 E CH3 E H na trhu
nh2 H H ch3 H na trhu
K H 2 E H H CH 3 na trhu
νο2 H H H CH2OH <20>
R° Ra RP Ra' R°* citácia
Ν02 CO2Me H H CH3 <23>
Ν02 H COOH H ch3 <23>
νο2 H H CO2Me ch3 <23>
νο2 CH2Br H H H <24>
νο2 H H H CH23r <25>
CH3 no2 H H H <26>
Η no2 CH3 H H <27>
Η no2 H CH3 H <28>
Η no2 H H ch3 <29>
ch3 H no2 H H <20>
Η CK3 no2 u H na trhu
νο2 H ch3 H H <30>
νο2 H H ch3 H <30>
CF3 ch2oh H H H <20>
CF3 H ch2oh H H <20>
Cľ5 H H H CH2OH <20>
Cr3 H CO23t H. ch3 <31>
CF3 H H CH2Er H <32>
CHj Cr 3 H H H <20>
u. CF3 H CH3 U <20>
H Cľ3 H H ch2oh <8>
C H 3 H CF3 H H <20>
C N H CK2C1 H H <33>
C N K H CH2C1 H <34>
CN K H H CK2C1 <35>
C N CO2Me H H ch3 <36>
C N H H CH2OCH3 ch3 <37>
C N CH23r H H H <38>
C N H H CO2Ke CH3 <3 9>
CH23r CN H H H <38>
H CN CH23r •J „ J H <38>
H . CN H CH3 H <40>
H CN H n CK3 <41>
ck2oh K C N H u <11>
H CH23r CN n H <38>
c:-: 3 CH2Ci H H H <42>
CK3 H CH2C1 H H <43>
ch3 H H CH2C1 H <42>
R° R® RP R®' R°* citácia
ch3 CO2Me H H ch3 <3>
ch3 H CH2C1 H ch3 <44>
ch3 H CH2Sr H H <11>
ch3 H H H CH2Br <45>
ch3 H CK2OH H ch3 <11>
CK3 ch2oh H H H <46>
ch3 H H H CH2OH <11>
ch2ok ch3 H H H <8>
ch2oh H ch3 H H <8>
CH2OH U K ch3 u <8>
H CH3 CO2Ne H H <38>
K CH23r ch3 H Y* <42>
K C H 2 3 r •J CH 3 H <42>
H CH 2 OH u ch3 H <15>
I H CO2Ne H ch3 <47>
K T H ch2oh <8>
<1> J. Med. Ch e.1 1971 11 557- -8
<2> US patent č. 4 215 123
<3> J. Am. Chem . Soc. 1959 21 704-9
<4> Nemecký patent DE 2020762 <5> Pol. J. Chem. 1991 £3 289-95 <6> J. Organcmet. Chem. 1981 215 139-47 <7> Európska patentová prihláška č. 284174 <8> J. Med. Chem. 1970 13 1124-30 <9> US patent.č. 3 467 659 <10> J. Heterocycl. Chem. 1988 23 81-7 <11> Synth. Comrr.un. 1989 12 317-25 <12> Acta Pol. Pharm. 1974 31 439 <13> J. Med. Chem. 1971 H 211-4 <14> Acta Crystalicgr., Sect. C:
1985 C4' 785-8 <15> J. Orc. Chem. 1988 53 3513-21 <16> J. Orc. Chem. 1949 14 328 <17> Pocz. Chem. 1970 H 1249-55
Cryst. Struct. Commun.
<18> J. Med. Chem. 1987 2Ώ 871-80 <19> J. Heterocycl. Chem. 1973 10 711-14 <20> Chem. Pherm. Bull. 1990 22 2446-58 <21> Heterocycles 1992 34 1605-12 <22> J. Med. Chem. 1987 2Ώ 2270-7 <23> J. Med. Chem. 1978 21 194-9 <24> J. Chem. Soc. C 1967 1564-8 <25> Farmaco, Ed. Sci. 1982 37 398-410 <26> J. Heterocycl. Chem. 1992 22 359-67 <27> J. Org. Chem. 1957 22 138-4 0 <28> Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990 £2 2820-7 <29> Synth. Commun. 1990 20 2965-70 <30> J. Am. Chem. Soc. .1951 22 494 <31> J. Med. Chem. 1973 2£ 68-72 <32>’Európska patentová prihláška č. 212600 <33> íUS patent č. 4 156 734 <34>Európska patentová prihláška č. 539086 <35>í Európska patentová prihláška č. 417751 <36> A.ust. J. Chem. 1982 22 1451-68 <37> J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975 2102-4 <38> J. Prakz. Chem. 1987 329 557-62 <3 9> Japonský..patent č. 03181464 <40> í Európska patentová prihláška č. 2533660 i
<41> ! Európska patentová prihláška č. 104876
I ' ..· .
! <42> J. Med. Chem. 1991 22 1028-36 <43> Farmaco, Ed. Sci.. 1980 22 621-35 : <44> Európska patentová prihláška č. 302389 ‘ <45> J. Chem. Soc. 1958 3594-3603 <46> J. Org. Chem. 1981 4£ 2059-65 <47> Cesk. Farm. 1969 18 341-5
Výroba substituovaných metylpyridínov je znázornená v schéme III.
Schéma III
Reakčné zložky:
(a) dusitan sodný, halogenovodík, halogenid meďnatý;
(b) vodík, paladium na uhlíku alebo chlorid cínatý;
(c) peroxid vodíka, kyselina sírová;
(d) kyselina dusičná, kyselina sírová;
(e) trifluórjódmetán, meď, hexametylfosfortriamid;
(f) 1. MCPBA; 2. kyanid draselný.
Pokiaľ výroba substituovaných a nesubstituovaných halogénmetylénpyridínov podľa vynálezu nie je opísaná v literatúre, je možné tieto zlúčeniny tiež pripravit konver ziami známych východiskových látok a medziproduktov znázor nených v schéme IV.
Schéma IV
Y = Cl. Br
Reakčné zložky:
(a) tetrabrómmetán, trifenylfosfín;
(b) NCS alebo NBS;
(c) tetrahydroboritan sodný, metanol;
(d) 1. tionylchlorid, 2) metanol;
(e) PCC;
(f) tetrahydroboritan sodný;
(g) jód/dimetylsulfoxid;
(h) DIBAL-H.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Het-1 alebo Het-2 predstavuje substituovaný pyrimidínový zvyšok, sa pripravujú zo substituovaných pyrimidínových východiskových látok, ktoré sú buď obchodne dostupné alebo citované v literatúre, ako sú zlúčeniny uvedené v nasledujúcom zozname:
Rb
Ra Rb Rc Rd citácia
F ch3 H H <1>
F H ch3 H <2>
C1 ch3 H H na trhu
C1 H ch3 H <3>
Br CH3 ' H H <4>
Br H ch3 H <5>
nh2 ch3 H H na trhu
nh2 H ch3 H <6>
C N ch3 H K <7>
CN H ch3 H <8>
CH 3 F H H <1>
U x H ch3 <1>
ch3 C1 H K <9>
H C1 ch3 H <10>
n C1 H ch3 <11>
H Br H ch3 <12>
ch3 nh2 H H <13>
H nh2 ch3 H <14>
H nh2 H CH 3 <15>
ch3 cf3 H H <16>
Ra Rb Rc Rd citácia
CH3 CN H H <7>
H C N ch3 H <17>
H CN H ch3 <18>
Cn3 H r H <19>
ch3 u C1 H <20>
H . c:-:3 C1 H <17>
1 CH3 H Br H <21>
H ch3 Br H <17>
CK3 H nh2 H <22>
H ch3 nh2 H <15>
ch3 H no2 H <23>
H ch3 no2 H <24>
ch3 H CN H <25>
<1> J. Chem. Soc., Perkin Trans . 2 1974 ;
<2> Izv. Sib. Otd. Akad. Náuk SSSR, Ser
106-9 <3>
<4>
<5>
<6>
<7>
<8>
Aust. J. Chem. 1977 20 2515-25
Helv. Chim. Acta 1992 25 1621-32
Japonský, patent -č. 05065972
J. Am. Chem. Soc. 1990 212 7736-42
Synthesis 1984 681-3
Collect. Czech. Chem. Commun. 1972 37 1721-33 <9> Nemecký;patent č. 3905364 <10> J. Org. Chem. 1984 12 296-300 <11> Chem. Ber. 1899 22-2921 <12> Red. Tráv. Chim. Pays-Bas 1979 25 5-8 <13> J. Heterocycl. Chem. 1977 11 1413-14 <14> J. Org. Chem. 1970 25 438-41 <15> J. Chem. Soc. 1951 1004 <16> Farmaco 1993 15 335-55 <17> Chem. Pharm. Bull. 1987 25 3119-26 <18> Liebigs Ann. Chem. 1981 333-41 <19> Justus Liebigs Ann. Chem. 1975 470-83
<20> Aust. J. Chem. 1974 27 2251-9
<2-1 > Collect. Czech. Chem. Commun. 1949 H 223
<22> J. Org. Chem. 1964 25 941
<23> J. Org. Chem. 1982 12 1077-80
<24> J. Org. Ch e m. 1986 51 67-71
<25> J. Chem. Soc. C 1966 649
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vyrábať konverziami funkčných skupín v zlúčeninách spadajúcich do rozsahu tohto vynálezu. Pri týchto konverziách sa používajú štandardné metódy, ktoré sú známe odborníkom v odboru organickej syntézy. Niekoíko príkladov takých konverzií je uvedených v nasledujúcej schéme V.
X1 x2 Podmienky
Cl, Br H , H2' ?d/C 4
Cl, Br Or4 NaOR4 alebo KOR4
Cl, Br nh2 \ NH4OH,· CuSO4
Cl, Br NHR®, N (R6) 2 ; H2NR6, HN(R6)2
NO2 nh2 í H2, Pd/C
nh2 Cl ' NaNO2, HCl, CuCl2
nh2 Br NaNO2z HCl, CuBr2
nh2 I NaNO2, HCl, KI
nh2 F NaNO2/ HBF4
Iné reprezentatívne zlúčeniny podía vynálezu je možné syntetizovať analogickým spôsobom pri použití metód, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v odboru organickej syntézy, napríklad premieňaním skupiny R2, R3 alebo Y na inú funkčnú skupinu. Ako jeden taký príklad je možné uviesť konverziu esterovej skupiny (CO2R5) na zodpovedajúcu skupinu kyseliny (CO2H); konverziu alkoholickej hydroxyskupiny (OH) na éterovú skupinu (OR5) alebo na reverznú esterovú skupinu (O-COR5). Pritom sa môže ester zmydelniť na kyselinu (CO2H) a kyselina sa môže redukovať na alkohol. Alternatívne sa ester môže na alkohol redukovať priamo. Pri alternatívnom postupe, ktorým sa vyrábajú reverzné esterové zlúčeniny (-OC(=O)R5), sa môže vychádzať z esteru, ktorý sa redukuje na alkohol, a ten sa potom acyluje acylhalogenidom alebo anhydridom. Tiež sa môže vychádzať z alkoholu, ktorý sa kondenzuje s kyselinou pri použití N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu alebo iného kondenzačného činidla známeho odborníkom v tomto odboru.
Nitril je možné hydrogenovať na zodpovedajúci amid spôsobom opísaným v Noller, Org. Syn., Coll. sv. II: strana 586. Rovnaký amid je tiež možné vyrobiť tak, že sa zodpovedajúci ester zmydelní, vzniknutá karboxylová skupina sa aktivuje a nechá reagovať s amoniakom. Keď sa miesto amoniaku použije primárny alebo sekundárny amín, môžu sa získať iné amidy podlá vynálezu. Zodpovedajúce amíny je možné vyrobiť redukciou týchto amidov.
Prehíad obr. na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené porovnanie vplyvu zlúčeniny z príkladu 611 US patentu č. 5 137 489 a zlúčeniny z príkladu 88 tohto vynálezu na koncentráciu ACh v hippokampu potkana in vivo. Toto porovnanie je vykonané formou závislosti koncentrácie ACh (percentá hodnoty zodpovedajúce základnej línii) na čase. Plná čara zodpovedá podaniu vody, prerušovaná čara s dlhšími čarami zodpovedá podaniu zlúčeniny z príkladu 611 US patentu č. 5 137 489 v dávke 5 mg/kg i.p. a prerušovaná čara s kratšími čarami zodpovedá podaniu zlúčeniny z príkladu 88 tohto vynálezu v dávke 5 mg/kg p.o. Skúška sa vykonáva ďalej opísaným spôsobom. Znázornené údaje predstavujú výsledky získané od aspoň štyroch zvierat pri každom ošetrení.
Na obr. 2 je znázornené porovnanie vplyvu zlúčeniny z príkladu 440 US patentu č. 5 137 489 a zlúčeniny z príkladu 64 tohto vynálezu na koncentráciu ACh v hippokampu potka- 37 na in vivo. Toto porovnanie je vykonané formou závislosti koncentrácie ACh (percentá hodnoty zodpovedajúce základnej línii) na čase. Plná čara zodpovedá podaniu vody, prerušovaná čara s dlhšími čarami zodpovedá podaniu zlúčeniny z príkladu 440 US patentu č. 5 137 489 v dávke 5 mg/kg p.o. a prerušovaná čara s kratšími čarami zodpovedá podaniu zlúčeniny z príkladu 64 tohto vynálezu v dávke 1 mg/kg p.o. Skúška sa vykonáva ďalej opísaným spôsobom. Znázornené údaje predstavujú výsledky získané od aspoň štyroch zvierat pri každom ošetrení.
Zlúčeniny podlá vynálezu a ich syntéza sú bližšie opísané v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Preparatívny postup l
Do 500ml trojhrdlej banky s guľatým dnom sa predloží chlorid zinočnatý (75 ml l,0M roztoku v dietylétere) a obsah banky sa ochladí na 0°C. Potom sa do banky behom 30 minút kvapkacím lievikom dávkuje roztok 2-tienyllítia (75 ml, 1,0M v tetrahydrofuráne). Dvojfázový roztok sa mieša ďalšiu hodinu a potom sa kanylou prevedie do roztoku metyl2-jódbenzoátu (13,1 g, 0,05 mol), tetrakis(trifenylfosfín)paladia (2,9 g, 0,0025 mol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá voda (500 ml) a vzniknutá emulzia sa prefiltruje cez celiť. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (1 x 500 ml a 2 x 250 ml).
Spojený etylacetátový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a ďalej vysuší síranom horečnatým. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje a surový ester sa priamo zmydelní jednohodinovým refluxovaním s hydroxidom sodným (5,61 g, 0,10 mol), vodou (16,5 ml) a etanolom (65 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje pri teplote 30°C, zvyšok sa zriedi vodou (200 ml) a zriedená zmes sa pre myje etylacetátom (3 x 50 ml), dietyléterom (1 x 50 ml) a prefiltruje cez celiť. Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získaný zvyšok sa azeotropicky odparí s benzénom. Vzniknutý hnedý olej sa cez noc chladí v chladničke. Získa sa požadovaná kyselina (10,0 g) v kvantitatívnom výťažku.
Táto nečistá kyselina sa rozpustí v benzéne (113 ml) a k vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá oxalylchlorid (4,7 ml), 0,053 mol a katalytické množstvo dimetylformamidu. Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa opäť rozpustí v benzéne (113 ml) pri teplote 4°C a k roztoku sa pridá chlorid ciničitý (5,7 ml, 0,053 mol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút (alebo tak dlho, kým nie je reakcia ukončená podľa analýzy chromátografiou na tenkej vrstve), rozloží vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou až do dosiahnutia homogenity a extrahuje dietyléterom. Éterový extrakt sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi hexánu a éteru v pomeru 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,8 g) vo výťažku 58 %. Jej teplota topenia je 99 až 100°C. Hore uvedený postup je možné modifikovať tak, že sa miesto 2tienyllítia použije 2-tioféntrimetylcín a že sa pre výrobu chloridu kyseliny použije miesto oxalylchloridu tionylchlorid.
Preparatívny postup 2
S-8
Roztok východiskového ketónu z preparatívneho postupu 1 (1,28 g) sa zahreje v dietylénglykole na 160°C a potom sa k nemu pridá hydrazín (13,9 ml) a teplota reakčnej zmesi sa na 40 minút zvýši na 200C. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi vodou a potom sa z nej pri použití extrakcie dietyléterom v kvantitatívnom výťažku izoluje hnedá pevná látka s teplotou topenia 62 až 64°C.
Výroba 2-fluór-4-chlórmetylpyridínu
Do 1000 ml jednohrdlej banky s gulatým dnom opatrenej magnetickým miešadlom, spätným chladičom a duplikátorovým plášťom, sa predloží 2-fluór-4-pikolín (13,33 g, 120 mmol) a tetrachlórmetán (asi 250 ml), N-chlórsukcínimid (23,98 g, 180 mmol, 1,5 ekvivalentu) a benzoylperoxid (1,5 g). Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej ďalší benzoylperoxid (1,5 g) a zmes sa ďalej cez noc zahrieva. Monitorovanie reakcie sa vykoná chromatografiou na tenkej vrstve pri použití elučného systému toluén : metylénchlorid v pomeru 1:1. [Pri vyšších koncentráciách sa tvorí väčšie množstvo dichlórzlúčeniny]. Reakčná zmes sa spracuje ochladením na teplotu miestnosti alebo nižšiu teplotu, filtráciou cez celiť a premytím zrazeniny ďalším tetrachlórmetánom. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Potom sa tento roztok vysuší síranom horečnatým a filtrát sa odparí na olej. Pomer obsiahnutých produktov sa stanoví pomocou NMR. Vzniknuté látky je možné použiť v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
[V dvoch várkach sa hore uvedenou reakciou získa celkom 32,94 g produktovej zmesi, ktorá obsahuje 60 % požadovaného produk tu, 16 % dichlórzlúčeniny a 24 % východiskovej látky].
Príklad 1
4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén
Roztok metylénovej zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (1,87 g, 0,011 mol) sa 5 minút nechá reagovať s 4-pyridínkarboxaldehydom (1,05 ml, 0,011 mol), terc.butoxidom draselným (1,35 g, 0,012 mol) v tetrahydrofuráne (40 ml). Reakčná zmes sa rozloží nasýteným roztokom chloridu amonného (100 ml) a extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú ďalším chloridom amonným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Su rový červený olej sa nechá reagovať so zinkom (11,0 g) v kyseline octovej (50 ml) pri teplote spätného toku. Zmes sa ob vyklým spôsobom neutralizuje a extrahuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky vo výťažku 75 %, s teplotou topenia 91 až 93°C (hexán/etylacetát).
Preparatívny postup 3
Všeobecný alkylačný postup
K roztoku zlúčeniny z príkladu 1 (1 ekvivalent) a 18crown-6 (0,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne (50 ml na 2 mmol) sa pri O’C pridá káliumhexametyldisilazid (1 ekvivalent). Zmes sa mieša 45 minút. Pridá sa elektrofilné činidlo vzorca R-Br [vždy sa použije bromid] (1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (10 ml) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží zmesou chloroformu a nasýteného roztoku chloridu amonného (vždy 50 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje ďalším chloroformom a spojený chloroformový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Surový zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi metanolu a chloroformu. Získa sa voíná báza. Jej charakterizácia sa obyčajne uskutočňuje pri použití soli tejto voínej bázy s minerálnou kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou). V niektorých prípadoch sa však na tento účel prednostne používa voíná báza.
HBr H20
Hydrát hydrobromidu 3-[4-(4-pyridylmetyl)]-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-ylmetylbenzonitrilu
Postupom 3 sa pri použití 3-kyanobenzylbromidu získa zlúčenina uvedená v nadpise (θ25Η18Ν2δ’HBr,H2°^ vo výťažku 92 %, s teplotou topenia 246 až 251°C (za rozkladu).
Príklad 3 ,Ν.
CN
S
HBr H20
Hydrát hydrobromidu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-pentánnitrilu
Postupom 3 sa pri použití 5-brómvaleronitrilu získa zlúčenina uvedená v nadpise (C22H20N2S.HBr.H2O) vo vÝ^ažku 33 %, s teplotou topenia 136°C (za rozkladu).
Príklad 4 ,Et ° HC1
Hydrochlorid etylesteru 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-octovej kyseliny
Postupom 3 sa pri použití 2-brómacetátu získa zlúčenina uvedená v nadpise (C21H19N2S.HC1) vo výťažku 75 %, s teplotou topenia 183 až 187“C.
Príklad
N
.OAc
S
HC1
Hydrochlorid acetátu (esteru) 4-(4-pyridylmetyl)-4Hindeno[1,2-B]tiofén-4-butanolu
Postupom 3 sa pri použití 4-brómbutylacetátu získa zlú čenina uvedená v nadpise (C23H23NO2S.HC1) vo výťažku 69 %, s teplotou topenia 186 až 190°c.
Hydrát hydrochloridu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-pentánamidu
Spôsobom opísaným v Noller, Org. Syn. Coli. zv. II, str. 586 sa premení nitril z príkladu 3 na zodpovedajúci amid (C22H22N2OS·HC1·H2°) vo výťažku 65 % s teplotou topenia 187 až 190°C.
2-fluór-4-[4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[l,2-B]tiofen-4-ylmetyl]pyridín
Postupom 3 sa pri použití 2-fluór-4-pikolylchloridu získa zlúčenina uvedená v nadpise (c23Hi7FN2S^ vo výťažku 57 %, s teplotou topenia 117 až 119°C.
4-[4-(fenyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-ylmetyl]pyridín
Postupom 3 sa pri použití benzylbromidu získa zlúčenina uvedená v nadpise (C24HlgNS) vo výťažku 20 %, s teplotou topenia 88 až 92°C.
4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-butanol
Alkalickou hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 5 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja v kvantitatívnom výťažku; C21H21NOS, molekulová hmotnosť 335,45, hmotnosťné spektrum 336 (M+l).
Preparatívny postup 4
Postupom podobne ako v preparatívnom postupu 1 a pri použití metyl-2-brómnikotinátu sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 10
N
4-(4-pyridylmetyl)-4H-tieno[2',3’:3,4 jcyklopenta[1,2-B]pyridín
Pri použití produktu z postupu 4 sa postupom 2 a 3 získa zlúčenina uvedená v nadpise (ci6Hi2N2s^ vo vÝ^ažku 45 %, s teplotou topenia 178 až 181°C.
Príklad 11
4—[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-4-(4-pyridylmetyl)4H-tieno[ 3 ' , 2' : 4,5 ]cyklopenta[1,2-B]pyridín
Pri použití zlúčeniny z príkladu 10, ako východiskovej látky, sa postupom 3 pri použití 2-fluór-4-pikolylchloridu získa zlúčenina uvedená v nadpise (C22H16FN3S) vo výťažku 92 %, s teplotou topenia 192 až 193°C.
Príklad 12
N
H
Pri použití 9H-pyrolo[l,2a]indolu (ktorý sa vyrobí postupom opísaným v Mazzola, V. J., et al., J. Org. Chem., 1967, 32: 486) sa spôsobom opísaným v príklade 1 získa požadovaný monopikolylový produkt.
9-(4-pyridylmetyl)-9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9Hpyrolo[1,2-A]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa pri použití zlúče niny z príkladu 12, ako východiskovej látky, postupom opisa ným v príklade 11.
1,4-dihydro-l-fenyl-4,4-bis(4-pyridylmetyl)indeno[1,2-C]pyrazol
Roztok N-benzylpyrazoindénu (6,1 mmol) v 10 ml dimetylsulfoxidu sa za miešania pod atmosférou suchého dusíka prikvapká k zmesi terc.butoxidu draselného (1,44 g, 12,8 mmol) v zmesi 20 ml dimetylsulfoxidu a dietyléteru v pomeru 1:1. Zmes sa behom 30 minút po kvapkách zmieša s roztokom 4-pikolylchloridu (voľná báza) (14,6 mmol) v 30 ml dietyléteru. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a naleje sa do 100 ml vody. Zmes sa extrahuje 100 ml dietyl éteru. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaná pena (1,8 g) sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu, ako mobilnej fázy. Príslušné frakcie sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánov. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 74 %, s teplotou topenia 154 až 155’C. Analýza pre C2gH24N4:
vypočítané: C 81,28, H 5,65, N 13,08 nájdené: C 80,73, H 5,77, N 12,82
Hmotnosťné spektrum m/e 429 (M+l)
Príklad 15
2,4-dihydro-2-fenyl-4,4-bis(4-pyridylmetyl)pyrazolo[4,3-B)pyrolizín
K roztoku 2,4-dihydro-2-fenylpyrazolo[4,3-B]pyrolizínu (6,1 mmol) a 18-crown-6 (6,1 mmol) v tetrahydrofuráne sa pri 0°C pridá káliumhexametyldisilazid a potom 4-pikolylchlorid (14,6 mmol, voíná báza v toluéne). Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa obvyklým spôsobom extrahuje a prečistí. Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje ako pevná látka vo výťažku 4 %, s teplotou topenia 169 až 170°C.
Analýza pre C26H21N5: vypočítané: C 77,40, H 5,25, N 17,36 nájdené: C 77,01, H 5,12, N 17,18
Hmotnostné spektrum m/e 404 (M+l)
Pri použití postupov opísaných v hore uvedených príkladoch sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
\ (P.2 = R3.= K)
Pŕ. č. A 3 S teplota t«
1 0 H
(Phe) (2,3-Thi) 91-93
2 Phe 2,3-Thi -CH2-3-CN-C6H5 246-251
3 Phe 2,3-Thi - (CH2)4CN 136
4 , Phe 2,3-Thi -CH2-CO2Ľt 183-187
5 Phe 2,3-Thi - (CH2) 4-OAc 186-190
6 Phe 2,3-Thi -(CK2)4-CONH2 187-190
7 Phe 2,3-Thi -CK2-2-ľ-(4-Pyr) 117-119
8 Phe 2,3-Thi -c:-;2-C6H5 88-92
Q Phe 2,3-Thi -(CH2)4-OH olej
10' 0: 2,3-Thi' H 176-181
(2,3-?yr)
11 C ľ 2, 3-Thi -CH2-2-r-4-Pyr
12 (2,3-?yr Phe H
13 Pne (1,2-Prr) ·© -CH2-2-F-4-Pyr
14 Phe (1,2-Prr) •Ό N -CH2-4-Pyr
15 Ph-V 1 Bn (K-Bn-4, S-Pyz) * · r - , , L Q -CH2-4-Pyr
16 Pbe (1,2-Prr) N-Ph- -CH2-4-Pyr
17 Phe 4,5-Pyz N-Ph- -CH2-2-F-4-Pyr
18 Phe 4,5-Pyz 2,3-Thi - (CH2)2-CO2Et
19 Pbe 2,3-Thi - (CK2)3-CO2Et
20 Phe 2,3-Thi - (CH2)4-CO2Et
21 Pbe· 2, 3-Thi - (CH2) 5-CO2Et
22 Phe 2,3-Thi -(CH2)2-CN
23 Pbe 2,3-Thi -(CH2)3-CN
24 Phe 2,3-Thi - - (CK2)6-CN
152-133
154-155
169-170
25 Phe 2, 3-Thi - (c:-:2)2-ococh3
*> /· zc Phe 2,3-Thi - (CH2)3-OCOCK3
21 Phe 2, 3-Thi - (CH2)4-OCOCH3
r> · z c P h e 2,3-Thi - (CH2) 5-OCOCH3
25 Phe •7 (2, 3-Fur) H
3 C Phe 2,3-Fur -CK2-3-CN-C6H5
32 Phe 2,3-Fur - (CH2> 4CN
22 Phe 2, 3-Fur -CH2-CO2Et
23 Phe 2, 3-Fur - (CH2)4-OAc
34 Phe 2,3-Fur - (CK2) 4-CCNK2
— P Ho 2, 3-Fur -CH2-2-F-(4-Pyr;
3 z 2, 3-Fur -CH2-C6H5
- η ? Γ.'*Γ 2, 3-Fur - (CHZ)4-0r.
38 Phe 2, 3-Fur -CH2CH=CK-CO2£t
39 Phe 2,3-Fur 2-F-(4-Pyr)-CH2
40 Phe 2,3-Fur -CH2CHxCH-CO2Et
41 Phe 2.3-Fur * r=n -CH2-2-F-4-Pyr
42 Phe H
(1,5-Imi)
Phe 1,5-Imi -CH2-3-CN-C6Hs
Phe 1,5-IiTii -(CH2)4CN
45 Phe 1,5-I.T.i -CH2-CO2£t
4 δ Phe 1,5-Imi H - (CH2)4-OAc
47 Phe Nz (4,5—I m j.) - (CH2)4-CONH2
4£ Phe • 4,5-Inti -CH2-2-F-(4-?yr)
43 Phe ' 4,5-Iľľii -CH2-C6H5
5 Ο- Phe 4,5-Imi -<CH2)4-OH
ε -· w? « Phe 4,5-Irr.i -CH2CH=CK-CO2Et
57 2,2-pyr 4,5-Irr.i -CH2-Z-F-4-Pyr
c. S 1,2-Pyr N-Bn- 4,5-?yz -CH2-2-F-4-Pyr
53 5,6-Pyr. N-Bn- 4,5-Pyz -CH2-2-F-4-Pyr
60 1,2-Pyr 1-Bn- 2,3-Prr -C52-2-F-4-Pyr
Pri použití postupov opísaných v hore uvedených pri kladoch sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 61
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl] -2-hydroxy-9H· fluorén
Teplota topenia: 200 až 201°C
MS (NH3/CI) m/e 401 (M+H)
Analýza pre C25H18F2N2° . 0,25 H20:
vypočítané: C 74,15, H 4,62, N 6,92, F 9,38 nájdené: C 73,91, H 5,10, N 6,39, F 8,94
Výťažok: 49 %
5-(2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5H indeno[l,2-b]pyridín
Teplota topenia: 164 až 165’C MS (NH3/CI) m/e 368 (M+H)
Analýza pre C24H18FN3 ' °'25 H2° vypočítané: C 77,50, H 5,01, N 11,30 nájdené: C 77,63, H 4,85, N 11,20
Výťažok: 22 %
Príklad 63
F
5- (2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5Hindeno[2,1-b]pyridín
Teplota topenia: 163 až 164’C
MS (NH3/CI) m/e 368 (M+H)
Analýza pre C24H18FN3 vypočítané: C 78,44, H 4,94, N 11,11 nájdené: C 78,10, H 4,78, N 11,36
Výťažok: 22 %
Príklad 64
O
10,10-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9(10H)-antracenón
Teplota topenia: 156 až 157’C
MS (NH3/CI) m/e 413 (M+H)
Analýza pre C26H18F2N2° · 0,25 H2° vypočítané: C 75,72, H 4,40, N 6,70, F 9,21 nájdené: C 75,54, H 4,38, N 6,76, F 9,27
Výťažok: 44 %
Príklad 65
O
N
F
9—[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl) 9H-xantén
Teplota topenia: 180 až 180’C
MS (NH3-CI) m/e 383 (M+H)
Analýza pre C25H19FN2° . 0,25 H2O vypočítané: C 77,60, H 5,08, N 7,24 nájdené: C 77,94, H 4,97, N 7,25
Výťažok: 3 %
Príklad 66
O
10-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]—10 —(4-pyridylmetyl) 9(10H)-antracenón
Teplota topenia: 199 až 201°C
MS (NH3-CI) m/e 395 (M+H)
Analýza pre C26H19FN2° vypočítané: C 79,17, H 4,86, N 7,10 nájdené: C 78,84, H 4,80, N 7,13
Výťažok: 12 %
Príklad 67
F
0'
F
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4-azaxantén
Teplota topenia: 185 až 189°C
MS (NH3-CI) m/e 402 (M+H)
Analýza pre C24H17N3F2° vypočítané: C 71,81, H 4,27, N 10,47 nájdené: C 71,50, H 4,25, N 10,28
Výťažok: 10 %
Príklad 68
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno[1,2-b] pyridín
Teplota topenia: 137 až 140’C
MS (CI/NH3) m/e 386 (M+H)
Analýza pre C24H17N3F2: vypočítané: C 74,79, H 4,45, N 10,90, F 9,86 nájdené: C 74,39, H 4,51, N 10,91, F 9,91 Výťažok: 46 %
Príklad 69
F
N
S
N
F
4,4-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4H-tieno[3',2':4,5]cyklopenta[1,2-b]pyridín
Teplota topenia: 157 až 159°C
MS (CI/NH3) m/e 392 (M+H)
Analýza pre C22H15F2N3S: vypočítané: C 67,50, H 3,86, N 10,73, S 8,19 nájdené: C 67,11, H 3,88, N 10,69, S 8,34 Výťažok: 55 %
Príklad 70
9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl] -9- (4-pyridylmetyl)-4 azaxantén
Teplota topenia: 206 až 208°C
MS (NH3-CI) m/e 384 (M+H)
Analýza pre C24H18FN3° . 0,25 H2O vypočítané: C 74,31, H 4,81, N 10,83 nájdené: C 74,17, H 4,69, N 10,67
Výťažok: 12 %
Príklad
1
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-metoxyfluorén
Teplota topenia: 143 až 146’C
MS (NH3-CI) m/e 415 (M+H)
Analýza pre c26H20F2N2° vypočítané: C 75,35, H 4,85, N 6,76 nájdené: C 75,33, H 4,78, N 6,67
Výťažok: 54 %
Príklad
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-metoxy-4-azaxantén
Teplota topenia: 196 až 197°C
MS (NH3-CI) m/e 432 (M+H)
Analýza pre C25H19F2N3°2 vypočítané: C 69,60, H 4,44, N 9,74 nájdené: C 69,55, H 4,37, N 9,74
Výťažok: 8 %
Príklad 73
10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-hydroxy-9(10H) antracenón
Teplota topenia: 219 až 221’C
MS (NH3-CI) m/e 429 (M+H)
Analýza pre C26H18F2N2°2 vypočítané: C 72,89, H 4,23, N 6,54 nájdené: C 72,97, H 4,19, N 6,48
Výťažok: 26 %
Príklad
4
10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl] — 2,6-dimetoxy9(10H)-antracenón
Teplota topenia: 151 až 152°C MS (CI/NH3) m/e 473 (M+H) i
Analýza pre C28H22F2N2°2 | vypočítané: C 71,17, H 4,69, N;
nájdené: C 70,76, H 4,86, N
Výťažok: 12 %
5,93, F 8,04 5,90, F 7,91
Príklad 75
F
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]cyklopenta[1,2-b: 3,4-b'Jdipyridín
Teplota topenia: 134 až 135°C
MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H)
Analýza pre c23Hiôf2n4 vypočítané: C 71,49, H 4,17, N 14,50, F 9,83 nájdené: C 71,08, H 4,00, N 14,29, F 9,96 Výťažok: 27 %
Príklad 76
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-fenyl-5H-indeno[1,2-d]pyrimidín
Teplota topenia: 213 až 215°C
MS (CI/NH3) m/e 463 (M+H)
Analýza pre C29H20F2N4 vypočítané: C 75,31, H 4,36, N 12,11, F 8,22 nájdené: C 74,98, H 4,31, N 12,01, F 8,36
Výťažok: 30 %
Príklad 77
10,10-bis[ (2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-metoxy-9(10H)antracenón
Teplota topenia: 155 až 157°C
MS (CI/NH3) m/e 443 (M+H)
Analýza pre c27H20F2N2°2 vypočítané: C 73,29, H 4,56, N 6,33, F 8,59 nájdené: C 72,90, H 4,54, N 6,24, F 8,55
Výťažok: 27 %
Príklad
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-indeno-[2,1-b] pyridín
Teplota topenia: 128 až 130°C
MS (CI/NH3) m/e 386 (M+H)
Analýza pre C24Hi7F2N3 vypočítané: C 74,79, H 4,45, N 10,90, F 9,86 nájdené: C 74,50, H 4,24, N 10,75, F 9,87 Výťažok: 35 %
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-(etinyl)-5H-inde no[l,2-b]pyridín
Teplota topenia: 139 až 140’C
MS (CI/NH3) m/e 410 (M+H)
Analýza pre C26H17F2N3 vypočítané: C 76,27, H 4,19, N 10,26, F 9,28 nájdené: C 75,95, H 4,14, N 10,09, F 9,18 Výťažok: 43 %
Príklad
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-indeno[1,2-b]pyrazín
Teplota topenia: 119 až 120’C
MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H)
Analýza pre C23H16F2N2 vypočítané: C 71,49, H 4,17, N 14,50, F 9,83 nájdené: C 71,28, H 4,12, N 14,47, F 9,73 Výťažok: 68 %
Príklad
1
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno-[l,2-d] pyrimidín
Teplota topenia: 171 až 174’C
MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H)
Analýza pre C23^16F2N4 vypočítané: C 71,49, H 4,17, N 14,50, F 9,83 nájdené: C 71,30, H 4,09, N 14,40, F 9,96 Výťažok: 64 %
Príklad
i.
5,5-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno 11,2-b]pyridín
Teplota topenia: 190’C
MS (CI/NH3) m/e 508 (M+H)
Analýza pre C24H17Br2N3 vypočítané: C 56,83, H 3,38, N 8,28, Br 31,51 nájdené: C 57,20, H 3,43, N 8,20, Br 31,12
Výťažok: 63 %
Príklad 83
N'H ch3
9,9-bis[ (2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[ (N-metylamino) metyl]fluorén
Teplota topenia: 130 až 134°C MS (CI/NH3) m/e 428 (M+H) Výťažok: 92 %
Príklad
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metyl-Nmetoxykarbonylamino)metyl]fluorén
Olej
MS (CI/NH3) m/e 486 (M+H)
Analýza pre C29H25F2N3° . 0,5 H2O vypočítané: C 70,43, H 5,30, N 8,50 nájdené: C 70,65, H 5,08, N 8,53
Výťažok: 85 %
Príklad 85
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metyl-Nacetylamino)metyl]fluorén
Teplota topenia: 136 až 137°C
MS (CI/NH3) m/e 470 (M+H)
Analýza pre c29h 25F2 N30 . 0,25 h2°
vypočítané: C 73 ,48, H 5,42, N 8,86
nájdené: C 73 ,30, H 5,34, N 8,67
Výťažok: 79 %
Príklad
10,10-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-9(10H)-antracenón
Teplota topenia: 182 až 183°C
MS (CI/NH3) m/e 535 (M+H)
Analýza pre c26Hi8Br2N2° vypočítané: C 58,45, H 3,40, N 5,24, Br 29,91 nájdené: C 58,69, H 3,26, N 5,22, Br 29,68
Výťažok: 54 %
Príklad 87
Cl
N
Cl
5,5-bis[(2-chlór-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b] pyridín
Teplota topenia: 188 až 190’C
MS (CI/NH3) m/e 418 (M+H)
Analýza pre C24H17C12N3 vypočítané: C 68,91, H 4,10, N 10,04, Cl 16,95 nájdené: C 68,70, H 3,99, N 9,95, Cl 16,76 Výťažok: 48 %
Príklad 88
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-2-metyl-5H-indeno [1,2-b]pyrimidín
Teplota topenia: 114 až 115°C
MS (CI/NH3) m/e 401 (M+H)
Analýza pre c24Hi8F2N4 vypočítané: C 71,99, H 4,53, N 13,99, F 9,49 nájdené: C 71,88, H 4,52, N 13, F 9,87
Výťažok: 31 %
Príklad 89
5,5-bis[(2-metoxy-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b] pyridín
Teplota topenia: 138 až 140°C MS (CI/NH3) m/e 410 (M+H)
Analýza pre C26H23N3°2 vypočítané: C 76,26, H 5,66, N 10,26 nájdené: C 75,84, H 5,54, N 10,14
Výťažok: 50 %
Príklad
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl] -7- (etyl)-5H-indeno [1,2-b]pyridín
Olej
MS (CI/NH3) m/e 414 (M+H)
Analýza pre C26H21F2N3 vypočítané: C 75,53, H 5,12, N 10,16 nájdené: C 75, H 5,36, N 9,95
Výťažok: 90 %
Príklad 91
H3C
5,5-bis[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno [1,2-b]pyridín
Teplota topenia: 159 až 160’C
MS (CI/NH3) m/e 446 (M+H)
Analýza pre C26H21C12N3 vypočítané: C 69,96, H 4,68, N 9,41, Cl 15,88 nájdené: C 70,00, H 4,74, N 9,31, Cl 15,82 Výťažok: 14 %
Príklad
5,5-bis[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b] pyridín
Teplota topenia: 177 až 179°C MS (CI/NH3) m/e 378 (M+H)
Analýza pre C26H23N3 vypočítané: C 82,73, H 6,14, N 11,13 nájdené: C 82,54, H 6,12, N 11,10
Výťažok: 90 %
Príklad
3
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-jód-5H-indeno[1,2-b]pyridín
Teplota topenia: 158 až 161°C
MS (CI/NH3) m/e 512 (M+H)
Analýza pre C24H16F2IN3 vypočítané: C 56,38, H 3,15, F 7,43, N 8,22 nájdené: C 56,83, H 3,17, F 7,58, N 8,17
Výťažok: 25 %
Metylester 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-fluo rén-l-karboxylovej kyseliny
Teplota topenia: 126 až 127°C
MS (CI/NH3) m/e 443 (M+H)
Analýza pre c27H F2N2°2 vypočítané: C 73,29, H 4,56, N 6,33, F 8,59 nájdené: C 72,99, H 4,56, N 6,24, F 8,59
Výťažok: 49 %
Príklad 95
Metylester 9-[(l-fluór-4-pyridyl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl ) -9H-fluorén-l-karboxylove j kyseliny (racemický)
Teplota topenia: 144 až 146’C
MS (CI/NH3) m/e 425 (M+H)
Analýza pre C27H21FN2°2 * °'25 H2° vypočítané: C 75,60, H 5,05, N 6,53, F 4,43 nájdené: C 75,69, H 4,85, N 6,42, F 4,26
Výťažok: 55 %
9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-fluorén-l-amin;
Teplota topenia: 182 až 184’C
MS (CI/NH3) m/e 400 (M+H)
Analýza pre C25H19F2N3 ’ °'25 H2° vypočítané: C 74,34, H 4,87, N 10,40, F 9,41 nájdené: C 74,43, H 4,68, N 10,37, F 9,39 Výťažok: 25 %
Príklad 97
F
N
F
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'Jdipyridín
Teplota topenia: 239 až 241°C
MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H)
Analýza pre C23H16F2N4 * θ'25 H2° vypočítané: C 70,23, H 4,25, N 14,33, F 9,72 nájdené: C 70,95, H 4,05, N 14,24, F 9,37 Výťažok: 44 %
Príklad 98
CO2CH3 (racemát)
Dihydrochloridová soí metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny (racemická)
Teplota topenia: 181 až 189°C
MS (NH3-CI) m/e 427 (M+H)
Analýza pre C25H19™4°2 · 2 HC1 . HjO vypočítané nájdené:
Výťažok:
C 58,04, H 4,48, N 10,83, C1 13,70 C 58,45, H 4,30, N 10,76, C1 13,73 79 %
Príklad 99
?°2CH3 (-)-izomér
Hydrochloridová εοϊ metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmety1)-5H-cyklopenta[2,1b: 3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, (-)-izomér
Teplota topenia: hygroskopická [a]25D = -14,95° (c = 0,6, trichlórmetán)
MS (NH3-CI) m/e 427 (M+H)
Analýza pre C25H19FN4°2 · HCl . 0,5 H2O vypočítané: C 63,63, H 4,49, N 11,87, C1 7,51 nájdené: C 63,47, H 4,06, N 11,73, C1 7,26
Výťažok: 73 %
Príklad 100 (+)-izomér
Hydrochloridová sol metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, (+)-izomér
Teplota topenia: hygroskopická [a]25D = +14,29° (c = 0,6, trichlórmetán)
MS (NH3-CI) m/e 427 (M+H)
Analýza pre C25H19FN4°2 · HC1 . 0,5 H2O vypočítané: C 63,63, H 4,49, N 11,87, Cl 7,51 nájdené: C 63,60, H 4,03, N 11,80, Cl 7,01
Výťažok: 90 %
5,5-bis[(6-fluór-3-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'Jdipyridín
Teplota topenia: 237 až 238’C
MS (NH3-CI) m/e 387 (M+H)
Analýza pre C23H16N4F2 ‘ 0,25 H2° vypočítané: C 70,67, H 4,25, N 14,33, F 9,71 nájdené: C 70,81, H 4,08, N 14,26, F 9,70 Výťažok: 88 %
Príklad
2
// k
5-[(6-fluór-2-pyridýl)metyl] -5- (4-pyridylmetyl) 5H-cyklopenta[2,l-b:3,4-b'jdipyridin
Teplota topenia: 180 až 182°C
MS (NH3-CI) m/e 369 (M+H)
Analýza pre C23H17N4F . 0,25 H2O vypočítané: C 74,08, H 4,73, N 15,02, F 5,09 nájdené: C 73,94, H 4,53, N 14,93, F 4,84 Výťažok: 81 %
5,5-bis[(6-fluór-2-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta [2,l-b:3,4-b']dipyridín
Teplota topenia: 221 až 225°C
MS (NH3-CI) m/e 387 (M+H)
Analýza pre c23Hi6N4F2 ’ °<33 H2° vypočítané: C 70,40, H 4,28, N 14,28, F 9,68 nájdené: C 70,71, H 4,04, N 14,30, F 9,53 Výťažok: 81 %
Príklad 104
- 74 Trihydrochloridová soľ 5,5-bis[(3-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridínu
Teplota topenia: 301°C (za rozkladu)
MS (NH3-CI) m/e 379 (M+H)
Analýza pre C25H22N4 · 3 HCl . 2 H2O vypočítané: C 57,32, H 5,58, N 10,69, C1 20,30 nájdené: C 57,68, H 5,41, N 9,96, C1 20,76
Výťažok: 71 %
Príklad 105
Hydrochloridová soľ 2-fluór-4-[(9-(4-pyridylmetyl)-9H fluorén-9-yl)metyl]pyridínu
Teplota topenia: nad 220°C
MS (CI/NhJj) m/e 3 86 (M+H)
Analýza pre C25H21N2F ' 1,2 HCl · 0,5 H2O vypočítané: C 71,63, H 5,10, N 6,68, F 4,53, C1 10,15 nájdené: C 71,40, H 4,86, N 6,54, F 4,14, C1 10,55 Výťažok: 13 %
Príklad 106
5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín
Teplota topenia: 228 až 230°C
MS (CI/NH3) m/e 369 (M+H)
Analýza pre C23H17FN4 . 0,25 H20 vypočítané: C 74,08, H 4,73, N 15,02 nájdené: C 74,25, H 4,53, N 15,11
Výťažok: 69 %
Príklad 107
5,5-bis[(2-fluórpyridín-4-yl)metyl]tioxantén-10,10dioxid
Zmes tioxantén-10,10-dioxidu (1,00 g, 4,3 mmol), 4-chlórmetyl-2-fluórpyridínu (1,45 g, 9,6 mmol), benzyltrietylamoniumchloridu (90 mg, 0,4 mmol) a 50% roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) v toluéne (60 ml) sa 18 hodín mieša pri vnútornej teplote zmesi 50 až 60°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje do vody (100 ml) a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi éteru a hexánov v pomeru 1:1, ako mobilnej fázy. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,68 g, Rf 0,2) s teplotou topenia nad 200’C.
NMR (300 ΜΗΖ, CDC13): δ 8,3 (d, 2H, J = 7), 7,9 (d, 2H, J = 7), 7,6 (t, 2H, J = 7), 7,45 (t, 2H, J = 7), 7,25 (d, 2H, J = 7), 6,45 - 6,35 (m, 2H), 6,2 (s, 2H), 3,8 (s, 4H) CI-HRMS pre C25H18F2N2°2S: vYP°čítané: 449,1135 (M+H) nájdené: 449,1150
Príklad 108
5,5-bis((2-fluórpyridín-4-yl)metyl]tioxantén-10-oxid
Zmes tioxantén-10-oxidu (1,00 g, 4,7 mmol), 4-chlórmetyl-2-fluórpyridínu (1,73 g, 10,3 mmol), benzyltrietylamóniumchloridu (90 mg, 0,4 mmol) a 50% roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) v toluéne (60 ml) sa 18 hodín mieša pri vnútornej teplote zmesi 50 až 60°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje do vody (100 ml) a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi éteru a hexánov v pomeru 1 : 1, ako mobilnej fázy. Preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstva sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,12 g, Rf 0,1) s teplotou topenia nad 200°C (ktorá je znečistená
5,5-bis(2-fluórpyridín-4-ylmetyl)tioxantén-10,10-dioxidom). NMR (30 MHZ, CDC13): δ 8,3 (d, 1H, J = 7), 8,2 (d, 2H, J = 7), 7,9 (d, 1H, J = 7), 7,85 (d, 2H, J = 7), 7,6 (t, 2H, J = 7), 7,5 (t, 1H, J = 7), 7,45 (t, 1H, J = 7), 7,35 (t, 2H, J = 7), 7,25 (d, 1H, J = 7), 7,15 (d, 2H, J = 7), 6,45 - 6,35 (m, 2H), 6,2 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,15 (s, 2H) CI-MS: 433 (M+H)
Príklad 109
Dihydrochloridová soľ 2,6-dimetyl-4-[(9-(4-pyridylmetyl )-9H-fluorén-9-yl)metyl]pyridínu
Teplota topenia: 180°C
MS (CI/NH3) m/e 372 (M+H pre voľnú bázu) 1H NMR. (300 MHz, CDClg): S 8,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,45 (d, 2H), 6,20 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,20 (s, 6H)
Výťažok: 91 % (pre voľnú bázu)
Príklad 110
5-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b: 3,4-b'Jdipyridín
Teplota topenia: nad 240°C
MS (CI/NH3) m/e 378 (M+H)
Analýza pre C25H22N4 ° °'25 H2° vypočítané: C 78,40, H 5,92, N 14,63 nájdené: C 78,05, H 5,58, N 14,32
Výťažok: 73 %
Príklad 111
Ε-2-buténdioátová soí 5,5-bis-((2,6-dimetyl-4-pyri dyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridínu
Teplota topenia: 98 až 101’C (za rozkladu)
MS (NH3-CI) m/e 407 (M+H)
Analýza pre C27H26N4 · C4H4°4 * 1,2 H2° vypočítané: C 67,74, H 6,05, N 10,19 nájdené: C 67,64, H 6,48, N 8,71
Výťažok: 50 %
5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-c] pyridazín
Teplota topenia: 219 až 220’C (za rozkladu) MS (CI/NH3) m/e 387 (M+H) 278 (M+H-CgH^NF), 169 (M+H)-2(C6H4NF)
Analýza pre C23H16F2N4 vypočítané: C 71,49, H 4,17, F 9,83, N 14,50 nájdené: C 71,21, H 4,13, F 9,80, N 14,45 Výťažok: 22 %
Vynález bol síce opísaný v svojich špecifických rozpracovaniach, avšak podrobnosti uvedené v opise nie je možné považovať za obmedzenie vynálezu. Odborníci v tomto odboru môžu vynález rôznym spôsobom modifikovať, bez toho aby to predstavovalo únik z rozsahu ochrany, pretože také ekvivalentné rozpracovania sú rovnako súčasťou tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú účinnosť spočívajúcu v stimulácii uvolňovania neurotransmiterov a sú teda účinné pri znižovaní poškodenia pamäti. Preto sa dajú zlúčeniny podlá vynálezu použiť pri liečbe kognitívnych porúch a/alebo deficitov neurologických funkcií a/alebo porúch nálady a mentálnych porúch u pacientov trpiacich poruchami nervového systému, ako je Alzheimerová choroba, Parkinsonová choroba, senilná demencia, multiinfarktová demencia, Huntingtonová choroba, mentálna retardácia, myasténia gravis atd.
Účinnosť pri stimulácii uvoľňovania neurotransmiterov, ktorú zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú, je možné potvrdiť štandardnými biochemickými skúšobnými postupmi, napríklad skúškou uvolňovania neurotransmiteru, opísanou ďalej. Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu účinne pôsobiť na zmenšovanie poškodenia pamäti je možné demonštrovať štandardnými behaviorálnymi skúšobnými postupmi, napríklad skúškou passive avoidance (PA) na potkanu s amnéziou vyvolanou hypoxiou, ako modelu. Táto skúška je opísaná ďalej.
Skúška uvolňovania neurotransmiteru
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri uvoľňovaní neurotransmiteru acetylcholínu (ACh) bola stanovená skúškou opísanou v Nickolson et al., Drug Development Research (1990), 19: 285 až 300, čo je modifikovaná skúška, ktorú opísali Mulder et al., Brain Res. (1974), 70: 372.
Na skúšku sa použijú samci potkanov Wistar (Charles River) s hmotnosťou 175 až 200 g. Potkany sa dekapitujú a ihned potom sa im odpreparuje mozog. Pripravia sa rezy (s hrúbkou 0,3 mm) z parietálneho kortexu (hmotnosť za vlhka približne 100 mg). Tieto rezy sa inkubujú v 10 ml KrebsRingerovho média (KR), ktoré obsahuje nasledujúce zložky: chlorid sodný (116mM), chlorid draselný (3mM), chlorid vápenatý (l,3mM), chlorid horečnatý (l,2mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), síran sodný (l,2mM), hydrogenuhličitan sodný (25,0mM) a glukóza (l,0mM). K médiu sa pridá 10 μϋί 3H-cholínu (špecifická aktivita približne 35 Ci/mM; (NEN)) a lOmM neznačeného cholínu, pričom sa dosiahne koncová koncentrácia ΙμΜ. Mozgové preparáty sa inkubujú 30 minút pri 37 ’C a ustálenom toku plynnej zmesi obsahujúcej 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. V týchto podmienkach sa časť rádioaktívneho cholínu inkorporovaná do preparátu premení pôsobením cholínergických nervových zakončení uložených v synaptických váčkoch na rádioaktívny acetylcholín (ACh), ktorý sa uvoľní po depolarizácii pôsobením média s vysokým obsahom draselných iónov (K+).
Po vzniku značeného ACh sa rezy trikrát premyjú nerádioaktívnym Krebs-Ringerovým médiom a prenesú do superfúzneho zariadenia, v ktorom sa merí pôsobenie liečiva na uvoľňovanie ACh. Superfúzne zariadenie sa skladá z 10 termostato vaných sklenených kolón s priemerom 5 mm, ktoré sú opatrené filtrami zo sklenených vláken GF/F pre podoprenie rezov (pri blizne 10 mg tkaniva na kolónu).
Superfúžia sa vykonáva v Krebs-Ringerovom médiu obsahujúcom hemicholín-3 (HC-3) v lOmM koncentrácii. Hemicholín-3 zabraňuje novej absorpcii cholínu vzniknutého behom superfúzie z fosfolipidov a uvoľneného ACh, ktorý by bol konvertovaný na neznačený ACh a prednostne uvoľnený vzhľadom k vopred vytvorenému značenému ACh. Médium sa dodáva pomocou 25-kanálového peristaltického čerpadla Ismatec (Brinkman) a pred vstupom do superfúznej kolóny zahrieva na 37°C v termostatovanej trubici z nehrdzavejúcej ocele.
Každá kolóna je vybavená štvorcestným posuvným ventilom (Beckmann Instruments), ktorý umožňuje rýchlu zmenu z KR-média s nízkym obsahom draselných iónov na KR-médium s vysokým obsahom draselných iónov. Ďalej je každá kolóna vybavená dvoma desaťkanálovými trojcestnými ventilmi, ktoré sa používajú pre zmenu KR-média s nízkym a vysokým obsahom draselných iónov od nulového obsahu liečiva do stanoveného obsahu liečiva. Po 15 minútach sa zaháji elúcia nešpecifický viazanej rádioaktivity, pričom frakcie sa zberajú po 4 minútach. Pôvodné médium sa nahradí KR-médiom, v ktorom sa koncentrácia chloridu draselného zvýši na 25mM (médium s vysokým obsahom draselných iónov) (SI). Depolarizáciou indukovaná stimulácia uvoľňovania pomocou KR-média s vysokým obsahom draselných iónov trvá 4 minúty. KR-médium s nízkym a vysokým obsahom draselných iónov, ktoré neobsahuje žiadne liečivo sa potom nahradí KR-médiom s nízkym a vysokým obsahom draselných iónov, ktoré obsahuje liečivo alebo vehikulum. V superfúzii sa pokračuje, pričom sa zachytáva frakcia KR-média s nízkym obsahom draselných iónov (3x4 minúty), frakcia KR-média s vysokým obsahom draselných iónov (S2) (1 x 4 minúty) a frakcia KR-média s nízkym obsahom draselných iónov (2x4 minúty).
K médiu sa pridá liečivo pri použití stonásobného zriedenia vhodnej koncentrácie liečiva (v 0,9 % fyziologickom soľnom roztoku), pričom riedenie sa uskutočňuje KR-médiom s nízkym alebo vysokým obsahom draselných iónov. Pre porovnanie sa tiež vykoná pokus s linopirdínom.
Všetky frakcie zo superfúzie sa chytajú do počítacích kyviet pre kvapalinovú scintiláciu. Po superfúzii sa rezy vyberú zo superfúznych kolón a extrahujú 1,0 ml O,1N kyseliny chlorovodíkovej. K superfúznym frakciám a extraktom sa pridá počítacia kvapalina Liquiscint (NEN) (12 ml) a spočíta sa počet rádioaktívnych rozpadov vo vzorkách pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard Tricarb Liquid Scintillation Counter. Nevykonávajú sa žiadne korekcie na zhášanie.
Merítkom schopnosti liečiva zvýšiť alebo potlačiť stimulom indukované uvoľňovanie acetylcholínu je pomer S2/S1 (v porovnaní s kontrolnými vzorkami, v ktorých nie je pri použití S2 prítomné žiadne liečivo).
Hore uvedeným postupom boli skúšané reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu na uvoľňovanie neurotransmiteru a zistilo sa, že účinne indukujú uvoľňovanie neurotransmiterov. Výsledky, ktoré sú vyjadrené ako zvýšenie uvoľňovania ACh indukované liečivom, sú uvedené v tabuľke II.
Skúška Passive Avoidance (PA) na potkanu s amnéziou vyvolanou hypoxiou
Samci CD potkana, ktorým sa neodpiera potrava, s hmotnosťou 165 až 210 g sa podrobia tréningu v zariadení pre skúšku PA, pričom sa použije nasledujúci postup: Potkany sa umiestnia do osvetlenej časti komory, ktorá sa skladá z dvoch častí a po 90 sekundách sa im umožní vstup do zatemnenej časti. 10 sekúnd po vstupu do zatemnenej časti sa potkanom udelí podlahovou mriežkou trojsekundový elektrický šok (o intenzite 1,0 mA) do labiek apo desaťsekundovej pomlke sa tento trojsekundový šok do labiek opakuje. Retencia sa merí po 4 hodinách. Potkanom sa počas 300 sekúnd umožní vstúpiť do zatemnené časti; zaznamenáva sa čas. Narušenie pamäti sa indukuje expozíciou potkanov plynnej zmesi obsa83 hujúcej 6,5 % kyslíka, pričom zvyšok tvorí dusík, počas 30 minút pred tréningom PA. Dávky skúšanej zlúčeniny (0,1 ml/100 g, SC) se podávajú v relácii k času trvania tréningu PA.
Skúške Passive Avoidance (PA) na potkanoch s amnéziou vyvolanou hypoxiou, ako modele boli podrobené reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu a zistilo sa, že sú účinné pri znižovaní poškodení pamäti vyvolaného hypoxiou (existuje tu signifikantný rozdiel v porovnaní s použitím samotného vehikula pri vyhodnotení Mann-Whitneyovým U-testom. Výsledky, tj. mediánové hodnoty retencie latencie sú uvedené v tabuíke II a III.
Uskutočňovanie mikrodialýzy
Samci potkana Wistar sa anestetizujú a do mozgu sa im na úroveň dorzálneho hippokampu stereotaxikálne implantujú vodiace kanyly. Po minimálnom čase zotavenia 72 hodín sa do hippokampu prostredníctvom vodiacich kanýl umiestnia dialyzačné sondy (s priemerom 0,5 mm a dĺžkou 4,0 mm (BAS)). Sondy sa preplachujú umelou cerebrospinálnou kvapalinou obsahujúcou ΙΟΟμΜ sulfátu fyzostigmínu (inhibítor cholínesterázy) pri prietoku 2μ1/πιίη. Pred odberom vzoriek sa potkany nechajú 2 ho diny aklimatizovať. Vzorky dialyzátu sa odoberajú každých 20 minút (40 μΐ) a ihneď sa nastrekujú do chromatograf u pre vysoko účinnú kvapalinovú chromatografiu vybaveného elektrochemickou detekciou (HPLC-EC) acetylcholínu (ACh). Po zachytení 3 vzoriek charakterizujúcich základnú líniu sa zvieratám podá liečivo alebo kontrolné vehikulum v dávke 0,01 ml/g telesnej hmotnosti a vzorky dialyzátu sa zachytávajú ešte ďalšie 3 hodiny. Maximálne hodnoty koncentrácie ACh z troch vzoriek pred podaním liečiva sa priemerujú za účelom stanovenia počiatočnej hladiny ACh, tj. základnej línie. Zmeria sa maximálne hodnoty koncentrácie ACh po podaní liečiva a tieto hodnoty sa použijú pre výpočet percentuálnej zmeny v porovnaní s hladinou ACh zodpovedajúcej základnej línii. Na konci pokusov sa histologický overí umiestnenie sondy.
Stanovenie ACh pomocou HPLC-EC
ACh sa oddelí chromatografiou na reverznú fázu (kolóna Hamilton PRP-1 o rozmeroch 150 x 4,5 mm) a premení na acetát, betaín a peroxid vodíka v reakční kolóne s imobilizovaným enzýmom (BAS). Peroxid vodíka sa potom stanoví elektrochemický. Mobilná fáza pre chromatografiu obsahuje hydrogenfosforečnan dvojsodný (o,2M), EDTA (0,lmM), SOS (0,5mM), TMA.Cl (0,9mM) a jeho hodnota pH je nastavená na 8,0 kyselinou fosforečnou. Ku každému litru mobilní fázy sa pridá 50 ml prípravku Katon CG (ESA) pre retardáciu bakteriálneho rastu.
Výsledky
Na obr. 1 a 2 je znázornený vplyv fluórovej substitúcie pendentných skupín pripojených k antrónovým a azafluorénovým jadrovým skupinám na schopnosť zlúčenín zvyšovať hladinu ACh v hippokampu potkana in vivo. Všetky zlúčeniny boli skúšané v dávke 5 mg/kg s výnimkou zlúčeniny z príkladu 64, ktorá bola podaná v dávke 1 mg/kg. Zlúčeniny boli podávané orálne s výnimkou zlúčeniny z príkladu č. 611 US patentu č. 5 137 489, ktorá bola podaná intraperitoneálne. Zlúčenina z príkladu 611 US patentu č.
137 489 nemala žiadny účinok na hladinu ACh v porovnaní s hladinou ACh pozorovanou po podaní vehikula (pozri obr. 1) Tento jav bol pozorovaný, napriek tomu, že bola zlúčenina podaná intraperitoneálnou cestou, čo by malo viesť k vyššej biologickej dostupnosti, ako pri orálnom podaní. Zlúčenina z príkladu 68 tohto vynálezu, čo je bisfluórovaný analóg zlúčeniny z príkladu 611 US patentu č. 5 137 489 na druhej strane vyvolala dvojnásobné zvýšenie hladiny ACh, ktoré sa l
udržalo počas 1 hodiny (pozri obr. 1). Antrónová zlúčenina z príkladu 440 US patentu č. 5 137 489 vyvolala pri dávke 5 mg/kg maximálnu koncentráciu ACh, ktorá bola o 72 % vyššia ako koncentrácia zodpovedajúca základnej línii (pozri obr. 2). Zlúčenina z príkladu 64 tohto vynálezu, ktorá je bisfluórovaným analógom zlúčeniny z príkladu 440 US patentu č.
137 498, vyvolala v dávke 1 mg/kg odložené zvýšenie koncen trácie ACh dosahujúce maximum viacej ako 100 % nad základnú líniu (pozri obr. 2). Na rozdiel od pozorovaných účinkov zlú čeniny z príkladu 440 US patentu č. 5 137 489 sa zvýšenie koncentrácie ACh po podaní zlúčeniny z príkladu 64 tohto vynálezu udržalo počas celkového trvania pokusu (3 hodiny). Údaje zo všetkých mikrodialyzačných skúšok sú uvedené v tabuľke IV.
Tabuľka II
Zlúčenina z príkladu
Uvoľňovanie Ach (%) pri 10μΜ
P A
Hypoxia
1 92
2 220
3 145
4 146
5 224
6 163
7 439
8 130
10 118
11 757
14 533 účinná
15 348
opirdín 408 účinná
T a b u í k a III
t Zlúčenina Uvoľňovanie ACh % ACh EC50
z príkladu (%) pri ΙΟμΜ (kor.) (μΜ)
62 317 138 0,3
63 253 40
85 202 39
84 268 65
64 287 111 0,66
65 300 100 0,82
83 127 14
68 466 167 0,76
69 423 140 0,65
66 320 116 0,31
67 403 138 0,6.4
70 706 223 0,35
71 285 102 1,24
72 338 111 0,85
61 473 174
73 328 118
74 476 207 0,88
75 200 50 1,21
76 239 74 0,66
77 258 90 0,66
86. 292 99
82 227 66
79 328 102 2,65
80 323 165 2,33
81 283 105 0,64
94 318 60
95 409 193
96 550 132 0,57
97 290 176 2,62
98 313 104
Tabuľka III- pokračovanie
Zlúčenina Uvoľňovanie ACh % ACh z príkladu (%) pri ΙΟμΜ (kor.)
99 383 139
100 343 119
101 172 35
102 338
103 312
104 342
105 276 138
106 278 118
107 502 176
108 981 385
109 434
110 273
111 135
% ACh (kor.) predstavujú hodnotu vypočítanú z nameraných údajov pri použití vzorca nameraná hodnota ACh (%) - 100 % % ACh (kor.) = - x 100 pozitívna kontrola - 100 %
Hodnota EC50 predstavuje vypočítanú smernicu krivky závislosti odpovedi od dávky v aspoň troch údajových bodoch (koncentrácia 0,3 až 10μΜ).
T a b u Ϊ k a IV
Zlúčenina z príkladu Dávka (mg/kg) (počet testov) Vehikulum AUC Maximum Trvanie
(7) voda 36 + 25 24 + 9 (40) 20
(14) metocel 16 + 71 23 í 10 (60) NSP
Pr. č. 4
US 4 760 083 5 (5) voda 83 í 73 50 + 16 (40) 20
10 (9) voda 191 + 68 56 i 7 (40) 60
20 (6) voda 315 í 108 68 + 26 (100) 100
10 (10) Eetocel 212 í 61 62 + 15 (40) 100
20 (3) Eetocel 600 + 71 117 i 36 (40) 140
Pr. č. 440
US 5 137 48 5 (4, voda 44 í 34 18 + 15 (20) NSP
10 (10) voda 705 + 112 127 + 31 (60) 100
64 0,5(6) Eetocel 253 í 156 40 + 21 (40) NSP
1 (4) Eetocel 711 í 158 115 i 27 (180) >
73 5 (3) Eetocel 170 í 126 36 í 12 (20) NSP
Pr. č. 456
US 5 137 489 5 (4) voda 79 + 45 36 í 15 (20) NSP
10 (4) voda 157 + 108 72 í 30 (40) 40
71 5 (3) Eetocel 126 i 74 34 + 16 (60) NSP
61 5 (3) Eetocel 95 + 61 48 + 22 (20) 40
62 5 (3) voda 160 í 187 47 + 32 (40) NSP
10 (4) voda 221 + 85 52 í 10 (20) >40
Zlúčenina z príkladu T a b u Ϊ k a IV - pokračovanie Trvanie
Dávka (mg/kg) (počet testov) Vehikulum AUC Maximum
68 2 (5) voda 240 í 82 47 í 12 (40)
5 (5) voda 871 í 272 121 í 25 (100) 120
1 (7) Eetocel 304 + 88 74 i 29 (100) 120
5 (3) Eetocel 942 + 324 201 í 68 (80) >80
73 5 (3) Eetocel 432 + 106 86 + 42 (60) 80
67 1 (4) Eetocel 666 í 212 123 + 62 (200, >
5 (3) Eetocel 1423 + 595 199 í 80 (160) >
107 5 (5) Eetocel 281 + 226 41 í 10 (20) NSP
108 1 (5) Eetocel 184 + 124 34 + 19 (100) NSP
5 (5) Eetocel 799 i 202 108 + 80 (80) >
76 5 (3) Eetocel 96 í 67 39 t 25 (20) NSP
75 5 (3) Eetocel 302 + 35 67 + 12 (20) 60
65 5 (5) Eetocel 147 + 69 40 + 11 (20) 60
7 5 (3) voda 235 + 87 53 + 19 (180) NSP
69 5 (5) voda 285 + 40 44 í 14 (20) 40
72 5 (3) Eetocel 138 + 109 34 + 22 (60) NSP
Pr. č. 532
US 5 137 489 10 (5) Eetocel 76 + 88 58 + 22 (40) · 40
Zlúčenina z príkladu Tabuľka IV - pokračovanie Trvanie
Dávka (mg/kg) (počet testov) Vehikulum AUC Maximum
97 10 (6) metocel 649 + 188 102 + 100 (29) 120
81 5 (6) metocel 250 í 68 53 + 17 (60) 100
AUC = plocha (% ) pod krivkou (z obr.)
maximum = maximálne percentuálne zvýšenie uvoľňovania ACh vzhľadom na hodnotu zodpovedajúcu základnej línii v zátvorkách je uvedený čas (v minútach) od podaní trvanie = čas uvoľňovania (v minútach), kedy je zvýšenie štatisticky signifikantné
NSP = žiadne signifikantné body
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použiť ako reagensy alebo štandardy pri biochemických štúdiách neurologických funkcií, disfunkcií a chorôb.
Dávkovanie a prostriedky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú ako liečivá kognitívnych porúch a/alebo deficitov neurologických funkcií a/alebo porúch nálady a mentálnych porúch akýmkoľvek spôsobom, pri ktorom sa dosiahne styk účinného činidla s miestom pôsobenie tohto činidla, v tele cicavčieho pacienta. Môžu sa podávať akýmkoľvek obvyklým spôsobom, ktorý sa používa pri podávaní farmaceutických prostriedkov. Účinné látky podľa vynálezu sa môžu podávať buď ako jediné liečivé látky alebo vo forme kombinácií liečivých látok. Môžu sa podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú vo forme farmaceu91 tických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny podlá vynálezu v spojení s farmaceutickým nosičom, ktorý je zvolený podlá toho, akou cestou sa má prostriedok podávať, na základe štandardnej farmaceutickej praxe.
Podaná dávka bude samozrejme závisieť od radu známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétne podávanej látky, spôsob a cesta jej podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemca, druh a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia ošetrenia a požadovaný účinok. Pre dosiahnutie požadovaného farmakologického efektu bude obyčajne orálna denná dávka účinnej prísady, tj. zlúčeniny podlá vynálezu, pri liečbe hore uvedených chorôb alebo stavov ležať v rozmedzí od asi 0,001 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Prednostne leží táto dávka v rozmedzí od 0,01 do asi 10 mg/kg, a podáva sa vo forme niekolkých čiastkových dávok raz až štyrikrát denne alebo vo forme prostriedku s retardovaným uvolňovaním.
Dávkovacie formy (farmaceutické prostriedky vhodné pre dávkovanie) obsahujú od asi 1 mg do asi 100 mg účinnej prísady, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch bude účinná prísada obvykle prítomná v množstve od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov.
Účinná prísada sa môže podávať orálne v podobe pevnej dávkovacej formy, ako je kapsula, tableta a prášok alebo kvapalnej dávkovacej formy, ako je elixír, sirup alebo suspenzia. Podávanie môže byt tiež parenterálne a v tomto prípade sa používajú sterilné kvapalné dávkovacie formy.
Želatínové kapsuly obsahujú účinnú prísadu a práškoví tý nosič, ako je laktóza, škrob, derivát celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová, apod. Podobné riedidlá sa môžu používať pri výrobe lisovaných tabliet. Ako tablety, tak kapsuly je možné vyrábať ako produkty s retardovaným uvoľňovaním, aby sa zaistilo kontinuálne uvoľňovanie liečiva v priebehu času. Lisované tablety môžu byť opatrené cukorným povlakom alebo filmom pre zamaskovanie akejkolvek nepríjemnej chuti a pre ochranu účinných zložiek pred atmosférou. Môžu sa tiež používať enterické povlaky, ktoré zaisťujú selektívny rozpad tablety v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkovacie formy pre orálne podávanie môžu obsahovať farbiace činidlá a príchuti, za účelom zvýšenia prijateľnosti pre pacienta.
Ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky je všeobecne možné uviesť vodu, farmaceutický vhodné oleje, vodný roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukorné roztoky a tiež glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky pre parenterálne podávanie prednostne obsahujú vodorozpustnú soľ účinnej prísady, vhodné stabilizačné činidlá a prípadne látky vytvárajúce tlmivé roztoky. Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť antioxidanty, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný a kyselina askorbová, ktoré sa používajú jednotlivo alebo v kombináciách. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej solí a sodné soli etyléndiamintetraoctovej kyseliny (EDTA). Parenterálne roztoky môžu okrem toho obsahovať konzervačné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metylalebo propylparabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, čo je štandardná príručka pre tento odbor.
Užitočné farmaceutické dávkovacie formy pre podávanie zlúčenín podlá tohto vynálezu sú ilustrované ďalej:
Kapsuly
Veľký počet jednotkových kapsúl sa pripraví tak, že sa štandardné dvojdielne kapsuly z tvrdej želatíny naplnia vždy 100 mg práškovitej účinnej prísady, 150 mg laktózy, mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes účinnej prísady s jedlým olejom, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej sa vstrekuje pomocou čerpadla s kladným zdvihom do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej prísady. Kapsuly sa operú a usušia.
Tablety
Konvenčnými postupmi sa pripraví veľké množstvo tabliet tak, že jednotková forma obsahuje 100 mg účinnej prísady, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pre zvýšenie chuťovej prijateľnosti alebo odloženie absorpcie je možné tablety opatriť vhodným povlakom.
Injekčný prostriedok
Parenterálny prostriedok vhodný pre injekčné podávanie sa vyrobí rozpustením účinnej prísady (1,5 % hmotnosťného) v roztoku obsahujúcom 10 % objemových propylénglykolu vo vode. Roztok sa obvyklými metódami sterilizuje.
Suspenzia
Vyrobí sa vodná suspenzia pre orálne podávanie tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemne rozdelených účinných prísad, 200 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podía lekárskeho predpisu USP a 0,25 ml vanilínu.
Nosový sprej
Vyrobí sa vodný roztok, ktorý v 1 ml obsahuje 10 mg účinnej prísady, 1,8 mg metylparabénu, 0,2 mg propylparabénu a 10 mg metylcelulózy. Týmto roztokom sa naplní 1 ml zásobníky.
P Ϊ ú c n y inhalačný prostriedok
Vyrobí sa homogénna zmes účinnej prísady s látkou Polysorbate 80 tak, aby konečná koncentrácia účinnej prísady činila 10 mg/zásobník a konečná koncentrácia látky Polysorbate 80 byla 1 % hmotnostné. Zmesou sa naplnia plechovky a ovrubovaním sa k plechovkám pripoja ventily. Do vzniknutých nádob sa za tlaku uvedie dichlórtetrafluóretán.
Hore uvedený opis obsahuje všetky informácie, ktoré sú považované za podstatné, aby umožnili odborníkovi v tomto odboru uskutočňovať nárokovaný vynález. S ohíadom na to, že všetky hore uvedené citácie môžu obsahovať ďalšie užitočné informácie, je potrebné ich uvedenie považovať za náhradu za ich prenesenie do tohto opisu.

Claims (17)

  1. NÁROKY
    1. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty všeobecného vzorca I
    A predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca t
    Z predstavuje väzbu alebo skupinu vzorca -C(=0)-, -0-,
    -NP-, -S-, -S(=0)- alebo -S02~;
    P predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
    R2 a R3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca R4, -(CH2)nC=CR-*, -OR4, -NR6R6a, -CO2R4, -COR4, -C0NH2, -CONHR4, -CONR4R4a, -(CH2)nNR6COR4 alebo -S(O)mR4;
    R2a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
    m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R4 a R4a nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Het-1 a Het-2 nezávisle predstavuje vždy heterocyklus zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
    X nezávisle pri každom svojom výskytu predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca -OR4, -NR R , nitroskupinu alebo kyanoskupinu;
    R predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a skupiny vzorca -CH2~Phe-W, -CH297 (Het-2), -(CH2)n-O-COR5, -(CH2)n-CH=CH-R5, -(CH2)nOC-R5 a -(CH2)n-Y;
    W predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R5, -R4, -OR4 a -S(O)n-R4;
    Y predstavuje skupinu vzorca -OR6, -NHR6, -NR6R6a,
    -NHCOR6, -NHCO2R6, -CO2R6, -CN, -CONHR6, -CONR6R6a, -COR6, -CH2-CH=CHCO2R6, -OCOR6 alebo -CO2Bz;
    n predstavuje číslo 1 až 5 a
    R5, R6 a R6a nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    pričom keď A predstavuje šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh, nie sú obidve skupiny Het-1 a Het-2 zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny všeobecného vzorca kde X predstavuje atóm vodíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá.
  2. 2. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty pódia nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli alebo proliečivá.
  3. 3. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  4. 4. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    R predstavuje atóm vodíka, 3-kyanobenzylskupinu, skupinu vzorca -CH2-(Het-2), -(CH2)^-CC^Et,
    -(ch2)3-co2Et, -(ch2)4-ococh3, -(ch2)4-conh2, benzylskupinu alebo skupinu vzorca -(CH2)4-OH alebo -(CH2)4-CN;
    a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  5. 5. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde
    B predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 2 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  6. 6. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 5 všeobecného vzorca I, kde n
    R predstavuje atóm vodíka alebo jódu alebo skupinu vzorca R4, -C=CH, -OR4, -NR6R6a, -CO2R4, alebo -(CH2)nNR6COR4;
    *5
    R predstavuje atóm vodíka;
    P predstavuje atóm vodíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu;
    R predstavuje atóm vodíka, 3-kyanobenzylskupinu, skupinu vzorca -CH2-(Het-2), -(CH2)1-CO2Et,
    -(ch2)3-co2Et, -(ch2)4-ococh3, -(ch2)4-conh2, benzylskupinu alebo skupinu vzorca -(CH2)4-OH alebo -(CH2)4-CN;
    I
    - 100 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 5 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  7. 7. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    A predstavuje šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
    B predstavuje aromatický alebo heteroaromatický kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca
    R predstavuje atóm vodíka alebo jódu alebo skupinu vzorca R4, -OCH, -OR4, -NR6R6a, -CO2R4, alebo -(CH2)nNR6COR4;
    R3 predstavuje atóm vodíka;
    Het-1 a Het-2 nezávisle predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca
    H3C
    A -x alebo
    101
    X predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo skupinu vzorca -OR4;
    R predstavuje atóm vodíka, 3-kyanobenzylskupinu, skupinu vzorca -CH2-(Het-2), -(CH2)1-CO2Et,
    -(CH2)3-CO2Et, -(CH2)4-OCOCH3, -(ch2)4-conh2, benzylskupinu alebo skupinu vzorca -(CH2)4-OH alebo -(CH2)4-CN;
    a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  8. 8. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podlá nároku 1, ktorými sú (a) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén;
    (b) hydrát hydrobromidu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-pentánnitrilu;
    (c) hydrochlorid etylesteru 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-octovej kyseliny;
    (d) hydrochlorid acetátu (esteru) 4-(4-pyridylmetyl)-4Hindeno[1,2-B]tiofén-4-butanolu;
    (e) hydrát hydrochloridu 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-pentánamidu;
    (f) 2-fluór-4-[4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofen-4-ylmetyl]pyridín;
    (g) 4-[4-(fenyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-ylmetyl]pyridín;
    102 (h) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-indeno[1,2-B]tiofén-4-butanol ( i) 4-(4-pyridylmetyl)-4H-tieno[2',3':3,4]cyklopenta[1,2-B]pyridín;
    (j) 4-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4-(4-pyridylmetyl)4H-tieno[3',2':4,5]cyklopenta[1,2-B]pyridín;
    (k) 1,4-dihydro-l-(fenylmetyl)-4,4-bis(4-pyridylmetyl)indeno[1,2-C]pyrázol;
    (l) 2,4-dihydro-2-fenyl-4,4-bis(4-pyridylmetyl)pyrazolo [4,3-B]pyrolizín;
    (m) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-2-hydroxy-9Hfluorén;
    (n) 5-(2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5Hindeno[1,2-b]pyridín;
    (o) 5-(2-fluór-4-pyridyl)metyl)-5-(4-pyridylmetyl)-5Hindeno[2,1-b]pyridín;
    (p) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9(10H)-antracenón;
    (q) 9-[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl)9H-xantén;
    (r) 10-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-10-(4-pyridylmetyl)9(1OH)-antracenón;
    (s) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4-azaxantén;
    103 (t) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (u) 4,4-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-4H-tieno[ 3',2':4,5]cyklopenta[1,2-b]pyridín;
    (v) 9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl)-4azaxantén;
    (w) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-metoxyfluorén;
    (x) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-metoxy-4-azaxantén;
    (y) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-hydroxy-9(10H) antracenón;
    (z) 10,10-bis[(2-fluór-4—pyridyl)metyl]-2,6-dimetoxy9(10H)-antracenón;
    (aa) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]cyklopenta[1,2-b:
    3,4-b'Jdipyridín;
    (bb) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-fenyl-5H-indeno[1,2-d]pyrimidín;
    (cc) 10,10-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-3-metoxy-9(10H)antracenón;
    (dd) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-indeno-[2,1-b]pyridín;
    (ee) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-(etinyl)-5H-inde no[1,2-b]pyridín;
    104 (ff) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-indeno[1,2-b]pyrazín;
    (gg) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-5H-indeno-[1,2-d]pyrimidín;
    (hh) 5,5-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (ii) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metylamino)mety1]fluorén;
    (j j) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-[(N-metyl-Nmetoxykarbonylamino)metyl]fluorén;
    (kk) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-((N-metyl-Nacetylamino)metyl]fluorén;
    (11) 10,10-bis[(2-bróm-4-pyridyl)metyl]-9(10H)-antracenón;
    (mm) 5,5-bis[(2-chlór-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (nn) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-2-metyl-5H-indeno[1,2-b]pyrimidín;
    (oo) 5,5-bis[(2-metoxy-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (pp) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-7-(etyl)-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (qq) 5,5-bis[(2-chlór-6-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    105 (rr) 5,5-bis[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (ss) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-7-jód-5H-indeno[1,2-b]pyridín;
    (tt) metylester 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9H-fluoren-l-karboxylovej kyseliny;
    (uu) metylester 9-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-9-(4-pyridylmetyl)-9H-fluorén-l-karboxylovej kyseliny (racemický);
    (w) 9,9-bis[(2-fluór-4-pyridýl)metyl]-9H-fluorén-l-amín;
    (ww) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín;
    (xx) dihydrochloridová sol metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny (racemická) (yy) hydrochloridová soí metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, (-)-izomér (zz) hydrochloridová soí metylesteru 5-[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)-5H-cyklopenta[2,1b:3,4-b']dipyridín-4-karboxylovej kyseliny, (+)-izomér (ab) 5,5-bis[(6-fluór-3-pyridýl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b1]dipyridín;
    (ac) 5-[(6-fluór-2-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'Jdipyridín;
    106 (ad) 5,5-bis[(6-fluór-2-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,l-b:3,4-b']dipyridín;
    (ae) trihydrochloridová soľ 5,5-bis[(3-metyl-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b: 3,4-b']dipyridínu;
    (af) hydrochloridová soľ 2-fluór-4-[(9-(4-pyridylmetyl)-9Hfluorén-9-yl)metyl]pyridínu;
    (ag) 5— [ (2-fluór-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b'Jdipyridín;
    (ah) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]tioxantén-10,10dioxid;
    (ai) 5,5-bis[(2-fluór-4-pyridyl)metyl]tioxantén-10-oxid;
    (aj) dihydrochloridová soľ 2,6-dimetyl-4-[(9-(4-pyridylmetyl )-9H-fluorén-9-yl)metyl]pyridínu;
    (ak) 5-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]-5-(4-pyridylmetyl)5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridín a (al) Ε-2-buténdioátová soľ 5,5-bis-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]-5H-cyklopenta[2,1-b:3,4-b']dipyridínu.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podľa nároku 1.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podľa nároku 2.
    107
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 3.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 4.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 5.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 6.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 7.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej polycyklickej zlúčeniny alebo jej derivátu podlá nároku 8.
  17. 17. Disubstituované polycyklické zlúčeniny a ich deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 8 pre liečbu kognitívnej alebo neurologickej disfunkcie.
SK1246-95A 1993-04-08 1994-04-04 Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base SK124695A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4401293A 1993-04-08 1993-04-08
US08/216,881 US5594001A (en) 1993-04-08 1994-03-28 Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
PCT/US1994/003673 WO1994024131A1 (en) 1993-04-08 1994-04-04 Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancer useful in the treatment of cognitive disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK124695A3 true SK124695A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=26721086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1246-95A SK124695A3 (en) 1993-04-08 1994-04-04 Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5990132A (sk)
EP (1) EP0693069A1 (sk)
JP (1) JPH08509713A (sk)
CN (2) CN1058495C (sk)
AU (1) AU690906B2 (sk)
BR (1) BR9405954A (sk)
CA (1) CA2160112A1 (sk)
CZ (1) CZ251995A3 (sk)
FI (1) FI954775A (sk)
HU (1) HUT74104A (sk)
IL (1) IL109237A (sk)
LV (1) LV11179B (sk)
NO (1) NO308745B1 (sk)
NZ (1) NZ265183A (sk)
OA (1) OA10235A (sk)
PL (1) PL178570B1 (sk)
RO (1) RO115162B1 (sk)
RU (1) RU2152944C1 (sk)
SI (1) SI9420022A (sk)
SK (1) SK124695A3 (sk)
WO (1) WO1994024131A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750528A (en) * 1995-02-01 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease
US6262081B1 (en) * 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
JP5581607B2 (ja) 2008-06-05 2014-09-03 住友化学株式会社 高分子化合物及びそれを用いた有機トランジスタ
PT2909204T (pt) 2012-10-12 2019-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de gsk3 e métodos de utilização dos mesmos
US20150311450A1 (en) * 2012-11-30 2015-10-29 Lg Chem, Ltd. New compounds and organic electronic device using the same
WO2015027015A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-derived modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CN109820853B (zh) 2014-02-05 2022-05-10 Vm肿瘤药物有限责任公司 取代的杂环化合物在制备治疗癌症药物中的用途
GB201417369D0 (en) * 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
US10927126B2 (en) * 2016-11-07 2021-02-23 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CA3058198A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk3) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052346A (sk) * 1964-09-09
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
CA2108889A1 (en) * 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
DE69218795T2 (de) * 1992-01-16 1997-07-10 Du Pont Merck Pharma Verbindungen,die neurotransmitter freisetzen,um die lernfähigkeit zu erhöhen
RU2051151C1 (ru) * 1992-01-16 1995-12-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена
US5272269A (en) * 1992-01-16 1993-12-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
US5185447A (en) * 1992-01-29 1993-02-09 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic ketones and preparative methods therefor
US5359070A (en) * 1993-02-11 1994-10-25 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
RO115162B1 (ro) 1999-11-30
FI954775A0 (fi) 1995-10-06
CZ251995A3 (en) 1996-01-17
IL109237A0 (en) 1994-07-31
NO953989L (no) 1995-12-07
NO308745B1 (no) 2000-10-23
PL310997A1 (en) 1996-01-22
FI954775A (fi) 1995-10-06
SI9420022A (en) 1996-10-31
HU9502929D0 (en) 1995-11-28
NZ265183A (en) 1997-11-24
BR9405954A (pt) 1995-12-26
WO1994024131A1 (en) 1994-10-27
AU6554994A (en) 1994-11-08
JPH08509713A (ja) 1996-10-15
RU2152944C1 (ru) 2000-07-20
CN1295072A (zh) 2001-05-16
HUT74104A (en) 1996-11-28
EP0693069A1 (en) 1996-01-24
NO953989D0 (no) 1995-10-06
OA10235A (en) 1997-10-07
CA2160112A1 (en) 1994-10-27
CN1058495C (zh) 2000-11-15
PL178570B1 (pl) 2000-05-31
LV11179B (en) 1997-06-20
IL109237A (en) 1998-02-08
LV11179A (lv) 1996-04-20
CN1122135A (zh) 1996-05-08
US5990132A (en) 1999-11-23
AU690906B2 (en) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8716319B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
DE3887615T2 (de) Alpha,alpha-disubstituierte Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel.
US5817679A (en) 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US6933294B2 (en) Thiophene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
DK170164B1 (da) 3,3-Heterocyclisk disubstituerede indoliner samt N-oxider og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem
NZ551664A (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NO884835L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner.
TW200533656A (en) Therapeutic agents
PL126652B1 (en) Method for producing new substituted pyrazole /1,5-a/ pyrimidines
US5594001A (en) Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
SK124695A3 (en) Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base
US6060473A (en) 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
KR20100031610A (ko) 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린
JPH08501550A (ja) ヒトの認識障害の治療に有用な３，３’−ジ置換−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ヘテロ環式−２−オン
KR20100087172A (ko) 질환의 치료에 유용한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 (１,４-디아자-바이시클로[３.２.２]논-６-엔-４-일)-헤테로시클릴-메타논 리간드
DE69528189T2 (de) Diazepinoindole inhibitoren von phosphodiesterase iv
AU2241400A (en) Novel thiazolobenzoimidazole derivative
JP2009504736A (ja) 代謝調節型グルタミン酸レセプターアンタゴニストとしてのアセチレン型ピペラジン
AU2017220984A1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
JP2656157B2 (ja) 認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤
JP2650786B2 (ja) 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物
JPH08511768A (ja) 鎮痛剤及び抗炎症剤としての７−アザビシクロ−〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体
AU708112B2 (en) 7-azabicyclo{2.2.1}-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
CA2146000A1 (en) 3,3-disubstituted tri-and tetracyclic indolin-2-ones useful for the treatment of cognitive disorders