NO892982L - Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsyre-sulfonamider. - Google Patents
Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsyre-sulfonamider.Info
- Publication number
- NO892982L NO892982L NO89892982A NO892982A NO892982L NO 892982 L NO892982 L NO 892982L NO 89892982 A NO89892982 A NO 89892982A NO 892982 A NO892982 A NO 892982A NO 892982 L NO892982 L NO 892982L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- stands
- hydrogen
- aryl
- carboxy
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims description 14
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title 1
- -1 indolepropionic acid sulphonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- PKWYKPWLACEPRE-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(ethyl)amino]ethanamine Chemical compound CCN(N(C)C)CCN PKWYKPWLACEPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQJXSROJQOIHDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(CC(O)=O)C(O)=O)=C(C)NC2=C1 MQJXSROJQOIHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBRUJBXXAPCHY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methyl-1h-indol-3-yl)butanedioic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(CC(O)=O)C(O)=O)=C(C)NC2=C1 WVBRUJBXXAPCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QHZDUTZHPNHJRU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetyl-5-fluoro-2-methylindol-3-yl)oxolane-2,5-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)C)C(C)=C1C1CC(=O)OC1=O QHZDUTZHPNHJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NZKRNLJBPNSRDW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N(CCNS(=O)=O)CCC2=C1 Chemical class C1=CC=C2N(CCNS(=O)=O)CCC2=C1 NZKRNLJBPNSRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
Det er kjent, at cykloalkano-(1,2-b)-indol- og N-dihydroindo-lyletyl-sulfonamider oppviser en trombozyt-aggregeringshemmende virkning (DE-A 3 631 824 og 3 613 623).
Det er nå funnet nye tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropion-syre-sulfonamider med den generelle formelen (I)
hvori
R<1>står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy,
alkoksykarbonyl eller
for en gruppe -S(0)nR<3>, -NR4R5 eller OR<6>,
hvori
R<3>betyr alkyl eller aryl,
R<4>og R<5>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl,
R<6>betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller trifluormetyl, og
n betyr et tall 0, 1 eller 2,
eller
Ri står for alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, som eventuelt er substituert med karboksy, alkoksykarbonyl, halogen,
hydroksy, alkoksy, alkyltio eller cyano,
og
R<2>står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, som kan være substituert inntil 3 ganger med like eller ulike sub-
stituenter fra halogen, cyano, trifluormetyl, trlfluor-metoksy, trifluormetyltlo, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe av formelen -NR<4>R<5>,
hvori
R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydningen,
R^ står for hydrogen, alkyl eller cykloalkyl
og salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige stereokjemiske former. Både de enkelte isomerene og også deres blandinger er gjenstand for oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av salter. Generelt skal her nevnes salter med organiske eller uorganiske baser. Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter kan være metall- eller ammoniumsalter av stoffene ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylgruppe. Spesielt foretrukne er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kaliumsaltene samt ammoniumsaltene som er avledet fra ammoniak eller organiske aminer som eksempelvis etylamin, di- hhv. trietylamin, di- hhv. trietanolamin, dicykloheksylamin, dimetylaminoetanol, arginin eller etylendiamin.
Stoffene ifølge oppfinnelsen viser overraskende en trombozyt-aggregeringshemmende virkning og kan anvendes til terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
Alkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyl, etyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, Isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Alkenyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 2- til 12 karbonatomer og 1 eller flere, fortrinnsvis med en eller to dobbeltbindinger. Foretrukket er laverealkenylrester med 2 til ca. 6 karbonatomer og en dobbeltbinding. Spesielt foretrukket er en alkenylrest med 2 til 4 karbonatomer og en dobbeltbinding. Eksempelvis skal nevnes vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, heksenyl, isoheksenyl, heptenyl, isoheptenyl, oktenyl og isooktenyl.
C<y>kloalk<y>l står generelt for en cyklisk hydrokarbonrest med 5 til 8 karbonatomer. Foretrukket er cyklopropyl-, cyklopen-tan- og cykloheksanringen. Eksempelvis skal nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Alkoksy står generelt for en over et oksygenatom bundet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkoksy med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy eller lsooktoksy.
Alkyltio står generelt for en over et svovelatom bundet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkyltio med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkyltiorest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio, heptyltio, isoheptyltio, oktyltio, isooktyltio.
Ar<y>l står generelt for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer. Foretrukne arylrester er fenyl, naftyl og difenyl.
Aralk<y>l står generelt for en over en alkylenkjede bundet arylrest med 7 til 14 karbonatomer. Foretrukket er aralkylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske delen og 6 til 12 karbonatomer i aromatisk del. Eksempelvis skal følgende aralkylrester nevnes: benzyl, naftylmetyl, fenetyl og fenylpropyl.
Alkoks<y>karbon<y>l kan eksempelvis angis ved formelen
-CO-alkyl
0
Alkyl står herved for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatomer. Foretrukket er laverealkoksykarbonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer i alkyldelen. Spesielt foretrukket er en alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis kan følgende alkoksykarbonylrester nevnes: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykar-bonyl, isobutoksykarbonyl.
Karboksyalkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er substituert med en karboksygruppe. Foretrukket er karboksylaverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes: karboksymetyl, 1-karboksyetyl, 1-karbokspropyl, 1-karboksybutyl, 1-karboksypentyl, 1-karboksyheksyl, 2-karboksyetyl, 2-karboksypropyl, 2-karboksybutyl, 3-karboksypropyl, 3-karboksybutyl, 4-karboksybutyl, 2-karboksy-l-propyl, 1-karboksy-l-propyl.
Alkoksykarbonylalkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, hvorved alkoksykarbonyl har den ovenfor angitte betydningen. Foretrukket er laverealkoksykarbonyllaverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer i hver alkyldel.
Eksempelvis skal nevnes: metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, propoksykarbonylmetyl, butoksykarbonylmetyl, isopropoksykarbonylmetyl, isobutoksykarbonylmetyl, 1-metoksykarbonyletyl, 1-etoksykarbonyletyl, 1-propoksykarbonyletyl, 1-butoksykarbonyletyl, 1-isopropoksykarbonyletyl, 1- isobutoksykarbonyletyl, 2-metoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonyletyl, 2-propoksykarbonyletyl, 2-butoksykarbonyletyl, 2-isopropoksykarbonyletyl, 2-isobutoksykarbonyletyl, 2-metoksykarbonyl-2-propyl, 2-etoksykarbonyl-2-propyl, 2-propoksykarbonyl-2-propyl, 2-butoksykarbonyl-2-propyl, 2-isopropoksykarbonyl-2-propyl, 2-isobutoksykarbonyl-2-propyl, 2- metoksykarbonyl-2-propyl, l-etoksykarbonyl-2-propyl, 2-propoksykarbonyl-2-propyl, l-butoksykarbonyl-2-propyl, 1-isopropoksykarbonyl-2-propyl, l-isobutoksykarbonyl-2-propyl, 3- metoksykarbonylpropyl, 3-etoksykarbonylpropyl, 3-isopro-poksykarbonylpropyl, 3-isobutoksykarbonylpropyl.
Halogen står generelt for fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis for fluor, klor, brom. Spesielt foretrukket står halogen for fluor eller klor.
Foretrukket er forbindelser med generell formel (I)
hvori
R<1>står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl,
karboksy eller laverealkoksykarbonyl, eller for en gruppe -S(0)nR<3>, -NR<4>R<5>eller OR<6>,
hvori
R<3>betyr laverealkyl eller fenyl,
R<4>og R<5>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
laverealkyl, fenyl eller benzyl,
R<6>betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl, benzyl eller trifluormetyl ,
og
n er et tall 0 eller 2,
eller
R<*>står for laverealkyl, laverealkenyl, cyklopropyl, ;cyklopentyl eller cykloheksyl som eventuelt er substituert med karboksy, laverealkoksy, fluor, klor, brom, hydroksy, ;laverealkoksykarbonyl, laverealkyltio eller cyano,;og ;R<2>står for fenyl eller naftyl som er substituert inntil 3 ;ganger med like eller forskjellige rester fra fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe av formelen -NR<4>R<5>, ;hvori;R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydningen,;R<7>står for hydrogen, laverealkyl, cyklopropyl, cyklopentyl ;eller cykloheksyl,;og salter derav.;Spesielt foretrukket er forbindelser med generell formel (I), hvori ;R<1>står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyltio, ;fenylsulfonyl, amino, dimetylaniino „ dietylamin,;eller;står for en gruppe -OR<6>,;hvori;R<6>betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller ;benzyl;eller;står for metyl, etyl, propyl eller isopropyl,;R<2>står for fenyl eller naftyl som er substituert inntil 2 ;ganger med like eller forskjellige rester fra fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metyltio, hydroksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, fenyl, dimetylamino eller ;dietylamino,;R<7>står for hydrogen eller metyl,;og salter derav.;Helt spesielt foretrukne forbindelser med generell formel (I) er slik, hvori ;R<1>betyr hydrogen eller fluor,;R<2>står for fenyl eller naftyl som er substituert med fluor, ;brom, metyl, metoksy eller fenyl,;R<7>står for metyl,;og salter derav.;Eksempelvis skal følgende nevnes: 2-me tyl - 3- (benzen sul f onyl )-aminometyl-l ,3,4, 5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre ;2-metyl-3-(4-fluorbenzensulfonyl)-aminometyl-1,3,4,5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre ;2-me tyl -3 - ( 4 -b rombenzensul f onyl ) - am inometyl-1,3,4 ,5 - tetra-hydro-l-benz-[c ,d]-indolpropionsyre ;2-metyl-3 - ( 4 -klorbenzensulf onyl ) -aml nome ty 1-1,3 ,4 ,5-tetra-hydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre ;2-metyl-3-(4-toluensulfonyl)-aminometyl-l,3,4,5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre ;2-metyl-3-(4 -metoksybenzensulf onyl)-aminometyl-1,3,4,5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre ;2-metyl-3-(1-naftylsulfonyl)-aminometyl-l,3,4,5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre (Na-salt). ;Det er funnet en fremgangsmåte for fremstilling av tetra-hydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider med generell formel (I) ; ;
hvori;R<*>,R<2>ogR<7>har den ovenfor angitte betydningen,
som er kjennetegnet ved at man omsetter tetrahydro-l-benz-[c,d]-indol-sulfonamidforbindelser med generell formel (IV)
hvori
R<1>, R<2>og R<7>har den ovenfor angitte betydningen, med acrylnitril med formel (V) 1 nærvær av et lnert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base til forbindelsene med generell formel (VI)
hvori
R<1>,R<2>ogR<7>har den ovenfor angitte betydningen,
og N,N'-biscyanoetylforbindelsen (VI) forsåpes deretter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved hjelp av følgende formelskjema:
Oppløsningsmidler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller Isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glykolmono-eller dimetyleter, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, cykloheksan, heksan eller råoljefraksjoner, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, eddikester eller pyridin. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være vanlige basiske forbindelser. Hertil hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkalihydrider som natriumhydrid, alkali- eller jordalkalikarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat eller -etanolat, kaliummetanolat- eller etanolat eller kalium-tert.-butylat, eller organiske aminer som benzyltrimetylammoniumhydroksyd, tetrabutylammoniumhydroksyd, pyridin, trietylamin eller N-metylpiperidin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 20°C til 100°C.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig, å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Generelt anvender man 2 til 20 mol, fortrinnsvis 2 til 10 mol acrylnitril på basis av 1 mol [arylsulfonamidoalkyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol.
Forsåpningen av N,N'-bis-cyanoetylforbindelsene foregår på i og for seg kjent måte i nærvær av baser, som alkali- eller jordalkalihydroksyder eller -alkanolater, i inerte opp-løsningsmidler som vann eller alkoholer. Fortrinnsvis anvendes som baser natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, natriummetanolat, kaliummetanolat, natriumetanolat eller kaliumetanolat, fortrinnsvis i vann eller metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller i blandinger av disse oppløsningsmidlene.
Generelt anvender man 1 til 100 mol, fortrinnsvis 2 til 50 mol base, på basis av 1 mol N,N'-biscyanoetylforbindelse.
Forsåpningen gjennomføres i et temperaturområde fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20°C til 80oC.
Forbindelsene med generell formel (IV) er nye. Det er også funnet en fremgangsmåte for fremstilling av disse som er kjennetegnet ved at man omsetter indoler med generell formel
(VII)
hvori
R<1>og R<7>har de ovenfor angitte betydningene
med sulfonsyrehalogenider med generell formel (VIII)
hvori
R<2>har den ovenfor angitte betydningen,
og
X står for halogen,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base.
Reaksjonen kan belyses ved følgende formelskjema:
Oppløsningsmiddel for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan her være inerte organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykol, etere som eksempelvis dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmono- eller -dimetyleter, halogenerte hydrokarboner som di-, tri- eller tetraklormetan, diklor-etylen, trikloretylen, eddikester, toluen, acetonitril, iseddik, heksametylfosforsyretriamid, pyridin og aceton. Naturligvis er det mulig å anvende blandinger av oppløsnings-midlene.
Baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være vanlige basiske forbindelser. Hertil hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkalihydrider - som natriumhydrid, alkali- eller jordalkalikarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat eller -etanolat, kaliummetanolat eller -etanolat eller kalium-tert.-butylat, eller organiske aminer som benzyltrimetylammoniumhydroksyd, tetrabutylammoniumhydroksyd, pyridin, trietylamin eller N-metylpiperidin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt I et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis ved 25-40'C.
Fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Generelt anvender man 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol, spesielt 1 mol sulfonsyrehalogenid på basis av 1 mol av 3-(l-aminoalkyl)-l,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indolen.
Som sulfonsyrehalogenider kan det ifølge oppfinnelsen eksempelvis anvendes:
benzensulfonylklorid
4-fluorbenzensulfonylklorid
4-brombenzensulfonylklorid
4-klorbenzensulfonylklorid
4-toluensulfonylklorid
4-metoksybenzensulfonylklorid
1-naftylsulfonylklorid
Forbindelsene med generell formel (VII) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter (NL-A 6 409 079).
Sulfonsyrehalogenidene med generell formel (VIII) og acrylnltril med formel (V) er kjente [Houben-Weyls "Methoden der brganischen Chemie", bind IX, s. 407 ff. og s. 547 ff.
(1959)].
De nye tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamidene hhv. deres salter kan anvendes som virksomme stoffer i legemidler. De virksomme stoffene oppviser en trombozyt- aggregeringshemmende og Tromboxan Å2-antagonistisk virkning. De kan fortrinnsvis anvendes for behandling av tromboser, tromboembolier, ischemier, som antiastmatika og som antial-lergika. De nye virksomme stoffene kan på i og for seg kjent måte under anvendelse av inerte ikke-toksiske, farmasøytisk egnede baererstof f er eller oppløsningsmidler overføres til vanlige formuleringer, som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger. Herved skal den terapeutisk aktive forbindelsen i et hvert tilfelle foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-#, fortrinnsvis 5 til 70 vekt-#, beregnet på basis av preparatet, dette er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerommet.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av de virksomme stoffene med oppløsningsmidler og/eller bærerstof-fer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det, f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel, eventuelt kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis nevnes:
vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som paraf-finer (f.eks. råoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. peanøtt/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserol), glykoler (f.eks. propylenglykol, propyletylenglykol), faste baererstof fer, som f.eks. naturlige steinmel (f.eks. kaoliner, aluminiumoksyder, talkum, kritt), syntetiske steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke-og druesukker), emuleringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsul-fonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. 1ignin-sulfitavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinyl-pyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Tilførselen kan foregå på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse kan tabletter ved siden av de nevnte baererstof fene også naturligvis inneholde tilsatser som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsatsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner o.l. Videre kan glidemidler, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer som er tenkt for oral anvendelse kan de virksomme stoffene ved siden av de ovenfor nevnte hjelpestoffene være blandet med forskjellige smaksforbedrende midler eller fargestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene benyttes under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs anvendelse å administrere mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved oral anvendelse utgjør doseringen generelt ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Det kan imidlertid eventuelt være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av kroppsvekt hhv. typen tilførsel, av individuell oppførsel overfor medikamentet, typen preparat og tidspunktet hhv. intervallet hvorved administreringen foregår. Følgelig kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den angitte minstemengden, mens i andre tilfeller den øvre grensen må overskrides. I tilfelle anvendelse av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele denne mengden i flere enkeltadministreringer i løpet av dagen.
Tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyresulfonamidene kan anvendes både innen humanmedisinen og også innen veterinær-medisinen.
Fremstillings- og anvendelseseksempler
Eksempel 1
2-metyl-indol-3-ravsyre
En blanding av 13,1 g (0,1 mol) 2-metylindol og 11,6 g (0,1 mol) maleinsyre oppvarmes på et vannbad inntil den blir fast. Deretter får den stå i 30 minutter. Deretter tilsettes en oppløsning av 11,3 g (0,2 mol) kaliumhydroksyd i 200 ml vann og blandingen oppvarmes i 30 minutter under omrøring. Etter avkjøling ekstraheres oppløsningen med eter og behandles med aktivt kull, filtreres, avkjøles og surgjøres med HC1. Deretter frafiltreres resten og vaskes med vann.
Fp.: 210-211oC (dekomponering)
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,32
Utbytte: 17,2 g (69,6# av teoretisk)
Eksempel 2
5-fluor-2-metyl-indol-3-ravsyre
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt eksempel 1.
Fp.: 220°C
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf - 0,21
Utbytte: 57,1%
Eksempel 3
l-acetyl-2-metyl-3-indolravsyreanhydrid
En blanding av 24,7 g (0,1 mol) 2-metyl-3-indolravsyre, 200 ml isopropenylacetat og 2 g (0,011 mol) p-toluensulfon-syremonohydrat oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Aceton fjernes langsomt ved destillasjon. Oppløsningen inndampes i vakuum og resten utkrystalliseres fra 60 ml eddiksyre og 10 ml eddiksyreanhydrid.
Fp.: 192-193°C
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,71
Utbytte: 12,1 g (44,6% av teoretisk)
Eksempel 4
1-acetyl-5-fluor-2-metyl-3-indolravsyreanhydrid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 3.
Fp.: lVS-C
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf - 0,65
Utbytte: 47,6%
Eksempel 5
2- acetyl - 2-mety1-1,3,4,5-tetrahydro-5-okso-benz-[c,d]-indol-3- karboksylsyre
2,71 g (0,01 mol) av forbindelsen fra eksempel 3 oppløses i 60 ml varm etylendiklorid. Oppløsningen avkjøles under omrøring inntil det viser seg en finsuspensjon. Til en suspensjon av 60 ml anhydrid i 60 ml etylendiklorid tilsettes ved romtemperatur 6,67 g (0,05 mol) aluminiumklorid. Oppløsningen oppvarmes i 4 timer til 40°C, avkjøles og blandes med 50 ml 2N HC1. Resten f raf Utreres, vaskes med vann og oppløses i varm aceton. Oppløsningen behandles med aktivt kull og krystalliseres ved avkjøling.
Fp.: 215-217'C
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,50
Utbytte: 0,75 g (27,7%)
Eksempel 6
l-acetyl-6-fluor-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-5-okso-benz-[c,d]-indol-3-karboksylsyre
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksempel 5 av 0,27 g (0,01 mol) av forbindelsen fra eksempel 4.
Fp.: 248"C (dekomponering)
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,36
Utbytte: 82,4%
Eksempel 7
2-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-5-okso-benz-[c ,d]-indol-3-karboksylsyre
En oppløsning av 1 g (0,0037 mol) av forbindelsen fra eksempel 5 og 50 ml 0,2 N NaOH får stå i 3 timer ved romtemperatur og surgjøres deretter med fortynnet saltsyre. Det utfelte produktet fraf Utreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra fortynnet eddiksyre.
Fp.: 235-239°C
DC: CHCI3/CH3OH = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf - 0,50
Utbytte: 0,60 g (71,4% av teoretisk)
Eksempel 8
2-metyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-karboksylsyre
22,9 g (0,1 mol) av forbindelsen fra eksempel 7 og 0,5 mol hydrazinhydrat (85% oppløsning) tilsettes ved romtemperatur til en avkjølt oppløsning av NaOH (0,5 mol) i 250 ml dietylenglykol. Blandingen oppvarmes i 20 minutter under tilbakeløp, avkjøles, fortynnes med 500 ml vann og ekstraheres med eter.
Den vandige oppløsningen avkjøles i et isbad, surgjøres med konsentrert HC1 og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum.
Resten oppløses i kloroform og behandles med aktivt kull; dette frafiltreres deretter og oppløsningen inndampes og avkjøles. Produktet oppstår som gule plater.
Fp.: 103°C
DC: toluen/C2H50H = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,53
Utbytte: 14,2 g (66,0% av teoretisk)
Eksempel 9
6-fluor-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-karboksylsyre
Forbindelsen 1 overskriften fremstilles analogt fremgangsmåten i eksempel 8 med 22,9 g (0,1 mol) av forbindelsen fra eksempel 6.
Fp.: 190°C
DC: Toluen/etanol = 3:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,55
Utbytte: 53,8%
Eksempel 10
2-metyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-karboksyl-syreamid
4,30 g (0,02 mol) av forbindelsen fra eksempel 8 oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 3,89 g (0,024 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Det omrøres over natten, inndampes og resten opptas i metylenklorid. Deretter vaskes det to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og resten oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter blandes det med 20 ml 5 N metanolisk ammoniakoppløsning. Det omrøres
i 2 timer ved romtemperatur, inndampes og produktet krystalliseres fra eddikester.
Fp.: 218°C
DC = CH2Cl2/eddikester = 1:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,21
Utbytte: 3,50 g (81,8% av teoretisk)
Eksempel 11
6-fluor-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c ,d]-indol-3-karboksylsyreamid
Forbindelsen i overskriften fremstilles analogt fremgangsmåten i eksempel 10 av 4,30 g (0,02 mol) av forbindelsen fra eksempel 9.
Fp.: 230°C
DC: CH2Cl2/eddikester = 1:1, kiselgel på aluminiumsfolie/- Merck 5562
Rf = 0,20
Utbytte: 68,8%
Eksempel 12
3-aminometyl-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol
3,21 g (0,015 mol) av forbindelsen fra eksempel 10 suspende-res i 70 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter tilsettes det dråpevis ved romtemperatur 30 ml av en 1-molar (0,03 mol) litiumalumlniumhydridoppløsning i tetrahydrofuran. Deretter omrøres det i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, det blandes under isavkjøling dråpevis med 20 ml eddikester, 2 ml vann og 4 ml KOH (15%) og omrøres i 30 minutter. Saltene frafiltreres. Etter inndamping opptas resten i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes på nytt. Resten renses ved hjelp av "Flash"-kromatografi på kiselgel 60-Merck (CH2C12/-eddikester 1:1, CH2C12/CH30H 1:1).
Gulbrun harpiks
DC = CH2C12/CH30H 1:1, kiselgel på aluminiumsfolie/Merck 5562
Rf = 0,16
Utbytte: 2,80 g (93% av teoretisk)
Eksempel 13
3-aminometyl-6-f luor-2-metyl-1 ,3,4, 5-tetrahydrobenz-[c , d]-indol
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 12 av 3,21 g (0,015 mol) av forbindelsen fra eksempel 11.
Fp.: 230°C
DC: CH2Cl2/eddikester = 1:1, kiselgel på aluminiumsfolie/- Merck 5562
Rf = 0,20
Utbytte: 68,8%
Eksempel 14
2-me tyl-3 - ( 4 -toluensul f onyl )-aminometyl-l ,3,4 ,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
3,00 g (0,015 mol) 3-aminometyl-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol og 5 ml trietylamin oppløses i 100 ml metylenklorid. Deretter oppløses 2,86 g (0,015 mol) p-toluensulfonsyreklorid og tilsettes dråpevis i 40 ml metylenklorid i løpet av 30 minutter. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen utristes med 1 N saltsyre, deretter med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den oppnådde resten bringes til krystallisasjon med isopropanol. Bunnfallet frasuges, vaskes med isopropanol og dietyleter og tørkes i høyvakuum ved 50°C.
Utbytte: 3,96 g (74,7 av teoretisk)
Smeltepunkt: 211"C
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel på aluminiumsfolie Merck 5562, elueringsmiddel toluen/eddikester 3/1)
Eksemplene som er oppført i den etterfølgende tabellen ble gjennomført analogt eksempel 14.
Eksempel 27 2-( 2-cyanoetyl)-3-[N-(2-cyanoetyl)-N-(4-toluensul fony1)-amlnometyl]-2-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
3,86 g (0,011 mol) 2-metyl-3-(4-toluensulfonyl)-aminometyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol oppløses i 50 ml absolutt 1,4-dioksan og blandes trinnvis med 4 ml acrylnitril og 4 dråper benzyltrimetylammoniumhydroksydoppløsning (40% i metanol). Det omrøres i 3 timer ved 80°C. Blandingen opptas etter avdampning av oppløsningsmidlet i eddikester og utristes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten bringes til krystallisasjon med metanol. Deretter frasuges bunnfallet, vaskes med metanol og tørkes i høyvakuum ved 50° C.
Utbytte: 4,47 g (89,2% av teoretisk)
Smeltepunkt: 163°C
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel på aluminiumsfolie Merck 5562, elueringsmiddel toluen/eddikester 6/1).
Eksemplene oppført i den følgende tabellen ble gjennomført analogt eksempel 27:
Eksempel 40 2-metyl-3-(4-toluensulfonyl)-aminometyl-l,3,4,5-tetrahydro-l-benz-[c,d]-Indolpropionsyre
4,38 g (0,0095 mol) 1-(2-cyanetyl)-3-[N-cyanetyl )-N-(4-toluen sul f onyl)-aminometyl]-2-mety1-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol blandes med 15 g kaliumhydroksyd og 85 ml vann og omrøres kraftig under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen surgjøres deretter under isavkjøling med 6 N saltsyre og ekstraheres deretter 3 ganger med metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten bringes til krystallisasjon med toluen under omrøring. Det frasuges, vaskes med toluen og n-pentan og tørkes i høyvakuum ved 50"C.
Utbytte: 4,05 g (100% av teoretisk)
Smeltepunkt: 154°C
Rf-verdi: 0,54 (kiselgel på aluminiumsfolie Merck 5562, elueringsmiddel toluen/etanol 3/1)
Eksemplene angitt i den følgende tabellen ble gjennomført analogt eksempel 40:
Anvendelseseksempel 53
For bestemmelse av den trombozyt-aggregeringshemmende virkningen ble det anvendt blod fra friske forsøkspersoner av begge kjønn. Som anti-koaguleringsmiddel ble det tilsatt 1 del 3,8% vandig natriumzitratoppløsning til 9 deler blod. Ved hjelp av sentrifugering får man fra dette blodet platerikt zitratplasma (PRP) (Jtlrgens/Beller, "Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse"; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
For disse undersøkelsene ble 0,8 ml PRP og 0,1 ml av oppløsningen av virksomt stoff forinkubert i vannbad ved 37°C. Deretter ble trombozytaggregeringen bestemt ved den turbidometriske metoden (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) i aggregometer ved 37°C (Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). For dette formålet ble den forinkuberte prøven blandet med 0,1 ml kollagen, en aggrege-ringsoppløsende agens. Forandringen av den optiske tettheten for prøven av PRP ble opptegnet i løpet av et tidsrom på 6 minutter og utslaget etter 6 minutter ble bestemt. Den prosentvise hemmingen sammenlignet med kontrollprøven ble beregnet. Som grensekonsentrasjon angis område for den minimalt effektive konsentrasjonen.
Grensekonsentrasjonene ligger mellom 0,003 og 10 mg/l.
Med eksempel 18 som eksempel:
EC = 0,01-0,003 mg/l.
Claims (8)
1. Tetrahydro-l-benz-[c , d] - indo 1 pr op i on syr e-sulf onamider , karakterisert ved formelen (I)
hvori
R <1> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy,
alkoksykarbonyl eller
for en gruppe -S(0)n R <3> , -NR <4>R<5> eller OR <6> ,
hvori
R <3> betyr alkyl eller aryl,
R <4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl,
R <6> betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller trifluor
metyl , og
n betyr et tall 0, 1 eller 2,
eller
R <1> står for alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, som eventuelt er
substituert med karboksy, alkoksykarbonyl, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio eller cyano,
R <2> står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, som kan være
substituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige rester fra halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe av formelen -NR <4> R <5> ,
hvori
R<4> og R <5> har den ovenfor angitte betydningen,
R <7> står for hydrogen, alkyl eller cykloalkyl,
og salter derav.
2.
Tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl,
karboksy eller laverealkoksykarbonyl, eller står for en gruppe -S(0)n R <3> , -NR<4>R 5 eller OR <6> ,
hvori
R <3> betyr laverealkyl eller fenyl,
R <4> og r <5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
laverealkyl, fenyl eller benzyl,
R <6> betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl, benzyl eller
trifluormetyl,
og
n er et tall 0 eller 2,
eller
Ri står for laverealkyl, laverealkenyl, cyklopropyl,
cyklopentyl eller cykloheksyl som eventuelt er substituert med karboksy, laverealkoksy, fluor, klor, brom, hydroksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkyltio eller cyano,
R <2> står for fenyl eller naftyl som kan være substituert
inntil 3 ganger med like eller forskjellige rester fra fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio
eller med en gruppe av formelen -NR <4> R^,
hvori
R <4> og r <5> har den ovenfor angitte betydningen,
R <7> står for hydrogen, laverealkyl, cyklopropyl, cyklopentyl
eller cykloheksyl,
og salter derav.
3.
Tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider Ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at R <1> står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl,
metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyltio, fenylsulfonyl, amino, dimetylamino, dietylamin,
eller
står for en gruppe -OR <6> ,
hvori
R <6> betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller
benzyl
eller
står for metyl, etyl, propyl eller isopropyl,
R <2> står for fenyl eller naftyl som kan være substituert
inntil 2 ganger med like eller forskjellige rester fra fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metyltio, hydroksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, fenyl, dimetylamino eller dietylamino,
R <7> står for hydrogen eller metyl,
og salter derav.
4.
Anvendelse av tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider ifølge kravene 1 til 3 for terapeutisk behandling.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydro-l-benz-[c,d]-indolpropionsyre-sulfonamider med formel (I)
hvori
R <*> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy, alkoksykarbonyl eller
for en gruppe -S(0)n R <3> , -NR 4R 5 eller OR <6> ,
hvori
R <3> betyr alkyl eller aryl,
R <4> og R <**> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl,
R <6> betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller trifluor
metyl, og
n betyr et tall 0, 1 eller 2,
eller
Ri står for alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, som eventuelt er
substituert med karboksy, alkoksykarbonyl, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio eller cyano,
og
R <2> står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, som er sub
stituert inntil 3 ganger med like eller forskjellige rester fra halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe av formelen -NR <4> R^,
hvori
R <4> og R*> har den ovenfor angitte betydningen,
R <7> står for hydrogen, alkyl eller cykloalkyl
og salter derav,
karakterisert ved at man omsetter tetrahy-dro-l-benz-[c,d]-indol-sulfonamider med formelen hvori
R<1> ,R<2> ogR<7> har den ovenfor angitte betydningen, med acrylnitril med formelen (V)
H2 C = CH-CN (V)
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base til forbindelsene med generell formel (VI)
hvori
R<*> , R <2> og R <7> har den ovenfor angitte betydningen og N,N'-biscyanoetylforbindelsen (VI) forsåpes deretter.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den gjennomføres i temperaturområde fra 0 til 150°C.
7.
Tetrahydro-l-benz-[c,d]-indol-sulfonamider, karakterisert ved formelen
hvori
R <*> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy, alkoksykarbonyl eller
for en gruppe -S(0)n R <3> , -NR 4R 5 eller OR <6> ,
hvori
R <3> betyr alkyl eller aryl,
R <4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl,
R <6> betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller trifluor
metyl,
og
n betyr et tall 0, 1 eller 2,
eller
R-*- står for alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, som eventuelt er substituert med karboksy, alkoksykarbonyl, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio eller cyano,
R <2> står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, som kan være
substituert inntil 3 ganger med like eller ulike sub-stituenter fra halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe med formelen -NR <4> R^,
hvori
R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydningen,
R <7> står for hydrogen, alkyl eller cykloalkyl,
og salter derav.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av tetrahydro-l-benz-[c,d] - indol-sulfonamider med formelen
hvori
R <1> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy,
alkoksykarbonyl eller
for en gruppe -S(0)n R <3> , -NR 4R 5 eller OR<6> ,
hvori
R <3> betyr alkyl eller aryl,
R <4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl,
R <6> betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller trifluor
metyl,
og
n betyr et tall 0, 1 eller 2,
eller
Ri står for alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, som eventuelt er
substituert med karboksy, alkoksykarbonyl, halogen, hydroksy, alkoksy, alkyltio eller cyano,
R <2> står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, som kan være
substituert inntil 3 ganger med like eller ulike sub-stituenter fra halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe med formelen -NR <4> R^,
hvori
R <4> og r <5> har den ovenfor angitte betydningen,
R <7> står for hydrogen, alkyl eller cykloalkyl,
og salter derav,
karakterisert ved at man omsetter indoler med formelen
hvori R <1> og R <7> har den ovenfor angitte betydningen med sulfonsyrehalogenider med den generelle formelen (VIII)
hvori
R <2> står for aryl eller naftyl som er substituert inntil 3
ganger med like eller forskjellige rester fra halogen, cyano, trifluoretyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltlo eller med en gruppe av formelen -NR<4>R ^,
hvori
R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydningen
og
X står for halogen,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt 1 nærvær av en base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3826371A DE3826371A1 (de) | 1988-08-03 | 1988-08-03 | Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsaeure-sulfonamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892982D0 NO892982D0 (no) | 1989-07-20 |
| NO892982L true NO892982L (no) | 1990-02-05 |
Family
ID=6360162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89892982A NO892982L (no) | 1988-08-03 | 1989-07-20 | Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsyre-sulfonamider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5079258A (no) |
| EP (1) | EP0353557B1 (no) |
| JP (1) | JPH0278660A (no) |
| KR (1) | KR900003121A (no) |
| CN (1) | CN1040025A (no) |
| AT (1) | ATE80618T1 (no) |
| AU (1) | AU616035B2 (no) |
| DD (1) | DD284000A5 (no) |
| DE (2) | DE3826371A1 (no) |
| DK (1) | DK379089A (no) |
| ES (1) | ES2052831T3 (no) |
| FI (1) | FI893644A (no) |
| GR (1) | GR3005720T3 (no) |
| HU (1) | HU207717B (no) |
| IE (1) | IE892499L (no) |
| IL (1) | IL91159A0 (no) |
| NO (1) | NO892982L (no) |
| PT (1) | PT91337B (no) |
| ZA (1) | ZA895892B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US7114666B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-10-03 | Water Pik, Inc. | Dual massage shower head |
| US7905429B2 (en) | 2005-10-18 | 2011-03-15 | Water Pik, Inc. | Dispensing system and method for shower arm |
| US20080083844A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-04-10 | Water Pik, Inc. | Showerhead attachment assembly |
| US7789326B2 (en) | 2006-12-29 | 2010-09-07 | Water Pik, Inc. | Handheld showerhead with mode control and method of selecting a handheld showerhead mode |
| US8789218B2 (en) | 2007-05-04 | 2014-07-29 | Water Pik, Inc. | Molded arm for showerheads and method of making same |
| US20130160201A1 (en) | 2011-03-01 | 2013-06-27 | Takayasu Okubo | Shower apparatus |
| US9347208B2 (en) | 2012-06-22 | 2016-05-24 | Water Pik, Inc. | Bracket for showerhead with integral flow control |
| EP3513879A1 (en) | 2013-06-13 | 2019-07-24 | Water Pik, Inc. | Showerhead with turbine driven shutter |
| USD744611S1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-01 | Water Pik, Inc. | Handheld showerhead |
| USD744065S1 (en) | 2014-06-13 | 2015-11-24 | Water Pik, Inc. | Handheld showerhead |
| USD744612S1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-01 | Water Pik, Inc. | Handheld showerhead |
| USD745111S1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-08 | Water Pik, Inc. | Wall mount showerhead |
| CA2907355C (en) | 2014-10-03 | 2019-09-24 | Water Pik, Inc. | Automatically locking shower arm joint |
| USD803981S1 (en) | 2016-02-01 | 2017-11-28 | Water Pik, Inc. | Handheld spray nozzle |
| WO2017136484A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Water Pik, Inc. | Handheld pet spray wand |
| US10265710B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-04-23 | Water Pik, Inc. | Showerhead with dual oscillating massage |
| USD970684S1 (en) | 2016-04-15 | 2022-11-22 | Water Pik, Inc. | Showerhead |
| CN109890512B (zh) | 2016-09-08 | 2021-10-15 | 洁碧有限公司 | 用于淋浴头的暂停组件 |
| USD843549S1 (en) | 2017-07-19 | 2019-03-19 | Water Pik, Inc. | Handheld spray nozzle |
| USD872227S1 (en) | 2018-04-20 | 2020-01-07 | Water Pik, Inc. | Handheld spray device |
| CN108752256B (zh) * | 2018-04-24 | 2021-04-13 | 六盘水师范学院 | 一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的n-酰基吲哚类化合物制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631824A1 (de) * | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
| DE3613623A1 (de) * | 1986-04-23 | 1987-10-29 | Bayer Ag | N-dihydroindolylethyl-sulfonamide |
| DE3718892A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-22 | Bayer Ag | Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
-
1988
- 1988-08-03 DE DE3826371A patent/DE3826371A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-07-20 NO NO89892982A patent/NO892982L/no unknown
- 1989-07-21 AT AT89113417T patent/ATE80618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DE DE8989113417T patent/DE58902284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 ES ES89113417T patent/ES2052831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 EP EP89113417A patent/EP0353557B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 US US07/384,531 patent/US5079258A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 IL IL91159A patent/IL91159A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-31 JP JP1197014A patent/JPH0278660A/ja active Pending
- 1989-08-01 PT PT91337A patent/PT91337B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 DD DD89331365A patent/DD284000A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 FI FI893644A patent/FI893644A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-02 ZA ZA895892A patent/ZA895892B/xx unknown
- 1989-08-02 IE IE892499A patent/IE892499L/xx unknown
- 1989-08-02 HU HU893943A patent/HU207717B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-02 DK DK379089A patent/DK379089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-02 KR KR1019890011039A patent/KR900003121A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-02 AU AU39210/89A patent/AU616035B2/en not_active Ceased
- 1989-08-03 CN CN89105633A patent/CN1040025A/zh active Pending
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920401993T patent/GR3005720T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53076A (en) | 1990-09-28 |
| GR3005720T3 (no) | 1993-06-07 |
| AU616035B2 (en) | 1991-10-17 |
| DK379089A (da) | 1990-02-04 |
| EP0353557B1 (de) | 1992-09-16 |
| ZA895892B (en) | 1990-05-30 |
| AU3921089A (en) | 1990-02-08 |
| HU207717B (en) | 1993-05-28 |
| FI893644A0 (fi) | 1989-08-01 |
| US5079258A (en) | 1992-01-07 |
| CN1040025A (zh) | 1990-02-28 |
| PT91337A (pt) | 1990-03-08 |
| ATE80618T1 (de) | 1992-10-15 |
| IE892499L (en) | 1990-02-03 |
| KR900003121A (ko) | 1990-03-23 |
| NO892982D0 (no) | 1989-07-20 |
| JPH0278660A (ja) | 1990-03-19 |
| ES2052831T3 (es) | 1994-07-16 |
| DE3826371A1 (de) | 1990-02-08 |
| DE58902284D1 (de) | 1992-10-22 |
| DK379089D0 (da) | 1989-08-02 |
| DD284000A5 (de) | 1990-10-31 |
| PT91337B (pt) | 1995-05-04 |
| EP0353557A1 (de) | 1990-02-07 |
| FI893644A (fi) | 1990-02-04 |
| IL91159A0 (en) | 1990-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO892982L (no) | Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsyre-sulfonamider. | |
| KR930011299B1 (ko) | N-인돌릴에틸-술폰산 아미드의 제조방법 | |
| KR100733752B1 (ko) | Ｎｐｙｙ５ 길항제 | |
| US4965258A (en) | Cycloalkano(1,2-B)indole-sulphonamides, pharmaceutical compositions and use | |
| US7078428B2 (en) | Isoindolone derivatives, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0261442A1 (en) | Malonic acid derivatives | |
| NO782399L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner | |
| JP2006511522A (ja) | Ｎ−（インドールエチル）シクロアミン化合物 | |
| US4806551A (en) | N-dihydroindolylethyl-sulphonamides | |
| EP0252640A1 (en) | Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US5015657A (en) | 2-halogen-substituted N-indolylethyl-sulphonamides and inhibiting platelet aggregation and antagonizing thromboxane A2 therewith | |
| EP0192191B1 (en) | Homocysteine thiolactone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US4843091A (en) | Indolylpropionic acids, compositions of, and use thereof to inhibit thrombocyte aggregation | |
| EP0222371A2 (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| NO145274B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter | |
| US2721204A (en) | Derivatives of 1, 3, 4-thiadiazole-5-sulfonamides | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| IL33813A (en) | Bornanocarboxamides and their salts,and their preparation | |
| US3878213A (en) | Certain 4-(n-pyrimidin-2-ylsulfamoyl)-phenylacetamides | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| NO844126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazinderivater | |
| JPH0574588B2 (no) |