JP2002521352A - オルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

オルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法

Info

Publication number
JP2002521352A
JP2002521352A JP2000561144A JP2000561144A JP2002521352A JP 2002521352 A JP2002521352 A JP 2002521352A JP 2000561144 A JP2000561144 A JP 2000561144A JP 2000561144 A JP2000561144 A JP 2000561144A JP 2002521352 A JP2002521352 A JP 2002521352A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
acid
methylsulfonyl
chloro
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000561144A
Other languages
English (en)
Inventor
エッケハルト バルトマン、
インゲボルグ シュタイン、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2002521352A publication Critical patent/JP2002521352A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B18/00—Use of agglomerated or waste materials or refuse as fillers for mortars, concrete or artificial stone; Treatment of agglomerated or waste materials or refuse, specially adapted to enhance their filling properties in mortars, concrete or artificial stone
    • C04B18/02—Agglomerated materials, e.g. artificial aggregates
    • C04B18/021—Agglomerated materials, e.g. artificial aggregates agglomerated by a mineral binder, e.g. cement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2111/00—Mortars, concrete or artificial stone or mixtures to prepare them, characterised by specific function, property or use
    • C04B2111/00474—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00
    • C04B2111/00767—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00 for waste stabilisation purposes
    • C04B2111/00775—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00 for waste stabilisation purposes the composition being used as waste barriers or the like, e.g. compositions used for waste disposal purposes only, but not containing the waste itself
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
    • Y02W30/00—Technologies for solid waste management
    • Y02W30/50—Reuse, recycling or recovery technologies
    • Y02W30/91—Use of waste materials as fillers for mortars or concrete

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体 【化１】 の製造方法において、下記式ＩＩの臭化アリール 【化２】 を２級または３級有機リチウム化合物およびＣＯ2と反応させることを特徴とする方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、下記式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体
【０００２】
【化３】
【０００３】 （式中、Ａは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）の製造方法において、下
記式ＩＩの臭化アリール
【０００４】
【化４】
【０００５】 （式中、Ａは式Ｉで定義した通りである）を２級または３級有機リチウム化合物
およびＣＯ2と反応させることを特徴とする方法に関するものである。
【０００６】 （背景技術） 式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体は、工業的有機合成で、例えばファイ
ンケミカル、染料および作物保護組成物の製造において重要な中間体である。そ
れらの化合物はまた、医薬品の製造、特にＥＰ０６９９６６６Ａ１またはＥＰ０
７５８６４４から公知である細胞Ｎａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害薬製造におい
ても重要な中間体である。特に、４−クロロ−２−メチル安息香酸は、ＥＰ０６
９９６６６Ａ１から公知であるＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−
ピロリル）−５−メチルスルホニルベンズアミド、またはＥＰ０７５８６４４か
ら公知であるＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドの合成における中間体である。
【０００７】 従来の有機合成から（その点については有機合成に関する標準的な著述（Houb
en-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods in Organic Chemistry],
Georg-Thieme-Verlag, StuttgartまたはBeyer, Walter, Lehrbuch der organis
chen Synthese [Handbook of Organic Synthesis], S. Hirzel Verlag, Stuttga
rtを参照）、ジアゾ化、サンドマイヤー反応およびそれに続くニトリル加水分解
による、あるいは安息香酸誘導体のオルト金属化とそれに続くアルキル化による
アニリン誘導体からのオルトアルキル化安息香酸誘導体の製造が知られている。
経済的および生態学的理由から、これらの複数段階合成手順は工業的応用の点か
らは実用的ではない。
【０００８】 ギルマンら（H. Gilman et al., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 2327f）は、
相当する臭化アリールのリチウム化とそれに続くカルボキシル化による安息香酸
誘導体の合成を記載している。ｏ−ブロモトルエンとｎ−ブチルリチウムとの反
応とそれに続く固体ＣＯ2によるカルボキシル化による２−メチル−安息香酸の
製造では、収率は８３．８％である。４−クロロブロモベンゼンとｎ−ブチルリ
チウムおよびＣＯ2との反応によって、４−クロロ安息香酸が収率９０％で得ら
れる。
【０００９】 式Ｉのオルトアルキル化化合物、特に４−クロロ−２−メチル安息香酸の製造
は、上記の合成を用いては不可能である。ギルマンらの報告（Gilman et al., J
. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 2327f）に記載の反応条件下で、従来のリチウム
化試薬であるｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウムま
たはメチルリチウムを用いると、所望の反応は全く起こらないか、非常に低収率
でのみ起こる。
【００１０】 これらの所見はさらに、ＵＳ３９１０９４７号に記載の４−クロロ−２−メチ
ル安息香酸の合成によって裏付けられる。最初に２−メチル−４−クロロアニリ
ンをジアゾ化し、ジアゾニウム塩をＫＩで除去することで、非常に反応性の高い
２−ヨード−４−クロロトルエンを合成し、それをただちにｎ−ブチルリチウム
およびＣＯ2との反応によって４−クロロ−２−メチル安息香酸に変換する。比
較的安価で比較的入手しやすい臭化物誘導体より非常に反応性の高いヨウ化アリ
ールが選択されることから、現在までのところ、満足できる収率で、臭化アリー
ルを式Ｉの所望の安息香酸誘導体に変換することはできなかったことが明らかで
ある。
【００１１】 したがって本発明の目的は、臭化アリールを用いることを可能とする式Ｉのオ
ルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法を開発することにあった。
【００１２】 （発明の開示） 驚くべきことに、式ＩＩの臭化アリールと金属化試薬としての２級もしくは３
級有機リチウム化合物との反応が、先行技術と比較して改善された収率で、ある
いは非常に良好な収率で起こることが認められた。
【００１３】 その結果本発明者らは、温和な条件下で、ヨウ化アリールと比較して安価な式
ＩＩの臭素誘導体を用いてワンポット合成として、工業的規模であっても取り扱
いが容易な反応によって式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体を製造する方法
を提供した。
【００１４】 （発明を実施するための最良の形態） したがって本発明は、下記式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体
【００１５】
【化５】
【００１６】 の製造方法において、下記式ＩＩの臭化アリール
【００１７】
【化６】
【００１８】 を２級または３級有機リチウム化合物およびＣＯ2と反応させることを特徴とす
る方法を提供する。
【００１９】 本発明はさらに、式Ｉのオルトアルキル化安息香酸の製造方法において、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−アミルリチウム、４−ヘ
プチルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびシクロヘキシルリチウムからな
る群から選択される２級有機リチウム化合物、あるいはｔｅｒｔ−ブチルリチウ
ム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチウム、１−メチルシクロ
ペンチルリチウムおよびアダマンチルリチウムからなる群から選択される３級有
機リチウム化合物を用いることを特徴とする方法を提供するものである。
【００２０】 本発明はさらに、式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法において
、前記反応を−１００℃〜＋５０℃の温度で行い、酸を加えることで反応生成物
を沈殿させることを特徴とする方法を提供するものである。
【００２１】 本発明はさらに、式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法において
、前記反応を、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、石油エーテルおよびそれらの混
合物からなる群から選択される不活性溶媒中で行うことを特徴とする方法を提供
するものである。
【００２２】 本発明はさらに、式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法において
、前記式ＩＩの臭化アリールを不活性溶媒に入れ、２級もしくは３級有機リチウ
ム化合物を加え、その反応混合物をＣＯ2飽和溶媒に滴下し、混合物を再度ＣＯ2 で飽和させることを特徴とする方法を提供する。
【００２３】 本発明は好ましくは、４−クロロ−２−メチル安息香酸の製造方法において、
２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム化合物およびＣ
Ｏ2と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００２４】 本発明は特に好ましくは、４−クロロ−２−メチル安息香酸の製造方法におい
て、 ａ）２−ブロモ−５−クロロトルエンをｓｅｃ−ブチルリチウムおよびＣＯ2
と反応させ、 ｂ）前記反応を−１００°〜＋５０°の温度で行い、４−クロロ−２−メチル
安息香酸を酸を加えることで沈殿させ、 ｃ）前記反応を、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、石油エーテルおよびそれら
の混合物からなる群から選択される不活性溶媒中で行い、 ｄ）２−ブロモ−５−クロロトルエンを不活性溶媒に入れ、ｓｅｃ−ブチルリ
チウムを加え、その反応混合物をＣＯ2飽和溶媒に滴下し、混合物を再度ＣＯ2で
飽和させることを特徴とする方法を提供するものである。
【００２５】 本発明はさらに、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）
−５−メチル−スルホニルベンズアミド合成における中間体としての、上記方法
から製造された４−クロロ−２−メチル安息香酸の使用を提供するものである。
【００２６】 本発明はさらに、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）
−５−メチルスルホニルベンズアミドの製造方法において、 段階ａ）で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム
化合物、特に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウム、およびＣＯ2と反応させて４
−クロロ−２−メチル安息香酸を得て、 段階ｂ）で、４−クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナ
トリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−４−クロロ−５−メチ
ルスルホニル安息香酸を得て、 段階ｃ）で、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をベン
ジルアミンと反応させて、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メ
チル安息香酸を得て、 段階ｄ）で、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香
酸をアルコールでエステル化して、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル
−２−メチル安息香酸の相当するエステルを得て、 段階ｅ）で、段階ｄ）からのエステルを還元して、相当する４−アミノ−５−
メチルスルホニル−２−メチル−安息香酸エステルを得て、 段階ｆ）で、４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル−安息香酸エス
テルをジメトキシテトラヒドロフランと反応させて、２−メチル−４−（１−ピ
ロリル）−５−メチルスルホニル安息香酸エステルを得て、 段階ｇ）で、２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニル安息
香酸エステルをグアニジンと反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−（１−ピロリル）−５−メチル−スルホニルベンズアミドを得ることを特徴
とする方法も提供する。
【００２７】 段階ｄ）では好ましくは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ペンタノールまたはヘキサノールなどの炭素原子数１〜６個の脂肪族
アルコールを用いる。特に好ましくはメタノールを用いる。
【００２８】 本発明はさらに、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルス
ルホニル）−ベンズアミドの合成における中間体としての、上記の方法から製造
される４−クロロ−２−メチル安息香酸の使用を提供するものである。
【００２９】 本発明はさらに、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの製造方法において、 段階ａ）で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム
化合物、特に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウム、およびＣＯ2と反応させて４
−クロロ−２−メチル安息香酸を得て、 段階ｂ）で、４−クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナ
トリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−４−クロロ−５−メチ
ルスルホニル安息香酸を得て、 段階ｃ）で、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をメチ
ルチオール酸ナトリウムと反応させ、酸化剤で酸化して、２−メチル−４，５−
ジ（メチルスルホニル）安息香酸を得て、 段階ｄ）で、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）安息香酸を塩化チ
オニルと反応させて、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイル
クロライドを得て、 段階ｅ）で、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロラ
イドをグアニジニウムクロライドと反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを得ることを特徴とする方
法も提供する。
【００３０】 段階ｃ）で好ましい酸化剤は、Ｈ2Ｏ2、Ｏ2または過ホウ酸ナトリウムである
。非常に好ましいものは過ホウ酸ナトリウムである。
【００３１】 使用される略称は以下の意味を有する。
【００３２】 ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル、 Ｅｔ：エチル、 Ｍｅ：メチル、 ＭＴＢ：メチルｔｅｒｔ−ブチル、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 ｈ：時間。
【００３３】 上記の式において、Ａはアルキルであり、炭素原子数は１〜４、好ましくは１
、２または３である。アルキルは好ましくはメチルであり、さらにはエチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−
ブチルもある。特に好ましいものはメチルである。
【００３４】 上記の式においてＣｌ置換基は好ましくは、式Ｉのカルボキシル基の位置に対
して３位、４位、５位または６位にあり、特に好ましくは４位である。
【００３５】 式ＩＩの臭化アリール類は市販されているか、あるいは例えばホウベン−ベイ
ルの著作（Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods in Organic Ch
emistry]）に記載のそれ自体公知の方法によって製造することができる。
【００３６】 ＣＯ2は固体または気体の形で使用する。
【００３７】 本発明はさらに、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−
アミルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびシクロ
ヘキシルリチウムからなる群から選択される２級有機リチウム化合物、あるいは
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチ
ウム、１−メチルシクロペンチルリチウムおよびアダマンチルリチウムからなる
群から選択される３級有機リチウム化合物を用いることを特徴とする上記の方法
を提供するものである。
【００３８】 好ましくは、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−アミ
ルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびシクロヘキ
シルリチウムからなる群から選択される２級有機リチウム化合物を用い、特に好
ましくはｓｅｃ−ブチルリチウムを用いる。
【００３９】 上に列記した２級または３級有機リチウム化合物は市販されているか、あるい
は例えばホウベン−ベイルの著作（Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie
[Methods in Organic Chemistry]）に記載のそれ自体公知の方法によって製造す
ることができる。
【００４０】 本発明はさらに、反応を−１００°〜＋５０℃の温度で行うことを特徴とする
上記の方法をも提供する。好ましくは温度範囲は−５０°〜＋４０°とし、特に
好ましくは−２０°〜＋５℃の温度範囲とし、非常に好ましくは−１５°〜０℃
の温度範囲とする。
【００４１】 本発明はさらに、反応混合物を常法によって後処理した後に、反応生成物を酸
を用いて沈殿させることを特徴とする方法も提供する。常法による後処理とは、
ＮａＯＨ（１０％）を反応混合物に加え、分液を行い、有機相をＮａＯＨ（１０
％）で洗浄し、水相を不活性溶媒で抽出して分離・除去するというものである。
酸は、好ましくはギ酸、酢酸またはプロピオン酸である有機酸ならびに好ましく
は硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸またはオルトリ
ン酸などのリン酸類のような無機酸を含む酸の群から選択される。特に好ましく
は塩酸を用いる。
【００４２】 本発明はさらに、反応を、ジエチルエーテル、ＭＴＢエーテル、ＴＨＦ、ジオ
キサン、トルエン、ヘキサン、石油エーテルまたはそれらの混合物からなる群か
ら選択される不活性溶媒中で行うことを特徴とする上記の方法をも提供するもの
である。特に好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００４３】 本発明はさらに、式ＩＩの臭化アリールを、ジエチルエーテル、ＭＴＢエーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、石油エーテルまたはそれらの混
合物からなる群から選択される不活性溶媒、特に好ましくはＭＴＢエーテルに入
れ、２級もしくは３級有機リチウム化合物を加え、その反応混合物を好ましい容
量のＣＯ2飽和溶媒に滴下し、混合物を再度ＣＯ2で飽和させることを特徴とする
前記の方法をも提供するものである。
【００４４】 本発明の方法によれば、式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体の収率は、２
級または３級有機リチウム化合物を用いた場合は３０％〜９０％であり、２級有
機リチウム化合物を用いた場合は５０％〜９０％でり、特にはｓｅｃ−ブチルリ
チウムを用いた場合には７０％〜９０％である。例えば繰り返し再結晶による面
倒な精製段階は省略することができる。上記および下記の温度はいずれも℃単位
である。含有率は、例えば５５℃で結晶を乾燥した後に求めた。
【００４５】 本発明はさらに、ＥＰ０６９９６６６Ａ１から公知であるＮ−ジアミノメチレ
ン−２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチル−スルホニルベンズアミド
の合成における中間体としての、上記方法によって製造される４−クロロ−２−
メチル安息香酸の使用をも提供するものである。中間体４−クロロ−２−メチル
安息香酸を原料としたＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル
）−５−メチル−スルホニルベンズアミドのこの合成手順の他の中間体は、２−
メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸、２−メチル−４−クロロ
−５−メチルスルホニル安息香酸メチルおよび２−メチル−４−（１−ピロリル
）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルである。
【００４６】 したがって本発明は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリ
ル）−５−メチルスルホニルベンズアミドの製造方法において、本発明による最
初の段階ａ）で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウ
ム化合物、特に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウム、とＣＯ2とを反応させて、
第１の中間体である４−クロロ−２−メチル安息香酸を得て、段階ｂ）で、４−
クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ
化メチルと反応させることでメチルスルホニル基を導入して、相当する中間体２
−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を得て、段階ｃ）で、２
−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸とベンジルアミンを反応
させることで塩素置換基をベンジルアミノ基に変換して、相当する中間体４−ベ
ンジルアミノ−５−メチル−スルホニル−２−メチル安息香酸を得て、段階ｄ）
で、段階ｃ）からの遊離酸をアルコール、特にメタノールでエステル化し、相当
する中間体４−ベンジルアミノ−５−メチル−スルホニル−２−メチル安息香酸
エステルを得て、段階ｅ）で、ベンジル保護基を還元によって開裂させて、相当
する中間体４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸エステルを
得て、段階ｆ）で、４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸エ
ステルをジメトキシテトラヒドロフランと反応させることでピロール基を導入し
、それに応じて中間体の２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホ
ニル−安息香酸エステルを得て、最終的にＥＰ０６９９６６６（８ページ第１９
行〜１０ページ第１行）に記載の方法に従って段階ｇ）で、２−メチル−４−（
１−ピロリル）−５−メチルスルホニル安息香酸メチルとグアニジンとを反応さ
せて最終生成物であるＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル
）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得ることで、グアニジノ基を導入する
ことを特徴とする方法を提供するものである。
【００４７】 本発明はさらに、ＥＰ０７５８６４４Ａ１から公知であるＮ−ジアミノメチレ
ン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成における
中間体としての、上記の方法によって製造される４−クロロ−２−メチル安息香
酸の使用を提供するものでもある。中間体４−クロロ−２−メチル安息香酸を原
料とするＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）
ベンズアミドのこの合成手順の他の中間体は、２−メチル−４−クロロ−５−メ
チルスルホニル安息香酸、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）安息香
酸および２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロライドで
ある。
【００４８】 したがって本発明は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドの製造方法において、本発明による最初の段階ａ）
で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム化合物、特
に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウム、とＣＯ2とを反応させて、第１の中間体
である４−クロロ−２−メチル安息香酸を得て、段階ｂ）で、４−クロロ−２−
メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メチルと反
応させることでメチルスルホニル基を導入して、相当する中間体２−メチル−４
−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を得て、段階ｃ）で、２−メチル−４
−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸とメチルチオール酸ナトリウムを反応
させ、チオエーテルを酸化剤、特には過ホウ酸ナトリウム、で酸化させることで
塩素置換基を第２のメチルスルホニル基に導入し、相当する中間体２−メチル−
４，５−ジ（メチルスルホニル）安息香酸を得て、段階ｄ）で、段階ｃ）からの
遊離酸を、塩化チオニルを用いて、中間体としての酸塩化物である２−メチル−
４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロライドに変換し、段階ｅ）で最
終的に、ＥＰ０７５８６４４（９頁第１０〜２０行）に記載の方法に従って、２
−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロライドとグアニジニ
ウムクロライドとを反応させて最終生成物であるＮ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを得ることで、グアニジノ
基を導入することを特徴とする方法を提供するものである。
【００４９】 以下の実施例ならびに上記の記載においても、温度は℃単位である。ｐHはＨ+ イオン濃度の１０を底とする対数に相当するものである。
【００５０】 実施例１ 温度−１８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウム７２８ｍＬを、２−ブロモ−５−ク
ロロ−トルエン１０４．８ｇのＭＴＢエーテル（５００ｍＬ）溶液に３０分間か
けて加える。次に、懸濁液を２０分間かけてＣＯ2飽和ＭＴＢエーテル７５０ｍ
Ｌに滴下し、ＣＯ2ガスで１５分間再度飽和させる。−１５°〜−５°の温度で
１時間の反応時間後に、ＮａＯＨ（１０％）５００ｍＬを加え、分液を行う。有
機相をＮａＯＨ（１０％）２５０ｍＬで洗浄する。合わせた水相をＭＴＢエーテ
ル２５０ｍＬで抽出し、ＨＣｌ（３７％）２５０．４ｇでｐＨ１〜２に調節し、
氷／水浴で５℃で１時間冷却する。結晶を冷水５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下に
５５℃で乾燥する。４−クロロ−２−メチル安息香酸の収率は９０％である。
【００５１】 実施例２ 比較のため、２−ブロモ−５−クロロトルエンを実施例１と同様にして、表１
に示した溶媒中で、表１に挙げたリチウム化試薬と反応させる。４−クロロ−２
−メチル安息香酸の収率は０〜３０％である。
【００５２】
【表１】
【００５３】 実施例３ 比較のため、２−ブロモ−５−クロロトルエンをギルマンらの報告（Gilman e
t al., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 2327f）に記載の方法に従って、沸騰ジ
エチルエーテル中でｎ−ＢｕＬｉと反応させる。４−クロロ−２−メチル安息香
酸の収率は２０％である。
【００５４】 実施例４ ２−ブロモ−５−クロロトルエン２０．５ｇをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ルに溶かしたものを、実施例１に記載の方法に従ってｔｅｒｔ−ブチルリチウム
１４３ｍＬおよびＣＯ2と反応させる。４−クロロ−２−メチル安息香酸の収率
は３２％である。
【００５５】 実施例５ Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドの合成。
【００５６】 ａ）−１８°の温度で、ｓｅｃ−ブチルリチウム７２８ｍＬを、２−ブロモ−
５−クロロ−トルエン１０４．８ｇのＭＴＢエーテル（５００ｍＬ）溶液に３０
分間かけて加える。次に、懸濁液を２０分間かけてＣＯ2飽和ＭＴＢエーテル７
５０ｍＬに滴下し、ＣＯ2ガスで１５分間再度飽和させる。−１５°〜−５°の
温度で１時間の反応時間後に、ＮａＯＨ（１０％）５００ｍＬを加え、分液を行
う。有機相をＮａＯＨ（１０％）２５０ｍＬで洗浄する。合わせた水相をＭＴＢ
エーテル２５０ｍＬで抽出し、ＨＣｌ（３７％）２５０．４ｇでｐＨ１〜２に調
節し、氷／水浴で５℃で１時間冷却する。結晶を冷水５０ｍＬで２回洗浄し、減
圧下に５５℃で乾燥する。
【００５７】 ４−クロロ−２−メチル安息香酸の収率は９０％である。
【００５８】 ｂ）４−クロロ−２−メチル安息香酸７２２ｇを、氷冷しながら１５°でクロ
ロスルホン酸２．４リットルに溶かす。溶液を１１０〜１１５°まで加熱した後
、それを氷水（２０リットル）に滴下し、撹拌する。沈殿を母液から分離し、乾
燥し、亜硫酸ナトリウム１３３３ｇの水懸濁液（水３リットル）に加える。同時
に、水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨをｐＨ９に維持する。懸濁液を室
温で４時間撹拌した後、塩酸を用いてｐＨをｐＨ１に調節する。沈殿を母液から
分離し、メタノール３リットルおよび水２リットルに懸濁させる。この懸濁液に
ヨウ化メチル１．３リットルを加え、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ
９に調節し、混合物を加熱して４０℃とする。メタノールおよび過剰のヨウ化メ
チルを留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルの
一部を留去し、残った溶液をｐＨ１に調節し、そうして生成する固体を母液から
分離して、乾燥する。
【００５９】 これによって、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を収
率６７％で得る。
【００６０】 ｃ）２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸６８４ｇおよび
ベンジルアミン８８４ｇのＮ−メチルピロリジン４リットル溶液を１６０°で８
時間撹拌する。溶液を水に投入し、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ１
２に調節し、酢酸エチルで抽出する。水相を塩酸を用いてｐＨ１に調節する。生
成する沈殿を濾過し、終夜乾燥する。それによって、４−ベンジルアミノ−５−
メチルスルホニル−２−メチル安息香酸を収率８７％で得る。
【００６１】 ｄ）４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸７６７
ｇのメタノール１２リットル懸濁液を加熱還流する。同時にＨＣｌガスを導入す
る。反応完了した時点で透明溶液を氷に投入し、生成する沈殿を濾過し、乾燥す
る。
【００６２】 これによって、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息
香酸メチルを収率９６％で得る。
【００６３】 ｅ）４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
６８３ｇのメタノール（６．８リットル）溶液にＰｄ−Ｃ（５％）６８ｇを加え
、水素４８．４リットルを導入する。４時間後、混合物を塩化メチレン５リット
ルで希釈し、触媒を濾去し、溶媒の一部を留去する。生成する沈殿を濃厚母液か
ら濾過し、乾燥する。
【００６４】 これによって、４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸メチ
ルを収率９８％で得る。
【００６５】 ｆ）４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香酸メチル３８５．
９ｇの１，４−ジオキサン６リットル溶液に、ジメトキシテトラヒドロフラン２
６０ｍＬおよび４−クロロピリジニウムクロライド２３．８ｇを加える。反応完
結するまで溶液を還流し、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水する。次に、混合物を還流下に活性炭１５ｇを用いて脱
色し、活性炭を濾去し、酢酸エチルを留去する。生成する残留物をメタノールか
ら再結晶する。
【００６６】 これによって、２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチル−スルホニル
安息香酸メチルを収率８９％で得る。
【００６７】 ｇ）グアニジン６９４ｇおよび２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチ
ル−スルホニル安息香酸メチル３１０ｇのメタノール（３リットル）溶液を５０
℃で３時間撹拌する。水を反応混合物に加え、それによって生成する粗生成物を
濾過し、メタノールから再結晶する。これによって、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチル−スルホニルベンズアミドを収率
６６％で得る。
【００６８】 実施例６ Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズ
アミドの合成。
【００６９】 ａ）−１８°の温度で、ｓｅｃ−ブチルリチウム７２８ｍＬを、２−ブロモ−
５−クロロ−トルエン１０４．８ｇのＭＴＢエーテル（５００ｍＬ）溶液に３０
分間かけて加える。次に、懸濁液を２０分間かけてＣＯ2飽和ＭＴＢエーテル７
５０ｍＬに滴下し、ＣＯ2ガスで１５分間再度飽和させる。−１５°〜−５°の
温度で１時間の反応時間後に、ＮａＯＨ（１０％）５００ｍＬを加え、分液を行
う。有機相をＮａＯＨ（１０％）２５０ｍＬで洗浄する。合わせた水相をＭＴＢ
エーテル２５０ｍＬで抽出し、ＨＣｌ（３７％）２５０．４ｇでｐＨ１〜２に調
節し、氷／水浴で５℃で１時間冷却する。結晶を冷水５０ｍＬで２回洗浄し、減
圧下に５５℃で乾燥する。
【００７０】 ４−クロロ−２−メチル安息香酸の収率は９０％である。
【００７１】 ｂ）４−クロロ−２−メチル安息香酸７２２ｇを、氷冷しながら１５°でクロ
ロスルホン酸２．４リットルに溶かす。溶液を１１０〜１１５°まで加熱した後
、それを氷水（２０リットル）に滴下し、撹拌する。沈殿を母液から分離し、乾
燥し、亜硫酸ナトリウム１３３３ｇの水懸濁液（水３リットル）に加える。同時
に、水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨをｐＨ９に維持する。懸濁液を室
温で４時間撹拌した後、塩酸を用いてｐＨをｐＨ１に調節する。沈殿を母液から
分離し、メタノール３リットルおよび水２リットルに懸濁させる。この懸濁液に
ヨウ化メチル１．３リットルを加え、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ
９に調節し、混合物を加熱して４０℃とする。メタノールおよび過剰のヨウ化メ
チルを留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルの
一部を留去し、残った溶液をｐＨ１に調節し、そうして生成する固体を母液から
分離して、乾燥する。
【００７２】 これによって、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸を収
率６７％で得る。
【００７３】 ｃ）２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸６００ｇのＤＭ
Ｆ（４リットル）溶液にメチルチオール酸ナトリウム３６０ｇを加え、反応完結
するまで混合物を１３０°で撹拌する。混合物を氷水に投入し、塩酸を用いてｐ
ＨをｐＨ１に調節する。生成する沈殿を濾過し、乾燥して、５−メチルスルホニ
ル−２−メチル−４−メチルスルファニル安息香酸を収率８６％で得る。
【００７４】 ５−メチルスルホニル−２−メチル−４−メチルスルファニル安息香酸７３ｇ
を氷酢酸１リットルに溶かし、過ホウ酸ナトリウム１８０ｇを加える。反応混合
物を内部温度６５°で１時間加熱する。ほとんどの氷酢酸を留去し、残った残留
物を酢酸エチルで磨砕する。生成する沈殿を濾過し、酢酸エチルおよびジエチル
エーテルの１：１混合物で数回洗浄する。ホウ酸を除去するため、沈殿をＩＮの
塩酸中で撹拌し、濾過し、乾燥する。これによって、２−メチル−４，５−ジ（
メチルスルホニル）安息香酸を収率５０％で得る。
【００７５】 ｄ）２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）安息香酸４１ｇに塩化チオ
ニル４００ｍＬを加え、混合物を反応完結まで還流する。過剰の塩化チオニルを
留去し、トルエンとともに数回共沸させる。
【００７６】 これによって、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロ
ライドを収率９８％で得る。
【００７７】 ｅ）ナトリウム３８．５ｇのメタノール１．３リットル溶液にグアニジニウム
クロライド１２８．４ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過する。溶
媒を除去し、混合物をトルエンで洗浄した後、残留物をエチレングリコールモノ
メチルエーテル１．３リットルに取り、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホ
ニル）ベンゾイルクロライド４２．８ｇのエチレングリコールモノメチルエーテ
ル１．７リットル溶液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、氷水で希釈し、
１Ｎ塩酸を加える。次に、混合物を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨをｐＨ９に調節す
る。常法による後処理および溶媒除去によって、ジエチルエーテルからの再結晶
後に、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドを収率４４％で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 シュタイン、 インゲボルグ ドイツ連邦共和国 デー−63110 ロドガ ウ ユーゲン−ロウト−シュトラーセ ４ アー Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC46 AD15 BA03 BA32 BB11 BB15 BB25 BB48 BC10 BD21 BD60 BD70 BE01 BE02 BE03 BE41 BJ50 BM30 BM72 BS30 TA02 TB05 TB60 4H039 CA65 CD20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉのオルトアルキル化安息香酸誘導体 【化１】 （式中、Ａは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）の製造方法において、下
    記式ＩＩの臭化アリール 【化２】 （式中、Ａは式Ｉで定義した通りである）を２級または３級有機リチウム化合物
    およびＣＯ2と反応させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−
    アミルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびシクロ
    ヘキシルリチウムからなる群から選択される２級有機リチウム化合物、またはｔ
    ｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチウ
    ム、１−メチルシクロペンチルリチウムおよびアダマンチルリチウムからなる群
    から選択される３級有機リチウム化合物を用いる請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ２−ブロモ−５−クロロトルエンを用いる４−クロロ−２−
    メチル安息香酸の製造方法に関する請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記反応を−１００℃〜＋５０℃の温度で行い、酸を加える
    ことで反応生成物を沈殿させる請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記反応を、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエ
    ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル
    またはそれらの混合物からなる群から選択される不活性溶媒中で行う請求項１な
    いし４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記式ＩＩの臭化アリールを不活性溶媒に入れ、前記２級ま
    たは３級有機リチウム化合物を加え、その反応混合物をＣＯ2飽和溶媒に滴下し
    、混合物を再度ＣＯ2で飽和させる請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）
    −５−メチルスルホニルベンズアミドの合成における中間体としての、請求項３
    に記載の方法によって製造される４−クロロ−２−メチル安息香酸の使用。
  8. 【請求項８】 Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（１−ピロリル）
    −５−メチルスルホニルベンズアミドの製造方法において、 段階ａ）で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム
    化合物、特に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウムおよびＣＯ2と反応させて４−
    クロロ−２−メチル安息香酸を得て、 段階ｂ）で、４−クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナ
    トリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−４−クロロ−５−メチ
    ルスルホニル安息香酸を得て、 段階ｃ）で、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をベン
    ジルアミンと反応させて、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メ
    チル安息香酸を得て、 段階ｄ）で、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル安息香
    酸をアルコールでエステル化して、４−ベンジルアミノ−５−メチルスルホニル
    −２−メチル安息香酸の相当するエステルを得て、 段階ｅ）で、段階ｄ）からのエステルを還元して、相当する４−アミノ−５−
    メチルスルホニル−２−メチル−安息香酸エステルを得て、 段階ｆ）で、４−アミノ−５−メチルスルホニル−２−メチル−安息香酸エス
    テルをジメトキシテトラヒドロフランと反応させて、２−メチル−４−（１−ピ
    ロリル）−５−メチルスルホニル安息香酸エステルを得て、 段階ｇ）で、２−メチル−４−（１−ピロリル）−５−メチルスルホニル安息
    香酸エステルをグアニジンと反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
    ４−（１−ピロリル）−５−メチル−スルホニルベンズアミドを得ることを特徴
    とする方法。
  9. 【請求項９】 Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルス
    ルホニル）ベンズアミドの合成における中間体としての、上記の方法から製造さ
    れる４−クロロ−２−メチル安息香酸の使用。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチル
    スルホニル）ベンズアミドの製造方法において、 段階ａ）で、２−ブロモ−５−クロロトルエンを２級または３級有機リチウム
    化合物、特に好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウム、およびＣＯ2と反応させて４
    −クロロ−２−メチル安息香酸を得て、 段階ｂ）で、４−クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナ
    トリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、２−メチル−４−クロロ−５−メチ
    ルスルホニル安息香酸を得て、 段階ｃ）で、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸をメチ
    ルチオール酸ナトリウムと反応させ、酸化剤で酸化して、２−メチル−４，５−
    ジ（メチルスルホニル）安息香酸を得て、 段階ｄ）で、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）安息香酸を塩化チ
    オニルと反応させて、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイル
    クロライドを得て、 段階ｅ）で、２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンゾイルクロラ
    イドをグアニジニウムクロライドと反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
    チル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを得ることを特徴とする方
    法。
JP2000561144A 1998-07-23 1999-07-06 オルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法 Pending JP2002521352A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998133118 DE19833118C2 (de) 1998-07-23 1998-07-23 Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19833118.5 1998-07-23
PCT/EP1999/004674 WO2000005187A1 (de) 1998-07-23 1999-07-06 Verfahren zur herstellung von ortho-alkylierten benzoesäurederivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002521352A true JP2002521352A (ja) 2002-07-16

Family

ID=7875019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000561144A Pending JP2002521352A (ja) 1998-07-23 1999-07-06 オルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6350904B1 (ja)
EP (1) EP1098866B1 (ja)
JP (1) JP2002521352A (ja)
KR (1) KR20010053294A (ja)
CN (1) CN1190406C (ja)
AR (1) AR020620A1 (ja)
AT (1) ATE259343T1 (ja)
AU (1) AU756673B2 (ja)
BR (1) BR9912319A (ja)
CA (1) CA2338300A1 (ja)
DE (2) DE19833118C2 (ja)
DK (1) DK1098866T3 (ja)
ES (1) ES2216540T3 (ja)
HK (1) HK1039478A1 (ja)
HU (1) HUP0102657A3 (ja)
ID (1) ID27856A (ja)
NO (1) NO20010365D0 (ja)
PL (1) PL345284A1 (ja)
PT (1) PT1098866E (ja)
SK (1) SK852001A3 (ja)
TW (1) TW546285B (ja)
WO (1) WO2000005187A1 (ja)
ZA (1) ZA200101507B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006265133A (ja) * 2005-03-23 2006-10-05 Central Glass Co Ltd ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP2014522396A (ja) * 2011-05-27 2014-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7346623B2 (en) 2001-09-28 2008-03-18 Commvault Systems, Inc. System and method for generating and managing quick recovery volumes
EP1579331A4 (en) 2002-10-07 2007-05-23 Commvault Systems Inc SYSTEM AND METHOD FOR MANAGING SAVED DATA
GB2423850B (en) 2003-11-13 2009-05-20 Commvault Systems Inc System and method for performing integrated storage operations
US8959299B2 (en) * 2004-11-15 2015-02-17 Commvault Systems, Inc. Using a snapshot as a data source
DE102005005946A1 (de) * 2005-02-10 2006-08-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung tertiärer Phosphine
US7928591B2 (en) * 2005-02-11 2011-04-19 Wintec Industries, Inc. Apparatus and method for predetermined component placement to a target platform
US20100312013A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
US9092500B2 (en) 2009-09-03 2015-07-28 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots for access to databases and other applications
US8595191B2 (en) * 2009-12-31 2013-11-26 Commvault Systems, Inc. Systems and methods for performing data management operations using snapshots
WO2011082132A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Commvault Systems, Inc. Systems and methods for analyzing snapshots
CN106365978B (zh) * 2016-08-31 2019-01-11 绍兴上虞华伦化工有限公司 一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法
CN115448831B (zh) * 2022-11-10 2023-02-03 北京元延医药科技股份有限公司 制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法
CN116425623B (zh) * 2023-04-10 2024-02-13 大连凯飞化学股份有限公司 一锅法合成3,5-二氯-4-甲基苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613207D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Yarsley Technical Centre Ltd Trifluoromethyl aromatic compounds
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006265133A (ja) * 2005-03-23 2006-10-05 Central Glass Co Ltd ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP4641839B2 (ja) * 2005-03-23 2011-03-02 セントラル硝子株式会社 ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP2014522396A (ja) * 2011-05-27 2014-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1098866B1 (de) 2004-02-11
US20030069444A1 (en) 2003-04-10
DE19833118C2 (de) 2000-07-27
BR9912319A (pt) 2001-05-08
US20020091286A1 (en) 2002-07-11
CA2338300A1 (en) 2000-02-03
SK852001A3 (en) 2001-08-06
US6573404B2 (en) 2003-06-03
HUP0102657A2 (hu) 2001-11-28
DK1098866T3 (da) 2004-06-01
HUP0102657A3 (en) 2002-03-28
EP1098866A1 (de) 2001-05-16
KR20010053294A (ko) 2001-06-25
CN1310700A (zh) 2001-08-29
US6515143B2 (en) 2003-02-04
PL345284A1 (en) 2001-12-03
WO2000005187A1 (de) 2000-02-03
NO20010365L (no) 2001-01-22
ES2216540T3 (es) 2004-10-16
ATE259343T1 (de) 2004-02-15
NO20010365D0 (no) 2001-01-22
US6350904B1 (en) 2002-02-26
AR020620A1 (es) 2002-05-22
AU5031499A (en) 2000-02-14
CN1190406C (zh) 2005-02-23
DE19833118A1 (de) 2000-02-03
PT1098866E (pt) 2004-06-30
AU756673B2 (en) 2003-01-23
DE59908523D1 (de) 2004-03-18
TW546285B (en) 2003-08-11
ZA200101507B (en) 2002-05-22
ID27856A (id) 2001-04-26
HK1039478A1 (zh) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002521352A (ja) オルトアルキル化安息香酸誘導体の製造方法
JP2004518737A (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP2003534319A (ja) トリフルオロエトキシ置換安息香酸を調製する方法
JP3907787B2 (ja) 安息香酸誘導体の製造方法
WO1995022533A1 (fr) Procede de production d'acide 3-isoxazolecarboxylique
JP2893474B2 (ja) ５―アミノ―２―クロロ―４―フルオロチオフェノールの製造法およびその中間化合物
JP2834535B2 (ja) フエニレンジアミンおよびその製造方法
JP2003505355A (ja) ５−および／または６−置換−２−ヒドロキシ安息香酸エステルの製造方法
JP2003517029A (ja) トリフルオロメチルアセトフェノンの製造方法
JP3299322B2 (ja) テトラメトキシメチルベンズアルデヒドの製造方法
KR100413172B1 (ko) 퀴놀리논 유도체의 제조방법
JPS62167754A (ja) シアノメチルチオ酢酸類化合物の製造方法
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JP2853929B2 (ja) ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
JPS5917113B2 (ja) １，３−ジメチル−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製法
JP2003522756A (ja) （ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造法
JPS61246176A (ja) アミノラクトンの調製方法
KR20020038466A (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPH0213669B2 (ja)
CN110759831A (zh) 制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法
JPH01238548A (ja) ナフタレン―１，４，５，８―テトラカルボン酸テトラアルキルエステルの製造方法
JPH02304054A (ja) 新規なアニリド誘導体およびその製造方法
JPS6241703B2 (ja)
MXPA01000764A (en) Method for producing ortho-alkylated benzoic acid derivatives
JP2003535086A (ja) アリールオキシエステル及び酸化合物