CN1310700A - 邻烷基化苯甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法,其特征为式Ⅱ的芳基溴化物与仲或叔有机锂化合物和CO2反应。

Description

邻烷基化苯甲酸衍生物的制备方法
本发明涉及式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的制备方法，其中A为具有1-4个碳原子的烷基，其特征为式Ⅱ的芳基溴化物(其中A的定义如式Ⅰ)
Figure A9980900800052
与仲或叔有机锂化合物和CO2反应。
式Ⅰ的邻烷基化苯甲酸衍生物是有机合成工业中重要的中间体，如用于制备精细化学品、染料和作物保护组合物。它们也是制备药剂，尤其制备细胞Na+/H+逆向转运体(antiporter)的抑制剂的重要中间体，所述抑制剂通过EP0699666Al或EP0758644为人所知。具体为4-氯-2-甲基苯甲酸为合成EP0699666Al中的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺或EP0758644中的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的中间体。
从经典的有机合成(参见有机合成方面的标准文献，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart，或Beyer,Walter,Lehrbuch der organischenSynthese[有机合成手册]，S.Hirzel Verlag,Stuttgart)中我们知道，通过重氮化、桑德迈尔反应和随后的腈水解，或通过邻位金属化和随后的苯甲酸衍生物的烷基化可以由苯胺衍生物制备邻-烷基化苯甲酸衍生物。由于经济和生态上的原因，这些多步合成序列在工业应用上并不适用。
H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f上描述了通过相应的芳族溴化物的锂化反应，和随后的羧基化反应来合成苯甲酸衍生物。通过邻-溴甲苯与正丁基锂的反应和随后用固体CO2进行的羧基化反应制备2-甲基苯甲酸，可以获得83.8％的收率。4-氯溴苯与正丁基锂和CO2的反应得到4-氯苯甲酸，收率为90％。
采用如上所述的合成，不能制备式Ⅰ的邻烷基化合物，尤其4-氯-2-甲基苯甲酸。在如H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f中所述的反应条件下和采用常规的锂化试剂正丁基锂、正己基锂、苯基锂或甲基锂，所需反应根本不发生或只有极低的收率。
US3910947中所述的4-氯-2-甲基苯甲酸的合成进一步支持了这些发现。首先，使2-甲基-4-氯苯胺重氮化，用碘化钾清除所述重氮盐以合成非常活泼的2-碘-4-氯甲苯，通过与正丁基锂和CO2的反应，2-碘-4-氯甲苯马上转化为4-氯-2-甲基苯甲酸。选择非常活泼的芳基碘化物，而不是较便宜和较易得的溴衍生物，证明迄今都无法将芳基溴化物以令人满意的收率转化为所需的式Ⅰ苯甲酸衍生物。
因此，本发明的目的是开发一种可以采用芳基溴化物制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法。
令人惊奇的是，我们已经发现式Ⅱ的芳基溴化物可以与作为金属化试剂的仲或叔有机锂化合物反应，与先有技术相比收率获得了提高或非常高。
因此，我们提供通过一种反应来制备式Ⅰ的邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，所述反应即使在工业规模上也容易进行，因为它是一个在温和条件下的一釜合成，并且采用比芳基碘化物便宜的式Ⅱ溴衍生物。
因此本发明提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，
Figure A9980900800071
其特征为式Ⅱ芳基溴化物与仲或叔有机锂化合物和CO2反应。
Figure A9980900800072
本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸的方法，其特征为使用选自以下的仲有机锂化合物：仲丁基锂、异丙基锂、仲戊基锂、4-庚基锂、环丙基锂或环己基锂或选自以下的叔有机锂化合物：叔丁基锂、叔戊基锂、三乙基甲基锂、1-甲基环戊基锂或金刚烷基锂(adamantyllithium)。
本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为反应温度为-100℃至+50℃，并且通过加入酸沉淀出所述反应产物。
本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为反应在选自以下的惰性溶剂中进行：二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。
本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为将式Ⅱ芳基溴化物导入惰性溶剂，加入仲或叔有机锂化合物，将所述反应混合物滴加至CO2饱和的溶剂中，将所述混合物再次用CO2饱和。
本发明优选提供制备4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征为使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物和CO2反应。
本发明尤其优选提供制备4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征为：
a)使2-溴-5-氯甲苯与仲丁基锂和CO2反应，
b)反应在温度为-100℃至+50℃之间下进行，通过加入一种酸来沉淀4-氯-2-甲基苯甲酸，
c)反应在选自以下的惰性溶剂中进行：二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物，和
d)将2-溴-5-氯甲苯导入惰性溶剂，加入仲丁基锂，将该反应混合物滴加至CO2饱和的溶剂中，再次用CO2饱和所述混合物。
本发明也提供由上述方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸作为中间体在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺中的应用。
本发明也提供制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基-磺酰苯甲酰胺的方法，其特征为：
在阶段a)使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物，尤其优选仲丁基锂以及CO2反应从而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，
在阶段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸与氯磺酸、亚硫酸钠以及甲基碘反应从而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与苄胺反应从而得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸，
在阶段d)用醇酯化4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸从而得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸的相应的酯，
在阶段e)还原由阶段d)得到的酯从而得到相应的4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基-苯甲酸酯，
在阶段f)将4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基-苯甲酸酯与二甲氧基四氢呋喃反应以得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯和
在阶段g)使2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯与胍反应从而得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
在阶段d)中，优选使用含有1-6个碳原子的脂族醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇。尤其优选使用甲醇。
本发明也提供由上述方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸作为中间体在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)-苯甲酰胺中的应用。
本发明也提供制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)-苯甲酰胺的方法，其特征为：
在阶段a)使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物，尤其优选仲丁基锂以及CO2反应，从而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，
在阶段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸与氯磺酸、亚硫酸钠和甲基碘反应从而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与甲基硫醇钠反应，随后用氧化剂氧化从而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，
在阶段d)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸与亚硫酰氯反应，从而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯，和
在阶段e)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯与氯化胍鎓(guanidinium chloride)反应，从而得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
在阶段c)中优选的氧化剂为H2O2、O2或过硼酸钠。尤其优选使用过硼酸钠。
所用缩写具有以下含义：
n-Bu    正丁基
Et      乙基
Me     甲基
MTB    甲基叔丁基
THF    四氢呋喃
h      小时
在上面的化学式中，A为具有1-4个，优选1、2或3个碳原子的烷基。烷基优选甲基，也可以为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。尤其优选甲基。
在上面的化学式中，Cl优选在相对式Ⅰ羧基的3-、4-、5-或6-位上进行取代，尤其优选在4位上进行取代。
式Ⅱ的芳基溴化物有商品供应或可以通过众所周知的方法如Houben-Weyl,Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]中所述的方法来制备。
可以使用固体或气体形式的CO2。
本发明也提供如上所述的一种方法，其特征为使用选自以下的仲有机锂化合物：仲丁基锂、异丙基锂、仲戊基锂、4-庚基锂、环丙基锂或环己基锂或选自以下的叔有机锂化合物：叔丁基锂、叔戊基锂、三乙基甲基锂、1-甲基环戊基锂或金刚烷基锂。
优选使用的仲有机锂化合物选自仲丁基锂、异丙基锂、仲戊基锂、4-庚基锂、环丙基锂或环己基锂；尤其优选使用仲丁基锂。
上面所列的仲或叔有机锂化合物已有商品供应或可以通过如Houben-Weyl,Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]中所述的已知方法进行制备。
本发明也提供如上所述的一种方法，其特征为所述反应的温度为-100℃至+50℃。优选的温度范围为-50℃至+40℃，尤其优选的温度范围为-20℃至+5℃，极其优选的温度范围为-15℃至0℃。
本发明也提供如上所述的一种方法，其特征为：反应混合物经常规后处理后，将反应产物用酸进行沉淀。常规后处理方法为：将NaOH(10％)加入所述反应混合物，分离各相，有机相用NaOH(10％)进行洗涤，水相用惰性溶剂进行萃取并分离。所述酸选自有机酸，优选甲酸、乙酸或丙酸，或无机酸，优选硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸或磷酸如正磷酸。尤其优选使用盐酸。
本发明也提供一种如上所述的方法，其特征为所述反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自二乙醚、MTB醚、THF、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。尤其优选甲基叔丁基醚。
本发明也提供一种如上所述的方法，其特征为将式Ⅱ的芳基溴化物导入惰性溶剂(所述惰性溶剂选自二乙醚、MTB醚、THF、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物，尤其优选MTB醚)，加入仲或叔有机锂化合物，将这种反应混合物滴加至优选体积的CO2饱和的溶剂中，所述混合物再次用CO2进行饱和。
根据本发明的方法，当使用仲或叔有机锂化合物时，式Ⅰ的邻烷基化苯甲酸衍生物的收率通常为30％-90％，当使用仲有机锂时为50％-90％，具体为使用仲丁基锂时为70％-90％。可以省去繁杂的提纯步骤，如反复的重结晶。上文和下文的温度均以℃表示。如在55℃干燥所述晶体后测量含量。
本发明也提供由上述方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸作为中间体在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(EP0699666A1)中的应用。以中间体4-氯-2-甲基苯甲酸为原料，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺的合成序列的其它中间体为：2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸、2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯和2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。
因此，本发明也提供制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺的方法，其特征为在本发明的第一阶段a)中，使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物(尤其优选仲丁基锂)和CO2反应从而得到第一种中间体4-氯-2-甲基苯甲酸，
在阶段b)通过4-氯-2-甲基苯甲酸与氯磺酸、亚硫酸钠和甲基碘的反应导入甲基磺酰基从而得到相应的中间体2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)通过2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与苄胺的反应，将氯取代基转化为苄氨基，从而得到相应的中间体4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸，
在阶段d)将阶段c)的游离酸用醇(尤其甲醇)进行酯化，得到相应的中间体4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸酯，
在阶段e)通过还原脱除苄基保护基从而得到相应的中间体4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸酯，
在阶段f)通过4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸酯与二甲氧基四氢呋喃的反应导入吡咯基，并因此得到中间体2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯，最后如EP0699666(P8的第19行至P10的第1行)所述，在阶段g)通过2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与胍的反应，导入胍基并得到终产物N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
本发明也提供由上述方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸作为中间体在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺(EP0758644A1)中的应用。以中间体4-氯-2-甲基苯甲酸为原料，在N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的合成序列中的其它中间体为：2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸、2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸和2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯。
因此，本发明也提供制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，其特征为在根据本发明的第一阶段a)中，使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物(尤其优选仲丁基锂)和CO2反应从而得到第一种中间体4-氯-2-甲基苯甲酸，在阶段b)通过4-氯-2-甲基苯甲酸与氯磺酸、亚硫酸钠和甲基碘的反应，导入甲基磺酰基，从而得到相应的中间体2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)通过2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与甲基硫醇钠的反应，随后用氧化剂(具体为过硼酸钠)氧化硫醚，将氯取代基转化为另一个甲基磺酰基，从而得到相应的中间体2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，
在阶段d)使用亚硫酰氯，将阶段c)的游离酸转化为酰基氯中间体2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯，和
在阶段e)最后，如EP0758644(P9的10-20行)所述，通过2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯与氯化胍鎓的反应，导入胍基并得到终产物N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
在以下的实施例和上面的叙述中，温度以℃计。PH对应H+离子浓度以10为底的对数。
实施例1：
在温度-18℃下，在30分钟内，将728ml仲丁基锂加入104.8g的2-溴-5-氯-甲苯的500ml MTB醚溶液中。随后在20分钟内，将该悬浮液滴加至750ml的CO2饱和的MTB醚中，并再次用气态CO2饱和15分钟。在-15℃至-5℃的温度下反应1小时后，加入500ml的NaOH(10％)，分离各相。有机相用250ml的NaOH(10％)进行洗涤，合并的水相用250ml的MTB醚进行萃取，用250.4g的HCl(37％)调节pH至1-2，并在5℃的冰/水浴中冷却1小时。用2×50ml的冷水洗涤晶体，在55℃下进行减压干燥。4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为90％。
实施例2：
作为比较，如实施例1，将2-溴-5-氯甲苯与列于表Ⅰ溶剂中的表Ⅰ锂化试剂反应。4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为0-30％。
表Ⅰ
    锂化试剂     溶剂     收率(％)
    甲基锂     MTB醚     0
    正丁基锂     MTB醚     0
    正丁基锂     THF     30
实施例3：
作为比较，如H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f中所述，在沸腾的二乙醚中，使2-溴-5-氯甲苯与正丁基锂反应。4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为20％。
实施例4：
如实施例1，将溶于甲基叔丁基醚的20.5g的2-溴-5-氯甲苯与143ml的叔丁基锂和CO2反应。4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为32％。
实施例5：
合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺：
a)在温度-18℃下，在30分钟内，将728ml仲丁基锂加至104.8g的2-溴-5-氯-甲苯的500ml MTB醚溶液中。随后在20分钟内，将该悬浮液滴加至750ml的CO2饱和的MTB醚中，并再次用气态CO2饱和15分钟。在-15℃至-5℃的温度下反应1小时后，加入500ml的NaOH(10％)，分离各相。有机相用250ml的NaOH(10％)进行洗涤，合并的水相用250ml的MTB醚进行萃取，用250.4g的HCl(37％)调节pH至1-2，并在5℃的冰/水浴中冷却1小时。用2×50ml的冷水洗涤晶体，在55℃下进行减压干燥。
4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为90％。
b)在15℃的冰冷却下，将722g的4-氯-2-甲基苯甲酸溶于2.4 l的氯磺酸中。在溶液加热至110-115℃后，将其滴加至冰水(20 l)中，随后进行搅拌。从母液中分离出沉淀物，干燥并随后加入1333g亚硫酸钠的3 l水的悬浮液中。同时，通过加入氢氧化钠溶液使pH保持为9。在室温下搅拌所述悬浮液4小时后，使用盐酸调节pH至1。从母液分离出沉淀物并将其悬浮至3 l甲醇和2 l水中。将1.3 l甲基碘加入该悬浮液，用氢氧化钠溶液调节pH至9，并加热所述混合物至40℃。馏出甲醇和过量的甲基碘后，用水稀释所述混合物，并用乙酸乙酯进行萃取。馏出一些乙酸乙酯，将剩余的溶液的pH调节至1，将随后形成的固体物从母液中分离出来并进行干燥。
这样得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，其收率为67％。
c)在160℃下搅拌684g 2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸和884g苄胺的4 l的N-甲基吡咯烷溶液8小时。随后将所述溶液倒入水中，用氢氧化钠溶液调节pH至12并用乙酸乙酯进行萃取。用盐酸调节水相pH至1。将生成的沉淀物滤掉，并干燥过夜。这样得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸，其收率为87％。
d)将767g 4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸在12 l甲醇中的悬浮液加热至回流。同时导入HCl气体。当完成所述反应时，将澄清溶液倒入冰上，将形成的沉淀物滤掉并进行干燥。
这样得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，其收率为96％。
e)将68g的Pd-C(5％)加入683g 4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯在6.8 l甲醇的溶液中，并导入48.4 l的氢气。4小时后，用5 l二氯甲烷稀释所述混合物，将催化剂滤掉并馏出溶剂。将形成的沉淀物从浓缩的母液滤掉并进行干燥。
这样得到4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，其收率为98％。
f)将260ml的二甲氧基四氢呋喃和23.8g 4-氯吡啶氯化物加入385.9g 4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的6 l的1,4-二噁烷溶液中。回流所述溶液直至完成所述反应，并馏出溶剂。残余物用乙酸乙酯进行提取，并用水洗涤，用Na2SO4干燥。随后在回流下用15g活性炭对所述混合物进行脱色，滤掉活性炭并馏出乙酸乙酯。在甲醇中对生成的残余物进行重结晶。
这样得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，其收率为89％。
g)在50℃下，搅拌694g胍和310g 2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的3 l甲醇溶液3小时。随后将水加入所述反应混合物中，将最后形成的粗产物滤掉并在甲醇中进行重结晶。这样得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，其收率为66％。
实施例6：
合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺：
a)在-18℃的温度下，在30分钟内，将728ml的仲丁基锂加入104.8g 2-溴-5-氯甲苯的500ml MTB醚溶液中。随后在20分钟内，将该悬浮液滴加至750ml CO2饱和的MTB醚溶液中，并再次用气态CO2饱和15分钟。在-15℃至-5℃之间的温度下反应1小时后，加入500ml NaOH(10％)，进行相分离。有机相用250ml NaOH(10％)进行洗涤。合并的水相用250ml MTB醚进行萃取，用250.4g HCl(37％)调节pH至1-2，并在5℃的冰/水浴冷却1小时。用2×50ml冷水洗涤晶体，并在55℃下进行减压干燥。
4-氯-2-甲基苯甲酸的收率为90％。
b)在用冰冷的15℃下，将722g4-氯-2-甲基苯甲酸溶于2.4 l氯磺酸中。在将所述溶液加热至110-115℃后，将其滴加至冰水中(20ml)，随后进行搅拌。将沉淀物从母液中分离出来，干燥，随后加入1333g亚硫酸钠的3 l水的悬浮液中。同时，通过加入氢氧化钠溶液，维持pH为9。在室温下搅拌所述悬浮液4小时后，用盐酸调节pH至1。将沉淀物从母液中分离出来并悬浮至3 l甲醇和2 l水中。将1.3l甲基碘加入该悬浮液中，用氢氧化钠溶液调节pH至9，并将该混合物加热至40℃。在馏出甲醇和过量的甲基碘后，所述混合物用水进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。馏出一些乙酸乙酯，调节剩余溶液的pH至1，将随后形成的固体从母液中分离出来并干燥。
这样得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，其收率为67％。
c)将360g甲基硫醇钠加入600g 2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸的41的DMF溶液中，在130℃下搅拌所述混合物直至反应完成。随后将所述混合物加入冰水中并用盐酸调节pH至1。滤掉形成的沉淀物并干燥从而得到5-甲基磺酰基-2-甲基-4-甲基sulfanyl苯甲酸，其收率为86％。
随后将73g 5-甲基磺酰基-2-甲基-4-甲基sulfanyl苯甲酸溶于1 l冰乙酸中，加入180g过硼酸钠。在65℃的内部温度下加热所述反应混合物1小时。馏出大多数冰乙酸，用乙酸乙酸弄碎剩余物。滤掉形成的沉淀物，用乙酸乙酯和二乙醚的1∶1的混合物洗涤几次。为除去硼酸，在1n盐酸中搅拌沉淀物，随后滤掉沉淀物并进行干燥，这样得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，其收率为50％。
d)将400ml亚硫酰氯加入41g 2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，回流所述混合物直至所述反应完成。馏出过量的亚硫酰氯，并用甲苯共蒸馏几次。这样得到收率为98％的2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯。
e)将128.4 g氯化胍鎓加入38.5g钠的1.3 l的甲醇溶液中，并在室温下搅拌所述混合物30分钟并过滤。除去溶剂后，用甲苯洗涤所述混合物，残余物用1.3 l乙二醇-甲基醚进行提取并加入42.8g 2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯的1.7 l乙二醇-甲基醚溶液中。在室温下搅拌所述混合物2小时并用冰水稀释，加入1n盐酸。所述混合物随后用乙酸乙酯进行洗涤，并调节pH至9。进行常规的后处理并除去溶剂，在二乙醚中进行重结晶后，所得N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的收率为44％。

Claims (10)

1．制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其中A为含有1至4个碳原子的烷基，其特征在于式Ⅱ的芳基溴化物：其中A的定义如式Ⅰ，与仲或叔有机锂化合物和CO2反应。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于所用的仲有机锂化合物选自仲丁基锂、异丙基锂、仲戊基锂、4-庚基锂、环丙基锂或环己基锂或叔有机锂化合物选自叔丁基锂、叔戊基锂、三乙基甲基锂、1-甲基环戊基锂或金刚烷基锂。
3．根据权利要求1或2的用于制备4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征在于使用2-溴-5-氯甲苯。
4．根据权利要求1-3的方法，其特征在于所述反应的温度在-100℃至+50℃之间，并且反应产物通过加入酸进行沉淀。
5．根据权利要求1-4的方法，其特征在于所述反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。
6．根据权利要求1-5的方法，其特征在于将式Ⅱ芳基溴化物导入惰性溶剂中，加入仲或叔有机锂化合物，将该反应混合物滴加至CO2饱和的溶剂中，所述混合物再次用CO2进行饱和处理。
7．通过权利要求3的方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺中的应用。
8．制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺的方法，其特征在于：
在阶段a)使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物，尤其优选仲丁基锂以及CO2反应以得到4-氯-2-甲基苯甲酸，
在阶段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸与氯代磺酸、亚硫酸钠以及甲基碘反应以得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与苄胺反应以得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸，
在阶段d)用醇酯化4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸以得到4-苄氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸的相应的酯，
在阶段e)还原由阶段d)得到的酯从而得到相应的4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基-苯甲酸酯，
在阶段f)将4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基-苯甲酸酯与二甲氧基四氢呋喃反应以得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯，和
在阶段g)使2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯与胍反应从而得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基-磺酰基苯甲酰胺。
9．由如上所述的方法制备的4-氯-2-甲基苯甲酸作为中间体在合成N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺中的应用。
10．制备N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸胺的方法，其特征在于：
在阶段a)使2-溴-5-氯甲苯与仲或叔有机锂化合物，尤其优选仲丁基锂以及CO2反应，从而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，
在阶段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸与氯磺酸、亚硫酸钠以及甲基碘反应从而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，
在阶段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与甲基硫醇钠反应，随后用氧化剂氧化从而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，
在阶段d)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸与亚硫酰氯反应从而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯，和
在阶段e)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯与氯化胍鎓(guanidinium chloride)反应以得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
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