CN115448831A - 制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备4‑乙酰基‑1‑萘甲酸的方法。具体地说，本发明制备4‑乙酰基‑1‑萘甲酸的方法包括如下步骤：在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等)中在催化剂(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、对乙苯磺酸等)存在下，使4‑溴‑1‑萘乙酮和原甲酸三甲酯反应，得到4‑溴‑1‑(1,1‑二甲氧基乙基)萘；在有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等)中使4‑溴‑1‑(1,1‑二甲氧基乙基)萘与正丁基锂反应，接着加入二氧化碳使反应，再加酸(例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸等)反应，得到4‑乙酰基‑1‑萘甲酸。本发明方法呈现一个或多个方面的优良效果，例如反应条件温和，容易实现工业规格的生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种抗寄生虫病药物的合成方法，尤其是涉及一种合成动物用杀蜱虫和跳蚤等寄生虫的阿福拉纳之中间体4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，继而，本发明还涉及使用该中间体来合成阿福拉纳的方法。
背景技术
阿福拉纳(afoxolaner，CAS号1093861-60-9)，其分子式C26H17ClF9N3O3，分子量625.87，中文化学名：4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，英文化学名：4-[5-[3-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide，阿福拉纳的化学结构式为：
阿福拉纳是国内首个主要兼具杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的动物尤其是宠物例如猫和犬等用的口服异噁唑啉类驱虫药。杀虫速度快、效果持久。阿福拉纳的作用机理是通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制神经递质γ-氨基丁酸（GABA）门控性通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡，是一种具有革命性的强效动物杀虫剂。阿福拉纳有很好的市场前景，受到宠物兽药市场的高度青睐。以各种体重的犬为例，阿福拉纳的剂量为2.5~7.5mg/kg体重，市售阿福拉纳为为咀嚼片剂，每片包含活性成分的量为11~136mg不等。
犬以2.5mg/kg体重的剂量内服阿福拉纳后，吸收几近完全，绝对生物利用度为74%。达峰时间（Tmax）为2~4小时，峰浓度（Cmax）为1655（±332）ng/ml。组织分布容积为2.6±0.6 l/kg；血浆清除率为5.0±1.2 ml/hr/kg；血浆半衰期为2周左右，但其在不同品种的犬中可能会有差异（如克利牧羊犬25mg/kg体重可达47.7日）。阿福拉纳在犬体内代谢为亲水性更强的化合物，代谢物与原形主要通过胆汁排泄，但无肝肠循环，部分通过尿液排泄。
合成阿福拉纳的重要中间体为4-乙酰基-1-萘甲酸(131986-05-5)，其具有如下化学结构式：
市售可得的4-乙酰基-1-萘甲酸价格高，而且难有可以提供公斤级起始原料的供应商，4-乙酰基-1-萘甲酸是控制阿福拉纳制备成本的关键因素。
制备4-乙酰基-1-萘甲酸的参考文献、专利较少，其中文献Justus LiebigsAnnalen der Chemie, 1932, vol. 496, p. 99,115制备方法概要如下：
上述合成路线缺点是原料4-溴萘乙酮价格高、用到剧毒的氰化钾、超高温反应，这些不利因素使得此合成路线不适合工业化生产。
此外，AU2005319305公开的制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法存在产物收率低，使用了危险试剂甲基锌，部分后处理需要无水环境的缺点。Chem Cat Chem, 9(16), 3121-3124公开的方法存在使用贵金属催化剂醋酸钯和七倍当量的甲酸，存在成本较、产率低、不适合用于工业化生产的缺点。
中国专利申请号202110254406.2(CN113354530A)公开了一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，其合成路线概要如下：
此CN113354530A的反应路线优点是整体收率较高，缺点是起始原料1,4-萘二甲酸二甲酯价格昂贵，而且难以找到可以提供公斤级起始原料的供应商。
因此，本领域技术人员期待能够提供一种呈现一个或者多个优点的合成阿福拉纳的重要中间体4-乙酰基-1-萘甲酸的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够呈现一个或者多个优点的合成阿福拉纳的重要中间体4-乙酰基-1-萘甲酸的方法。已经出人意料的发现，本发明设计的合成路线能够实现本发明的上述目的，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括如下步骤：
步骤11：在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等)中在催化剂(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、对乙苯磺酸等)存在下，使4-溴-1-萘乙酮和原甲酸三甲酯反应，得到4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘；
步骤12：在有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等)中使4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘与正丁基锂反应，接着加入二氧化碳使反应，再加酸(例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸等)反应，得到4-乙酰基-1-萘甲酸。
根据本发明第一方面的方法，包括如下步骤：
步骤11：向反应釜中加入甲醇、4-溴-1-萘乙酮、原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸，于20~60℃例如30~40℃搅拌反应2~4小时例如3小时，使反应液减压蒸干得到黄色油状物为4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘；
步骤12：向上一步骤所得油状物中加入四氢呋喃，降温至-10~-35℃例如-20~-30℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂，滴加完毕后，保持温度继续搅拌反应0.5~2小时例如1小时；接着在维持料液于上述温度下加入干燥二氧化碳，继续搅拌反应15~60分钟例如30分钟，然后滴加盐酸(例如6M盐酸)，接着在20~30℃温度下反应1~4小时例如2小时，用有机溶剂萃取，有机相用水洗涤，浓缩，分离目标物(例如通过在有机溶剂中结晶的方式分离目标物，例如向所得油状物中加入正己烷，收集固体)，干燥，得4-乙酰基-1-萘甲酸。
根据本发明第一方面的方法，步骤11中，以每1mol量的4-溴-1-萘乙酮计，甲醇添加量为2~4kg例如2.5~3kg例如2.5~3.5kg例如2.75kg。
根据本发明第一方面的方法，步骤11中，以每1mol量的4-溴-1-萘乙酮计，原甲酸三甲酯添加量为1.5~3.5mol例如2~3mol例如2.25~2.75mol例如2.5mol。
根据本发明第一方面的方法，步骤11中，以每1mol量的4-溴-1-萘乙酮计，对甲苯磺酸添加量为0.1~0.3mol例如0.15~0.25mol例如0.2mol。
根据本发明第一方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，四氢呋喃添加量为1~5L、例如2~4L、例如2.5~3L、例如2.8L。
根据本发明第一方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，正丁基锂添加量为1~3mol、例如1.2~2.5mol、例如1.5~2mol、例如1.8mol。
根据本发明第一方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，二氧化碳添加量为2~10mol、例如3~7.5mol、例如4~6mol、例如5mol。根据本发明第一方面的方法，步骤12中，二氧化碳是以气体的形式加入。根据本发明第一方面的方法，步骤12中，二氧化碳是以干冰的形式加入。
根据本发明第一方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，盐酸添加量为1~5mol、例如1.5~3mol、例如1.75~2.5mol、例如2mol。
根据本发明第一方面的方法，步骤12中，萃取用的有机溶剂为甲基叔丁基醚，例如，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，使用甲基叔丁基醚萃取1~3次且每次1~2L例如萃取2次且每次1.5L。
根据本发明第一方面的方法，所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中包含小于5%例如小于4%例如小于3%例如小于2%例如小于1%例如小于0.5%例如小于0.25%例如小于0.1%的4-溴-1-萘乙酮。根据本发明第一方面的方法，所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中包含大于0%例如大于0.001%例如大于0.01%例如大于0.02%例如大于0.05%例如大于0.1%例如大于0.2%的4-溴-1-萘乙酮。4-乙酰基-1-萘甲酸中可能存在的4-溴-1-萘乙酮的量可通过本领域任何可用的方法测定而不限于本发明所涉及的HPLC法。另外，本发明目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸可以用于作为制备抗寄生虫病药物阿福拉纳的原材料，因此上述4-溴-1-萘乙酮可能能够在最终的阿福拉纳和/或其制剂中检测出来，尽管此时其作为杂质含量已非常小。此外，由于本发明未使用文献方法制备，因此所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中不存在4-氰基-1-萘乙酮。
根据本发明第一方面的方法，其中还包括以下制备4-溴-1-萘乙酮的步骤：
步骤10：向反应釜中加入二氯甲烷、1-溴萘、乙酰氯，降温至-10~10℃例如-5~5℃后，加入三氯化铝，加料过程中控制料液温度为上述温度，加料完毕后保温继续反应1~4小时例如1~3小时例如2小时；向反应液中加入冰水，搅拌1~4小时例如1~3小时例如2小时，分液，有机相用水洗涤，有机相(例如用无水硫酸镁)干燥后减压浓缩，得到黄色油状物，分离目标物(例如通过在有机溶剂中结晶的方式分离目标物，例如向所得油状物中加入正己烷，收集固体)，干燥，得4-溴-1-萘乙酮。
根据本发明第一方面的方法，步骤10中，以每1mol量的1-溴萘计，二氯甲烷添加量为2~8kg例如3~5kg例如4kg。反应溶剂二氯甲烷可以用1,2-二氯乙烷代替。
根据本发明第一方面的方法，步骤10中，以每1mol量的1-溴萘计，乙酰氯添加量为1~3mol、例如1~2mol、例如1~1.5mol、例如1.2mol。
根据本发明第一方面的方法，步骤10中，以每1mol量的1-溴萘计，三氯化铝添加量为1~3mol、例如1~2mol、例如1.2~1.8mol、例如1.4mol。
进一步的，本发明第二方面提供了制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括如下步骤：
步骤12：在有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等)中使4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘与正丁基锂反应，接着加入二氧化碳使反应，再加酸(例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸等)反应，得到4-乙酰基-1-萘甲酸。
根据本发明第二方面的方法，包括如下步骤：
步骤12：向4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘中加入四氢呋喃，降温至-10~-35℃例如-20~-30℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂，滴加完毕后，保持温度继续搅拌反应0.5~2小时例如1小时；接着在维持料液于上述温度下加入干燥二氧化碳，继续搅拌反应15~60分钟例如30分钟，然后滴加盐酸(例如6M盐酸)，接着在20~30℃温度下反应1~4小时例如2小时，用有机溶剂萃取，有机相用水洗涤，浓缩，分离目标物(例如通过在有机溶剂中结晶的方式分离目标物，例如向所得油状物中加入正己烷，收集固体)，干燥，得4-乙酰基-1-萘甲酸。
根据本发明第二方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，四氢呋喃添加量为1~5L、例如2~4L、例如2.5~3L、例如2.8L。
根据本发明第二方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，正丁基锂添加量为1~3mol、例如1.2~2.5mol、例如1.5~2mol、例如1.8mol。
根据本发明第二方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，二氧化碳添加量为2~10mol、例如3~7.5mol、例如4~6mol、例如5mol。根据本发明第一方面的方法，步骤12中，二氧化碳是以气体的形式加入。根据本发明第一方面的方法，步骤12中，二氧化碳是以干冰的形式加入。
根据本发明第二方面的方法，步骤12中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，盐酸添加量为1~5mol、例如1.5~3mol、例如1.75~2.5mol、例如2mol。
根据本发明第二方面的方法，步骤12中，萃取用的有机溶剂为甲基叔丁基醚，例如，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，使用甲基叔丁基醚萃取1~3次且每次1~2L例如萃取2次且每次1.5L。
根据本发明第二方面的方法，所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中包含小于5%例如小于4%例如小于3%例如小于2%例如小于1%例如小于0.5%例如小于0.25%例如小于0.1%的4-溴-1-萘乙酮。根据本发明第一方面的方法，所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中包含大于0%例如大于0.001%例如大于0.01%例如大于0.02%例如大于0.05%例如大于0.1%例如大于0.2%的4-溴-1-萘乙酮。
根据本发明任一方面的方法，其中所述步骤12中，正丁基锂用异丙基氯化镁代替；在一个实施方案中，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，异丙基氯化镁添加量为1~3mol、例如1.2~2.5mol、例如1.5~2mol、例如1.75mol。在一个实施方案中，使用异丙基氯化镁时，还添加甲基乙基酮(例如与四氢呋喃一起添加)，例如以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，甲基乙基酮添加量为0.5~2L、例如0.6~1.5L、例如0.6~1L、例如0.7L。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
本发明方法呈现如本发明所述优良效果，例如原料易得、反应条件温和等，尤其适合工业化生产。
附图说明
图1：化合物(4)产物的HPLC图。
具体实施方式
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明以市场易得的1-溴萘为起始原料，合成4-乙酰基-1-萘甲酸的工艺概要如下：
实施例1：制备4-乙酰基-1-萘甲酸
步骤1：制备化合物(2)即4-溴-1-萘乙酮
向20L玻璃反应釜中加入二氯甲烷10.0kg、1-溴萘500g(2.42mol)、乙酰氯227.7g(2.90 mol)，开启搅拌、降温系统，降温至-5~5℃后分批加入三氯化铝450.7g(3.39 mol)，升温明显，加料过程中控制料液温度-5~5℃，加料完毕后，于-5~5℃继续搅拌反应2小时；
向反应液中加入3L冰水，搅拌2小时，分液，有机相用2L纯化水洗涤一次，接着再将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，向其中加入1.8kg正己烷，打浆3小时，过滤，收集固体，20~25℃鼓风干燥2小时，得360g类白色固体为化合物(2)即4-溴-1-萘乙酮(Mr=249)。摩尔收率60%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60-8.62 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 2.72 (s, 1H)。
在本发明的步骤1中，所述二氯甲烷可以使用其它有机溶剂代替，例如1,2-二氯乙烷、氯仿等。
步骤2：制备化合物(3)即4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘
向20L玻璃反应釜中加入甲醇4.0kg、4-溴-1-萘乙酮360g(1.446 mol)、原甲酸三甲酯(TMOF)385g(3.63 mol)、对甲苯磺酸48.2g(0.28mol)，30~40℃搅拌反应3小时；
使反应液直接减压蒸干得到黄色油状物为4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘，该油状物经HPLC测定包含420g(1.42mol)的化合物(3)，其直接用于下一步反应。
在本发明的步骤2中，所述甲醇可以用其它有机溶剂代替，例如乙醇、丙酮、乙腈等。
在本发明的步骤2中，所述催化剂可以用其它催化剂代替，例如苯磺酸、对乙苯磺酸。
步骤3：制备化合物(4)即4-乙酰基-1-萘甲酸
向包含420g(1.42mol)化合物(3)的黄色油状物中加入4L四氢呋喃，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂2.56 mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入二氧化碳312g(7.10 mol)，继续搅拌反应30分钟，然后滴加500mL盐酸(6M)，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(2L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；
有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入1.0kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得198.2g(0.926mol)类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸(Mr=214)。摩尔收率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.51 (s, 1H),8.78-8.80(m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H),2.75(s, 3H)。
在本发明的步骤3中，所述四氢呋喃可以使用其它有机溶剂代替，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。
在本发明的步骤3中，所述盐酸可以使用其它酸代替，例如可以用其它无机酸代替，例如硫酸、硝酸、磷酸等。
在本发明的各个步骤中，使用正己烷处理油状物时，也可使用其它有机溶剂处理，例如可以使用环己烷、环庚烷、正戊烷等。
实施例2：HPLC纯度或含量的测定
照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法的规范进行测定。
HPLC色谱系统：Agilent 1260单元泵(C02-0312)、Agilent 1260-2489UV/Vis检测器、Agilent OpenLab Empower 3工作站。
色谱条件：C18色谱柱(Inspire，4.6×250mm，5μm)，甲醇-0.05mol/mL醋酸铵缓冲液(醋酸调至pH=4.2)(70：30)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长254nm，柱温30℃，进样量20μl。
供试品溶液的配制：取某一供试品适量，用7份体积的甲醇溶解后再加3份体积的醋酸铵缓冲液(如上所述)稀释，再用流动相稀释成1mg/ml、50µg/ml、10µg/ml的溶液。
测定和结果计算：将某一供试品的三种不同浓度溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图至相应主峰保留时间的3倍。
某一供试品通过其1mg/ml溶液色谱图计算其HPLC归一化纯度，需要说明的是，归一化纯度即色谱纯度并不等于绝对纯度。
由于步骤2产物的归一化纯度较低，可以取少许油状物的产物用正己烷打浆处理2小时，收集沉淀物，再用丙酮进行重结晶，可以得到HPLC测定归一化纯度大于99.5%的结晶，以此结晶作为化合物(3)的对照品。亦可使用丙酮对化合物(2)和化合物(4)进行重结晶从而获得其色谱纯度大于99.5%的对照品，以用于测定产物中主成分的百分含量。
经HPLC测定，实施例1之步骤1~步骤3所得产物的归一化纯度分别为97.6%、96.8%、98.4%，用对照品对照法测定三种产物的百分含量分别为98.2%、97.4%、98.7%。
另外，经上述HPLC法测定实施例1之化合物(4)产物，检测到其中含有微量的作为杂质的化合物(2)含量为0.26%(用化合物(2)对照品定性并计算)，实施例1之化合物(4)产物的HPLC色谱图如图1所示，图中，化合物(4)的保留时间约9min，而化合物(2)的保留时间约16.5min。当然本领域技术人员理解，通过改变色谱测定条件，化合物(4)和化合物(2)的相对保留时间是会变化的，但并不影响它们的测定，通过各种化合物的对照品可以确定各化合物在上述HPLC系统中的保留时间，进而例如可以使用化合物(2)对照品计算化合物(4)样品中作为杂质的化合物(2)的百分含量，亦可可以使用化合物(4)自身对照法计算化合物(4)样品中作为杂质的化合物(2)的百分含量。
另外，尽管文献Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1932, vol. 496, p.99,115以化合物(2)为起始物质制备化合物(4)，然而其中的4-氰基萘乙酮在本发明所得目标产物化合物(4)中是不存在的。
另外，本发明测定所制得的各种物质含量和/或纯度时，若未另外说明，均是使用上述HPLC法。当然，本领域技术人员理解，HPLC法并不限制本发明，因为本发明制得的各种物料亦完全可能用其它方法例如性能更加优良的HPLC条件/方法测定。
另外，本发明其它实施例制得的化合物(2)、(3)或(4)可以使用上述HPLC结合实施例1所得各化合物加以定性确证。
实施例3：制备4-乙酰基-1-萘甲酸
可以参照实施例1之步骤1和步骤2的方法分别制得化合物(2)即4-溴-1-萘乙酮和化合物(3)即4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘；接着，步骤3照如下操作制备化合物(4)即4-乙酰基-1-萘甲酸：
向包含420g(1.42mol)化合物(3)的黄色油状物中加入4L四氢呋喃和1L甲基乙基酮，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加异丙基氯化镁(11%的四氢呋喃溶液)2.5mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入二氧化碳312g(7.10 mol)，继续搅拌反应30分钟，然后滴加500mL盐酸(6M)，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(2L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入1.0kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得233.7g(1.092mol)类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸(Mr=214)，步骤3的摩尔收率76.9%；经HPLC测定，产物化合物(4)的归一化纯度为98.2%、对照品对照法测定三种产物的百分含量为98.9%、作为杂质的化合物(2)含量为0.23%；可见，使用本实施例3方法不但可以获得品质优良的4-乙酰基-1-萘甲酸，并且产率显著更高。尽管实施例1的方法具有比之于现有技术显著更优良的特点，例如原材料成本低廉、反应条件温和，适宜工业规格的生产，然而若能提高产物的收率亦是本领域特别期待的。在一个补充实例中，参照上述实施例3，但是不添加甲基乙基酮，结果步骤3的摩尔收率约45.7%，所得化合物(4)的HPLC品质与实施例3无明显差异。在一个补充实例中，参照上述实施例1，但是在步骤3添加四氢呋喃的同时还添加1L甲基乙基酮，结果步骤3的摩尔收率约66.3%，所得化合物(4)的HPLC品质与实施例1无明显差异。此一出人预料的发现表明，在本发明方法步骤3中使用甲基乙基酮和异丙基氯化镁组合能够显著提高产物的收率。因此，在本发明一个实施方案中，在进行步骤3时如上所述使用甲基乙基酮和异丙基氯化镁，是一种有益的方案。
实施例4：制备4-乙酰基-1-萘甲酸
制备化合物(3)即4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘：向20L玻璃反应釜中加入甲醇2.5kg、4-溴-1-萘乙酮1mol、原甲酸三甲酯2mol、对甲苯磺酸0.15mol，30~40℃搅拌反应4小时；使反应液直接减压蒸干得到黄色油状物为4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘，该油状物经HPLC测定包含0.972mol的化合物(3)，其直接用于下一步反应。
制备化合物(4)即4-乙酰基-1-萘甲酸：向包含1mol化合物(3)的黄色油状物中加入2L四氢呋喃，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂1.2mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入二氧化碳7.5mol，继续搅拌反应30分钟，然后滴加5M盐酸1.5mol，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(1L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入0.6kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得0.647mol类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸。
实施例5：制备4-乙酰基-1-萘甲酸
制备化合物(3)即4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘：向20L玻璃反应釜中加入甲醇3kg、4-溴-1-萘乙酮1mol、原甲酸三甲酯3mol、对甲苯磺酸0.25mol，30~40℃搅拌反应2小时；使反应液直接减压蒸干得到黄色油状物为4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘，该油状物经HPLC测定包含0.965mol的化合物(3)，其直接用于下一步反应。
制备化合物(4)即4-乙酰基-1-萘甲酸：向包含1mol化合物(3)的黄色油状物中加入4L四氢呋喃，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂2.5mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入二氧化碳3mol，继续搅拌反应30分钟，然后滴加7M盐酸2.5mol，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(2L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入0.8kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得0.656mol类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸。
实施例6：向包含1mol化合物(3)的黄色油状物中加入2L四氢呋喃和0.6L甲基乙基酮，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加异丙基氯化镁1.2mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入二氧化碳7.5mol，继续搅拌反应30分钟，然后滴加5M盐酸1.5mol，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(1L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入0.6kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得0.753mol类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸。
实施例7：向包含1mol化合物(3)的黄色油状物中加入4L四氢呋喃和1L甲基乙基酮，降温至-20~-30℃后，维持于此温度下滴加异丙基氯化镁2.5mol，滴毕，保持温度继续搅拌反应1小时；接着在维持料液-20~-30℃的温度下，向料液中加入干冰3mol，继续搅拌反应30分钟，然后滴加7M盐酸2.5mol，接着在20~30℃温度下反应2小时，用甲基叔丁基醚萃取(2L*2)，合并有机相，用3L纯化水洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，加入0.8kg正己烷打浆2小时，过滤，收集固体，30℃鼓风干燥2小时，得0.768mol类白色固体为目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸。
经HPLC测定，实施例4~7产物化合物(4)的归一化纯度在97.8~98.6%范围内、对照品对照法测定三种产物的百分含量在98.3~98.9%范围内、作为杂质的化合物(2)含量在0.17~0.33%范围内；例如实施例4产物化合物(4)的归一化纯度为98.4%、对照品对照法测定三种产物的百分含量为98.7%、作为杂质的化合物(2)含量为0.19%。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：在选自四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷的有机溶剂中，使4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘与正丁基锂反应，接着加入二氧化碳使反应，再加入选自盐酸、硫酸或硝酸的无机酸使反应，得到4-乙酰基-1-萘甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：向4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘中加入四氢呋喃，降温至-10~-35℃后，维持于此温度下滴加正丁基锂，滴加完毕后，保持温度继续搅拌反应0.5~2小时；接着在维持料液于上述温度下加入干燥二氧化碳，继续搅拌反应15~60分钟，然后滴加6M盐酸，接着在20~30℃温度下反应1~4小时，用有机溶剂萃取，有机相用水洗涤，浓缩，向所得油状物中加入正己烷，收集固体，干燥，得4-乙酰基-1-萘甲酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计：四氢呋喃添加量为1~5L；正丁基锂添加量为1~3mol；二氧化碳添加量为2~10mol；二氧化碳是以气体或者干冰的形式加入；盐酸添加量为1~5mol；和/或，使用有机溶剂甲基叔丁基醚萃取1~3次且每次1~2L。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，正丁基锂用异丙基氯化镁代替，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，异丙基氯化镁添加量为1~3mol。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，以每1mol量的4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘计，与四氢呋喃一起还添加甲基乙基酮0.5~2L。
6.根据权利要求1~5任一项所述的方法，其特征在于，所制得的4-乙酰基-1-萘甲酸中包含小于3%和/或大于0.001%的4-溴-1-萘乙酮。
7.制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，特征在于，其包括如下步骤：
步骤11：在选自甲醇、乙醇、丙酮或乙腈的有机溶剂中，在选自对甲苯磺酸、苯磺酸或对乙苯磺酸的催化剂存在下，使4-溴-1-萘乙酮和原甲酸三甲酯反应，得到4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘；
步骤12：按照权利要求1~6任一项所述方法制备得到4-乙酰基-1-萘甲酸。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，步骤11中，向反应釜中加入甲醇、4-溴-1-萘乙酮、原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸，于20~60℃搅拌反应2~4小时，使反应液减压蒸干得到黄色油状物为4-溴-1-(1,1-二甲氧基乙基)萘。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，步骤11中，以每1mol量的4-溴-1-萘乙酮计：甲醇添加量为2~4kg；原甲酸三甲酯添加量为1.5~3.5mol；和/或，对甲苯磺酸添加量为0.1~0.3mol。
10.根据权利要求7~9任一项所述的方法，其特征在于，还包括以下制备4-溴-1-萘乙酮的步骤：
步骤10：向反应釜中加入二氯甲烷、1-溴萘、乙酰氯，降温至-10~10℃后，加入三氯化铝，加料过程中控制料液温度为上述温度，加料完毕后保温继续反应1~4小时；向反应液中加入冰水，搅拌1~4小时，分液，有机相用水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到黄色油状物，向所得油状物中加入正己烷，收集固体，干燥，得4-溴-1-萘乙酮；
其中，以每1mol量的1-溴萘计：二氯甲烷添加量为2~8kg；反应溶剂二氯甲烷用1,2-二氯乙烷代替；乙酰氯添加量为1~3mol；和/或，三氯化铝添加量为1~3mol。
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