CN117384028A - 一种4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的关键中间体4‑乙酰基‑1‑萘甲酸的合成方法。该方法以1‑甲基萘为起始原料，先经过傅克酰基化反应得到中间体4‑乙酰基‑1‑甲基萘，再进行甲基氧化得到目标产物4‑乙酰基‑1‑萘甲酸。本发明的方法操作简单，对设备的要求低，且使用的试剂较为友好；避免了剧毒氰化物的使用及高温设备的风险；收率也更高，环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的关键中间体4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法。
背景技术
4-乙酰基-1-萘甲酸是驱虫剂阿福拉纳的关键中间体。4-乙酰基-1-萘甲酸化学式：C13H10O3，英文名称4-acetyl-1-naphthoic acid，CAS No：131986-05-5，结构式：
。
据粗略统计目前中国在册的宠物犬数量已超7500万，其中，城镇地区养犬量超5500万只。宠物犬好动，喜欢到处玩耍、闻舔，极易感染寄生虫病、皮肤病、传染性疾病等，其中以寄生虫病最为多发。 常见的体外寄生虫有蜱虫、跳蚤等，体内寄生虫有心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫等，不仅影响宠物的身心健康，还因繁殖力强而污染环境，进而给人的健康 带来隐患；此外，也极大地减弱宠物主与宠物的亲密接触意愿，因此，防治宠物犬寄生虫病尤为重要。
阿福拉纳(Afoxolaner),商品名尼可信(NexGard),是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，能够满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次，就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。其属于异恶唑啉类化合物,作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道,进而神经高度兴奋导致死亡。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵,避免了环境的污染,并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫,效果持续1月以上。目前，该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好。
专利CN115448831A公开了一种4-乙酰基-1-萘甲酸的合成工艺，其具体为以1-溴萘为起始物料，通过傅克酰基化得到4-乙酰基-1-萘乙酮，再经过对甲苯磺酸、甲醇制得缩醛，最后通过格氏反应，酸化得到4-乙酰基-1-萘甲酸，该方法收率较低，并且需要用到正丁基锂，价格高且危险。该文献中技术路线如下：
。
专利CN113354530A公开了一种以1，4-萘二甲酸为起始物料，通过酯化-水解-缩合-水解-水解得到4-乙酰基-1-萘甲酸，该路线步骤较多，后处理比较繁琐，实际放大操作会有弊端。该文献中技术路线如下：
。
文献Justus Liebigs Annalen der Chemie，1932，vol，p.99，115报道了以4-乙酰基-1-溴萘为起始物料，通过氰基化-水解得到4-乙酰基-1-萘甲酸。该路线缺点是需要用到剧毒的氰化钾，反应温度200℃超高，水解时用到硫酸，硫酸对设备有强烈腐蚀不利于工业化生产。该文献中技术路线如下：
。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种本发明提供一种环境友好，步骤简短，操作简单的4-乙酰基-1-萘甲酸的新合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，合成反应路线如下式：
。
该方法以1-甲基萘为起始原料，先经过傅克酰基化反应得到中间体4-乙酰基-1-甲基萘（步骤1），再进行甲基氧化（步骤2）得到目标产物4-乙酰基-1-萘甲酸。
上述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）在反应容器中加入溶剂，降温至0℃以下加入催化剂，缓慢滴加酰化试剂，搅拌1h，然后缓慢滴加1-甲基萘，滴加完成，缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全将反应液倒入冰水中，分相；有机相水洗，得中间体4-乙酰基-1-甲基萘；
步骤（1）反应路线如下：；
（2）先在反应容器中加入少量溶剂，依次加入催化剂1、催化剂2、中间体4-乙酰基-1-甲基萘；滴加30%过氧化氢，慢速滴加，保持温度30±5℃，控速度1小时滴加完成；滴加完成后升温至120℃反应3小时，然后将反应液淬灭；萃取析晶，得4-乙酰基-1萘甲酸。
步骤（2）反应路线如下：。
上述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳等中的一种。
步骤（1）中所述催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化锌中的一种。
步骤（1）中所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸中的一种。
步骤（2）中所述溶剂为DMF、DMSO、正丁醇中的一种。
步骤（2）中所述催化剂1为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N,N-三羟基异氰尿酸中的一种。
步骤（2）中所述催化剂2为乙酸钴、乙酸锰中的一种。
步骤（2）中所述淬灭用试剂（淬灭过量的过氧化氢）为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种。
本发明的技术方案中，所述30%过氧化氢为质量百分比浓度为30%过氧化氢。
有益技术效果：
与其他的合成方法比较，本发明的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，步骤少，操作简单，对设备的要求低，且使用的试剂较为友好；避免了剧毒氰化物的使用及高温设备的风险，对环境友好；单步收率均接近90%，综合收率达到80%以上，所得4-乙酰基1-萘甲酸的纯度超过99%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1
4-乙酰基-1-甲基萘合成：
在100ml的三口瓶中加入50ml二氯甲烷，降温至0℃；加入26.7g（0.2mol）三氯化铝；缓慢滴加乙酰氯15.7g（0.2mol）；搅拌1h后缓慢滴加1-甲基萘14.2g（0.1mol），滴完缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全后处理，将反应液缓慢倒入40ml冰水中淬灭，分相；有机相水洗至中性（20ml*3），干燥，脱溶，得黄色油状物17.2g，收率93.5%；
4-乙酰基-1-萘甲酸合成：
在100ml的三口瓶中加入20mlDMF，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺 1.47g（9 mol），乙酸锰1.56 g（9mol），4-乙酰基-1-甲基萘17.2 g（92 mmol）；30%过氧化氢22.6g（0.2mol）加入10mlDMF稀释，缓慢滴入反应瓶中，1小时滴完；滴完升温至120℃反应3小时，将反应液缓慢倒入预冷得亚硫酸钠溶液中淬灭；乙酸乙酯萃取20ml*3，干燥，脱溶至2倍体积，降温至0~10℃析晶，抽滤，得4-乙酰基1-萘甲酸18.1g，收率90.5%；纯度98.23%。
实施例2
4-乙酰基-1甲基萘合成：
在100ml的三口瓶中加入50ml三氯甲烷，降温至0℃；加入26.7g（0.2mol）三氯化铝；缓慢滴加乙酸酐20.38g（0.2mol）；搅拌1h后缓慢滴加1-甲基萘14.2g（0.1mol），滴完缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全处理，将反应液缓慢倒入40ml冰水中淬灭，分相；有机相水洗至中性（20ml*3），干燥，脱溶，得淡黄色油状物16.4g，收率89.1%；
4-乙酰基-1-萘甲酸合成：
在100ml的三口瓶中加入20mlDMSO，加入N,N,N-三羟基异氰尿酸 1.59g（9 mmol），乙酸钴1.59 g（9 mmol），4-乙酰基-1-甲基萘16.4 g（88 mmol）；30%过氧化氢22.6g（0.2mol）加入10mlDMSO稀释，缓慢滴入反应瓶中，1小时滴完；滴完升温至120℃反应3小时，将反应液缓慢倒入预冷得亚硫酸钠溶液中淬灭；乙酸乙酯萃取20ml*3，干燥，脱溶至2倍体积，降温至0~10℃析晶，抽滤，得4-乙酰基1-萘甲酸17.5 g，收率91.8%；纯度99.34%。
实施例3
4-乙酰基-1甲基萘合成：
在100ml的三口瓶中加入100ml二氯甲烷，降温至0℃；加入40.9g（0.3mol）氯化锌；缓慢滴加乙酰氯23.5g（0.105mol）；搅拌1h后缓慢滴加1-甲基萘14.2g（0.1mol），滴完缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全处理，将反应液缓慢倒入40ml冰水中淬灭，分相；有机相水洗至中性（20ml*3），干燥，脱溶，得淡黄色油状物16.8g，收率91.3%；
2-甲基-4-乙酰基苯甲酸合成：
在100ml的三口瓶中加入20ml正丁醇，加入N,N,N-三羟基异氰尿酸 1.59g（9mmol），乙酸锰1.56 g（9 mmol），4-乙酰基-1-甲基萘16.8 g（90 mmol）；30%过氧化氢22.6g（0.2mol）加入10ml正丁醇稀释，缓慢滴入反应瓶中，1小时滴完；滴完升温至120℃反应3小时，将反应液缓慢倒入预冷得亚硫酸钠溶液中淬灭；减压浓缩回收正丁醇，乙酸乙酯萃取20ml*3，干燥，脱溶，降温至0~10℃析晶，抽滤，得4-乙酰基1-萘甲酸17.6 g，收率90.1%；纯度99.1%。
Claims (9)
1.一种4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，包括如下步骤：
。
2.根据权利要求1所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在反应容器中加入溶剂，降温至0℃以下加入催化剂，缓慢滴加酰化试剂，搅拌1h，然后缓慢滴加1-甲基萘，滴加完成，缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全将反应液倒入冰水中淬灭，分相；有机相水洗，得中间体—4-乙酰基-1-甲基萘；
（2）先在反应容器中加入少量溶剂，依次加入催化剂1、催化剂2、中间体4-乙酰基-1-甲基萘；滴加30%过氧化氢，慢速滴加，保持温度30±5℃，控速度1小时滴加完成；滴加完成后升温至120℃反应3小时，然后将反应液淬灭；萃取析晶，得4-乙酰基-1萘甲酸。
3.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳等中的一种。
4.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述催化剂为氯化铝、氯化铁、氯化锌中的一种。
5.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸中的一种。
6.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为DMF、DMSO、正丁醇中的一种。
7.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂1为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N,N-三羟基异氰尿酸中的一种。
8.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂2为乙酸钴、乙酸锰中的一种。
9.根据权利要求2所述的4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述淬灭试剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种。
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