KR900001022B1 - 1, 3-프로판디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

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Description

1, 3-프로판디온 유도체
본 발명은 살충활성이 있는 다음 일반식(I)의 신규한 화합물 또는 이의 알칼리 금속염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
R-CO-CH2-CO-R1(I)
상기식에서, R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 클로로에테닐 또는 브로모에테닐로 치환된 페닐 또는 티에닐이고 ; R1은 C3-C6퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로사이클로-알킬이다.
벼룩, 진드기 및 파리 등의 외부기생충을 퇴치하는 것은 가축 사육에 있어서 중요한 문제점으로 대두되어 왔다. 가축을 처리하는 전통적인 방법은, 예를들어, 양(羊)을 살충액으로 씻어주는 방법과 같이 살충제를 국소적으로 적용시키는 것이다. 또한 이러한 처리방법은 여전히 널리 사용되고 있다. 그러나 최근에는 동물에 특히 경구적으로 투여되어 기생충이 처리된 동물의 피를 흡수할 때 독작용을 나타냄으로써 외부기생충을 퇴치하는 화합물에 대한 연구가 계속 진행되고 있다.
남아프리카공화국 특허 제71/4221호는 하나의 카보닐 그룹상에는 트리플루오로메틸그룹을, 다른 하나의 카보닐 그룹상에는 치환된 페닐그룹을 갖는 1, 3-프로판디온의 살충활성에 대해 기술하고 있다. 상기 특허에는 이러한 화합물 일부의 외부기생충 살충제로서의 용도에 관해서도 기술되어 있다.
캐나다 특허 제862,068호는 하나의 카보닐그룹상에는 페닐 또는 나프틸 그룹을, 또한 다른 하나의 카보닐 그룹상에는 퍼하로메틸 또는 퍼할로메틸 그룹을 갖는 1, 3-프로판-디온에 대하여 설명하고 있다. 이러한 화합물들이 살충제로서 유용한 것으로 기술되어 있으나, 동물처리에 대한 언급은 없다.
미합중국 특허 제3,636,214호는 하나의 카보닐그룹상에는 티에닐 그룹을 포함한 아릴 그룹을, 또한 다른 하나의 카보닐 그룹상에는 트리플루오로메틸 또는 기타의 할로-알킬 그룹을 갖는 1, 3-프로판디온에 관하여 기술하고 있다. 그러나 상기 특허는, 특히 토양중의 곰팡이를 퇴치하는데만 사용되는 이러한 화합물의 용도에 관해서 기술하고 있다.
본 발명은 숙주동물에게 일반식(I)의 화합물을 유효량 투여함으로써 숙주동물의 피를 소모하는 곤충류 또는 응애류 외부기생충을 퇴치하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에는 이의 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염이 포함되며, R그룹은 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 R이 5-브로모-또는 5-클로로-티엔-2-일이고, R1이 C3퍼플루오로알킬인 유리 형태의 화합물을 제외하고는 신규하다.
본 명세서에서 온도는 섭씨로 나타내며, 퍼센트농도 등의 모든 단위는 특별한 언급이 없는한 중량을 기준으로 한 것이다.
＂할로겐＂이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. ＂클로로에테닐＂ 또는 ＂브로모에테닐＂이란 말단탄소원자상에 각각 1 또는 2개의 염소 또는 브룸원자로 치환된 에테닐 그룹을 의미한다.
＂퍼플루오로알킬＂ 또는 ＂퍼플루오로사이클로알킬＂이란 모든 수소원자가 불소원자로 치환된 알킬 또는 사이클로-알킬 그룹을 의미한다. 이러한 용어는 개개의 불소원자의 위치를 지정하는 경우에 생기게되는 긴 화학적 명칭을 배제하기 위해 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 R1그룹에는 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로이소펜틸, 퍼플루오로(2-메틸펜틸), 퍼플루오로사이클로-프로필, 퍼플루오로사이클로헥실 등의 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로사이클로알킬이 포함된다.
R은 임의 치환된 페닐인 것이 바람직하며, 바람직한 R1그룹은 C3퍼플루오로알킬이다.
본 발명에 사용되는 화합물이 본 명세서에서는 1, 3-프로판디온으로 언급되고 있지만, 카보닐 그룹중의 하나는 실제적으로 엔올 형태로서 존재할 수 있다. 즉, 화합물은 하기와 같은 형태로 존재한다 :
R-CO-CH=C(OH)-R1
실제로, 화합물이 항상 일부의 디케톤과 일부의 엔올을 함유하는 평형 상태로 존재할 가능성이 가장 크다. 평형에 관한 집중적인 연구를 하지 않았으므로, 본 명세서에서는 화합물을 모든 경우에 디케톤으로 기술하고 있다. 본 발명의 원리 및 작용이 디케톤이나 순수한 엔올 또는 디케톤과 상응하는 엔올의 평형 혼합물로 수행하는 경우, 어느 경우에 있어서나 동일하다는 것은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명에 사용되는 화합물의 특성이 명백히 설명되었지만, 본 발명을 더욱 설명하기 위하여 다음의 화합물을 예로들 수 있다 : 1-(4-클로로-3-요오드페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온, 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-퍼플루오로이소-프로필-1, 3-프로판디온, 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-퍼플루오로사이클로헥실-1, 3-프로판디온, 1-(3-플루오로페닐)-3-퍼플루오로부틸-1, 3-프로판디온, 1-(5-니트로티엔-2-일)-3-퍼플루오로사이클로-펜틸-1, 3-프로판디온, 1-(4-클로로-5-요오드티엔-3-일)-3-퍼플루오로-사이클로펜틸-1, 3-프로판디온, 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸티엔-3-일)-3-퍼플루오로(1-메틸프로필)-1, 3-프로판디온, 1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-퍼플루-오로사이클로프로필-1, 3-프로판디온, 1-[3-(2, 2-디브로모에티닐)페닐]-3-퍼플루-오로사이클로부틸-1, 3-프로판디온, 1-[4-(2, 2-디클로로에테닐)페닐]-3-퍼플루오로-펜틸-1, 3-프로판디온, 1-[2-클로로-4-(2, 2-디클로로에테닐)페닐]-3-퍼플루오로(2-에틸부틸)-1, 3-프로판디온, 1-[4-브로모-3-(2, 2-디브로모에테닐)티엔-2-일]-3-퍼플루오로(1-메틸펜틸)-1, 3-프로판디온, 1-(2, 4-디요오드페닐)-3-퍼플루오로사이클로-프로필-1, 3-프로판디온, 1-(2, 5-디플루오로페닐)-3-퍼플루오로사이클로-프로필-1, 3-프로판디온 칼륨연, 1-(2, 6-디니트로페닐)-3-퍼플루오로-3-급-부틸-1, 3-프로판디온 나트륨염, 1-[2, 4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-퍼플루-오로펜틸-1, 3-프로판디온 나트륨염, 1-(4, 5-디플루오로티엔-2-일)-3-퍼플루오로(3-메틸-부틸)-1, 3-프로판디온리늄염, 1-(3, 4-디요오드티엔-2-일)-3-퍼플루오로-사이클로프로필-1, 3-프로판디온 칼륨염, 1-[3, 5-비스(트리플루오로메틸)티엔-2-일]-3-퍼플루오로사이클로부틸-1, 3-프로판디온 리튬염, 1-(2, 5-디니트로티엠-3-일)-퍼플루오로펜틸-1, 3-프로판디온 나트륨염, 1-(5-니트로-3-트리플루오로메틸티엔-2-일)-3-퍼플루오로펙실-1, 3-프로판디온 칼륨염, 1-(3-클로로-4-니트로티엔-2-일)-3-퍼플루오르-프로필-1,3-프로판디온-나트륨염, 1-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온 칼륨염.
본 발명에 가장 바람직하게 사용되는 화합물은 다음과 같다 : 1-퍼플루오로프로필-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온, 1-퍼플루오로프로필-3-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-프로판디온, 1-(4-클로로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온, 1-퍼플루오로프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온.
상기한 특히 바람직한 화합물을 그의 염, 특히 나트륨염 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서 일반식(II)의 화합물을 일반식(II)의 화합물의 음이온을 생성하기에 충분히 강한 염기의 존재하에 일반식(III)의 산의 활성화된 형태로 아실하하여 일반식(I)의 화합물 제조한다.
R-CO-CH3(II)
R1CO2H (III)
산의 활성화된 형태란 일반적으로는 다음식으로 표시되는 C1-C4알킬 에스테르이다 : R1-CO2R3
상기 식에서 R3은 C1-C4알킬, 바람직하게는 에틸이다. 또한 산할라이드나 산 무수물도 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 아실화 반응은 아세틸 유도체의 음이온을 생성하기에 충분한 강한 염기의 존재하에 수행하여야 한다. 언급할 수 있는 적절한 염기는 IA 족 금속의 수소화물(예 : 수소화나트륨), 또는 IA 족 금속의 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드)이다.
아실화 반응의 생성물은 아실화 반응에 사용된 염기와 일반식(I)의 화합물과의 염이다. 이러한 염을 염산과 같은 강산과 반응이 프로판디온을 유리형태로 제조할 수 있다.
아실화 반응은 톨루엔 또는 디에틸에테르 등의 불활성 유기용매중, 0 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
퍼플루오로사이클로알킬 화합물을 제조하는 경우, 알칼리금속염 형태의 퍼플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 화합물을 통하여 합성하는 것이 바람직하다. 이 화합물을 강염기(예 : 수소화나트륨)와 반응시켜 음이온을 생성하고, 이것을 목적하는 퍼플루오로사이클로알킬카복실산의 산 플루오라이드와 반응시킨다. 실시예 5에 기술된 바와같이, 반응은 주위 온도나 약간의 승온에서 수행하는 것이 바람직하다.
따라서, 상기에서 기술한 반응과정 도중에 다음과 같은 음이온이 생성되고 ;
Figure kpo00001
[여기서, R4는 C1-C4퍼플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.] 생성된 음이온을 일반식 R1COF의 산 플루오로라이드(여기서, R1은 C3-C6퍼플루오로사이클로알킬 그룹이다)와 반응시켜 다음과 같은 화합물을 생성한다 :
Figure kpo00002
상기 화합물을 염산과 같은 무기산 수용액으로 가수분해하여 R1이 C3-C6퍼플루오로사이클로-알킬인 일반식(I)의 화합물을 생성한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 본질적으로 매우 산성이므로 쉽게 알칼리 금속염을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 공정의 생성물은 통상적으로 염형태로서 수득된다. 그러나 유리산 형태의 화합물로 제조하는 경우에는, 반응혼합물의 후-처리 과정에서 단지 산성단계를 거치기만 하면 된다. 예를들어, 희석된 강산(예 : 희석염산)으로 잠시 세척하여 염을 유리산으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
다음의 제조실시예는 본 발명에서 사용되는 목적화합물을 어느것이나 제조할 수 있도록, 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
1-(5-클로로티엔-2-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
250ml의 톨루엔, 45g의 나트륨 메톡사이드 및 120g의 2-아세틸-5-클로로티오펜을 2l 들이 플라스크에 가한다. 혼합물을 13℃로 냉각시키고, 30분동안 교반한다. 여기서 무수 톨루엔(250ml)중의 에틸 허플루오로부티레이트(182g)용액을 가한다. 온도가 42℃로 상승되면, 혼합물을 가열하거나 냉각시키지 않고서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 600ml의 트리플루오로아세트산에 서서히 붓는다. 이어서 생성된 혼합물에 5l의 빙수에 붓고, 유기층을 분리한다. 수층을 1l분획의 디클로로-메탄으로 2회 추출하고, 모든 유기층을 합한 다음, 염수로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 증발건조시킨다. 201g에 달하는 잔사를 실리카겔 칼럼(2.5kg의 실리카겔, 8l의 1:1톨루엔 : 헥산)상에서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발건조시켜 106g의 표제생성물을 수득한다.(융점 : 41 내지 42℃).
[실시예 2]
1-(5-브로모티엔-2-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
2.9g의 나트륨 메톡사이트와 20ml의 톨루엔을 250ml들이 플라스크중에서 혼합한다. 여기에 10g의 2-아세틸-5-브로모오펜을 가하고 10ml의 톨루엔으로 세척한다. 20ml의 톨루엔에 용해시킨 13g의 에틸퍼플루오로부티레이트를 15분에 걸쳐 가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 36시간동안 교반한다. 이어서 이것을 50ml의 트리플루오로아세트산에 교반하면서 따르고, 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 약 1.5시간 동안 방치시킨다. 이어서 플라스크를 물로 채우고, 혼합물을 추가로 2시간동안 방치시킨다. 유기층을 분리하고, 수층을 100ml분획의 디클로로메탄으로 2회 세척한다. 유기층을 모두 합하고, 실시예 1에서와 같이 정제하여 8.4g의 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 3]
1-(2.5-디클로티엔-3-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
실시예 2의 방법에 따르고 3g의 나트륨 메톡사이드, 10g의 3-아세틸-2,5-디클로로티오펜 및 13.7g의 에틸 퍼플루오로부티레이트로부터 출발하여 2.9g의 표제생성물을 수득한다.
[실시예 4]
1-(4-니트로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온 나트륨염
2.9g의 50% 수소화나트륨과 100ml의 디에틸 에테르중의 3.5ml의 에탄올을 반응시켜 나트륨 에톡사이드를 제조하고, 여기에 0℃에서 9.5g의 에틸퍼플루오로부티레이트를 가한다. 이어서 5g의 4-니트로-아세토페논을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 50ml의 10%인산이나트륨 용액과 함께 얼음에 따르고, 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 9g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 190 내지 203℃)
250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 분석한 결과, δ6.35에서 단일선, δ8.1 및 8.3에서 이중선을 나타내며, 두 경우에 있어서는 J는 8HZ이다.
[실시예 5]
1-(5-클로로티엔-2-일)-3-퍼플루오로사이클로헥실-1, 3-프로판디온
27.8g의 1-(5-클로로티엔-2-일)-3-트리-플루오로메틸-1, 3-프로판디온 나트륨염을 주위온도에서 100ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 8g의 수소화나트륨 60%분산액을 세척하여 무기오일을 제거하고, 수소화물을 용액에 가한다음, 35g의 퍼플루오로사이클로-헥실카보닐 플루오라이드를 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 얼음상에 따른 다음, 2N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 1로 조정한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 200ml의 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카겔상에 크로마토그래피하고 헥산으로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시킨 다음, 잔사를 헥산으로부터 냉각시키면서 재결정화시켜 21g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 65℃). 250mHZ기기상에서 핵자가 공명 스펙트럼 분석한 결과 δ11.0에서 넓은 단일선, δ6.5(J=4HZ), 7.0(J=3HZ) 및 7.7(J=3HZ)에서 이중선을 나타낸다.
[실시예 6]
1-(5-요오드티엔-2-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
50ml의 디에틸 에테르중 1.05g의 수소화나트륨 50%분산액으로부터 나트륨 메톡사이드를 제초한다. 여기에 25ml의 에테르중의 4.8g의 에틸 퍼플루오로부티레이트를 가한다음, 5.0g의 2-아세틸-5-요오드티오펜을 20ml의 에테르로 세척하여 가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반한 다음, 50ml의 트리-플루오로아세트산에 따르고, 실시예 2의 방법에 따라 후처리하여 7.4g의 표제생성물을 수득한다. (융점 : 32 내지 33℃)
[실시예 7]
1-(4, 5-디클로로티엔-2-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
1g의 50%수소화나트륨 분산액을 디에틸 에테르중에서 나트륨 에톡사이드로 전환시키고, 여기에 20ml의 디에틸 에테르에 용해시킨 2.7g의 에틸 퍼플루오로부티-레이트를 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 20ml의 에테르중의 2.0g의 2-아세틸-4, 5-디클로로-티오펜을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 다량의 10%염화암모늄 용액과 얼음에 따른다. 수성 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발건조시켜 4.5g의 조생성물을 수득한다. 이것을 최소량의 클로로포름에 용해시키고, 디클로로메탄으로 5배 희석한다. 슬러리를 여과하여 표제생성물의 나트륨염을 2.2g수득한다(융점 : 135 내지 137℃). 이것을 1N 염산과 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 분리한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후, 증발 건조시켜 1.8g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 27℃). 질량 스펙트럼 분석한 결과, 분자이온량은 390이다.
[실시예 8]
1-(4-클로로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온
실시예 7의 방법에 따르고, 12.4g의 수소화 나트륨 분산액, 46.9g의 에틸 퍼플루오로부티레이트 및 20g의 4-클로로아세토페논으로부터 출발하여 36.8g의 표제생성물을 수득한다(융점 :27℃). 250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 분석한 결과, δ6.6에서 단일선, δ15.2에서 넓은 단일선, 및 δ7.5(J=9HZ) 및 7.9(J=9HZ)에서 이중선을 나타낸다.
[실시예 9]
1-[5-(2,2-디클로로에테닐)티엔-2-일]-3-퍼플루오로-프로필-1, 3-프로판디온 나트륨염
0.5g의 50%수소화나트륨 분산액을 20ml의 디에틸에테르중 나트륨 에톡사이드로 전환시키고, 여기에 약 0℃에서 20ml의 디에틸에테르중의 1.82g의 에틸 퍼플루오로부티레이트를 가한 다음, 이어서 50ml의 에테르중의 1.1g의 2-아세틸-5-(2, 2-디클로로에테닐)-티오펜을 적가한다. 약 1시간동안 교반하면서 온도를 0 내지 5℃로 유지시키고, 반응 혼합물을 10% 염화암노늄 용액과 얼음에 따른다. 수성 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켜 2.4g의 조생성물을 수득한다. 이것을 30g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트)하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 1.7g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 170 내지 175℃). 250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 스펙트럼 분석한 결과, δ6.22 및 7.6에서 단일선, δ7.35(J=3HZ) 및 7.78(J=3HZ)에서 이중선을 나타낸다.
[실시예 10]
1-(5-디클로티엔-2-일)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판디온나트륨염
디에틸에테르중, 0℃에서 3.5g의 수소화 나트륨으로부터 나트륨 에톡사이드를 제조하고, 여기에 10g의 에틸 피플루오로부티레이트를 가한다음, 이어서 5.3g의 2-아세틸-5-클로로티오펜을 가한다. 첨가가 완결되었을 때, 3시간동안 교반하면서 혼합물을 주위온도로 가온한 다음, 이어서 얼음과 100ml의 10%인산나트륨 용액에 따른다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 10.5g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 270℃). DMSO 중에서 생성물을 핵자기 공명 분석한 결과, δ7.05, 7.5 및 7.8에서 넓은 단일선, δ5.6 및 6.2에서 단일선을 나타낸다.
[실시예 11]
1-(4-클로로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1,3-프로판디온 나트륨염
실시예 10의 방법에 따르고, 9.1g 의 50%수소화나트륨 분산액, 11.6g의 4-클로로아세토페논 및 24g의 에틸 퍼플루오로부티레이트로부터 출발하여 22g의 표제생성물을 수득한다. (융점 : 220 내지 225℃) 250mHZ 기기상에서 핵자가 공명 스펙트럼 분석한 결과, δ6.25에서 단일선, δ7.5(J=8HZ)에서 이중선 및 δ7.9(J=8HZ)에서 이중선을 나타낸다.
[실시예 12]
1-퍼플루오로프로필-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온 나트륨염
디에틸 에테르중 0℃에서, 3.5g의 수소화나트륨 분산액으로부터 나트륨 메톡사이드를 제조하고, 여기에 10g의 에틸 퍼플루오로부티레이트 및 6.2g의 3-트리-플루오로메틸아세토페논을 가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한 다음, 50ml의 10%염화암모늄 용액과 얼음에 따른다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 백색의 불순한 생성물을 수득한다. 이것을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 11.5g의 표제생성물을 수득한다(융점 : 140 내지 160℃). 250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 스펙트럼 분석한 결과, δ6.3에서 단일선, δ7.6 내지 8.2에서 다중선을 나타낸다.
[실시예 13]
1-퍼플루오로프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온 나트륨염
[실시예 14]
1-퍼플루오로프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온
실시예 12의 방법에 따르고, 3.5g의 50%수소화나트륨, 6.2g의 4-트리플루오로메틸아세토페논 및 10g의 에틸 퍼플루오로부티레이트로부터 출발하여 실시예 13의 생성물 4.7g을 수득한다(융점 : 160 내지 180℃). 250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 스펙트럼 분석한 결과, δ6.3에서 단일선, δ7.8(J=7HZ) 및 δ8.0(J=7HZ)에서 이중선을 나타낸다.
실시예 13의 공정으로부터의 여액을 1N 염산과 함께 교반하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 헥산으로부터 재결정화시켜 실시예 14의 생성물 0.9g을 수득한다(융점 : 25℃). 250mHZ 기기상에서 핵자기 공명 스펙트럼 분석한 결과, δ6.6에서 단일선, δ7.8(J=7HZ)에서 이중선, δ8.0(J=7HZ)에서 이중선 및 14.8에서 넓은 단일선을 나타낸다.
[실시예 15]
1-(2, 4-디플루오로페닐)-3-퍼플루오로프로필-1, 3-프로판-디온 나트륨염
표제생성물(융점 : 145 내지 155℃)을 상기한 실시예와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 16]
1-퍼플루오로프로필-3-[3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-프로판디온 나트륨염
2g의 50%수소화나트륨 분산액을 디에틸 에테르중 에탄올과 함께 나트륨 에톡사이드로 전환시킨다. 여기에 4.8g의 에틸 퍼플루오로부티레이트를 적가한 다음, 0℃에서 5g의 3, 5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논을 가하다. 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한 다음, 실시예 12에서와 같이 후처리하여 2.5g의 표제생성물을 수득하다(융점 : 162 내지 175℃).
활성의 범위를 결정하기 위하여 실험용 동물을 사용하여 대표적인 화합물들을 시험하였다. 다음의 시험실시예는 이러한 시험의 예이다.
[시험 실시예 1]
기나아 피그에 있어서의 전신적 효과 시험
본 시험에서는 성장한 기니아 피그를 이용한다. 시험할 화합물을 수성 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 200에 용해시키고, 적당량의 용액을 기니아 피그에 복강내 주사한다. 하기 표에 기재된 바와같이, 화합물을 각종 용량으로 투여한다.
하기 표에 기재된 시간에서 기니아 피그로부터 혈액을 채취하고, 혈액 샘플을 원심분리한다. 치과용 심을 혈청으로 포화시키고, 페트리 다쉬중에서 쇠파리 성충이나 집파리 성충에 노출시키고; 검정파리 유충은 시험관중에서 노출시킨다. 24시간후, 곤충을 검사하여 죽은 곤충의 수를 센다. 시험의 결과는 50%이상의 곤충이 죽었을 경우에는 활성(active, A)으로 50% 미만의 곤충이 죽었을 경우에는 불활성(inactive I)으로 기록한다.
하기 표는 대표적인 화합물의 시험 결과를 나타내고 있다. 화합물은 상기한 실시예의 번호로서 표시한다.
하기표에서 활성은 A로, 불할성은 I로 나타내었다. 일부의 화합물은 동일한 조건하에 수회 시험하였다. 이러한 경우에 있어서, 단지 대표적인 결과만 기록하였다.
하기표에서 ＂치사＂란 용어는 혈액을 채집하기전에 기니아피그가 죽었을 경우를 의미한다.
[표 1]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명의 방법은 곤충이나 응애류 기생충을 제거하기 위하여 숙주동물에 상기한 화합물을 투여하기 수행한다. 피부에 적용하거나, 경구 또는 비경구적 경로로 투여할 수 있다.
기생성 곤충류 및 응애류에는 살을 뜯어 먹거나 피를 빨아먹는 종류가 포함되며, 이들은 생활주기 전체나 일부(예를들어, 단지 유충기나, 단지 성충기에만)에 걸쳐 기생한다. 대표적인 예는 다음과 같다.
타바누스 속(Tabanus spp., horse fly)
스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans, stable fly)
시물리윰 속(Simulium spp., blck fly)
헤마토피누스 아시니(Haematopinus asini, horse sucking louse)
사르콥테스 스카비아이(Sarcoptes scabiei, mange mite)
소롭테스 이퀴(Psoroptes equi, scab mite)
헤마토비아 이리탄스(Haematobia irritans, horn fly)
보비콜라 보비스(Bovicola bovis, cattle biting louse)
헤마토피누스 유리스테르누스(Haematopinus eurysternus, shortnosed cattle louse)
리노그나투스 비툴리(Linognathus vituli, longnosed cattle louse)
글로시나 속(Glossina spp., tsetse fly)
데목덱스 보비스(Demodex bovis, cattle follicle mite)
부필루스 마이크로플루스 및 부필루스 데콜로라투스(Boophilus microplus and B.decoloratus, cattle tick)
앰블리오마 마큘라툼(Amblyomma maculatum, gulf coast tick)
앰블리오마 아메리카늄(Amblyomma americanum, lone star tick)
오토비우스 메그니니(otobius megnini, ear tick)
데르마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni, Rocky Mountain wood tick)
코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax, screwworm fly)
레두비우스 속(Reduvius spp., assassin bug)
쿨리세타 이노르나타(Culiseta inornata, mosquito)
리피세팔루스 아펜디큘라투스(Phipicephalus appendiculatus, brown ear tick)
리피세팔루스 에버트사이(Rhipicephalus evertsi, African red tick)
앰블리오마 속(Amblyomma sp., bont tick)
하이알로마 속(Hyalomma sp., bont legged tick)
헤마토피누스 수이스(Haematopinus suis, hog louse)
퉁가 페네트란스(Tunga penetrans, chigoe)
헤마토피누스 오빌루스(Haematopinus ovillus, body louse)
리노그나투스 페달리스(Linognathus pedalis, foot louse)
멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus, sheep ked)
소롭테스 오비스(Psoroptes ovis, sheep scab mite)
파에니시아 세리카타(Phaenicia sericata, greenbottle fly)
포르미아 레기나(Phormia regina, black blow fly)
코플리오미아 마셀라리아(Cochliomyia macellaria, secondary screwworm)
파에니시아 큐프리나(Phaenicia cuprina, sheep blow fly)
씨멕스 렉튤라리우스(Cimex lectularius, bed bug)
에키드노파가 갈리나새(Echidnophaga gallinacea, sourthen chicken flea)
아르가스 페루시쿠스(Argas persicus, flow tick)
데르마니수스 갈리내(Dermanyssus gallinae, chicken mite)
네미도콥테스 뮤탄스(Knemidokoptes mutans, scalyleg mite)
네미도콥테스 갈리내(Knemidokoptes gallinae, depluming mite)
데모덱스 카니스(Demodex canis, dog follicle mite)
테노세팔리스 카니스(Ctenocephalis canis, dog flea)
데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabillis, American dog tick)
리피세팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus, brown dog tick)
본 발명의 방법은 외부기생충으로부터 실용적 동물이나 애완용 동물을 보호하는데 사용할 수 있다. 예를들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 개, 고양이 등에 유용하게 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 낙타, 라마, 사슴, 및 통상적으로 야생동물로 언급되는 기타 동물에도 투여할 수 있다. 또한 가금, 및 칠면조, 닭, 오리 등의 기타 조류에도 유용하게 투여할 수 있다. 이러한 방법은 실용동물에 적용하는 것이 바람직하며, 소 및 양에 적용하는 것이 가장 바람직하다.
효과적인 투여 용량, 투여시간 및 투여방식은 기생충, 기생충의 침해정도 및 기타 인자에 따라 광범위하게 변환된다. 숙주동물의 생존기간 전체에 걸쳐서 투여하거나, 기생충 침해의 최고기에만 투여할 수 있다. 일반적으로 약 0.00005 내지 5.0%의 화합물, 바람직하게는 약 0.00005 내지 1.0%의 화합물을 함유하는 액체 제형을 국소적으로 적용시켜 외부 기생충을 퇴치할 수 있다. kg당 약 5 내지 100mg의 용량으로 투여할 때 효과적으로 기생충을 퇴치할 수 있다.
화합물은 통상적인 수의학적 지침에 따라 숙주동물에 적용한다. 화합물은 대체로 활성 화합물과 생리학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 외부기생충 살충제 조성물로서 제형화한다. 예를들어, 외부 기생충을 제거할 필요가 있는 동물에 액체 조성물을 간편히 분무할 수 있다. 또한, 헝겊안에 독성 화합물을 함유할 수 있는 것으로서, 동물이 그것을 거슬러 지나가고 그것에 접촉하게 되는 백 레버(back rubber) 등의 장치를 이용하여 동물이 스스로 처리할 수도 있다. 활성제를 숙주동물에 투여하는데는 세척액 탱크를 또한 이용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 전신적인 외부기생충 살충활성을 나타낸다. 화합물은 그것이 투여되는 숙주동물의 조직에 침투하는 능력이 있다. 따라서, 숙주동물의 혈액이나 생체 조직을 소비하여 생존하는 기생 곤충은 치사하게 된다. 화합물은 피부에 적용하거나, 경구 또는 경피적 경로로 투여하며, 투여전에 제형화하는 것이 바람직하다. 이러한 제형은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를들어, 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 보조제나 희석제에 용해시켜 제형화할 수 있다. 화합물을 동물의 사료나 음료수와 혼합하여 투여하거나, 정제, 캅셀제, 알약 또는 삽입제 등의 용량 형태로서 경구 투여할 수 있다. 주입용 제형을 피하, 복강내 또는 정맥내 주사하여 편리하게 경피적으로 투여할 수 있다.
화합물은 드렌치(drench), 정제 또는 캅셀제 등의 통상적인 형태로서 경구 투여에 적절하게 제형화할 수 있다. 이러한 조성물에는 경구투여 가능한 불활성 담체가 필요하다. 화합물은 또한 피하, 피부, 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사하기에 적절한 용액제나 현탁제로서 제형화할 수 있다. 일부의 적용방법에 있어서는, 화합물을 동물 표준사료의 한가지 성분으로서 제형화할 수 있다. 이러한 태양에 있어서, 우선 액체 또는 입자상 고체 담체중에 화합물이 분산되어 있는 상태의 예비배합물 형태의 화합물을 제형화한다. 예비배합물은 파운드당 약 2 내지 250g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이어서, 이러한 예비배합물을 통상적으로 혼합하여 최종사료를 제조한다.
외부기생충의 침해는 일반적으로 숙주동물의 생활주기전반에 걸쳐 일어나므로, 본 발명의 화합물을 일정기간에 걸쳐 방출되는 형태로서 투여하는 것이 바람직하다. 통상적인 방법은 화합물의 용해를 물리적으로 억제하는 매트릭스를 사용하는 것으로서, 이러한 매트릭스는 식물성 왁스 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 왁스상 반고체이다. 화합물을 투여하는 좋은 방법은 서방형 알약으로 투여하는 것이다.[참조 : 래비(Laby)의 미합중국 특허 제4,251,506호 ; 심프슨(Simpson)의 영국 특허 제2,059,767호], 이러한 알약은 네빈(Nevin)의 미합중국 특허 제4,273,920호에 기술된 바와같은 중합체성 매트릭스안에 화합물을 캅셀화하여 제조할 수 있다. 또한 실리콘을 함유하는 고무로 제조된 삽입제를 사용하여 본 발명의 화합물을 서방출시킬 수 있다.
하기 조성물의 예는 본 발명의 수행하는데 사용되는 몇가지 제형을 설명하기 위한 것이다.
Figure kpo00007

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 나트륨, 칼륨 또는 리튬염.
    R-CO-CH2-CO-R1(I)
    상기식에서 R은 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 클로로에테닐 또는 브로모에테닐로 치환된 페닐 또는 티에닐이고 ; R1은 C3-C6퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로시클로알킬이며; 단, R이 5-브로모 또는 5-클로로티엔-2-일이고 R1은 C3퍼플루오로알킬일 경우, 일반식(I)의 화합물은 나트륨, 리튬 또는 칼륨염 형태로 존재하여야 한다.
  2. 제8항에 있어서, R그룹이 1 또는 2개의 치환체를 갖는 화합물.
  3. 제9항에 있어서, R이 치환된 페닐이고, R1은 C3퍼플루오로알킬인 화합물.
  4. 제9항에 있어서, 1-퍼플루오로프로필-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온 또는 이의 나트륨염.
  5. 제9항에 있어서, 1-퍼플루오로프로필-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1, 3-프로판디온 또는 이의 나트륨염.
  6. 제9항에 있어서, 1-퍼플루오로프로필-3-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-프로판디온 또는 이의 나트륨염.
  7. 제9항에 있어서, 1-퍼플루오로프로필-3-[3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1, 3-프로판디온, 나트륨염.
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