CN104130116A - 一种制备罗氟司特中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备罗氟司特中间体的方法。其具体方案为3-溴-4-羟基苯甲醛与CHF2Br或CHF2Cl在碱和相转移催化剂存在下反应后，再与环丙基甲醇反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛。所述技术工艺方案简便易行，收率高，适合于工业化罗氟司特的合成。

Description

一种制备罗氟司特中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备罗氟司特中间体的方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)是由Forest Lab的子公司Forest Pharmaceuticals生产上市的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，商品名Daxas，2010年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，2011年3月经美国FDA批准上市，本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸疾病组织造成的损伤。其中文名：罗氟司特；英文名：Roflumilast Cas：162401-32-3；化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式C17H14Cl2F2N2O3,分子量403.22，结构式如下所示。
罗氟司特化合物的专利有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。目前，合成罗氟司特的主要路线，是从关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，通过酰氯，在碱作用下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合成酰胺，得到终产物罗氟司特，如WO2005026095、WO9501338等。化学反应式如下：
上述方法是罗氟司特的经典合成路线，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是由3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛可以由次氯酸钠等氧化剂氧化得到。
中国专利申请第201010603095.8号报道了罗氟司特关键中间体的合成，该方法以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为起始原料，先经过烷基化、还原硝基、重氮化、水解、再烷基化最后水解得到羧酸为罗氟司特的关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
该路线中起始原料不易获得，需要自制，而且用到了重氮化反应，比较危险，很难实现工业化生产。
WO2005026095报道了以3，4-二羟基苯甲酸酯为起始原料的一种合成方法，先经两步烷基化，然后水解得到羧酸中间体，最后和2，6-二氯-4-氨基吡啶缩合得到罗氟司特。该路线中第一步反应存在选择性问题，反应可以在两个羟基上发生，得到的是混合物，难以在后处理中分离，需要通过柱层析纯化，收率低，很难实现工业化生产。
WO2004033430报道了用邻二苯酚为起始原料，一次经过烷基化、溴化、再烷基化、羧基化和水解得到羧酸中间体。该路线中用到低温反应，而且使用了溴素，还使用了昂贵的钯催化反应，操作复杂，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明公开了一种罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制备方法。其具体方案如下所述：
1)3-溴-4-羟基苯甲醛(I)与CHF2Br或CHF2Cl在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于100～120℃下反应2～10h；
2)在步骤1)反应完全后加入环丙基甲醇，在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于80～100℃下反应10～15h得到所述关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)。
其中，步骤1)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾等。
步骤1)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。
步骤1)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜等。
步骤2)所述碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐。
步骤2)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦等。
步骤2)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜等。
与现有技术相比，本发明所述技术方案具有如下优势:
本发明制备方法中原料易得；合成工艺简单，3-溴-4-二氟甲氧基-苯甲醛与环丙基甲醇直接反应得到所述中间体，合成收率和纯度高。
本发明提供的一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的简便方法。过程中以3-溴-4-羟基苯甲醛作为原料，经醚化反应得到4-二氟甲氧基-3-溴苯甲醛，后经对苯环溴的亲电取代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。本发明的第一步反应由于原料底物中只有一个羟基，不存在选择性醚化的问题，产物单一，收率、纯度均较高，不需要柱层析纯化；本发明的两步反应反应条件温和，操作简便，后处理简单，非常适合工业化大生产，因而是低成本、环境友好型的合成工艺。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1、罗氟司特中间体的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛33.2g、CHF2Br21.8g、60％氢氧化钠15.6g、四丁基溴化膦81.4g、DMF300mL加入到反应器中，加热110℃，搅拌反应6小时，蒸除溶剂。加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得40.2g产物，收率96.9％。
上述所得产物25g、环丙基甲醇30g、碳酸钾69g、四丁基溴化膦170g、DMF500mL，加热90℃，反应12小时，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛23g，收率95.0％。
ESI-MS：m/z243[M+H]+；
1H NMR(400MHZ DMSO)：δ0.58-0.60(m，2H，CH2)，0.91-0.93(m，2H，CH2)，1.24-1.26(m，1H，CH)，3.99-4.01(d，2H，J＝6.8，CH2)，7.24(s，0.2H，CHF2)，7.42(s，0.5H，CHF2)，7.47-7.50(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.60(s，0.3H，CHF2)，7.94-7.96(q，1H，J＝2，J＝8.4，ArH)，8.16-8.17(d，1H，J＝2，ArH)，9.92(s，1H，CHO)。
实施例2、罗氟司特中间体的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛830g、CHF2Br545g、60％氢氧化钠390g、四丁基溴化膦2.035kg、DMF7.5L加入到反应器中，加热110℃，搅拌反应6小时，蒸除溶剂。加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得99.56g产物，收率96.0％。
上述所得产物0.5kg、环丙基甲醇0.6kg、碳酸钾1.38kg、四丁基溴化膦3.4kg、DMF20L，加热90℃，反应12小时，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛451.3g，收率93.2％。
实施例3、罗氟司特中间体的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛33.2g、CHF2Br21.8g、60％氢氧化钠15.6g、四丁基溴化膦81.4g、DMF300mL加入到反应器中，加热120℃，搅拌反应2小时，蒸除溶剂。加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得38.5g产物，收率92.0％。
上述所得产物25g、环丙基甲醇30g、磷酸钾106g、四丁基溴化膦170g、DMA500mL，加热85℃，反应11小时，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛22g，收率90.9％。
实施例4、罗氟司特中间体的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛33.2g、CHF2Br21.8g、60％氢氧化钠15.6g、四丁基溴化膦81.4g、二甲基亚砜300mL加入到反应器中，加热110℃，搅拌反应6小时，蒸除溶剂。加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得40.4g产物，收率97.3％。
上述所得产物25g、环丙基甲醇30g、碳酸钾69g、四丁基溴化膦170g、二甲基亚砜500mL，加热80℃，反应15小时，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛21.8g，收率90.1％。
实施例5、罗氟司特中间体的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛33.2g、CHF2Br21.8g、60％氢氧化钠15.6g、四苯基氯化膦90g、DMF 300mL加入到反应器中，加热100℃，搅拌反应10小时，蒸除溶剂。加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得38.6g产物，收率93.0％。
上述所得产物25g、环丙基甲醇30g、碳酸钾69g、四苯基氯化膦187g、DMF500mL，加热100℃，反应10小时，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛22.6g，收率93.4％。
实施例6、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸的制备
(按照中国发明专利申请CN102503815A实施验证)于65℃将30％双氧水(103ml，1030mmol)加入由本发明所得产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(50g，207mmol)、50％氢氧化钾(60.6ml，827mmol)和甲醇(500ml)制备的溶液中，搅拌1h。反应毕加入水(1.5L)，加浓盐酸调至pH2。抽滤，滤饼烘干，得到类白色固体52.5g，收率97.9％，HPLC纯度：99.8％。
ESI-MS：m/z259[M+H]+；
1H NMR(400MHZ DMSO)：δ0.58-0.60(m，2H，CH2)，0.91-0.93(m，2H，CH2)，1.24-1.26(m，1H，CH)，3.99-4.01(d，2H，J＝6.8，CH2)，7.24(s，0.2H，CHF2)，7.42(s，0.5H，CHF2)，7.47-7.50(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.60(s，0.3H，CHF2)，7.94-7.96(q，1H，J＝2，J＝8.4，ArH)，8.16-8.17(d，1H，J＝2，ArH)，12.97(s，1H，COOH)。

Claims (7)

1.一种制备罗氟司特中间体的方法，其特征在于，
1)3-溴-4-羟基苯甲醛与CHF2Br或CHF2Cl在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于100～120℃下反应2～10h；
2)步骤1)所得产物中加入环丙基甲醇，在碱和相转移催化剂存在下，在溶剂中、于80～100℃下反应10～15h得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述相转移催化剂四丁基溴化膦、四苯基氯化膦。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如DMF，DMA，二甲基亚砜。
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