CN103304408A

CN103304408A - 罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备

Info

Publication number: CN103304408A
Application number: CN201310235040XA
Authority: CN
Inventors: 鞠传平; 丛日刚; 彭亮; 苏慧芳
Original assignee: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP SHANDONG DISHA PHARMACEUTICAL Co Ltd; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2013-06-05
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-05
Also published as: CN103304408B

Abstract

本发明的主要目的是提供一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的简便方法。过程中以3-氟-4-羟基苯甲醛作为原料，经醚化反应得到4-二氟甲氧基-3-氟苯甲醛，再经烷氧基对苯环氟的亲电取代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，最后用亚氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本发明的第一步反应由于原料底物中羟基单一，不存在选择性醚化的问题，产物单一，收率、纯度均较高，不需要柱层析纯化；本发明的三步反应过程中均没有剧毒、危险品的使用，反应条件温和，操作简便，后处理简单，非常适合工业化大生产，因而是低成本、环境友好型的合成工艺。

Description

罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备

技术领域：

本发明涉及一种罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，属于医药领域。

发明背景：

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种进行性的、致命的肺病，为人类健康“杀手”之一。这种疾病通常包括慢性支气管炎和肺气肿，使患者呼吸困难、丧失活动能力。据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病，预计到2020年，COPD将成为全球第三大死亡因素。在美国有1200万名患者，另外可能有1200万人患有这种疾病而未被诊断。在美国的众多“健康杀手”中，COPD位列第四，慢阻肺的死亡率超过了冠心病。在中国约有超过3800万患者，每分钟我国有2.5人死于慢阻肺，每年更有100万人死于此病。

罗氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司研制，是第一个、也是目前唯一一个可口服治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。201O年5月，欧洲药品管理局(EMEA)批准其用于严重的慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎；2011年2月，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准其用于严重的COPD治疗。该药作用机制新颖、疗效确切、适用人群广，市场前景十分广阔。

在罗氟司特的合成中，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是一个关键中间体，从目前的文献看，该化合物的合成主要有以下几种方法：

(1)WO2005026095报道的合成路线，从3，4-二羟基苯甲酸酯出发，经过两步烷基化反应，再水解得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步烷基化反应存在选择性问题，反应可以在3位羟基或4位羟基发生，最终得到混合物，产物难以分离，需要通过柱色谱纯化，很难进行工业放大生产，目标产物收率较低，约24％：

(2)CN101490004报道的合成路线，从3，4-二羟基苯甲醛出发，经过两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步烷基化反应同样存在选择性的问题，产物收率低，难以分离，需要通过柱色谱纯化，很难进行工业放大生产：

(3)CN102093194报道的合成路线，以3-硝基-4-羟基本甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化、脱保护等步骤得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。重氮化反应水解过程中产生大量气体，很容易喷料，造成危险：

(4)CN102617457A报道的合成路线，使用3-溴-4-羟基苯甲醛为原料，经烷基化、乌尔曼缩合反应、氧化反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。虽然步骤较短，但乌尔曼缩合反应中需要使用碘化亚铜做催化剂，容易使终产品中的重金属超标，且需在140℃反应20小时，反应温度高，长时间的高温会造成产物变质，杂质增加，不易纯化：

发明内容：

本发明的主要目的是提供一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的简便方法。

本发明的技术方案是一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，

第一步3-氟-4-羟基苯甲醛与氯二氟乙酸钠反应制备3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛：

所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；反应温度为60-120℃，优选90-100℃；反应所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；反应时间为1-6h，优选2-3h。

第二步3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛与环丙基甲醇反应制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：

所用的无机碱包括但不局限于氢化钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸铯；有机碱的例子包括但不局限于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅烷化钾、正丁基锂、六甲基磷酰三胺(HMPA)；优选氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、1，4-二氧六环，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度为20-120℃，优选60-80℃；反应时间为2-12h，优选2-4h。

第三步3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在酸性条件下经亚氯酸钠氧化为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸：

所用溶剂为乙酸，甲酸、丙酸，优选乙酸；所用氧化剂为次氯酸钠、亚氯酸钠、双氧水、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢，优选亚氯酸钠；反应温度为0-30℃，优选0-10℃；反应时间为0.5-3h，优选0.5-1h。

本发明的有益效果是提供了一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的简便方法。过程中以3-氟-4-羟基苯甲醛作为原料，经醚化反应得到4-二氟甲氧基-3-氟苯甲醛，再经烷氧基对苯环氟的亲电取代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，最后用亚氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本发明的第一步反应由于原料底物中只有一个羟基，不存在选择性醚化的问题，产物单一，收率、纯度均较高，不需要柱层析纯化；本发明的三步反应过程中均没有剧毒、危险品的使用，反应条件温和，操作简便，后处理简单，非常适合工业化大生产，因而是低成本、环境友好型的合成工艺。

具体实施方式：

实施例1：3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

方法一：

在反应瓶中加入270mL DMF、3-氟-4-羟基苯甲醛100g(0.714mol)、氯二氟乙酸钠114.3g(0.749mol，1.05eq)、11.8g水、氢氧化钠30.0g(0.749mol，1.05eq)，搅拌加热至95-100℃保温2h。然后降温，向体系中加入500mL水，二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相再用水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，然后减压浓缩出二氯甲烷，得产品130.3g，收率96％，纯度99.6％。

方法二：

在反应瓶中加入270mLNMP、3-氟-4-羟基苯甲醛100g(0.714mol)、氯二氟乙酸钠114.3g(0.749mol，1.05eq)、11.8g水、氢氧化钾42.0g(0.749mol，1.05eq)，搅拌加热至90-95℃保温3h。然后降温，向体系中加入500mL水，二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相再用水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，然后减压浓缩出二氯甲烷，得产品128.9g，收率95％，纯度99.8％。

实施例2：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

方法一：

取环丙基甲醇45.5g(0.631mol，1.2eq)、25.3g NaH(60％，0.631mol，1.2eq)置于200mL 四氢呋喃中，室温下向体系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g，0.526mol)的150mL四氢呋喃溶液，滴毕，将体系加热至回流约3h，TLC监测原料消耗完毕后，降至室温，向体系中滴加500mL水以淬灭反应，减压浓缩出四氢呋喃，所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有机相，减压浓缩得油状物123.6g，收率97％，HPLC纯度为99.6％。粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。

方法二：

取环丙基甲醇45.5g(0.631mol，1.2eq)、60.6g叔丁醇钠(0.631mol，1.2eq)置于200mLDMF中，室温下向体系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g，0.526mol)的150mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。滴毕，将体系加热至75-80℃保温2h，TLC监测原料消耗完毕后，降至室温，向体系中滴加500mL水以淬灭反应，所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有机相，减压浓缩得油状物122.3g，收率96％，HPLC纯度为99.3％。

方法三：

取环丙基甲醇45.5g(0.631mol，1.2eq)、叔丁醇钾70.8g(0.631mol.1.2eq)置于200mL1，4-二氧六环中，室温下向体系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g，0.526mol)的150mL1，4-二氧六环溶液。滴毕，将体系加热至70-75℃保温4h，TLC监测原料消耗完毕后，降至室温，向体系中滴加500mL水以淬灭反应，所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有机相，减压浓缩得油状物123.1g，收率96.6％，HPLC纯度为99.5％。

实施例3：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成

向反应瓶中加入240mL冰乙酸、3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛80g(0.33mol)，氨基磺酸48g(0.49mol，1.48eq)，搅拌降温至0-10℃，然后向体系中滴加120mL亚氯酸钠的水溶液53.4g(0.59mol，1.78eq)，控温0-10℃。滴加完毕后，保温0.5h，然后向体系中加入500mL水，室温搅拌1h，过滤，固体用水淋洗，烘干，得白色固体82.7g，收率97％，纯度99.8％。

mp.119-120℃；

IR(neat)：3422，3015，2931，2881，1690，1601，1520，1442，1297，1213，1095，885，847，766cm^-1； ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(t，J＝74.7Hz，1H)，3.94(d，J＝6.6Hz，2H)，1.20-1.37(m，1H)，0.71-0.65(m，2H)，0.41-0.36(m，2H)； ¹⁹F NMR(300MHz，CDCl₃)：δ-82.0(d，J＝78.8Hz，2F)；

LRMS-ESI(m/z)：257.1([M-H]^-)。

Claims

1.罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，

第一步反应为3-氟-4-羟基苯甲醛与氯二氟乙酸钠反应制备3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛，反应温度为60-120℃；

第二步反应为3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛与环丙基甲醇在碱作用下发生亲电取代，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

第三步反应为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在酸性条件下经亚氯酸钠氧化为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；反应过程中所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应温度90-100℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应所用溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的一种；所用碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种；反应温度为60-80℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应所用溶剂选自乙酸、甲酸、丙酸的一种，反应温度为0-30℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应所用溶剂选自乙酸，反应温度为0-10℃。