CN109232450A

CN109232450A - 一种甲磺草胺的合成方法

Info

Publication number: CN109232450A
Application number: CN201811252489.6A
Authority: CN
Inventors: 孙国庆; 侯永生; 徐延磊; 赵广理; 宋新科; 胡义山
Original assignee: Shandong Runbo Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Shandong Runbo Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2018-10-25
Filing date: 2018-10-25
Publication date: 2019-01-18
Anticipated expiration: 2038-10-25
Also published as: CN109232450B

Abstract

本发明公开了一种甲磺草胺的合成方法，该方法包括：以化合物(II)为原料,经二氟甲基化，氯化，溴化，再经甲磺酰化得到甲磺草胺最终产物。本发明将氯化得到的中间体先溴化，然后将溴化后得到的中间体与甲基磺酰胺在催化剂催化下直接得到甲磺草胺，不仅化学选择性高，而且避免了传统工艺路线中的硝化、加氢等危险工艺，同时避免了硝化时的大量废酸、废水，更绿色、高效、安全可靠，本发明整体工艺简便，反应条件温和，通过调整反应条件，所得产品收率高、产品质量好，有利于工业化生产。

Description

一种甲磺草胺的合成方法

技术领域

本发明涉及一种甲磺草胺的合成方法，特别涉及一种以溴化中间体与甲基磺酰胺在催化剂催化下合成甲磺草胺的方法。

背景技术

甲磺草胺是一种二氟甲基三唑啉酮类的除草剂，化学名称为N-(2,4-二氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，其化学结构式如下：

。

传统的甲磺草胺的合成方法是：以2,4-二氯苯胺为原料，经重氮化、缩合、N-烷基化、硝化、还原、酰胺化得到甲磺草胺，反应式如下：

。

美国专利US4818275采用上述路线合成甲磺草胺，该合成方法中，硝化使用浓硫酸做溶剂，使用铁粉成功地把硝基化合物还原成所要的苯胺产物，甲磺酰氯以卤代烷烃为溶剂，以三乙胺为碱先成双甲磺酰胺，然后在氢氧化钠作用下脱去一分子甲磺酰基得到产品。但该工艺存在诸多问题，例如：1、使用浓硫酸反应后期会生成大量混酸废酸，所用的铁粉虽然价格低廉，但产生的大量废铁渣是一大环保问题。Li MeiFang ( 现代农药 ,2010,9,28) 报道了用金属镍 (Ni) 为催化剂氢化还原硝基化合物的方法，该反应化学选择性良好（减少氢化脱卤），但金属镍的自燃属性在工业生产上是一安全顾虑。2、过量的三乙胺或吡啶产生大量废水，消耗 2 当量的甲磺酰氯，原子经济性差，甲磺草胺收率低，收率仅为66%左右。美国专利US5990315公开了以季铵盐、季磷盐等可溶性盐类为催化剂催化磺酰化反应的方法，该方法以三唑啉酮苯胺和甲磺酰氯为原料，一步直接得到了甲磺草胺，该方法解决了直接磺酰化的问题，但依然存在甲磺酰氯腐蚀性强的问题，且所用催化剂较贵，产品收率为83%左右，仍然很低。US7169952公开了以DMF等高沸点酰胺和叔胺为催化剂催化三唑啉酮苯胺和甲磺酰氯直接进行磺酰化的方法，该方法利用便宜的催化剂解决了直接磺酰化反应的问题，但会产生甲酰胺杂质，影响了产品品质和收率，且仍然存在甲磺酰氯腐蚀性强、产生含盐废水的问题。

发明内容

针对现有技术中合成甲磺草胺所存在的种种不足，本发明提供了一种甲磺草胺的合成方法，该方法对工艺路线进行了改进，不采用硝化加氢形成氨基的路线，避免了大量废酸、废水、废铁渣的形成，更加绿色环保，有利于工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明甲磺草胺的合成方法，工艺步骤如下：以化合物 (II) 为原料 ,经二氟甲基化反应和氯化反应，得到中间体（Ⅳ），中间体（Ⅳ）经溴化得到中间体（Ⅴ）, 中间体（Ⅴ）在催化剂和溶剂存在下与甲基磺酰胺发生甲磺酰化反应 , 得甲磺草胺 (I)。

化合物(II) 、中间体（Ⅳ）、中间体（Ⅴ）、甲磺草胺(I)的结构式如下：

进一步的，所述二氟甲基化反应指的是化合物(II)与二氟一氯甲烷发生的反应，所得产物为中间体（Ⅲ），结构式如下。化合物 (II) 为1- 苯基 -3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 酮，二氟一氯甲烷和化合物（II）摩尔比优选为 1 ～ 2:1。反应在非质子溶剂和碱性物质存在下进行，所述非质子溶剂优选为甲苯或 DMF，所述碱性物质优选为碳酸盐，最优选为碳酸钾。碱性物质与化合物（II）的摩尔比优选为 1～ 2:1。二氟甲基化温度优选为 20-160℃，更优选为110 ～ 160℃。

进一步的，中间体（Ⅲ）经氯化反应得到中间体（Ⅳ），氯化分两步进行，氯化所用试剂均为氯气。氯化反应按照现有技术中公开的方案进行即可，本领域技术人员容易实现。在本发明具体实施方案中，第一步氯化反应时，氯气和中间体（Ⅲ）的摩尔比优选为 1 ～ 2:1，第二步氯化反应时，氯气和中间体（Ⅲ）的摩尔比优选为 1 ～ 2:1。在本发明具体实施方案中，第一步氯化反应时，氯化反应温度优选为0 ～ 40℃，第二步氯化反应时，氯化反应温度优选为50 ～ 100℃。在本发明具体实施方案中，第一步氯化反应时，溶剂优选为 DMF，第二步氯化反应时，溶剂优选为乙酸或乙酸水溶液。

本发明方法中，创新性的采用溴化+甲酰胺化反应的步骤直接形成甲磺酰胺基，代替传统的硝化、催化还原、甲磺酰氯、氢氧化钠形成甲磺酰胺基的步骤，简化了工艺流程，不使用硫酸和铁粉，避免废酸、废水、废渣的形成，且反应选择性更高，产品收率更高。溴化反应所用的溴化试剂为溴素、溴化氢或NBS（N-溴代丁二酰亚胺），优选为溴素。溴化试剂与中间体（Ⅳ）的摩尔比优选为 0.5～ 1:1。

进一步的，溴化反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为碘，催化剂的用量为中间体（Ⅳ）质量的0.003-0.006倍。溴化反应所用的溶剂和反应温度对于反应的进行有较大影响，溶剂为乙酸或浓硫酸，考虑到对设备的腐蚀，优选为乙酸。当溶剂选择不当时，反应缓慢或无法进行。溶剂的用量可以根据实际情况进行调整，以保证反应正常进行。溴化反应的温度优选为0 ～60℃，例如0℃、30℃、60℃，温度过高副反应增多，降低了产品收率和纯度。

进一步的，溴化形成的中间体（Ⅴ）与甲基磺酰胺发生甲磺酰化反应得到最终的甲磺草胺，甲基磺酰胺和中间体（V）的摩尔比优选为 1 ～ 1.5 ：1 。

进一步的，甲磺酰反应需要在催化剂下进行，以保证产品的收率，所述催化剂为含铜物质、配体和碱的混合物，所述含铜物质为铜盐，所述铜盐为CuI、CuCl、CuSCN、CuO、Cu₂O、Cu(OAc)₂等，优选为CuI、CuCl、CuSCN、Cu₂O、Cu(OAc)₂。所述配体为1，2-二胺类化合物，优选为乙二胺、N,-甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N,N’-四甲基乙二胺、1,2-环己二胺、N,N-二甲基环己二胺等，所述碱为碳酸盐或磷酸盐，所述磷酸盐为磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾等，所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍铜盐的分解，减少副产物的生成，显著提高反应的活性。碱有助于除掉甲基磺酰胺上的氢质子，防止铜盐钝化失效。

进一步的，所述含铜物质最优为CuI，所述配体最优为N,N-二甲基乙二胺，所述碱中碳酸盐或磷酸盐效果类似，考虑到经济成本，优选为磷酸钾或碳酸钾。

进一步的，含铜物质的用量为中间体（V）摩尔量的0.1-10%，优选为1-10mol%，更优选为5mol%；配体的用量为中间体（V）摩尔量的1%-20%，优选为10-20mol%，更优选为10mol%；碱的用量为中间体（V）摩尔量的1-1.5倍，优选为1.25倍。

进一步的，甲磺酰化反应在50-150℃下进行反应，优选在110-150℃下进行反应。反应时，优选将甲基磺酰胺一次性加入，然后调整反应温度进行反应。反应温度越低，完成反应所需时间越长。

进一步的，甲磺酰化反应的溶剂为氯仿、四氯化碳、DMF、甲苯、二甲苯、二氧六环等，在其他条件不变的情况下，各溶剂所得产品收率和纯度相当，DMF比其他溶剂收率稍高，因此优选为DMF。

本发明将氯化得到的中间体先溴化，然后将溴化后得到的中间体与甲基磺酰胺在催化剂催化下直接得到甲磺草胺，不仅化学选择性高，而且避免了传统工艺路线中的硝化、加氢等危险工艺，同时避免了硝化时的大量废酸、废水，更绿色、高效、安全可靠，本发明整体工艺简便，反应条件温和，通过调整反应条件，所得产品收率高、产品质量好，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，所用浓度均为质量百分浓度。

本发明提供了一种甲磺草胺的新工艺合成路线，以化合物 (II) 为原料 ,在非质子溶剂中进行二氟甲基化反应得到中间体（Ⅲ）, 中间体（Ⅲ）经氯化得中间体（Ⅳ），中间体（Ⅳ）经溴化得到中间体（Ⅴ）, 中间体（Ⅴ）在催化剂和溶剂存在下与甲基磺酰胺发生甲磺酰化反应 , 得甲磺草胺 (I)。化合物（Ⅱ）的分子量为175g/mol，中间体（Ⅲ）的分子量为225g/mol，中间体（Ⅳ）的分子量为294g/mol，中间体（Ⅴ）的分子量为373g/mol。

用反应式表示如下：

本发明上述方法中，由中间体（Ⅱ）制备中间体（Ⅳ）的工艺步骤和条件在现有技术中报道的较多，在此不再过多赘述。

下面列举几个本发明的优选实施例，以对本发明的技术方案进行详细的说明。

实施例1

将17.6g化合物（Ⅱ）溶解于88gDMF中，加入20.7g碳酸钾，升温至140℃，通入10.5g二氟一氯甲烷，反应结束后，降温至室温，过滤出钾盐；将滤液在20℃通氯气，中控未转小于1%时停止通氯气，反应结束后，脱出DMF，获得中间体（Ⅲ）；将50%乙酸水溶液加入到中间体（Ⅲ）中，升温至80℃开始通氯气，中控未转小于1%时停止通氯气，降温，结晶，过滤烘干，得到中间体（Ⅳ）25.6g,经GC检测含量为98.4%。

称取10g中间体（Ⅳ）溶于乙酸中，加入0.05g碘,升温至30℃，开始滴加3.4g溴素，控制滴加时间在2-3h之间，结束后，滴加2.4g双氧水（双氧水是把溴化产生的溴化氢重新氧化为溴素再参与反应），时间2-3h，加入后保温1h,加水30g，降温过滤，洗涤，烘干，得到中间体（Ⅴ）12.4g, 经HPLC检测含量为98.2%，以中间体（Ⅳ）计收率约为97.7%。

将得到的中间体（Ⅴ）12.4g溶于25gDMF，加入CuI 0.3g、N,N-二甲基乙二胺0.29g、碳酸钾 5.7g、甲基磺酸胺4.7g，缓慢升温到150℃，保温5h后，中控未转小于1%，减压蒸馏DMF，过滤，水洗，烘干后得到类白色固体12.53g, 经HPLC检测含量为98.6%，以中间体（Ⅴ）计收率为97.6%，即为甲磺草胺。

实施例2

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：中间体（Ⅴ）的制备过程是:称取10g中间体（Ⅳ）溶于96%硫酸中，加入0.05g碘,升温至30℃，开始滴加3.4g溴素，控制滴加时间在2-3h之间，结束后，滴加2.4g双氧水，时间2-3h，加入后保温1h，加水30g，降温，过滤，洗涤，烘干，得到中间体（Ⅴ）12.5g，经HPLC检测含量为97.8%，以中间体（Ⅳ）计收率约为98.1%。

实施例3

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：中间体（Ⅴ）的制备过程是:称取10g中间体（Ⅳ）溶于96%硫酸中，加入0.05g碘,升温至60℃，开始滴加3.4g溴素，控制滴加时间在2-3h之间，结束后，滴加2.4g双氧水，时间2-3h，加入后保温1h,加水30g,降温，过滤，洗涤，烘干，得到中间体（Ⅴ）12.4g,经HPLC检测含量为97.4%，以中间体（Ⅳ）计收率约为96.8%。

实施例4

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：中间体（Ⅴ）的制备过程是:称取10g中间体（Ⅳ）溶于乙酸中，加入0.05g碘,将温度控制为0℃，一次性加入0.03mol 的溴化氢水溶液，然后滴加2.4g双氧水，时间2-3h，加入后保温1h,加水30g，降温过滤，洗涤，烘干，得到中间体12.5g, 经HPLC检测含量为97.6%，以中间体（Ⅳ）计收率约为97.8%。

实施例5

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：中间体（Ⅴ）的制备过程是:称取10g中间体（Ⅳ）溶于乙酸中，加入0.05g碘,一次性加入6.0g的NBS，缓慢升温至30℃，保温1h,加水30g，降温过滤，洗涤，烘干，得到中间体（Ⅴ）12.3g, 经HPLC检测含量为98.6%，以中间体（Ⅳ）计收率约为97.2%。

实施例6

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：甲磺酰化反应为50℃，反应至中控未转小于1%。所得甲磺草胺经HPLC检测含量为97.6%，以中间体（Ⅴ）计收率为94.4%。

实施例7

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：甲磺酰化反应为110℃，反应至中控未转小于1%。所得甲磺草胺经HPLC检测含量为98.2%，以中间体（Ⅴ）计收率为95.8%。

实施例8

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：铜盐、配体和碱的成分和用量如下表1和2所示，所得甲磺草胺的含量和收率如下。

注：CuImol/%表示CuI的摩尔量为中间体（V）摩尔量的百分比，N,N-二甲基乙二胺mol/%表示N,N-二甲基乙二胺的摩尔量为中间体（V）摩尔量的百分比，碳酸钾/倍表示碳酸钾的摩尔量为中间体（V）摩尔量的倍数。

从上述实验结果及经济性考虑，CuI的用量为中间体（V）摩尔量的5mol%，N,N-二甲基乙二胺配体的用量为中间体（V）摩尔量的10mol%；碳酸钾的用量为中间体（V）摩尔量的1.25倍时最优。

实施例9

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：将中间体（Ⅴ）与甲基磺酸胺反应所用的溶剂分别替换为氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、二氧六环, 经HPLC检测，所得甲磺草胺含量为98.0-98.6%，以中间体（Ⅴ）计收率为93.5-95.7%。

对比例1

按照实施例1的方法制备中间体（Ⅴ），不同的是：所用溶剂为氯苯。所得中间体（Ⅴ）为7.5g,经 HPLC检测含量84.8%，以中间体（Ⅳ）计收率约50.2%。

对比例2

按照实施例1的方法制备中间体（Ⅴ），不同的是：溴化反应温度为70℃。所得中间体（Ⅴ）为10.5g,经 HPLC检测含量87.8%，以中间体（Ⅳ）计收率约74.1%。

对比例3

将含量97%的三唑啉酮苯胺25g溶于25g甲苯中，加入催化剂0.25g三苯基膦，升温至150℃，滴加甲基磺酰氯5.8g，滴加完毕后， 150℃保温12h后，冷却，过滤，水洗，烘干后得到类白色固体28.6g, 经HPLC检测含量92.3%，以中间体（Ⅴ）计收率86.9%，即为甲磺草胺。

对比例4

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：将中间体（Ⅴ）与甲基磺酸胺反应所用的催化剂替换为三苯基膦，所得甲磺草胺以中间体（Ⅴ）计收率为23.6%。

对比例5

按照实施例1的方法制备甲磺草胺，不同的是：不用N,N-二甲基乙二胺，所得甲磺草胺以中间体（Ⅴ）计收率为21.3%。

Claims

1.一种甲磺草胺的合成方法，其特征是：以化合物 (II) 为原料，经二氟甲基化反应和氯化反应，得到中间体（Ⅳ），中间体（Ⅳ）经溴化得到中间体（Ⅴ）, 中间体（Ⅴ）在催化剂和溶剂存在下与甲基磺酰胺发生甲磺酰化反应，得甲磺草胺 (I)；

。

2.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征是：溴化反应所用的溴化试剂为溴素、溴化氢或NBS，优选为溴素；溴化试剂与中间体（Ⅳ）的摩尔比优选为 0.5～ 1:1；溴化反应优选在催化剂存在下进行，所述催化剂为碘，催化剂的用量优选为中间体（Ⅳ）质量的0.003-0.006倍。

3.根据权利要求 1 或2所述的合成方法，其特征是：溴化反应的溶剂为乙酸或浓硫酸，优选为乙酸；溴化反应的温度优选为0 ～60℃。

4.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征是：甲磺酰反应在催化剂下进行，所述催化剂为含铜物质、配体和碱的混合物，所述含铜物质为铜盐，所述配体为1，2-二胺类化合物，所述碱为碳酸盐或磷酸盐。

5.根据权利要求 4 所述的合成方法，其特征是：所述含铜物质为CuI、CuCl、CuSCN、CuO、Cu₂O或Cu(OAc)₂，优选为CuI；所述配体为乙二胺、N,-甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N,N’-四甲基乙二胺、1,2-环己二胺或N,N-二甲基环己二胺，优选为N,N-二甲基乙二胺；所述碱为磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为磷酸钾或碳酸钾。

6.根据权利要求 4或5 所述的合成方法，其特征是：含铜物质的用量为中间体（V）摩尔量的0.1-10%，优选为5mol%；配体的用量为中间体（V）摩尔量的1%-20%，优选为10mol%；碱的用量为中间体（V）摩尔量的1-1.5倍，优选为1.25倍。

7.根据权利要求 1或4 所述的合成方法，其特征是：甲磺酰化反应在50-150℃下进行反应，优选在110-150℃下进行反应；甲磺酰化反应的溶剂为氯仿、四氯化碳、DMF、甲苯、二甲苯或二氧六环，优选为DMF。

8.根据权利要求 1或4 所述的合成方法，其特征是：甲基磺酰胺和中间体（V）的摩尔比为 1 ～ 1.5 ：1。

9.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征是：二氟甲基化反应指的是化合物(II)与二氟一氯甲烷发生的反应，二氟一氯甲烷和化合物（II）摩尔比优选为 1 ～ 2:1；反应在非质子溶剂和碱性物质存在下进行，所述非质子溶剂优选为甲苯或 DMF，所述碱性物质优选为碳酸盐，最优选为碳酸钾；碱性物质与化合物（II）的摩尔比优选为 1～ 2:1；反应温度优选为 20-160℃，更优选为110 ～ 160℃。

10.根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征是：氯化分两步进行，氯化所用试剂均为氯气；第一步氯化反应时，氯气和中间体（Ⅲ）的摩尔比优选为 1 ～ 2:1，第二步氯化反应时，氯气和中间体（Ⅲ）的摩尔比优选为 1 ～ 2:1；第一步氯化反应时，氯化反应温度优选为0 ～ 40℃，第二步氯化反应时，氯化反应温度优选为50 ～ 100℃；第一步氯化反应时，溶剂优选为 DMF，第二步氯化反应时，溶剂优选为乙酸或乙酸水溶液。