RU2011153767A

RU2011153767A - Способ получения флупиртина

Info

Publication number: RU2011153767A
Application number: RU2011153767/04A
Authority: RU
Inventors: Герхард ЙАС; Илиа ФРАЙФЕЛЬД
Original assignee: Корден Фарма Интернациональ ГмбХ
Priority date: 2009-05-29
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2013-07-10
Also published as: DE102009023162A1; RU2539298C2; WO2010136113A1; EP2435408A1; EP2435408B1; DE102009023162B4; PT2435408E; PL2435408T3

Abstract

1. Способ получения соли флупиртина и кислоты гидрированием 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина, взаимодействием 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина с эфиром хлормуравьиной кислоты и основанием с образованием флупиртина, фильтрованием и прибавлением к фильтрату кислоты или соли кислоты для осаждения соли флупиртина и кислоты, отличающийся тем, что он включает стадии:а) гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в присутствии палладия на активированном угле в инертном смешивающемся с водой растворителе,б) взаимодействие полученного на стадии а) 2,3-диамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина при прибавлении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и основания, протекающее с образованием флупиртина,в) фильтрование,г) прибавление к фильтрату со стадии в) раствора кислоты или соли кислоты в воде,д) осаждение соли флупиртина и кислоты и отделение ее фильтрованием.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислоты или соли кислоты на стадии г) используют физиологически приемлемую кислоту, в частности органическую физиологически приемлемую кислоту, в особо предпочтительном случае малеиновую кислоту, или соль физиологически приемлемой кислоты, в частности органической физиологически приемлемой кислоты, в особо предпочтительном случае малеиновой кислоты.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного смешивающегося с водой растворителя используют спирт, простой эфир и/или сложный эфир, в предпочтительном случае спирт, в более предпочтительном случае спирт с числом атомов углерода от двух до четырех, в частности изопропанол.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование прово�

Claims

1. Способ получения соли флупиртина и кислоты гидрированием 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина, взаимодействием 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина с эфиром хлормуравьиной кислоты и основанием с образованием флупиртина, фильтрованием и прибавлением к фильтрату кислоты или соли кислоты для осаждения соли флупиртина и кислоты, отличающийся тем, что он включает стадии:

а) гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в присутствии палладия на активированном угле в инертном смешивающемся с водой растворителе,

б) взаимодействие полученного на стадии а) 2,3-диамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина при прибавлении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и основания, протекающее с образованием флупиртина,

в) фильтрование,

г) прибавление к фильтрату со стадии в) раствора кислоты или соли кислоты в воде,

д) осаждение соли флупиртина и кислоты и отделение ее фильтрованием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислоты или соли кислоты на стадии г) используют физиологически приемлемую кислоту, в частности органическую физиологически приемлемую кислоту, в особо предпочтительном случае малеиновую кислоту, или соль физиологически приемлемой кислоты, в частности органической физиологически приемлемой кислоты, в особо предпочтительном случае малеиновой кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного смешивающегося с водой растворителя используют спирт, простой эфир и/или сложный эфир, в предпочтительном случае спирт, в более предпочтительном случае спирт с числом атомов углерода от двух до четырех, в частности изопропанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование проводят при повышенном давлении водорода от 1 до 10 бар, в предпочтительном случае от 3 до 5 бар.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование проводят при температуре в пределах от 40 до 100°C, в предпочтительном случае от 60 до 80°C и в особо предпочтительном случае при температуре около 70°C.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что время реакции при гидрировании составляет от 7 до 9 ч, в частности от 7,5 до 8,5 ч.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) в качестве основания используют триалкиламин, в частности триэтиламин.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе прибавления на стадии б) устанавливают температуру от 35 до 60°C, в частности от 40 до 50°C.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) после окончания прибавления продолжают перемешивание в течение времени от 0,5 до 5 ч, в частности от 1 до 2 ч, при этом предпочтительно, когда поддерживают температуру, превышающую температуру в процессе прибавления на 5-15°C, в частности на 10°C.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадиях г) и д) после прибавления к фильтрату кислоты или соли кислоты перемешивают еще от 0,5 до 5 ч, в предпочтительном случае от 1 до 3 ч, в частности около 2 ч.

11. Способ по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что соль флупиртина и кислоты со стадии д) перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят суспендированием соли флупиртина и кислоты в смеси изопропанола и воды, нагреванием суспензии при кипячении с обратным холодильником так, чтобы соль флупиртина и кислоты растворилась, и охлаждением раствора.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что смесь изопропанола и воды содержит эти составляющие в соотношении масс от 18:1 до 3:1, в предпочтительном случае от 15:1 до 4:1, в частности от 13:1 до 5:1.

14. Высокочистая белая соль флупиртина и кислоты, получаемая способом по не менее чем одному из пп.1-13 с чистотой не менее 99,8% (по данным определения с помощью ВЭЖХ).