CN103254075A - 氟比洛芬酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法。所述方法包括在催化剂和溶剂的存在下使氟比洛芬和溴乙基乙酸酯反应；将反应产物洗涤，分离油状物；减压蒸馏；将馏分溶于有机溶剂，洗涤、干燥；去除溶剂。由本发明的方法制备的氟比洛芬酯纯度可在99.0％以上。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言涉及药用级氟比洛芬酯的制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)是一种非甾体抗炎药，其常用制剂为氟比洛芬酯(脂微球)注射液，是一种靶向给药制剂，在临床用于手术和癌症的镇痛。
为减少氟比洛芬酯原料中杂质所带来的不必要的副作用，对于作为常用制剂所用原料的氟比洛芬酯要求具有高的纯度。目前，市售可得的氟比洛芬酯为工业级别，其纯度达不到99.0％，不适合直接用于药物制剂，特别是注射剂的制备。因此，用于制剂前都需对氟比洛芬酯原料进行额外的纯化，该过程使得制剂前操作更繁琐，大大增加了制剂生产成本，难于实现规模化生产和推广应用，也不利于各制剂原料产品质量标准的统一。
因此，仍需要一种具有高纯度的氟比洛芬酯以解决目前其制剂所用原料存在的问题。
发明内容
本发明提供了一种氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物洗涤，并分离出油状物；
(c)将所述油状物减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
本发明还提供了一种由本发明的方法制备的氟比洛芬酯，以及一种包含由本发明的方法制备的氟比洛芬酯的药物制剂，例如脂微球制剂等。因此，本发明也提供了由本发明的方法制备的氟比洛芬酯用于制备药物制剂，特别是注射液或脂微球注射液的用途。
本发明方法制备的氟比洛芬酯的收率可与现有技术中的制备方法的收率相当，但其纯度高于现有方法生产的氟比洛芬酯，为≥99.0％。由此，本发明提供了一种纯度≥99.0％的氟比洛芬酯。
附图说明
图1示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的HPLC谱。
图2示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的紫外光谱。
图3示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的红外光谱。
图4示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的1H-核磁共振谱。
图5示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的13C-核磁共振谱。
图6示出了本发明实施例1制得的氟比洛芬酯的质谱。
图7示出了本发明实施例2制得的氟比洛芬酯的HPLC谱。
具体实施方式
本发明提供了一种氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物洗涤，分离出油状物；
(c)将油状物减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
本发明所述的氟比洛芬酯是指(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其结构式如下：
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括在步骤(b)后将所述分离的油状物溶于有机溶剂，洗涤(如水洗)，干燥，并除去有机溶剂的步骤(b-1)。
在本发明的一个实施方案中，所述方法的步骤(d)还包括在所述洗涤和干燥之前或之后进行脱色。
由此，在一个实施方案中，所述方法包括：
(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物洗涤，分离出油状物；
(b-1)将所述分离的油状物溶于有机溶剂，洗涤(如水洗)，干燥，并除去有机溶剂；
(c)将获自步骤(b-1)的产物减压蒸馏，并收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，脱色，并进行洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
在本发明方法中，步骤(a)的反应时间例如可持续几分钟至超过10小时，优选反应时间为3-7小时，更优选为4-6小时。
步骤(a)中的反应温度没有特别限制，例如，反应通常可在0℃-120℃的温度时进行，优选35℃-60℃，更优选为40℃-50℃。
步骤(a)中的溶剂例如可为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磺酰基三酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、丙酮、乙醚或四氢呋喃等有机溶剂中的一种或多种，优选丙酮、乙酸乙酯和/或乙醚，更优选为丙酮和/或乙酸乙酯。
步骤(a)中所述催化剂例如可选自碱金属的有机酸盐或碱金属的无机酸盐，如乙酸盐或磷酸盐或磷酸氢盐等路易斯碱，优选选自乙酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠或磷酸钾中的一种或多种，更优选为乙酸钠和/或磷酸钠。在步骤(a)的所述反应中，所述催化剂也可用作缚酸剂。
步骤(a)中所述催化剂(和/或缚酸剂)用量与氟比洛芬用量的摩尔比例如可为1.1∶1-1.5∶1，优选为1.2∶1-1.4∶1；该催化剂的摩尔数以催化剂中碱金属的摩尔数计。
步骤(a)中，溴乙基乙酸酯用量与氟比洛芬用量的摩尔比例如可为1.2∶1-1.6∶1，优选为1.4∶1-1.5∶1。
所述步骤(b)中优选使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐水溶液，例如碳酸钠水溶液进行所述洗涤，优选浓度为1-5％(w/v)的碳酸钠水溶液，更优选浓度为2-3％(w/v)的碳酸钠水溶液。另外，步骤(b)中所称的油状物应理解为将反应产物洗涤后经相分离得到的有机相。
在本发明方法包含步骤(b-1)的实施方案中，所述步骤(b-1)和步骤(d)中的有机溶剂可各自独立地优选选自环己烷、正己烷、氯仿或甲苯中的一种或多种，更优选为环己烷和/或正己烷。亦即，所述步骤所用的有机溶剂之间可以相同，也可以不同。
所述步骤(c)中所述减压蒸馏优选在惰性气体(例如氮气和/或氩气)保护下进行。
步骤(d)中的洗涤所使用的溶液例如可为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐水溶液，优选碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液，更优选为碳酸钠水溶液；以及/或者氯化钠水溶液，例如饱和氯化钠水溶液。所述碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐水溶液浓度例如可为1-5％，优选2-3％。所述步骤(d)中优选以碳酸钠水溶液和氯化钠水溶液进行洗涤，更优选先以碳酸钠水溶液洗涤，再以饱和氯化钠水溶液进行洗涤。
步骤(d)中的有机溶剂可优选选自环己烷、正己烷、氯仿或甲苯中的一种或多种，更优选为环己烷和/或正己烷。
在本发明的方法的实施方案中，所述脱色的步骤可使用活性炭等方式进行。
在本发明的方法中，所述除去溶剂的操作可通过蒸馏例如减压蒸馏等方式完成。
由此，在本发明的一个实施方案中，氟比洛芬酯的制备方法包括以下步骤：
(a)在碱金属乙酸盐或和/或碱金属磷酸盐和/或碱金属磷酸氢盐存在下，以及在溶剂的存在下，使氟比洛芬酯与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物以碱金属碳酸盐水溶液洗涤，分离出油状物；
(c)将所述油状物在惰性气体保护下减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，脱色，用碱金属碳酸盐水溶液洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，氟比洛芬酯的制备方法包括以下步骤：
(a)在碱金属乙酸盐或和/或碱金属磷酸盐和/或碱金属磷酸氢盐的存在下，以及在溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物以碱金属碳酸盐水溶液，分离出油状物；
(b-1)将所述油状物溶于有机溶剂，水洗，干燥，并除去有机溶剂；
(c)将获自步骤(b-1)的产物在惰性气体保护下减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，脱色，用碱金属碳酸盐水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥；
(6)除去有机溶剂。
在本发明的又一个实施方案中，氟比洛芬酯的制备方法包括以下步骤：
(a)在碱金属乙酸盐或和/或碱金属磷酸盐的存在下，以及在溶剂的存在下，使氟比洛芬和溴乙基乙酸酯在35℃-60℃温度下反应3-7小时；
(b)将所述反应的产物以碱金属碳酸盐水溶液洗涤，分离出油状物；
(b-1)将所述油状物溶于有机溶剂，水洗，干燥，并除去有机溶剂；
(c)将获自步骤(b-1)的产物在氮气保护下减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，脱色，依次用碱金属碳酸盐水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥；和
(e)除去有机溶剂。
在本发明的又一个实施方案中，氟比洛芬酯的制备方法包括以下步骤：
(a)以乙酸钠或磷酸钠作为催化剂、丙酮为溶剂，使氟比洛芬和溴乙基乙酸酯在35℃-60℃温度下反应3-7小时；
(b)将所述反应的产物以碳酸钠水溶液洗涤，分离出油状物；
(b-1)将所述油状物溶于正己烷，水洗，干燥，并除去正己烷；
(c)将获自步骤(b-1)的产物在氮气保护下减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于正己烷，脱色，并依次用碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥；和
(e)除去正己烷。
由本发明方法制备的氟比洛芬酯的收率可达65％-75％，与现有技术中的制备方法的收率相当，但纯度更高。由本发明的方法制备的氟比洛芬酯的纯度可达≥99.0％，优选地，≥99.3％，更优选地≥99.5％，再更优选地≥99.7％。
由本发明方法制得的氟比洛芬酯特别适于直接制备药物制剂，换言之，在使用本发明方法制得的氟比洛芬制备药物制剂时，该氟比洛芬酯无需进一步纯化处理而直接进行制剂加工。因此，本发明提供了一种氟比洛芬酯原料药，其中氟比洛芬酯含量≥99.0％。本说明书中所称的原料药是相对于药物制剂而言，其作为用于制备药物制剂的活性成分。
本发明因此提供了一种药物制剂，其包含由本发明的方法制备的氟比洛芬酯和一种可药用载体。所述药物制剂例如可以是片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂、膏剂、溶液、悬液等形式，优选为液体或干粉形式的注射剂，更优选为脂微球注射剂。
由此，本发明也提供了由本发明的方法制备的氟比洛芬酯用于制备药物制剂的用途。
采用本发明方法在获得与现有方法收率相当的情况下提高了氟比洛芬酯产物的纯度，使其适合作为原料药直接用于氟比洛芬酯药用制剂的制备。另一方面，本发明的方法可简化作为可药用原料的氟比洛芬酯的制备工艺，使得制剂原料的成本得以降低，工艺制备过程及所得产品质量可控，易于实现规模化生产。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明均可任意组合。
通过以下实施例详细说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例1
向反应瓶中加入12.2g(0.05mol)氟比洛芬(购自浙江省三门县康宁化工有限公司)和约100ml新蒸馏过的丙酮，混匀，加入5.9g(0.07mol)乙酸钠；将反应混合物用冰水冷至5-10℃，滴加11.7g(0.07mol)溴乙基乙酸酯(购自河南省辉县市泉西化工厂)，滴毕，逐渐升温至45℃±2℃，搅拌反应5h。
反应完成后，滤去不溶物，向滤液中加入约20ml2.5％(w/v)碳酸钠水溶液，静置分出下层油状物。将下层油状物溶于约100ml正己烷，用约30ml水洗涤，加无水硫酸镁干燥；滤去干燥剂，减压蒸除正己烷。
将所得产物在通氮气保护下减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分。将该馏分溶于约50ml正己烷中，用活性炭以1-2％(w/v)的比例脱色，然后依次用1％(w/v)碳酸钠水溶液(约50ml)、饱和氯化钠溶液(约30ml)洗涤1次，加入无水硫酸镁干燥。
过滤除去干燥剂，将滤液减压蒸除溶剂，得氟比洛芬酯无色澄明油状液体约11.7g。折光率：nD 20＝1.5362；纯度：采用高效液相色谱法(HPLC法)检查，氟比洛芬酯峰面积为99.78％，杂质峰面积之和为0.22％，单个杂质峰面积小于0.1％(附图1)；收率约为71％。
结构确证图谱：紫外光吸收谱(溶剂：乙醇)：λmax＝247nm。红外光吸收谱(υcm-1)：3059-2878(芳基和烃基C-H键伸缩振动吸收峰)，1760(羧酸酯的羰基C＝O键伸缩振动吸收峰)，1624、1485(苯环C＝C键伸缩振动吸收峰)。1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3，内标TMS)δ(ppm)：1.416-1.480(m，3H)，甲基氢原子；1.526-1.540(m，3H)，甲基氢原子；1.998-2.078(d，3H)，甲基氢原子；3.736-3.754(m，1H)，次甲基氢原子；6.859-6.895(m，1H)，次甲基氢原子；7.083-7.545(m，8H)，苯环氢原子。13C-核磁共振谱(溶剂CDCl3，内标TMS)δ(ppm)：18.507-21.090(3c)，甲基碳原子；45.034-45.102(1c)，次甲基碳原子；88.996-89.217(1c)，次甲基碳原子；115.353-161.558(12c)，苯环碳原子；169.018-172.281(2c)，羰基碳原子。质谱(正离子源，20eV，溶剂：乙腈)m/e：331.2(M++H)，304.3，206.2，242，199.3(附图2-6)。
实施例2
向反应瓶中加入12.2g(0.05mol)氟比洛芬(购自浙江省三门县康宁化工有限公司)和约100ml新蒸馏过的乙酸乙酯，混匀，加入7.6g(0.02mol)十二水合磷酸钠。反应混合物用冰水冷至5-10℃，滴加11.7g(0.07mol)溴乙基乙酸酯(购自河南省辉县市泉西化工厂)，滴毕，逐渐升温至40℃±2℃，搅拌反应6h。
反应完成后，滤去不溶物，向滤液中加入约15ml4％(w/v)碳酸钠水溶液，静置分出下层油状物。将下层油状物溶于约100ml正己烷，用约30ml水洗涤，加无水硫酸镁干燥；滤去干燥剂，减压蒸除正己烷。
将所得产物在通氩气保护下，减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分。将该馏分溶于约50ml正己烷中，用活性炭以1-2％(w/v)的比例脱色，然后依次用2.5％碳酸钠水溶液(约25ml)、饱和氯化钠溶液(约30ml)洗涤1次，加入无水硫酸镁干燥。
过滤除去干燥剂，将滤液减压蒸除溶剂，得无色澄明油状液体约11.4g。折光率：nD 20＝1.5360；纯度：采用高效液相色谱法(HPLC法)检查，氟比洛芬酯峰面积为99.77％，杂质峰面积之和为0.23％，单个杂质峰面积小于0.1％(附图7)；收率约为69.1％。
结构确证图谱：紫外光吸收谱(溶剂：乙醇)：λmax＝247nm。红外光吸收谱(υcm-1)：3059-2878(芳基和烃基C-H键伸缩振动吸收峰)，1760(羧酸酯的羰基C＝O键伸缩振动吸收峰)，1624、1485(苯环C＝C键伸缩振动吸收峰)。1H-核磁共振谱(溶剂CDCl3，内标TMS)δ(ppm)：1.416-1.480(m，3H)，甲基氢原子；1.526-1.540(m，3H)，甲基氢原子；1.998-2.078(d，3H)，甲基氢原子；3.736-3.754(m，1H)，次甲基氢原子；6.859-6.895(m，1H)，次甲基氢原子；7.083-7.545(m，8H)，苯环氢原子。13C-核磁共振谱(溶剂CDCl3，内标TMS)δ(ppm)：18.507-21.090(3c)，甲基碳原子；45.034-45.102(1c)，次甲基碳原子；88.996-89.217(1c)，次甲基碳原子；115.353-161.558(12c)，苯环碳原子；169.018-172.281(2c)，羰基碳原子。质谱(正离子源，20eV，溶剂：乙腈)m/e：331.2(M++H)，304.3，206.2，242，199.3。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。
Claims (10)
1.一种制备氟比洛芬酯的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物洗涤，并分离出油状物；
(c)将所述油状物减压蒸馏，收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
优选地，所述方法包含以下步骤：
(a)在催化剂和溶剂的存在下，使氟比洛芬与溴乙基乙酸酯进行反应；
(b)将所述反应的产物洗涤，分离出油状物；
(b-1)将所述分离的油状物溶于有机溶剂，洗涤，干燥，并除去有机溶剂；
(c)将获自步骤(b-1)的产物减压蒸馏，并收集173-175℃/0.8mmHg馏分；
(d)将收集的馏分溶于有机溶剂，并进行洗涤和干燥；和
(e)除去有机溶剂。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述催化剂选自碱金属乙酸盐或和/或碱金属磷酸盐和/或碱金属磷酸氢盐，优选选自乙酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或多种，更优选为乙酸钠和/或磷酸钠；和/或
步骤(a)中所述催化剂用量与氟比洛芬用量的摩尔比为1.1∶1-1.5∶1，优选为1.2∶1-1.4∶1；和/或
步骤(a)中溴乙基乙酸酯用量与氟比洛芬用量的摩尔比为1.2∶1-1.6∶1，优选为1.4∶1-1.5∶1；和/或
步骤(a)中所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和乙醚中的一种或多种，优选为丙酮和/或乙酸乙酯；和/或
步骤(a)中的反应温度为0℃-120℃，优选35℃-60℃，更优选为40℃-50℃；步骤(a)中的反应时间持续3-7小时，更优选为4-6小时。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于步骤(c)中的减压蒸馏在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选氮气。
4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于步骤(b)中使用碳酸钠水溶液进行所述洗涤，例如浓度为1-5％(w/v)的碳酸钠水溶液，或2-3％(w/v)的碳酸钠水溶液。
5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于步骤(b-1)中所述有机溶剂选自环己烷、正己烷、氯仿和甲苯中的一种或多种，优选为环己烷和/或正己烷。
6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于步骤(d)中所述有机溶剂选自环己烷、正己烷、氯仿和甲苯中的一种或多种，优选为环己烷和/或正己烷；和/或
步骤(d)中使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐水溶液和/或氯化钠水溶液进行洗涤，所述碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和/或碳酸氢钾，优选浓度为1-5％(w/v)，更优选2-3％(w/v)，所述氯化钠水溶液为饱和氯化钠水溶液；再更优选地，步骤(d)中所述洗涤是以碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液进行先后洗涤。
7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤(d)中，在进行所述洗涤和干燥之前或之后，进行脱色操作。
8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于所述方法制备的氟比洛芬酯纯度为≥99.0％，优选纯度为≥99.3％，更优选≥99.5％，再更优选≥99.7％；和/或所述方法制备的氟比洛芬酯的收率为65％-75％。
9.一种权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯，或者一种包含权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯和一种可药用载体的药物制剂，优选所述药物制剂为注射剂或脂微球注射剂的形式。
10.权利要求1-7任一项的方法制备的氟比洛芬酯用于制备药物制剂特别是注射剂或脂微球注射剂的用途。
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Address after: 430000 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: 430023 No. 1, Da'an Road, Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: WUHAN DOCAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of flurbiprofen axetil Effective date of registration: 20220224 Granted publication date: 20140514 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230403 Granted publication date: 20140514 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 430000 No.1 Xiaoxiang West Road, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Yuanda Medical Nutrition Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 430000 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region before: China |