CN102188393B - 一种氟比洛芬酯脂微球制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟比洛芬酯脂微球制剂、其制备方法和用途。本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂包含氟比洛芬酯、油相溶剂、壳聚糖和/或其衍生物和乳化剂。用于制备本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包含以下步骤：(1)混合包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；(2)混合包含壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；(4)将所述初乳匀化。本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含壳聚糖或其衍生物的氟比洛芬酯脂微球制剂。
背景技术
氟比洛芬酯的化学名为(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一种非甾体镇痛前药。该前药的活性产物氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。氟比洛芬作为非甾体抗炎药(NSAID)，具有抗炎、镇痛作用，在临床上用于疼痛或炎症疾病的治疗。
氟比洛芬的市售制剂多为口服剂，例如氟比洛芬片、氟比洛芬缓释片等。由于已经发现氟比洛芬口服容易引起胃肠道紊乱等不良反应，而且在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，多数患者无法口服药物，因此常需要经非口服途径给药，例如注射给药，尤其是经静脉给药。考虑到这一点，前药氟比洛芬酯也可被设计为注射给药的制剂。
目前市场上仅有的氟比洛芬酯制剂——氟比洛芬酯静脉注射液(商品名凯纷)，是依据药物传递系统概念研究开发的脂微球制剂，以脂肪油为软基质内层，外被卵磷脂膜包封，其中包裹氟比洛芬酯的微粒体分散系。当药物进入体内选择性分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬非选择性地抑制环氧合酶(COX)活性来阻止前列腺素的生物合成，从而起到镇痛作用。
注射形式的氟比洛芬酯脂微球具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减低药物毒性，提高药物稳定性等。这一制剂能够免去口服药物的胃粘膜损伤等不良反应，同时也为有吞咽困难的患者提供了一种理想的给药途径。
但是，已有的氟比洛芬酯脂微球注射液在制备、贮存过程中会受到原辅料、制剂条件以及贮藏条件等因素的影响而存在稳定性问题，例如这种脂微球注射液在高温灭菌或放置过程中可能出现破乳、分层等现象，从而影响该制剂的临床使用。另外，该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强。
因此仍需要一种性能更优的新的氟比洛芬酯脂微球制剂，以解决目前制剂中存在的一个或多个问题，并进一步提高药物的临床使用价值。
发明内容
本发明提供了一种氟比洛芬酯脂微球制剂，所述脂微球制剂包含：氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂。
本发明还提供了一种制备本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；
(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳匀化。
本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
附图说明
图1为本发明制备的一种脂微球制剂(实施例1)的粒径分布图。
具体实施方式
本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微球制剂可以是进一步包含水的液体制剂，例如脂微球注射液，或者也可以是去除了水但可在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂或通过其他已知方法脱水的干燥形式的脂微球制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂、乳化剂和水的脂微球制剂。
本发明所述的氟比洛芬酯是指(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯。
一般而言，所述的壳聚糖或其衍生物的重均分子量可以是1.0×105～5.0×105，脱乙酰度可不低于95％。具体来说，本发明的壳聚糖衍生物包括多种不同的衍生化形式，例如，可以是选自下述物质中的一种或多种，或其混合物：羟甲基化壳聚糖、羧基壳聚糖、壳聚糖羟烷化衍生物、壳聚糖酰基化衍生物、壳聚糖磺化衍生物或壳聚糖季铵盐，如壳聚糖盐酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或壳聚糖氢化谷氨酸盐等。所述的脂微球中可以包含壳聚糖、一种或多种壳聚糖衍生物，或者它们的结合。
本申请中所使用的“油相溶剂”一般是指可药用的植物油或矿物油，例如，所述油相溶剂可以选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选为大豆油。本发明的乳化剂可以是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。优选地，所述磷脂——例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂——的磷脂酰胆碱含量为75％～85％。
本发明的脂微球制剂还可以含有pH调节剂和/或等渗调节剂。所述pH调节剂或等渗调节剂可以是本领域通常使用的pH调节剂或等渗调节剂。所述pH调节剂例如可以是磷酸或其盐、枸橼酸或其盐，或它们的混合物，等等。所述pH调节剂的一个具体实例为磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲系。所述的等渗调节剂例如可以是甘油。
同时，无论是使用还是不使用pH调节剂或者等渗调节剂，本发明的脂微球制剂都具有生理上或药学上可接受的pH范围和渗透压范围。例如，本发明的脂微球制剂的pH范围可为4.5～6.5，渗透压摩尔浓度比可为0.9～1.1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含：氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黄卵磷脂和水。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含：氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黄卵磷脂、甘油和水。
具体而言，本发明的脂微球制剂可以包含重容百分比为0.2～2％(w/v)的氟比洛芬酯、重容百分比为0.1～10％(w/v)的壳聚糖和/或其衍生物、重容百分比为5.0～15.0％(w/v)的油相溶剂和重容百分比为0.5～3％(w/v)的乳化剂。
本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为0.5～1.5％(w/v)的氟比洛芬酯，更优选0.9-1.1％(w/v)。
本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为0.2～5.0％(w/v)的壳聚糖和/及其衍生物，更优选0.5-2.0％(w/v)。
本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为9.0～11.0％(w/v)的油相溶剂。
本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为1.0～2.0％(w/v)的乳化剂，更优选1.0～1.5％(w/v)。
以上所述各个组分使用范围可根据制剂需要组合使用。在一个具体的优选实施方案中，本发明的脂质微球包含重容百分比为0.9～1.1％(w/v)的氟比洛芬酯、0.2～5.0％(w/v)的壳聚糖和/及其衍生物、重容百分比为9.0～11.0％(w/v)的油相溶剂和重容百分比为1.0～1.5％(w/v)的乳化剂。
本发明的脂微球制剂还可以进一步包含重容百分比为1～5％(w/v)的等渗调节剂，优选2.0～2.5％(w/v)。
作为一个实例，本发明的脂质微球包含重容百分比为0.9～1.1％(w/v)的氟比洛芬酯、0.2～5.0％(w/v)的壳聚糖和/及其衍生物、重容百分比为9.0～11.0％(w/v)的油相溶剂、重容百分比为1.0～1.5％(w/v)的乳化剂和重容百分比为2.0～2.5％(w/v)的等渗调节剂。
本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数。
本发明的脂微球制剂中的脂微球平均粒径低于300nm，优选平均粒径为100～300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为100～500nm的脂微球。
优选地，所述脂微球制剂为注射用制剂，更优选地为静脉注射用制剂。本文中所述的注射用制剂包括注射用液体制剂和注射用干燥形式制剂，具体而言，所述注射用制剂可以是注射液或注射用冻干制剂。所述注射用制剂或静脉注射用制剂尤为优选注射液或静脉注射液的形式。由此，本发明的各组分可以是适合用于注射剂的组分，例如，本发明所述的油相溶剂可为注射用油，所述水可为注射用水，所述渗透压调节剂可为注射用甘油，等等。
本发明还提供了一种制备本发明的脂微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；
(3)将所述油相加至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳匀化。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法还可以包括在步骤(3)后，向所得初乳中添加pH调节剂，以将初乳的pH值调节至5.5～6.5的范围。
在所述方法的另一个实施方案中，所述方法还可以包括在步骤(4)后对匀化产物进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。本领域技术人员容易确定如何进行过滤、分装或灭菌。例如，可使用1.0μm的微孔滤膜过滤，将所得脂微球制剂灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器灭菌。
所述步骤(1)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500～12000rpm，如3000～5000rpm或10000rpm。所述步骤(1)可以在加热条件下进行，优选在70～80℃的温度条件下进行；其中，优选先将所述油相溶剂进行预热。
所述步骤(2)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500～12000rpm，如3000～5000rpm或10000rpm。所述步骤(2)可以在加热条件下进行，优选在70～80℃的温度条件下进行；在所述实施方案中，优选先将所述水预热。
所述步骤(3)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500～12000rpm，如3000～5000rpm或10000rpm。所述步骤(3)可以在加热条件下进行，优选在70～80℃的温度条件下进行。
所述步骤(4)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500～12000rpm，如3000～5000rpm或10000rpm。所述步骤(4)可以在高压条件下进行，例如，压力条件为400～1200bar，如600～800bar。所述步骤(4)也可以在加热条件下进行，优选在45～55℃的温度条件下进行。
在本发明的方法中，所述氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂、乳化剂和水以及它们的用量均具有与上文所述相同的含义和范围。由本发明的方法制得的脂微球制剂所含脂微球平均粒径低于300nm，优选平均粒径为100～300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为100～500nm的脂微球。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)向预热的油相溶剂如大豆油中加入乳化剂——例如大豆磷脂和/或蛋黄磷脂——和氟比洛芬酯获得油相混合物，将该油相混合物高速搅拌形成均一的油相；
(2)向预热的水中加入等渗调节剂如甘油和壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，将该水相混合物高速搅拌形成均一的水相；
(3)在高速搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中，形成初乳；
(4)将初乳调pH值至5.5～6.5，和
(5)高压匀化至脂微球平均粒径低于300nm。
在实施方案中，优选地，所述步骤(1)至(3)可以在70～80℃的温度下进行，且所述步骤(5)可以在45～55℃的温度下进行；并且/或者，所述步骤(1)至(3)和(5)可以在2500～12000rpm，如3000～5000rpm或10000rpm的搅拌速度下进行；并且/或者，所述步骤(5)可以在400～1200bar的压力条件下进行。
在一个更具体的实施方案中，所述方法包括如下步骤：
(1)按制剂终体积每100ml计算，向预热的5.0～15.0g油相溶剂中加入0.5～3g乳化剂和0.2～2g氟比洛芬酯获得油相混合物，将该油相混合物高速搅拌，例如在3000～5000rpm下搅拌，形成均一的油相；
(2)按制剂终体积每100ml计算，向预热的水中加入1～5g等渗调节剂和0.1～10g壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，将该水相混合物高速搅拌，例如在3000～5000rpm下搅拌，形成均一的水相；
(3)在高速搅拌条件如在10000rpm搅拌速度下将油相缓慢滴入水相中，搅拌分散形成初乳；
(4)将上述初乳调pH值至5.5～6.5；和
(5)匀化步骤(4)所得初乳至脂微球平均粒径低于300nm。
在一个特别具体的实施方案中，所述方法包括如下步骤：
(1)向预热的9.0～11.0g油相溶剂如大豆油中加入1.0～1.5g乳化剂如大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂和0.9～1.1g氟比洛芬酯获得油相混合物，例如在加热条件(如70～80℃)下，将该油相混合物高速搅拌，例如在3000～5000rpm下搅拌，形成均一的油相；
(2)向预热的水中加入2.0～2.5g甘油和0.2～5.0g壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，例如在加热条件(如70～80℃)下，将该水相混合物高速搅拌，例如在3000～5000rpm下搅拌，形成均一的水相；
(3)例如在加热条件(如70～80℃)下，在高速搅拌条件如在10000rpm搅拌速度下将油相缓慢滴入水相中，搅拌分散形成初乳；
(4)将上述初乳调pH值至5.5～6.5；和
(5)在高压条件如600～800bar下，在加热条件如45～55℃下，匀化步骤(4)所得初乳至脂微球平均粒径低于300nm。
上述方法中所使用的物料使用量仅以每100ml液体制剂终体积所需量表示。技术人员可根据实际需要，按照上述步骤及重容百分比制备不同体积的制剂。
上文所述的制备方法还可以进一步包括使用现有技术方法去除所述含水制备物中水分，获得干燥形式制剂的步骤，例如可通过冻干的方法去除含水的液体制备物的水分获得冻干制剂。
本发明的脂微球制剂具有抗炎和/或镇痛的作用。因此，本发明提供了所述脂微球制剂用于制备镇痛药物或抗炎药物的用途。在一个实施方案中，本发明的脂微球可用于术后镇痛或者癌症镇痛。在另一个实施方案中，本发明的脂微球可用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强制性脊椎炎等炎症的预防和治疗。
壳聚糖是自然界唯一带阳离子的高分子多糖物质，其具有优良的生物相容性和降解性，将其植入人体后，能被生物体内的溶菌酶降解生成天然的代谢物，具有无毒、能被生物体完全吸收的特点。在生理条件下，炎症细胞和肿瘤细胞表面均带有较多的负电荷。本发明的制剂将带正电荷的壳聚糖或其衍生物加入脂微球中，增强了药物对炎症细胞和肿瘤细胞的靶向性，明显提高病灶部位的药物浓度，有助于药效发挥。值得注意的是，一般来说在微乳体系中添加带电荷物质容易使该体系稳定性变差，然而在本发明中，虽然壳聚糖是带有正电荷的高分子物质，但其不仅未对脂微球亚微乳体系的稳定性造成不良影响，而且还显示出增强本发明微粒系统稳定性的作用。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例1
将100g注射用大豆油(购自铁岭北亚药用油有限公司)预热至70～80℃，加入15g蛋黄卵磷脂(购自日本Q.P.Corporation，FCPlant)，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药(按照US 5196567或国大亮等人，氟比洛芬酯的合成，齐鲁药事，2007第26卷第9期所述方法制备)，以4000rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将25g注射用甘油(购自湖南尔康药业有限公司)加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入5g壳聚糖(购自浙江金壳生物化学有限公司，重均分子量为3.5×105，脱乙酰度98％)，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.2，稀释定容至1L，转入高压均质机(APV-2000型，丹麦斯必克流体技术有限公司)内，800bar、50℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌20min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
除非另外特别说明，以下实施例中使用的化合物或试剂、仪器的来源和规格均与实施例1一致。
实施例2
将100g注射用大豆油预热至70～80℃，加入12.5g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，以5000rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将22.5g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入10g壳聚糖，在3000rpm条件下搅拌8min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.3，稀释定容至1L，转入高压均质机内，600bar、50℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
实施例3
将110g注射用大豆油预热至70～80℃，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，以8000rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将20g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入10g壳聚糖盐酸盐，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
实施例4
将100g注射用大豆油预热至70～80℃，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，以3500rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将20g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入15g壳聚糖乳酸盐，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
实施例5
将110g注射用大豆油预热至70～80℃，加入15g大豆磷脂(购自德国Lipoid公司，大豆磷脂酰胆碱94％)，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，以6500rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将22.5g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入20g壳聚糖醋酸盐，在4000rpm条件下搅拌6min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
实施例6
将100g注射用大豆油预热至70～80℃，加入12.5g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，以6500rpm的速度搅拌使其均匀溶解于油相；将22.5g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入5g壳聚糖盐酸盐，在4000rpm条件下搅拌6min，使其均匀溶解于水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为pH调节剂将初乳调pH值至6.5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。
比较例1
将100g注射用大豆油预热至70～80℃，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将22g注射用甘油加入适量预热至70～80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；在10000rpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；磷酸氢二钠、枸橼酸调初乳pH值至6.5，稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，800bar、45℃条件下，匀化至平均粒径低于300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121℃灭菌15min，即得。
以下试验例为对上述实施例制备的脂微球制剂进行的理化性质检测及药理试验。
试验例1：药物粒径的测定
对本发明的脂微球制剂的粒径及分布进行了测定，具体方法如下：取本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)采用动态光散射粒度仪(ZS90，Malvern，英国)，测得脂微球制剂的粒径及分布。下表1示出了实施例1-6的制剂的平均粒径测定结果。图1示出了实施例1的脂微球制剂粒径分布图，由该图可知，所得的静脉注射用脂微球制剂的平均粒径小于220nm，90％累积粒径小于300nm。
表1：
试验例2：稳定性试验
参照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010版附录XIX C)的相关技术要求，采用恒温加速试验法，分别在40℃、60℃下进行稳定性试验，通过测量脂微球制剂的平均粒径来比较实施例和比较例的脂微球制剂的稳定性。结果如表2和3所示：
表2：60℃加速稳定性试验中本发明的脂微球制剂和比较例的脂微球制剂的稳定性比较
表3：40℃加速稳定性试验中本发明的脂微球制剂和比较例的脂微球制剂的稳定性比较
由表2和3可知，本发明制备的氟比洛芬酯脂微球制剂，与按市售产品处方及工艺制备的比较例比较，由于壳聚糖或其衍生物的加入，脂微球制剂受热后粒径变化变小，制剂的稳定性明显得到提高。
试验例3：本发明制剂的无菌检查
取以本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)，按照无菌检查法(中国药典2010版二部附录XI H)检查，本发明制备的脂微球制剂的无菌检查合格。
试验例4：本发明制剂的细菌内毒素检查
取以本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)，按照细菌内毒素检查法(中国药典2010年版二部附录XI E)检查，本发明制备的脂微球制剂的细菌内毒素检查合格。
试验例5：本发明制剂对豚鼠全身过敏性试验
试验方法：将动物随机分为阳性对照-蛋清组；阴性对照-0.9％氯化钠注射液组和本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)高、低剂量组。6只/每组。共24只动物；动物进入试验的第1、3和5天，随机分组的动物分别腹腔注射给予相应的阳性对照-10％蛋清，0.2ml/只；阴性对照-0.9％氯化钠注射液0.2ml/只和致敏剂量(低剂量组为4mg/kg，高剂量组为8mg/kg)的本发明制备的脂微球制剂，每次给药后观察动物的行为及状态。在末次致敏给药的第10天，各试验组分别耳静脉注射给予致敏给药的5倍相应药物剂量(激发给药量：低剂量组为20mg/kg，高剂量组为40mg/kg)激发。给药后立即观察动物的状态及行为，根据分级表对动物的表现给予评判。
试验结果：本发明制备的脂微球制剂在激发给药后，阳性对照组动物表现强烈的过敏症状，并致死亡。阴性对照组和受试组未见过敏反应发生，在本次试验条件下本发明制备的脂微球制剂无致敏作用。
试验例6：本发明制剂的溶血性试验
试验方法：本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)在临床用药浓度下，实验体积0.1～0.5ml，与2％家兔红细胞在37℃水浴中孵育，观察15～180min，目测检查未发现该药对红细胞有溶血作用。
试验结果：本发明制备的脂微球制剂在临床用药浓度下，实验体积在0.1～0.5ml范围内，对兔红细胞无溶血作用。
试验例7：本发明制剂的血管刺激性试验
试验方法：受试组：本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6，与人临床用药等浓度即3mg/kg)；阴性对照组：0.9％氯化钠注射液，共用3只动物；实验组每只动物的左耳均给予0.9％氯化钠注射液为阴性对照，每只家兔右耳静脉推注受试组药物，每日一次，连续给药3天。末次给药后72小时，将动物处死，从兔耳缘静脉部至耳根部，剪下兔耳缘静脉，4％中性福尔马林固定，常规脱水、透明、浸蜡包埋后切片，HE染色，病理学检查。观察给药前后和末次给药72小时兔耳的外观变化。观察注射局部部位是否有肿胀，瘀血，血管收缩等刺激症状。末次给药后72小时后，将动物处死，用手术剪下兔耳缘静脉近心端部分，用4％中性福尔马林固定，做病理组织切片检查。
试验结果：本发明制备的脂微球制剂连续三天注射与人临床等剂量药物，对家兔耳缘静脉无刺激性。
试验例8：Beagle犬药代动力学试验
本发明实施例2制备的氟比洛芬酯脂微球注射液(受试组)，与按市售产品处方及工艺比较例1制备的脂微球注射液(对照组)药代动力学比较试验。
试验分组：采用随机、对照、交叉用药的方式进行试验，每组5只动物。
给药方法：根据临床人的用药剂量，换算犬的给药剂量为1.5mg.kg-1，受试组与对照组剂量相同。
试验方法：实验前每只动物分别采集空白血，称重，根据体重确定给药体积，静脉推注给药，并在给药后0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h、96h和120h从上肢静脉采集血样。采集血样静置半小时后，4000rpm离心10分钟，分离血清待处理。两次给药实验的清洗期为15天。受试组与对照组的主要统计矩药代动力学参数(n＝5)见表4所示。
试验结果：
表4：
由表4可知，对照组与受试组在Beagle犬体内消除速率无显著性差异(P＞0.05)；且AUC(0-t)、AUC(0-∞)、C0等药代参数经t检验分析比较，两种制剂之间也无显著性差异(P＞0.05)。
试验例9：SD大鼠的组织分布试验
本发明实施例2制备的氟比洛芬酯脂微球注射液(受试组)，与按市售产品处方及工艺比较例1制备的脂微球注射液(对照组)药代动力学比较试验：受试组与对照组中药物在大鼠各组织中的分布药时曲线下面积(AUC)及靶向效率(TE)见表5所示。
建立创伤模型：采取乙醚吸入麻醉方法麻醉大鼠，在每只大鼠右后臀部位消毒，向心方向取纵向约1cm的切口，沿肌肉纹路深度切约0.2cm，按压止血，用手术线缝合皮肤，待动物清醒后进行实验。
实验分组：手术清醒的大鼠随机分到氟比洛芬酯注射剂对照组和受试组，每个时间点5只动物。
给药方法：根据人临床用药剂量换算大鼠剂量为5mg/kg，两种制剂剂量相同，尾静脉注射。
实验步骤：大鼠称重后，按体重静脉给药，分别于给药后30min，2小时，4小时，从股静脉采集血样，然后脱臼处死动物，采集心、肝、脾、肺、肾、肌肉、创伤肌肉。各脏器组织用生理盐水冲洗，用滤纸吸干水分后称重，分别取各种组织0.5g，加1.5ml生理盐水匀浆，备测。
数据统计分析方法：均采用EXCEL分析数据，计算数据的变异系数。并引入以下参数：靶向效率(targeting efficiency，TE)，表示药物在组织中的分布百分率，评价氟比洛芬酯脂微球制剂对照组或受试组对各组织的靶向性，计算公式为：
试验结果：
表5：
由表5可知，对照组与受试组在大鼠体内的分布状态有所不同，在创伤肌肉组织(靶组织)的靶向效率(TE％)，受试组的25.34明显高于对照组的14.60。
试验例10：ddY系小鼠热板法镇痛试验
本发明制备的氟比洛芬酯脂微球注射液(受试组，实施例2)，与按市售产品处方及工艺制备的脂微球注射液(对照组，比较例1)小鼠热板法镇痛比较试验结果见表6所示(n＝10)。
试验方法：ddY系小鼠，体重19～23g，将小鼠放在(55.0±0.5)℃的RB-200型智能热板仪(购自杭州雷琪实验器材有限公司)上，以小鼠出现舔后足所需时间作为小鼠的痛阈值(痛阈低于5s或大于30s或逃避跳跃小鼠者弃之不用，从42只小鼠中共筛选出30只合格小鼠)，间隔5min后再记录1次，取两次平均值作为小鼠给药前的痛阈值。将筛选合格的30只小鼠称重、编号，按体重随机分为空白组、对照组、受试组，每组10只，对照组和受试组分别按与临床等剂量(5mg/kg)尾静脉注射给药，空白组给予等体积的生理盐水。按上法测量小鼠给药后15min、30min、45min的痛阈值(大于60s者以60s计，避免小鼠烫伤而影响实验结果)，计算不同时间痛阈的平均值，进行组间比较。实验数据处理用SPSS 10.0统计软件包进行统计和显著性检验，结果均以X±S表示，各组间均值比较采用单因素方差分析。
试验结果表6：
注：与空白组比较▲P＜0.05，
与对照组比较●P＜0.05
由表6可知，与空白组相比，对照组与受试组小鼠给药15min、30min、45min的痛阈值显著提高(P＜0.05)，与对照组相比，受试组30min、45min的痛阈值显著提高(P＜0.05)。
试验例11：ddY系小鼠醋酸扭体法镇痛试验
本发明制备的氟比洛芬酯脂微球注射液(受试组，实施例2)，与按市售产品处方及工艺制备的脂微球注射液(对照组，比较例1)小鼠醋酸扭体法镇痛比较试验结果见表7所示(n＝10)。
试验方法：ddY系小鼠，体重19～23g，随机分为3组(受试组、对照组和空白组)，每组10只，雌雄各半，受试组、对照组分别按与临床等剂量(5mg/kg)，于诱发前5分钟尾静脉注射给药，空白组给予等体积的生理盐水。0.6％醋酸水溶液按10ml/kg注射到ddY系小鼠腹腔内。记录小鼠发生扭体反应(腹部内凹，伸展后肢，臀部抬高)的潜伏时间及20min内的扭体次数，进行组间比较。实验数据处理用SPSS 10.0统计软件包进行统计和显著性检验，结果均以
各组间均值比较采用单因素方差分析。
试验结果表7：
| 组别 | 扭体潜伏时间(s) | 扭体次数(次) |
| 空白组 | 3.3±1.0 | 23.5±3.0 |
| 对照组 | 5.2±1.2▲ | 8.1±1.5▲ |
| 受试组 | 6.2±1.3▲● | 4.6±1.1▲● |
注：与空白组比较▲P＜0.05
与对照组比较●P＜0.05
由表7可知，与生理盐水组相比，对照组与受试组小鼠发生扭体反应的潜伏时间显著延长(P＜0.05)，在20min内的扭体发生次数明显减少(P＜0.05)，与对照组相比，受试组扭体潜伏时间显著延长(P＜0.05)，在20min内的扭体次数明显减少(P＜0.05)。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。
Claims (28)
1.一种脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含0.2～2%（w/v）氟比洛芬酯﹑5.0～15.0%（w/v）油相溶剂、0.1～10%（w/v）壳聚糖和/或壳聚糖衍生物、0.5～3%（w/v）乳化剂和水，其中所述壳聚糖的衍生物选自以下所列的一种或多种：羟甲基化壳聚糖、羧基壳聚糖、羟烷化壳聚糖、酰基化壳聚糖、磺化壳聚糖、壳聚糖季铵盐，或上述物质的混合物；其中所述油相溶剂选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种；其中所述乳化剂为磷脂；
其中所述重容百分比（w/v）按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数；
其中所述微球制剂通过以下步骤制备：
（1）混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
（2）混合含有壳聚糖和/或壳聚糖衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；
（3）将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；以及
（4）将所述初乳匀化。
2.权利要求1的脂微球制剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯重容百分比为0.5～1.5%（w/v）,油相溶剂重容百分比为9.0～11.0%（w/v）,乳化剂重容百分比为1.0～2.0%（w/v）,壳聚糖及壳聚糖衍生物重容百分比为0.2～5.0%（w/v）。
3.权利要求1的脂微球制剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯重容百分比为0.9～1.1%（w/v）,油相溶剂重容百分比为9.0～11.0%（w/v）,乳化剂重容百分比为1.0～1.5%（w/v）,壳聚糖及壳聚糖衍生物重容百分比为0.2～5.0%（w/v）。
4.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂还包含等渗调节剂和/或pH调节剂。
5.权利要求4的脂微球制剂，其特征在于，所述等渗调节剂的重容百分比为1～5%（w/v）。
6.权利要求4的脂微球制剂，其特征在于，所述等渗调节剂的重容百分比为2.0～2.5%（w/v）。
7.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述壳聚糖季铵盐为壳聚糖盐酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或壳聚糖氢化谷氨酸盐，或上述物质的混合物。
8.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述壳聚糖或壳聚糖衍生物的重均分子量为1.0×105～5.0×105和/或脱乙酰度不低于95%。
9.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述油相溶剂为大豆油。
10.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
11.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述乳化剂的磷脂酰胆碱含量为75%～85%。
12.权利要求4的脂微球制剂，其中所述的等渗调节剂为甘油。
13.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂的pH范围为4.5～6.5。
14.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂的渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1。
15.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂中的脂微球平均粒径低于300nm。
16.权利要求15的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂中的脂微球平均粒径为100～300nm。
17.权利要求15或16的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂具有粒径范围为100～500nm的脂微球。
18.一种脂微球制剂，其为将权利要求1-17任一项的脂微球制剂去除水后的干燥形式的制剂。
19.权利要求1-3任一项或权利要求18的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂为注射用制剂。
20.权利要求1-3任一项或权利要求18的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂为静脉注射用制剂。
21.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂为静脉注射用液体制剂。
22.权利要求1的脂微球制剂，其中所述制备方法还包括在步骤（3）后，向所得初乳中添加pH调节剂，以将初乳pH值调节至5.5～6.5的范围。
23.权利要求1的脂微球制剂，其中所述制备方法包括在步骤（4）后对匀化产物进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。
24.权利要求1的脂微球制剂，其中所述制备方法步骤（1）至（3）所述的制备温度为70～80℃，步骤（4）的温度为45～55℃。
25.权利要求1的脂微球制剂，其中所述制备方法步骤（1）至（4）的搅拌速度为2500～12000rpm。
26.权利要求1的脂微球制剂，其中所述制备方法中的所述步骤（4）的压力条件为400～1200bar。
27.权利要求1至21任一项的脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
28.权利要求1至21任一项的脂微球制剂在用于制备手术后患者的镇痛药物或者用于癌症患者的镇痛药物或抗炎药物中的用途。
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Legal Events
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Denomination of invention: Flurbiprofen axetil lipid microsphere preparation Effective date of registration: 20220224 Granted publication date: 20130717 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230403 Granted publication date: 20130717 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 430000 No.1 Xiaoxiang West Road, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Yuanda Medical Nutrition Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 430000 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region before: China |