JPH04244018A - 肝移行性リポソーム製剤 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リン脂質に非イオン性
界面活性剤を含有することにより、肝臓への移行性を高
めたリポソーム製剤に関する。
界面活性剤を含有することにより、肝臓への移行性を高
めたリポソーム製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬の分野において、標的指向型製剤の
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。 肝臓移行性を高めたリポソーム製剤
としては、アシアロガングリオシド［バイオキミ バ
イオフィズ アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ａｃｔａ）、４９７巻、７６０頁、１９７７年］、
アシアロフェツイン［薬剤学、４６巻、２４７頁、１９
８６年］、ラクトシルセラミド［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ， ７３４巻、４０頁、１９８３
年］または乳糖モノ脂肪酸エステル［特開昭６１−１１
２０２１ 号公報］をリン脂質に添加したリポソーム製
剤が開示されているが、これらの添加物は注射剤として
は使用されていない。
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。 肝臓移行性を高めたリポソーム製剤
としては、アシアロガングリオシド［バイオキミ バ
イオフィズ アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ａｃｔａ）、４９７巻、７６０頁、１９７７年］、
アシアロフェツイン［薬剤学、４６巻、２４７頁、１９
８６年］、ラクトシルセラミド［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ， ７３４巻、４０頁、１９８３
年］または乳糖モノ脂肪酸エステル［特開昭６１−１１
２０２１ 号公報］をリン脂質に添加したリポソーム製
剤が開示されているが、これらの添加物は注射剤として
は使用されていない。
【０００３】また、特開昭６２−９５１３４号公報には
リン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非イオン界面
活性剤を含有するリポソームの製造法が開示されている
。
リン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非イオン界面
活性剤を含有するリポソームの製造法が開示されている
。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、注射剤とし
て安全性が確立されている原料を用いた肝臓への移行性
の高いリポソーム製剤を提供することである。
て安全性が確立されている原料を用いた肝臓への移行性
の高いリポソーム製剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、リン脂質とそ
の１５０重量％以上の非イオン性界面活性剤とを含有す
るリポソーム製剤に関する。
の１５０重量％以上の非イオン性界面活性剤とを含有す
るリポソーム製剤に関する。
【０００６】本発明における非イオン性界面活性剤とは
、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド等
の一般的な界面活性剤を用いることもできるが，好まし
くはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有し
ている非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、注
射剤として使用実績のあるポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル類を用いるのが
好ましいが、ポリオキシエチレンセチルアルコール等ポ
リオキシエチレンアルコール類、エマルフォゲンＢＣ等
ポリオキシエチレンイソアルコール類、ポリオキシエチ
レンオクチルフェニルエーテル等ポリオキシエチレンｐ
−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール類、ポリエチレングリ
コールモノ（ノニルフェニル）エーテル等ポリオキシエ
チレンノニルフェノール類、ソルビタンモノオレート等
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類も用いることがで
きる。
、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド等
の一般的な界面活性剤を用いることもできるが，好まし
くはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有し
ている非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、注
射剤として使用実績のあるポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル類を用いるのが
好ましいが、ポリオキシエチレンセチルアルコール等ポ
リオキシエチレンアルコール類、エマルフォゲンＢＣ等
ポリオキシエチレンイソアルコール類、ポリオキシエチ
レンオクチルフェニルエーテル等ポリオキシエチレンｐ
−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール類、ポリエチレングリ
コールモノ（ノニルフェニル）エーテル等ポリオキシエ
チレンノニルフェノール類、ソルビタンモノオレート等
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類も用いることがで
きる。
【０００７】非イオン性界面活性剤の添加量は膜構成成
分であるリン脂質に対して１５０重量％以上用いること
ができる。
分であるリン脂質に対して１５０重量％以上用いること
ができる。
【０００８】リポソームを構成するリン脂質としては、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものが用いられる。
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものが用いられる。
【０００９】リポソームは、必要により膜安定化剤とし
てコレステロール等のステロール類、抗酸化剤としてト
コフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリルア
ミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添加
しているものを用いても良い。
てコレステロール等のステロール類、抗酸化剤としてト
コフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリルア
ミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添加
しているものを用いても良い。
【００１０】リポソームの内殻及び外側の水溶液は、リ
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
【００１１】リポソームは、マルチラメラベシクル、ラ
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
【００１２】リポソームに封入する薬物は、水溶性、脂
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、α−
トコフェロール等のラジカルスカベンジャー、ＤＬ−メ
チオニン、オロチン酸、チオクト酸、アスパラギン酸、
グルクロン酸、チオプロニンパンガミン酸、グルタチオ
ン、グリチルリチン等の肝庇護剤、グルタミン酸ナトリ
ウム、アルギニングルタメート、塩酸アルギニン、ラク
ツロース等の肝性昏睡治療剤、アルベンダゾール等の肝
蛭駆虫剤、インターフェロン、ムラミルトリペプチド、
リバビリン等のウイルス疾患治療剤、ストレプトマイシ
ン、ゲンタミシン、カナマイシン、アンピリシン、アム
ホテリシンＢ、グリセオフルビン、５−フルオロシトシ
ン、アンチモン製剤等の感染症治療剤、シスプラチン、
カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、
エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、
ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン
、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ロイコボ
リン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾロン、Ｌ−ア
スパラギナーゼ、シクロホスファミド、ムラミルジペプ
チド等の制癌剤および制癌剤との併用剤があげられる。
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、α−
トコフェロール等のラジカルスカベンジャー、ＤＬ−メ
チオニン、オロチン酸、チオクト酸、アスパラギン酸、
グルクロン酸、チオプロニンパンガミン酸、グルタチオ
ン、グリチルリチン等の肝庇護剤、グルタミン酸ナトリ
ウム、アルギニングルタメート、塩酸アルギニン、ラク
ツロース等の肝性昏睡治療剤、アルベンダゾール等の肝
蛭駆虫剤、インターフェロン、ムラミルトリペプチド、
リバビリン等のウイルス疾患治療剤、ストレプトマイシ
ン、ゲンタミシン、カナマイシン、アンピリシン、アム
ホテリシンＢ、グリセオフルビン、５−フルオロシトシ
ン、アンチモン製剤等の感染症治療剤、シスプラチン、
カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、
エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、
ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン
、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ロイコボ
リン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾロン、Ｌ−ア
スパラギナーゼ、シクロホスファミド、ムラミルジペプ
チド等の制癌剤および制癌剤との併用剤があげられる。
【００１３】以下に本発明の非イオン性界面活性剤含有
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
【００１４】調製法
リン脂質および非イオン性界面活性剤を、必要により抗
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
【００１５】必要に応じて、リポソーム内に内包されな
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Ｌｉ
ｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ） 社製〕によりサ
イジングを行ってもよい。得られたリポソームはそのま
までも使用できるが、必要によりマンニトール、ラクト
ース、グリシン等の賦形剤を加え凍結乾燥もできる。
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Ｌｉ
ｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ） 社製〕によりサ
イジングを行ってもよい。得られたリポソームはそのま
までも使用できるが、必要によりマンニトール、ラクト
ース、グリシン等の賦形剤を加え凍結乾燥もできる。
【００１６】リポソームは注射剤として用いるのが一般
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
【００１７】以下に実施例および参考例を示す。
【００１８】
【００１９】実施例１
大豆ホスファチジルコリン２００ｍｇ、リポソーム内に
含まれる薬物としてのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以
下商品名を示す。）〕８００ｍｇを１０ｍｌのメタノー
ルに溶解後、約４０℃の恒温槽で加温しながら、ロータ
リーエバポレーターでメタノールを減圧下除去した。得
られた脂質膜に最終液量が１０ｍｌとなるように注射用
蒸留水を加えて、ボルテックスミキサーを用いて激しく
振とう攪はんし、マルチラメラベシクル状のリポソーム
を得た。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート
膜を装着したエクストルーダーで１０回サイジングした
。得られたリポソーム（組成物１）を動的光散乱法によ
り測定したところ粒子径がほぼ１００ｎｍであった。
含まれる薬物としてのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以
下商品名を示す。）〕８００ｍｇを１０ｍｌのメタノー
ルに溶解後、約４０℃の恒温槽で加温しながら、ロータ
リーエバポレーターでメタノールを減圧下除去した。得
られた脂質膜に最終液量が１０ｍｌとなるように注射用
蒸留水を加えて、ボルテックスミキサーを用いて激しく
振とう攪はんし、マルチラメラベシクル状のリポソーム
を得た。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート
膜を装着したエクストルーダーで１０回サイジングした
。得られたリポソーム（組成物１）を動的光散乱法によ
り測定したところ粒子径がほぼ１００ｎｍであった。
【００２０】実施例２
大豆ホスファチジルコリン４００ｍｇ、α−トコフェロ
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）６００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製
した。
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）６００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製
した。
【００２１】参考例１
大豆ホスファチジルコリン５００ｍｇ、α−トコフェロ
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）５００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ａ）を調製
した。
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）５００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ａ）を調製
した。
【００２２】参考例２
大豆ホスファチジルコリン９００ｍｇ、α−トコフェロ
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｂ）を調製
した。
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｂ）を調製
した。
【００２３】参考例３
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ｃ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ｃ）を調製した。
【００２４】次に、本発明リポソームの肝移行性を試験
例に示す。
例に示す。
【００２５】試験例１
ウレタン麻酔下、雄性ウイスター系ラットの大腿部静脈
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１および２ならびに比較例として組成物ａ、ｂお
よびｃを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めに肝臓
を摘出し、イソプロピルアルコールを加えホモジナイズ
した。得られた臓器のホモジネートに除蛋白をおこなっ
た後、高速液体クロマトグラフィー法により、肝臓中の
α−トコフェロール量を測定し第１表に投与量に対する
肝臓への移行率を示した。
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１および２ならびに比較例として組成物ａ、ｂお
よびｃを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めに肝臓
を摘出し、イソプロピルアルコールを加えホモジナイズ
した。得られた臓器のホモジネートに除蛋白をおこなっ
た後、高速液体クロマトグラフィー法により、肝臓中の
α−トコフェロール量を測定し第１表に投与量に対する
肝臓への移行率を示した。
【００２６】第１表によれば、組成物１および２は、組
成物ａ、ｂおよびｃより高いα−トコフェロールの肝臓
への移行率を示した。
成物ａ、ｂおよびｃより高いα−トコフェロールの肝臓
への移行率を示した。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】本発明により、肝移行性の高い非イオン
性界面活性剤含有リポソーム製剤が提供される。
性界面活性剤含有リポソーム製剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 リン脂質とその１５０重量％以上の非
イオン性界面活性剤とを含有するリポソーム製剤。 - 【請求項２】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエ
チレン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項
１記載のリポソーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115691A JP3202999B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | 肝移行性リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115691A JP3202999B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | 肝移行性リポソーム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244018A true JPH04244018A (ja) | 1992-09-01 |
| JP3202999B2 JP3202999B2 (ja) | 2001-08-27 |
Family
ID=11770166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115691A Expired - Fee Related JP3202999B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | 肝移行性リポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3202999B2 (ja) |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1991
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