CN105125493B - 一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法 - Google Patents

一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，包括将雷公藤甲素、磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，加入活性炭吸附后过滤除热源，得第一溶液；将稳定剂和冻干保护剂溶解于水化介质中，得第二溶液；减压旋转蒸发除去第一溶液中的有机溶剂，形成脂质体膜；向上述制得的脂质体膜中加入第二溶液，搅拌条件下进行均匀水化后，通过高压均质或高速分散，再经过水系滤膜过滤除菌，得到脂质体溶液；将上述所得的脂质体溶液进行冷冻干燥，即得雷公藤甲素脂质体。本发明应用复合法和冻干技术解决常规脂质体制备方法难以放大生产，液态脂质体稳定性差等问题，所制备的雷公藤甲素脂质体不易氧化，粒径分布均匀，粒径适当，使脂质体的质量得到提高。

Description

一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法
技术领域
本发明属于医药产品技术领域，具体涉及一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法。
背景技术
雷公藤甲素(Triptolide，TP)是从卫矛科植物雷公藤中提取出的一种环氧二萜内酯类化合物，具有抗炎、抗生殖、抗肿瘤、免疫抑制等功能。在临床上用于治疗自身免疫性炎症性疾病如类风湿、系统性红斑狼疮以及皮肤病等。然而因为其在肝、肾、免疫、发育、生殖等方面严重的毒性而限制在临床中的应用。如何减小其毒性、提高药效从而扩大临床的应用成为亟需解决的问题。
脂质体是由磷脂和胆固醇组成的一种类似生物膜的双分子层结构的药物载体，大小通常在几十纳米至几十微米。脂质体的生物相容性较高，容易制备，包封范围较广，可以包封亲水性、亲脂性以及两性物质。脂质体能解决脂溶性药物在体内外的稳定性，可以提高药效、降低全身毒性、克服药物耐药性、杀伤肿瘤干细胞、穿透生物屏障等。其作用机制主要有避免网状内皮系统的快速吞噬效应、肿瘤组织中的渗透与滞留增强效应、肿瘤细胞特异性结合效应、阻断肿瘤组织血管新生效应等。近年来，随着基础理论研究的不断深入，脂质体的给药途径也取得了发展，如静脉给药、肺部给药、经皮给药途径等方面都有应用。
CN103462898A公开一种治疗乳腺癌的雷公藤甲素脂质体制剂及其制备方法，CN103393598A公开一种治疗小细胞肺癌的雷公藤甲素脂质体制剂及其制备方法，这两个专利均采用乙醇注入法制备液态脂质体容易氧化，稳定性较固体形式保存的脂质体差，而且脂质体浓度低，粒径分布不均匀，粒径大，限制制剂的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)按如下重量和体积比例称取各组分：雷公藤甲素0.1～1.0g、磷脂50～100g、胆固醇10～50g、有机溶剂300～1500mL、冻干保护剂40～200g、水化介质1000mL和稳定剂1～20mL；上述磷脂为大豆软磷脂、蛋黄软磷脂和磷脂酰胆碱中的至少一种，上述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、正己烷、三氯甲烷、石油醚或乙醇；
(2)将雷公藤甲素、磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，加入0.5～0.9％的活性炭吸附后过滤除热源，得第一溶液；
(3)将稳定剂和冻干保护剂溶解于水化介质中，得第二溶液；
(4)于40～50℃减压旋转蒸发除去第一溶液中的有机溶剂，形成脂质体膜；
(5)在保持40～50℃的温度下，向步骤(4)制得的脂质体膜中加入第二溶液，搅拌条件下进行均匀水化后，通过1000～1500Pa的高压均质3～8次或10000～18000r/min的高速分散2～8min，再经过水系滤膜过滤除菌，得到脂质体溶液；
(6)将步骤(5)所得的脂质体溶液进行冷冻干燥，即得雷公藤甲素脂质体。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)为：按如下重量和体积比例称取各组分：雷公藤甲素0.2～1.0g、磷脂50～90g、胆固醇20～30g、有机溶剂1000～1500mL、冻干保护剂50～100g、水化介质1000mL和稳定剂5～10mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(6)为：将步骤(5)所得的脂质体溶液在-20℃条件下进行预冻，再经冷冻干燥除去水分，即得雷公藤甲素脂质体。
4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
进一步优选的，所述冻干保护剂为甘油、聚乙二醇、甘露醇、乳糖、蔗糖和葡萄糖中的至少一种。
进一步优选的，所述水化介质为二次水、0.9％的生理盐水或pH7.4～7.6的磷酸盐缓冲液。
进一步优选的，所述稳定剂为吐温-80或司盘-80。
本发明的有益效果是：本发明应用复合法和冻干技术解决常规脂质体制备方法难以放大生产，液态脂质体稳定性差等问题，所制备的雷公藤甲素脂质体包封率高，不易氧化，粒径分布均匀且粒径适当，使脂质体的质量得到提高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：
1)将0.5g雷公藤甲素、75g大豆软磷脂和25g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％吐温-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高压均质(均质压力：1000pa，均质次数：4次)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.5mg/mL，包封率为91.05％，粒径为79.75±4.89nm。
实施例2：
1)将0.2g雷公藤甲素、50g大豆软磷脂和20g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％吐温-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速14000r/min，搅拌5min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.2mg/mL，包封率为91.28％，粒径为89.59±2.65nm。
实施例3：
1)将0.2g雷公藤甲素、50g蛋黄软磷脂和20g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％吐温-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速14000r/min，搅拌5min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.2mg/mL，包封率为89.47％，粒径为90.23±6.75nm。
实施例4：
1)将1.0g雷公藤甲素、90g蛋黄软磷脂和20g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有0.5％吐温-80，5％葡萄糖的0.9％氯化钠溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速16000r/min，搅拌8min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为1mg/mL，包封率为80.47％，粒径为95.21±7.95nm。
实施例5：
1)将0.8g雷公藤甲素、80g大豆软磷脂和30g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％吐温-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速12000r/min，搅拌8min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.8mg/mL，包封率为88.75％，粒径为120.23±8.57nm。
实施例6：
1)将0.3g雷公藤甲素、80g大豆软磷脂和30g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％吐温-80，10％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速12000r/min，搅拌8min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.3mg/mL，包封率为91.23％，粒径为125.58±7.65nm。
实施例7：
1)将0.3g雷公藤甲素、80g大豆软磷脂和30g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％司盘-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高速分散(转速12000r/min，搅拌8min)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.3mg/mL，包封率为90.68％，粒径为128.14±2.56nm。
实施例8：
1)将0.2g雷公藤甲素、80g大豆软磷脂和20g胆固醇溶解于1000mL二氯甲烷中，搅拌溶解，加入0.8％活性炭吸附后过滤除热源；
2)在45℃，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，在2L旋蒸瓶上得到脂质体膜；
3)在45℃，往旋蒸瓶中加入含有1％司盘-80，5％葡萄糖的pH7.4磷酸盐缓冲溶液1000mL，磁力搅拌条件下使其均匀水化，得到雷公藤甲素粗脂质体；在经过高压均质(均质压力1500pa，均质次数：5次)降低溶液粒径，经0.22um滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液；
4)经-20℃条件下预冻24h，冷冻干燥后除去水分，得到干燥的雷公藤甲素纳米脂质体冻干粉，使用前加1L注射用水振摇后复原成脂质体，注射给药。
5)所制备脂质体雷公藤甲素浓度为0.2mg/mL，包封率为91.87％，粒径为76.87±2.12nm。
本领域普通技术人员可知，本发明的技术参数在下述范围内变化时，仍能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，皆属于本发明的保护范围：
一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)按如下重量和体积比例称取各组分：雷公藤甲素0.1～1.0g、磷脂50～100g、胆固醇10～50g、有机溶剂300～1500mL、冻干保护剂40～200g、水化介质1000mL和稳定剂1～20mL；上述磷脂为大豆软磷脂、蛋黄软磷脂和磷脂酰胆碱中的至少一种，上述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、正己烷、三氯甲烷、石油醚或乙醇；(优选的比例如下：雷公藤甲素0.2～1.0g、磷脂50～90g、胆固醇20～30g、有机溶剂1000～1500mL、冻干保护剂50～100g、水化介质1000mL和稳定剂5～10mL)；
(2)将雷公藤甲素、磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，加入0.5～0.9％的活性炭吸附后过滤除热源，得第一溶液；
(3)将稳定剂和冻干保护剂溶解于水化介质中，得第二溶液；
(4)于40～50℃减压旋转蒸发除去第一溶液中的有机溶剂，形成脂质体膜；
(5)在保持40～50℃的温度下，向步骤(4)制得的脂质体膜中加入第二溶液，搅拌条件下进行均匀水化后，通过1000～1500Pa的高压均质3～8次或10000～18000r/min的高速分散2～8min，再经过水系滤膜过滤除菌，得到脂质体溶液；
(6)将步骤(5)所得的脂质体溶液进行冷冻干燥，即得雷公藤甲素脂质体。
所述冻干保护剂为甘油、聚乙二醇、甘露醇、乳糖、蔗糖和葡萄糖中的至少一种。
所述水化介质为二次水、0.9％的生理盐水或pH7.4～7.6的磷酸盐缓冲液。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (3)

1.一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)按如下重量和体积比例称取各组分：雷公藤甲素0.1-1.0g、磷脂50-100g、胆固醇10-50g、有机溶剂300-1500mL、冻干保护剂40-200g、水化介质1000mL和稳定剂1-20mL；上述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄软磷脂，上述有机溶剂为二氯甲烷；
(2)将雷公藤甲素、磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，加入0.5-0.9％的活性炭吸附后过滤除热源，得第一溶液；
(3)将稳定剂和冻干保护剂溶解于水化介质中，得第二溶液；上述稳定剂为吐温-80或司盘-80，上述冻干保护剂为葡萄糖；
(4)于40-50℃减压旋转蒸发除去第一溶液中的有机溶剂，形成脂质体膜；
(5)在保持40-50℃的温度下，向步骤(4)制得的脂质体膜中加入第二溶液，搅拌条件下进行均匀水化后，通过1000-1500Pa的高压均质3-8次或1000-1800r/min的高速分散2-8min，再经过水系滤膜过滤除菌，得到脂质体溶液；
将步骤(5)所得的脂质体溶液在-20℃条件下进行预冻，再经冷冻干燥除去水分，即得雷公藤甲素脂质体。
2.如权利要求1所述 的一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为：按如下重量和体积比例：雷公藤甲素0.2-1.0g、磷脂50-90g、胆固醇20-30g、有机溶剂1000-1500mL、冻干保护剂50-100g、水化介质1000mL和稳定剂5-10mL。
3.如权利要求1或2所述的一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述水化介质为二次水、0.9％的生理盐水或pH值7.4-7.6的磷酸盐缓冲液。
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