DE2721034A1 - Injizierbares arzneipraeparat - Google Patents

Injizierbares arzneipraeparat

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DE2721034A1
DE2721034A1 DE19772721034 DE2721034A DE2721034A1 DE 2721034 A1 DE2721034 A1 DE 2721034A1 DE 19772721034 DE19772721034 DE 19772721034 DE 2721034 A DE2721034 A DE 2721034A DE 2721034 A1 DE2721034 A1 DE 2721034A1
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNC DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN DR.-ING. GERHARD SCHMITT-NILSON PATENTANWÄLTE ζ
COOO MÖNCHEN 40,
CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 34 5087 TELEQRAMM-AORESSE: INVENT/MONCHEN
L M46 C (J/MK/or)
B282
10. Mai 1977
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Injizierbares Arzneipräparat1
beanspruchte Priorität:
13. Mai 1976 - Grossbritannien - Nr. 19652/76
Die Erfindung betrifft injizierbare Arzneipräparate, die Natriuraamoxycillin enthalten.
In der GB-PS 1 2Ml 8MM sind unter anderem Amoxycillin der Formel I und dessen Salze beschrieben
- CO-NH
CO2H
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Amoxycillin hat ein sehr gutes breites antibakterielles Spektrum, ausserdem wird es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, diese Verbindung parenteral zu verabreichen. Gemäss der GB-PS 1 241 844 kann man zwar das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das man in sterilem Wasser auflösen und als injizierbare Lösung verwenden kann, diese Natriumsalze sind jedoch bei einigen für die parenterale Verabreichung notwendigen Konzentrationen nur unvollständig in Wasser löslich. Dieser Nachteil verhindert zwar nicht die Verwendung der Amoxycillin-natriumsalze für injizierbare Lösungen, ein vollständig lösliches Amoxycillin-Präparat für Injektionen wäre in der Medizin jedoch sehr erwünscht.
Die Erfindung betrifft daher ein injizierbares Arzneipräparat,das durch einen Gehalt an Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8:1 bis 50:1 gekennzeichnet ist.
Der Ausdruck "injizierbar" bedeutet, dass das Präparat sowohl durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion als auch durch Infusion verabreicht werden kann.
Besonders geeignet ist ein:erfindungsgemässes Arzneipräparat in Form einer wässrigen Lösung, die das Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8:1 bis 50:1 enthält.
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Als Lösungsmittel für die wässrige Lösung geeignet ist Wasser, gegebenenfalls vermischt mit einer oder mehreren pharmakologisch verträglichen alkoholischen Verbindungen, wie Xthanol, n-Propanol, Isopropanol, Diäthylenglykol, Propylenglykol oder GIycerinalde-
/zwei, hyd. Die Lösung enthält im allgemeinen nicht über /insbesondere nicht mehr als eine alkoholische Komponente.
/allein Als Lösungsmittel besonders geeignet ist Wasser /oder Wasser, das mit bis zu 30 Volumenprozent Xthanol oder Propylenglykol vermischt ist. Bevorzugt ist Wasser.
Das erfindungemässe Arzneipräparat in Form einer wässrigen Lösung hat eine geeignete Stabilität.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann aber auch als festes Präparat vorliegen, das in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst und für Injektionen verwendet werden kann. Diese Präparate sind wegen ihrer leichten Herstellung und Verwendung besonders geeignet.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann aber auch in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze vorliegen, wobei der eine Teil des Behälters oder der Spritze das Natriumamoxycillin als trockenes Pulver und der andere Teil eine wässrige Lösung des Trinatriumphosphats enthält.
Ein erfindungsgemässes Arzneipräparat in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze kann aber auch in dem einen Teil das
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Natriumamoxycillin als trockenes Pulver zusammen mit festem Tri·
/und natriumphosphat /im anderen Teil das wässrige Lösungsmittel
enthalten.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann aber auch in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze vorliegen, in denen der eine Teil das Natriumamoxycillin und der.andere das Trinatriumphosphat enthält.
In all diesen Präparaten ist ein Gewiehtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat von 10:1 bis 30:1, insbesondere etwa 14:1 bis etwa 28:1, z.B. etwa 28:1, bevorzugt.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate in Form einer 5~ bis 30prozentigen Lösung,, bezogen auf das vorhandene Natriumamoxycillin, verabreicht. Die Menge an wässrigem Lösungsmittel in dem einen Teil.des Doppelbehälters oder der Doppelspritze wird deshalb so bemessen, dass eine 5- bis 30prozentige Lösung entsteht.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemässen Arzneipräparate als Einzeldosen vor, die eine Menge, entsprechend, etwa 125, 250, 375, 500, 750, 1000, 2000,ΐ»000 oder 5000 mg reinen Amoxycillin-Wirkstoff enthalten. Wie allgemein üblich,enthalten diese Einzeldosen etwa 5 bis 10 % mehr Natriumamoxycillin als für die entsprechende Dosis notwendig, einerseits um ein leichtes Entnehmen der benötigten Dosis zu gewährleisten,
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andererseits um die Zersetzung bei längerer Lagerung zu berücksichtigen.
Im allgemeinen liegen die erfindungsgemässen Arzneipräparate in Glas- oder Kunststoffflaschen, oder in Ampullen vor und enthalten gegebenenfalls noch weitere herkömmliche Hilfsstoffe, wie Salze, um die Endlösung isoton mit Blut zu machen.
Alle Bestandteile der erfindungsgemässen Arzneipräparate sollten sterilisiert werden, z.B. in herkömmlicher Weise durch Erhitzen, Bestrahlen oder steriles Filtrieren.
Das in den erfindungsgemassen Arzneipräparaten verwendete Trinatriumphosphat kann als Hydrat, z.B. als Dodecahydrat, oder wasserfrei verwendet werden. Häufig ist getrocknetes Material, z.B. mit einem Wassergehalt nicht über 3 insbesondere nicht Über 2 % (bestimmt nach Karl Fischer) bevorzugt, da diese trockenen Verbindungen zu Arzneipräparaten führen, die besonders gute Lagerungseigenschaften aufweisen.
Um das Trinatriumphosphat genügend trocken und steril herzustellen, kann man es in pyrogenfreiem destilliertem Wasser lösen und die Lösung durch ein Sterilisationsfilter in steriles Methanol filtrieren. Das ausgefallene Trinatriumphosphat wird abfiltriert und in einem Heissluftofen unter aseptischen Bedingungen getrocknet. Vorzugsweise wird jedoch eine sterile wässrige Lösung des Trxnatriumphosphats durch Sprühtrocknen in einem aseptischen
System gemäss Masters und Vestergaard in "Aseptic and Closed
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Cycle Spray Drying in Pharmaceuticals/Bio-chemicals Manufacture", Process Biochemistry, Seite 21, Januar/Februar 1975, getrocknet.
Das in den erfindungsgemässen Arzneipräparaten verwendete NatriumamoxyciHin kann gemäss der GB-PS 1 241 844 hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneipräparate, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat miteinander in Berührung bringt.
Die Durchführung des Verfahrens. hängt von der Art des herzustellenden Arzneipräparats ab. Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von wässrigen Lösungen können durch Lösen des Natriumamoxycillins und des Trinatriumphosphats in einem wässrigen Lösungsmittel hergestellt werden. Das kann entweder
a) durch Lösen von festem Natriumamoxycillin in einer Lösung von Trinatriumphosphat in einem wässrigen Lösungsmittel, oder
b) durch Lösen eines trockenen Gemisches von,festem Trinatriumphosphat und festem Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel,
c) durch Lösen von festem Trinatriumphosphat in einer Lösung von Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel, oder
d) durch Vermischen einer Lösung von Trinatriumphosphat in
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einem wässrigen Lösungsmittel mit einer Lösung vot. Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel erfolgen.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate in fester Form werden durch Vermischen des Natriumamoxycillins und des Trinatriumphosphats hergestellt.
Arzneipräparate in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze werden dadurch hergestellt, dass die entsprechenden Bestandteile in die entsprechenden Behälter oder Teile des Behälters eingefüllt werden.
Erfindungsgemäss kann man die Löslichkeit von Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel dadurch verbessern, dass man dem Lösungsmittel genügend Trinatriumphosphat zusetzt, um ein Oewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat von 8:1 bis 50:1 zu gewährleisten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
1 kg Trinatriumphosphat-dodecahydrat von einer für Injektionen an Menschen geeigneten Reinheit wird in 3,5 Liter pyrogenfreiem destilliertem Wasser gelöst und durch ein 0,22yu Celluloseacetatfilter in überschüssiges Methanol filtriert. Das ausgefallene Phosphat wird durch ein Sinterglasfilter
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filtriert und in einem Heissluftofen getrocknet, schliesslich durch einstündiges Erhitzen auf l60°C sterilisiert, wobei alle Stufen unter aseptischen Bedingungen bei einer relativen Feuchtigkeit nicht über 40 % durchgeführt werden. Nach dem Abkühlen wird das Phosphat in einer Schnellaufenden Hammermühle gemahlen und durch ein 1,016 mm-Sieb gesiebt.
3 kg steriles Natriumamoxycillin werden von dem Trinatriumphosphat getrennt in einer Schnellaufenden Hammermühle gemahlen und durch ein 3,175 mm-Sieb gesiebt. Eine Menge gemahlenes Natriumamoxycillin, die 1 kg Amoxycillin entspricht, wird in einen sterilen Mischer eingefüllt und- mit 50 g des sterilen gemahlenen Trinatriumphosphats versetzt. Die Pulver werden zu einem einheitlichen Gemisch vermischt, in eine sterile Abfüllvorrichtung übergeführt und in reine sterile Ampullen in einer Menge entsprechend 538 mg Amoxycillin je Ampulle abgefüllt .
Beispiel 2
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 100 g Trinatriumphosphat verwendet werden.
Beispiel 3 Es wird eine Lösung von Trinatriumphosphat-dodecahydrat in
/(Gewicht/Volumen Lösung)
Wasser für Injektionen B.P. mit einer Konzentration, die 1,08 %J wasserfreiem Salz entspricht, hergestellt. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in einer Menge von 2,8 ml je
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Ampulle in Ampullen au3 alkaliresistentem Glas abgefüllt.
Steriles Natriumamoxycillin wird in einer Menge, entsprechend 538 mg Amoxycillin je Ampulle,.in Ampullen eingefüllt.
Eine Injektionslösung wird dadurch hergestellt, dass man den Inhalt einer Natriumamoxycillin-Ampulle mit 2,5 ml Phosphat-
/aus einer Ampulle/
Lösung/versetzt und bis zur Lösung schüttelt.
Beispiel 4
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird wiederholt,mit dem Unterschied, dass eine Trinatriumphosphatlösung mit einer Konzentra-
/(Gewicht/Volumen Lösung)
tion, entsprechend 2,1b %/ wasserfreiem Salz y verwendet wird.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1 Volumenteil absolutem Äthanol und 3 Volumenteilen Wasser für Injektionen B.P. wird steril filtriert. Je 2,8 ml dieser Lösung werden in Ampullen eingefüllt. Durch Versetzen des Präparats von Beispiel 1 mit 2,5 ml dieses Gemisches aus einer Ampulle erhält man eine InjektionslösunR.
Beispiel 6
Es wird eine Injektionslösung gemäss Beispiel 5 hergestellt, wobei als Verdünnungsmittel jedoch ein Gemisch von 1 Volumenteil Propylenglykol und 3 Volumenteilen Wasser für Injektionen B.P. verwendet wird.
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Beispiel 7
Unter Verwendung einer Lösung von Trinatriumphosphat in dem Äthanol/Wasser-Gemisch des Beispiels 5 wird ein Präparat gemäss Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel8
Es wird ein Präparat gemäss Beispiel 3 hergestellt, wobei eine Lösung des Trinatriumphosphats in einem Gemisch von Propylenglykol und Wasser gemäss Beispiel 6 verwendet wird.
Beispiel 9
1 kg Trinatriumphosphat-dodecahydrat wird in 3»5 Litern pyrogenfreiem destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird steril durch ein 0,22-^i-Celluloseacetat-Filter filtriert und unter aseptischen Bedingungen bei einer Geschwindigkeit von
2 Liter/Stunde bei einer Einlasstemperatur von 200 bis 210°C und einer Auslasstemperatur von 100 bis 102°C sprühgetrocknet.
Das sterile sprühgetrocknete Trinatriumphosphat wird mit dem sterilen Natriumamoxycillin gemäss Beispiel 1 vermischt.
Beispiel 10
Die Arbeitsweise von Beispiel 9 wird wiederholt,mit dem Unterschied, dass 100 g Trinatriumphosphat verwendet werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    fl^ Injizierbares Arzneipräparat, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8:1 bis 50:1.
    2. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Form einer, wässrigen Lösung.
    3. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze, dadurch gekennzeichnet, dass der eine Teil des Behälters oder der Spritze das.Natriumamoxycillin als trockenes Pulver und der andere Teil eine wässrige Lösung des Trinatriumphosphats enthält.
    1». Arzneipräparat nach Anspruch 1 in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze, dadurch gekennzeichnet, dass der eine Teil das Natriumamoxycillin als trockenes Pulver und das Trinatriumphosphat als trockenen Peststoff und der andere Teil ein wässriges Lösungsmittel enthält.
    5. Arzneipräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 5 bis 30 Gewichtsprozent Natriumamoxycillin enthält.
    6. Arzneipräparat nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichet, dass die Menge an wässrigem Lösungsmittel genügt, um eine 5-bis 30gewichtsprozentige Natriumamoxycillinlösung herzustellen.
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    ORIGINAL INSPECTED
    7. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus Wasser und bis zu 30 Volumenprozent Äthanol oder Propylenglykol besteht.
    8. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist.
    9. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Form eines in einem wässrigen Lösungsmittel lösbaren Feststoffs.
    10. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat 10:1 bis 30:1 beträgt.
    11. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat 1Ί:1 bis 28:1 beträgt.
    12. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 11,.dadurch gekennzeichnet, dass das Trinatriumphosphat als Dodecahydrat vorliegt.
    13. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
    dass das Trinatriumphosphat durch Sprühtrocknen hergestellt worden ist.
    1Ί. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 13 in Form einer Einzeldosis.
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    15. Arzneipräparat nach Anspruch 1, 10 bis 14 in einem Doppelbehälter, dadurch gekennzeichnet» dass der eine Teil das Natriumamoxycillin und der andere Teil das Trinatriumphosphat enthält.
    16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneipräparats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet* dass man Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat miteinander vermischt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) festes Natriumamoxycillin in einer Lösung von Trinatriumphosphat in einem wässrigen Lösungsmittel löst,
    b) ein trockenes Gemisch von festem Trinatriumphosphat und festem Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel löst,
    c) festes Trinatriumphosphat in einer Lösung von Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel löst,
    d) eine Lösung von Trinatriumphosphat in einem wässrigen Lösungsmittel mit einer Lösung von Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungsmittel vermischt und entsprechend abfüllt.
    18. Verwendung von Trinatriumphosphat zur Verbesserung der Löslichkeit von Natriumamoxycillin in einem wässrigen Lösungs-
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    mittel, dadurch gekennzeichet, dass man das.Lösungsmittel mit genügend Trinatriumphosphat versetzt, um ein Gewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat von 8:1 bis 50:1 zu gewährleisten.
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DE19772721034 1976-05-13 1977-05-10 Injizierbares arzneipraeparat Granted DE2721034A1 (de)

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