DE1617576A1 - Stabile,waessrige Oxytetracyclinloesungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Stabile,waessrige Oxytetracyclinloesungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1617576A1 DE1967K0062395 DEK0062395A DE1617576A1 DE 1617576 A1 DE1617576 A1 DE 1617576A1 DE 1967K0062395 DE1967K0062395 DE 1967K0062395 DE K0062395 A DEK0062395 A DE K0062395A DE 1617576 A1 DE1617576 A1 DE 1617576A1
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Description

KOHINEOIJZE NEDERLAHDSCHE GIST-EN SPIRIHJS-FABRIEE N.V.,
DeIf t / Niederlande ■
Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "bezieht sich auf stabile, wäßrige Oxytetraeyelinlösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Lösungen sind insbesondere für parenterale Verabreichung dieses therapeutisch wichtigen Antibiotikums geeignet. Sie können auch für andere therapeutische Verabreiehungsformen dienen. ,
Oxytetracyclin ist bekanntlich in Wasser nur wenig löslich. Die Salze dieser Verbindung mit Mineralsäuren sind schon besser löslich, jedoch sind bei den pH-Werten solcher Salzlösungen (pH = 2rO - 3?O) diese wäßrigen Lösungen nicht hinreichend stabil und infolgedessen nicht sehr geeignet für die Herstellung von Injektionsflüssigkeiten, die.gute Haltbarkeit besitzen und gut verabreicht werden können.
Überdies ist die intramuskuläre Injektion solcher Lösungen recht schmerzhaft und wird oft begleitet von beträchtlichen nekrotischen Reaktionen an der Injektionsstellee Versuchej das Auftreten von schmerzhaften Erscheinungen einigermaßen zu vermindern, sind durch Zufügungen von Lokalanästhetika versucht worden. Trotzdessen werden diese Lösungen nicht oft verwendet, infolge der oben erwähnten ernstlichen Nachteile.
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Es ist weiter bekannt, daß die löslichkeit von Tetracyclin-Derivaten "beträchtlich durch die zusätzliche Anwesenheit von Calcium oder Magnesium-Ionen erhöht werden kann, so daß auf diese Yfeise leichter lösliche Komplexe gebildet werden. Die Löslichkeit dieser Komplexe ist jedoch immer noch im allgemeinen ungenügend, und es war nicht möglich, wasserlösliche Komplexe mit Mg-Salzen oder Ca-Salzen von hinreichend hoher Konzentration und' Stabilität und einem physiologisch geeigneten pH-Wert herzustellen, die als Injektionslösungen hätten dienen können.
Stabile konzentrierte Lösungen könnten sieh erhalten lassen, wenn statt Wasser ein im wesentlichen organisches Lösungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol, oder eine konzentrierte Lösung gewisser· !Carbonamide, wie zum Beispiel Dimethylacetamid oder ß-Hydroxyäthyllactamid verwendet werden wurden.
Injektionen mit diesen hochkonzentrierten organischen Lösungen verursachen jedoch infolge ihres merklich hypertonischen Charakters Schmerzen an der Injektionsstelle ganz abgesehen von der recht unerwünschten Vereinleibung großer Mengen solcher unphysiologischer organischer Verbindungen durch Injektion.
Es wurden Versuche angestellt, wasserlösliche Verbindungen herzustellen., die den Erfordernissen einer guten Injektionsmischung genügen, durch umsetzen von Tetracyclin (oder seiner Derivate) mit Formaldehyd und bestimmten Amino-Verbindungen, wie Dialkylamin, Piperazin, Morpholin, Piperidin und Aminosäuren wie Lysin. Diese sogenannten Mannich-Basen sind in der Tat sehr leicht löslich in
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Wasser, jedoch häufig-nicht sehr stabil, so daß im Falle der verlängerten Lagerung das Risiko besteht, daß das wenig-lösliche "!tetracyclin (oder sein Derivat) wiederum ausfällt. "Überdies müssen diese Verb indungen, die in.".;"■ der Tat als neue therapeutische Produkte mit Eigenschaften betrachtet werden müssen, die nicht völlig identisch sind mit denen der Ausgangsprqdukte, nämlich den Tetracyclinantibiotika als solchen, für diesen Zweck speziell hergestellt werden, : ; .'-■";.'-'" .'\ ":
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von stabilen ,konzentrierten wäßrigen Lösungen von Oxytetracyclin, die insbesondere geeignet sind für parenterale Verabreichung dieses Antibiotikums. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Oxytetracyclin-Lösungeh, die für intramuskuläre und intravenöse Verabreichungen geeignet sind. Die gemäß der Erfindung erhaltenen Lösungen sind extrem stabil und bezüglich ihrer Zusammensetzung im wesentlichen wäßrige Lösungen. Außer für die genannten Zwecke sind diese Lösungen geeignet für andere therapeutische Verabreichungsmethoden oder können dafür geeignet gemacht werden^ wie zum Beispiel als Syrup für perorale Verabreichung, z.B. in der Kinderheilkunde, ■und als Lösung oder Gelee für intramammare Verabreichung in der Veterinären Praxis.
Die intramuskuläre Injektion therapeutischer Dosen dieser Lösungen verursacht keine Schmerzen an der Injektionsstelle, so daß ein Zusatz eines.Aaästhetiiniras überlfüssig ist« Überdies wird kurz nach der; Injektion ein sehr hoher Tetracyclin-Spiegel im. Blut geschaffen. - \.
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Die Lösungen gemäß der Erfindung werden erhalten durch Suspendieren oder Lösen von Oxytetracyclin entweder basisch oder als Salz in Wasser, in dem eine gegebene Menge von Polyvinylpyrrolidon gelöst ist und zu der eine .geeignete Menge einer Magnesiumverbindung zugegeben ist, z.B. das Magnesiumchlorid oder das Magnesiumoxyd, und durch nachfolgendes Einstellen des pH-Wertes der Flüssigkeit auf einen Wert zwischen 8,0 und 9f 5, vorzugsweise zwischen 8,5 und 9, mit Hilfe einer physiologisch einwandfreien anorganischen oder organischen Base. Geeignete Basen für diesen Zweck sind zum Beispiel Uatriumhydroxyd, Ammoniak, Äthanolamin, Äthylendiamiri usw.
Abhängig von den gewählten Konzentrationen von Oxytetracyclin, Polyvinylpyrrolidon und der Magnesium-Verbindung sind die erhaltenen Lösungen vollkommen klar. Auch Verdünnungen solcher Lösungen mit Wasser oder Serum bleiben klar, so daß diese Lösungen auch hervorragend für intravenöse Verabreichung des Antibiotikums geeignet sind. Es ist leicht möglich, wenn die Erfindung angewendet wird, Lösungen dieses Antibiotikums in Konzentrationen von z.B. 7,5 bis 15 % herzustellen, das heißt dem Konzentrationsbereich, der insbesondere geeignet ist für die medizinische Anwendung.
Polyvinylpyrrolidon ist unter anderem bekannt als Blutplasmaersatzstoff, ist medizinisch unbedenklich, selbst wenn der Stoff in größeren Mengen verabreicht wird. Polyvinylpyrrolidon ist ein Kondensationsprodukt mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht, das zwischen etwa 10 000 und 1 000 000 variiert. Sowohl hochmolekulares
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als auch niedrigmolekulares Polyvinylpyrrolidon zeigt die unerwartete starke Löslichkeitserhöhung, die gemäß der Erfindung- benutzt wird. Infolge der höheren Viskosität von lösungen von hohem Molekulargewicht ,wird gemäß der Erfindung vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon von niedrigem Molekulargewicht verwendet, das heißt einem Molekulargewicht von. 10 000 bis 60 000. Mir die lösungen gemäß der Erfindung wird vorzugsweise ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 12 •verwendet (K-Wert =17)« lösungen von 10 bis 15 % dieses Produktes in Wasser erhöhen die Viskosität nicht- merklich, eine Eigenart, die sich insbesondere günstig bei In^ektionsflüssigfceiten auswirkt.
Infolge des noch sehr hohen Molekulargewichtes beeinflußt Polyvinylpyrrolidon die Isotonizität der Injektionsflüssigkeiten kaum.
Es ist möglich. Lösungen gemäß der Erfindung mit 7,5 bis 25 fo PVP herzustellen, vorzugsweise wird eine Konzentration der Lösung von 10 bis15 % an Polyvinylpyrrolidon verwendet.
Mir die Herstellung der Lösungen.gemäß der Erfindung ist eine gegebene Menge von Magnesium -Verbindung, vorzugsweise dem Chlorid oder dem Oxyd, wesentlich. Die zu verwendende Menge besteht in einem gegebenen Verhältnis zu der Konzentration des Oxytetracycline, und es werden vorzugsweise Mengen von etwa 1 bis 1,5 Mol Magnesiumverbindung auf 1 EoI Oxytetracyclin angewendet. Wenn eine besonders lang dauernde Stabilität der Lösungen gesichert werden soll, ist es weiterhin vorteilhaft, wenn die Luft aus kleinen Flaschen oder Ampullen jaach
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dem Füllen mit den Lösungen gemäß der Erfindung durch ein inertes G-as, vorzugsweise Stickstoff, ersetzt wird.
Die Stabilität wird weiter günstig beeinflußt durch Zugeben einer verhältnismäßig geringen Menge an einer reduzierenden Substanz, wie zum Beispiel Natriummetabisulfit, Natriumsulfit oder Natriumfornialdehydsulfoxylat.
Im Gegensatz zu vielen anderen Injektions-Formen von Oxytetracyclin verursacht intramuskuläre Injektion einer medizinisch geforderten Dosis dieses Antibiotikas in der neuen Form gemäß der Erfindung keine merkbare Bchmerzreaktion oder Nekrose an der Injektionssteile.
Die Lösungen gemäß der Erfindung können auch für die perorale Verabreichung (z.B. in der Kinderheilkunde) auf sehr wirkungsvolle Weise geeignet gemacht werden durch Zusetzen von G-eschmack und Farbe verändernden Stoffen.
Lösungen gemäß der Erfindung können auch für z.B. intramammare Verabreichung in der Veterinärmedizin brauchbar gemacht werden durch Zusetzen von unbedenklichen Verdi ckungsmi tt ein,
BBispiel I
In 82,5 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert =17) gelöst. Es werden dann 0,5 g Magnesiumoxyd in dieser Lösung suspendiert. Es werden dann 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid zu der
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. 7. 1Sl7576
so erhaltenen Suspension zugegeben, und es wird der pH-Wert auf 8,5 bis 9 mit Hilfe von Ithanolamin eingestellt; es -entsteht eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin per ml enthält. Diese Lösung wird*durch ■filtrieren durch ein sterilisierendes und pyrogenadsorbierendes Asbestfilter sterilisiert und nachträglich in Injektionsfläschchen oder -ampullen verteilt.
Beispiel II
In 84 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g Natriumformaldehydsulföxylat und 7,5 g -Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 2.5) gelöst. Es werden dann 0,5 g Magnesiumoxyd in dieser Lösung suspendiert. Es werden.dann 5»5 g Öxytetraoyclin-hydroehlorid zu der so erhaltenen Suspension zugegeben, und es wird der pH-Wert auf 8,5 bis 9,0 mit Hilfe von 10 ^igem Ammoniak eingestellt*, dabei wird eine: klare Lösung erhalten> die 50 mg Oxytetracyclin per ml enthält. Diese Lösung wird ' sterilisiert und in Fläsphchen oder Ampullen wie im Beispiel I'beschrieben verteilt«,
Beispiel III: ; : :
In 85 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g ITatriumformaldehyd-sulfoxylat xind 15 g Polyvinylpyrrolidon (Z-Wert = 17) gelöst. Es werden dann 0,83 g Magnesiumoxyd in dieser Lösung suspendiert und danach werden 9,2 g Oxytetracyclin-hydrοChlorid zugegeben und der pH-Wert wird eingestellt auf 8,5 bis 9 mittels Äthylendiamin. Die so erhaltene Lösung enthält dann ungefähr 83 mg Oxy tetracyclin pro ml· Die Lösung · wird sterilisiert und in Ampullen verteilt, wie im Beispiel I:beschrieben,/ ; - ·
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Beispiel IY
In 80 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Yfessers werden nacheinander gelöst* 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat, 15 g Polyvinyl-pyrrolidon (K-Wert =17), 2,5 g Magnesium-chlorid 6 ag., und 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid. Dann wird der pH-Wert der Lösung auf 8,5 Ms 9 mit Hilfe von Äthanolamin eingestellt; es resultiert eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird sterilisiert und in Fläschchen oder Ampullen, wie im Beispiel I beschrieben, verteilt.
Beispiel V
In 80 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g Natriumformaldehyd-sulfoxylat, 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) "und 2,5 g Magnesiumchlorid 6 aq.. gelöst. Zu dieser Lösung werden 5t 5 g Oxytetracyclin-dihydrat zugegeben und der pH-Wert wird auf 8,5 bis 9 mit Hilfe von Äthanolamin eingestelltJ es resultiert eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält* Diese Lösung kann schließlich sterilisiert und in Fläschchen oder Ampullen, wie im Beispiel I "beschrieben, verteilt werden.
Beispiel VI
In 78 ml destillierten, sterilen, und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g ITatriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst, wonach 0,5 g Magnesiumoxyd in dieser Lösung suspendiert werden. Zu der so erhaltenen Suspension werden 5$5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid zugegeben; der pH-Wert
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wird mit Hilfe von 10 foiger .Ammoniaklösung auf 8,5 bis 9 eingestellt. Die so erhaltene klare Losung,, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält, wird schließlich sterilisiert und - wie in Beispiel I beschrieben - in Fläschehen. oder Ampullen verteilt.
Beispiel ¥11 ; · ;
In 86 ml destillierten, sterilen und pyrpgenfreien Wassers werden 0,5 g Hatriumfonnaldehyd-sulfoxylat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. In dieser Lösung werden darm 0,5 g MagnesiumOxyd suspendiert, wonach 6 g Oxytetracyclin-citrat.zugegeben wird. Schließlich wird der pH-Wert mit Hilfe. von Äthanolamin auf 8,5 bis 9»0 eingestellt', es resultiert eine klare Lösung,, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält.. Diese Lösung wird sterilisiert und in ^läschchen oder Ampullen - wie in Beispiel I beschrieben - verteilt.
Beispiel VIII
In 55 ml Wasser werden die folgenden Stoffe nacheinander gelöst: "
0,09 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,01 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,5 g Natriumsulfit, 7 aq...
1,6 g Magnesiumsulfat, 7 aq. 10 --: g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 50.) ·
1 ■■ g Natriumcyclamat · . ■ 4-0 g· Kr is tall zucker
2,75 g Oxy.tetracyclinhydrochlorid.
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-IQ-
Danach wird der pH-Wert der Flüssigkeit mit Hilfe von Ammoniak auf 8,5 Ms 9 eingestellt und das Volumen mit Wasser wenn notwendig auf 100 ml aufgefüllt.
Auf diese. Weise wird eine Lösung mit einem guten G-eschmack 'erhalten, die 25 mg Oxytetracyclin pro ml enthält und für die perorale Verabreichung geeignet ist.
Beispiel IX
In 40 ml Wasser werden die folgenden Stoffe nacheinander gelöst;
0,09 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,01 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2 g Natriumbisulfit
1 g Fatriumcyclamat
25 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = \L7) 40 g Kristallzucker
10 g G-Iy ζ er in
2,8 g Oxytetracyclinphosphat
Die Lösung wird dann mit 0,25 g Magnesiumoxyd vermischt und es wird dann der pH-Wert mit Hilfe von 4 η Natriumhydroxyd auf 8,5 bis 9 eingestellt, wonach - wenn notwendig - das Volumen mit Wasser auf 100 ml gebracht wird.
Auf diese Weise wird eine Lösung mit gutem Geschmack erhalten, die 25 mg Oxy te tracy elin pro ml enthält und für perorale Verabreichung geeignet ist.
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T6I7576
Beispiel X .
In 73 ml destillierten, sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 0,5 g fetriumforiaaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert =17) gelöst. In diese !Dösung werden dann 1,5 g Magnesiumoxyd suspendiert, wonach 16,5g Oxytetracyelinhydrochlorid zugegeben werden. Der pH-Wert der flüssigkeit wird dann mit Äthanolamin auf 8,5 "bis 9,0 eingestellt; es resultiert eine klare viskose Hiissigkeit, die etwa 150 mg Oxy tetracyclin pro ml enthält und die zum Beispiel für intra- manunare Verabreichung gegen Mastitis geeignet ist.
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Claims (17)

Pat en t a η sp rüche
1. Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Oxytetracyclin-Lösungen, die für parenterale, perorale und lokale Verabreichung geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß Oxytetracyclin entweder als Salz oder als Base in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser suspendiert oder gelöst wird, eine geeignete Menge einer Magnesium-Verbindung zugegeben und die Lösung auf einen pH-Wert im Bereich von 8,0 bis 9f 5 eingestellt wird.
2« Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen4 etwa 10 000 und 60 000 verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Polyvinylpyrrolidon-Konzentrationen von 7,5 bis 25 fo verwendet werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Magnesium-Verbindung Salze oder das Magnesiumoxyd verwendet werden.
5· Verfahren gemäß Ansprüchen 1-4» dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen !lösungen durch Filtrieren sterilisiert und in Injektions-Fläschchen oder -Ampullen übergeführt werden.
(AiI. 7 §1 Abs. 2 Nr. Χ Satz 3 des Anderunasfl s v.4,9,
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6. ,Klare,..-stabile, wäßrige OxytetracyclinlÖsung für therapeutische Zwecke bestehend aus mittels Magnesiumkom.plex gebundenem Oxytetracyclin in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser mit einem pH-Wert im Bereich von 8,0 -9,5 und mit einer Eolyvinylpyrrolidonkonzentration ■von 7,5 - 25 %, ' .
7. Stabile, wäßrige Oxytetraeyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) einen Gehalt an 7»5 - 15 YoI0 -fo Oxytetracyclin oder dessen Salzen, 7»5 - £5 Yol«-$, vorzugsweise 10 - 15 YoI."-^ Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 1 000 000γ vorzugsweise etwa 10 000 - 60 000, einer Magnesiumverbindurig und einer reduzierenden Verbindung, wobei das Molverhaitnis von Oxy tetracyclin zu der Magnesiumverbindung vorzugsweise-'"etwa 1 : 1 bis 1 ; 1,5 beträgt, sowie
b) einen mit einer anorganischen oder organischen Base auf 8,0■- 9,5 eingestellten pH-Wert.
8. Stabile, wäßrige Oxytetraeyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 82,5 Gew.-Teile Wasser -
0,5 &ewo-Teile Natriumformaldehydsulfoxylat 15 G-ew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von Komplex aus 0,5 G-ew.-Teilen Magnesiumoxyd und 5,5 Gew.-Teilen Oxytetraeyclinhydrochlorid sowie
b) einen mit Ithanolamin auf 8,5. *- 9 eingestellten pH-Wert.
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9. Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 84 G-ew.-Teile Wasser
0,5 Gew.-Teile Natriumforraaldehydsulfoxylat 7,5 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von Komplex aus 0,5 Gew.-Teilen Magnesiumoxyd und 5,5 Gew.--Teilen OxytetracyclinhydrοChlorid
sowie
"b) einen mit einer 10 folgen wäßrigen Ammoniumlösung auf 8,5 "bis 9 eingestellten pH-Wert.
10. Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 83 Gew.-Teile Wasser
0,5 Gew.-Teile STatriumformaldehydsulfoxylat 15 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von Komplex aus 0,83 Gew.-Teilen Magnesiumoxyd und 9»2 Gew. Teilen Oxytetracyclinhydrochlorid
sowie
1Q.) einen mit Ithylendiamin auf 8,5 - 9 eingestellten pH-Wert.
11. Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch.
a) 80 Gew.-Teile Wasser
0,5 Gew.-Teile Uatriumformaldehydsulfoxylat 15 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-#ert von Komplex aus 2,5 Gew.-Teilen Magnesiumchloridhexahydrat und 5,5 Gew.-Teilen Oxytetracyclinhydrochlorid sowie
b) einen mit Äthanolamin auf 8,5-9 eingestellten pH-Wert.
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12. Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 80 G-ew.-Teile destilliertes Wasser . .
O s 5 G-ew. -Teile Natriumformaldehydsulfoxylat 15 G-ew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von Komplex aus 2,5 G-ew.-Teilen MagnesirmiGhloriahexahydrat voa.ä 5?5 G-ew. -Teilen öxytetracyclindihydrat sowie
b) einen mit Athanolamin auf 8^5 - 9 eingestellten pH-¥ert.
13« Stabile, wäßrige Oxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 75 Gew.-Teile destilliertes Wasser
0,5 G-ew.-Teile Fatriumf oriaaldehydsulf oxylat 15 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von Komplex aus 0,5 G-ew.-Teilen Magnesiumoxyd und 5,5 G-ew.-Teilen OxytetracyclinhydroChlorid sowie
b) einen mit einer 10 ^igen wäßrigen Ammoniaklösung auf 8,5 - 9 eingestellten pH-Wert.'
14. Stabile, wäßrige (Sxytetracyclinlösungen, gekennzeichnet durch
a) 86 G-ew.-Teile destilliertes Wasser
0,4 G-ew.-Teile Katriumformaldehydsulfoxylat 10 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 0,5 G-ew.-Teile Magnesiumoxyd und 6 G-ew.-Teile Oxytetracyclineitrat sowie
b) einen mit Athanolamin auf 8,5 - 9 eingesteilten pH-Wert.
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- XD —
15. Stabile, wäßrige Oxytetraeycliiolösungen, gekennzeichnet durch
a) 55 Gew.-Teile destilliertes· Wasser 0,09 Gew.-Teile Methyl-p-hydroxybenzoat 0,01 Gew.-Teile Prppyl-p-hydrdxybenzoat 0,5 Gew.-Teile Nätriwüsulfidheptahydrat Komplex aus 1,6 Gew.-Teilen Magnesiumsulfatheptahydrat und 2,75 Gew.-Teilen Oxytetracyclinliydrochlorid 10 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 1 Gew.-Teil Natriumcyclamat 40 Gew.-Teile Kristallzucker sowie
b) einen mit einer 10 $igen wäßrigen Ammoniaklösung auf 5,5-9 eingestellten pH-Wert.
16. Stabile, wäßrige OxytetracyclinlÖsungen, gekennzeichnet durch
a) 0,09 Gew.-Teile Methyl-p-hydroxybenzoat 0,01 Gew.-Teile Propyl-p-hydroxybenzoat
0,2 Gew.-Teile Natriumsulfid ·
1 Gew.-Teile Natriumcyclamat 25 Gew.-Teile Vinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 40 Gew.-Teile Kristallzucker 10 Gew.-Teile Glycerin und Komplex aus 2,8 Gew.-Teilen Oxytetracyclinphosphat und 0,25 Gew.-Teilen Magnesiumoxyd sowie
b) einen mit 4 ηvNatriumhydroxyd auf 8,5-9 eingestellten pH-Wert.
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17. Stabile, wäßrige QxytetracyQlinlQsmgen,
zeiehnet durcn . · ....
a) 73 &ew.-Teile destilliertes
0,5 G-ew, -Teile
15 Gew.-Teile PölyviiiylpyrrQlidori mit; eineBi K-Wert. "von 17 Komplex aus 1,5 G-ew,.-Teilen liagnesiiimQxyd, i«id 16,5 'Sew,·· Teilen OXytetracyolinliydroohlorid
sowie
Ta) einen mit Methanolamin; auf 8r5 ^ $ eingestellten pH-Wert.
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DE1617576A 1966-05-31 1967-05-26 Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes Expired DE1617576C3 (de)

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