UA122136C2 - Ін’єкційні композиції парацетамолу - Google Patents
Ін’єкційні композиції парацетамолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA122136C2 UA122136C2 UAA201706668A UAA201706668A UA122136C2 UA 122136 C2 UA122136 C2 UA 122136C2 UA A201706668 A UAA201706668 A UA A201706668A UA A201706668 A UAA201706668 A UA A201706668A UA 122136 C2 UA122136 C2 UA 122136C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- paracetamol
- composition according
- composition
- injection
- compositions
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 128
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical class CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- -1 M-methylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 7
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 37
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 27
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується стабільних малооб’ємних композицій парацетамолу для внутрішньовенних ін’єкцій або їх фармацевтично придатної солі та способу їх одержання. 21
Description
Галузь техніки
Цей винахід стосується малооб'ємних внутрішньовенних ін'єкцій парацетамолу та способу їх приготування
Передумови створення винаходу
Парацетамол - це похідне пара-амінофенолу, яке має болезаспокійливу, жарознижувальну та слабку проти запалювальну дію. Він широко застосовується як безрецептурний болезаспокійливий та жарознижувальний засіб. Зазвичай ці засоби полегшують головний біль та інші негострі болі, а також лихоманку. Також він застосовується у сполученні з опіатними болезаспокійливими засобами для зняття гострих болів, таких як післяопераційні болі, та в якості паліативного засобу для тяжких хворих на рак.
Парацетамол або ацетамінофен випускається у багатьох формах - як таблетки, капсули, рідкі сиропи, суспензії, супозиторії тощо, що їх можна вводити до організму різними шляхами.
Здебільшого користуються оральним та парентеральним шляхом |Шагде О0., Воссага Е.,
Рагепівга! мегзив Ога! Воцієе Іпстеазе5 Рагасеїатої ЕпПісасу. Сіїпіса! Огид Іпмезіїдайоп, Оеєс 1997, 14(6): 474-481. Перевага віддається парентеральному шляху, бо при оральному введенні діюча речовина швидко розкладається та погано абсорбується. Далі, парентеральне введення - це єдиний можливий варіант, коли швидке засвоєння препарату є суттєвим для скорішої його дії та бистрішого полегшення больових симптомів.
У разі негайності, або коли хворий втратив свідомість чи не може прийняти ліки оральним шляхом, парентеральне введення є переважним шляхом. Парентерально введена діюча речовина швидко абсорбується, а її досягнуті рівні у крові набагато вищі, ніж при оральному прийомі (АиНоп М. Е.: Рпаппасешіся, Те Зсіепсе ої бозаде Богт Оезідп. Спигепії! Гіміпде(опе, зЗесопа еєайіоп, 51.
Іншою перевагою парентеральних композицій парацетамолу є те, що їх можна вводити до або під час хірургічних операцій, що дозволяє провадити ефективне обезболювання на ранній стадії післяопераційного періоду (Разего С, Те Коїе ої Іпігамепоиз5 Асебгатіпорнеп іп Асцієе Раїп
Мападетепі. Раіїп Мападетепі Мигвіпа, дип 2012, 13(2): 107-1244. Ці ін'єкції дозволяють уникнути первинного впливу на печінку та метаболізму через ворітний кровообіг, що знижує ймовірність пошкодження печінки. Вони дуже рідко спричинюють гепатотоксичність, і доведена
Зо безпечність цих ін'єкцій для хворих з порушеннями печінки (Е. В., ЇМ Асеїатіпорнеп Ітргомев
Раіїп Мападетепі апа Редисев Оріоїд Ведшпігетепів іп Бигдіса! Райепів: А Вемієм ої Не Сііпіса!
Баїа апа Сазе-разей Ргезепіаїййопв, Аргії 2012, 38(4): 1-8.
Незважаючи на переваги парентеральних композицій парацетамолу, на ринку представлено дуже мало варіантів парентеральних композицій парацетамолу. Головна причина цього - погана розчинність препарату у воді та її нестабільність у присутності води.
Композиції парацетамолу здебільшого випускаються у вигляді дуже сильно розбавлених водних розчинів і можуть застосовуватися виключно шляхом внутрішньовенної інфузії. Ці великооб'ємні композиції асоціюються з недоліками, які пов'язують з об'ємним перевантаженням, що є особливо небезпечним для пацієнтів із хворим серцем та порушенням функції нирок. Крім того, що ці препарати вводяться довго та мають вливатися з певною швидкістю, вони є відносно дорогі у виробництві ІЗулагогіск у., Епсусіоредіа ої РпагтасеціїсаїЇ
Тесппоіоду, Іпїопта Неайнсаге ОА, Тніка Едйоп, 1001-1003.
У публікаціях УМО2009098716 та ММО2009/047634 описуються стабільні водні фармацевтичні композиції у композиції парацетомола для парентерального введення, де концентрація парацетамолу складає 10 мг/мл, отже, ці композиції можна вводити лише внутрішньовенною (в/в) інфузією. У публікації УМО2003033026 описана готова до застосування стабільна ін'єкційна композиція, де концентрація парацетамолу становить 40 мг/мл, для введення лише шляхом в/в інфузії.
ММО2001008662 стосується фармацевтичних композицій парацетамолу, які містять принаймні 10 мас. 96 парацетамолу у безводному РЕС200 (поліетиленгліколі). Ці композиції мають в'язкість порядку 168 спз, отже, для парентерального введення вони придатні лише у розбавленому вигляді.
Індійський патент 1ІМ1746/МОМ/2008 відноситься до ін'єкційних композицій парацетамолу з концентрацією лише до 15 95, приготовані у системі розчинників з глікофуролу та води. В 1 мл ці композиції містять лише 150 мг препарату.
У публікації М/000/07588 йдеться про неводні ін'єкційні композиції парацетамолу з використанням спирту та поліетиленгліколю. Вони виготовлені на неводних розчинниках і не є готовими до застосування. Неводні композиції за вказаним документом не придатні до внутрішньом'язового використання без розбавлення водовмісним агентом. 60 У патенті США 05 Раїепі 6028222, стовпець 3, рядки 47-53, згадуються водні ін'єкційні композиції парацетамолу із вмістом парацетамолу від 2 до 50 мг/мл у розбавлених розчинах та від 60 до 350 мг/мл у концентрованих розчинах. Однак у стовпці 6 тієї самої публікації вказаного патенту США стверджується наступне: "Використовуючи цей розчин, що складається із суміші розчинників, яка містить 30 95 пропиленгліколю, 40 95 полі етиленгліколю 400 та 30 95 води (розчин Мо 20) можливо розчинити біля 200 мг/мл парацетамолу при 207 С. З концентрацією 160 мг/мл можна бути певним, що рекристалізації не станеться".
Отже, автори зазначеного патенту США самі визнають, що при концентрації 160 мг/мл у одержаних ін'єкційних препаратах не відбувається рекристалізація. Автори патенту США 6028222 визнають і підтверджують низкою прикладів, що композиції з вмістом парацетамолу лишаються стабільними при концентраціях до 160 мг/мл. Там відсутні будь-які докази чи обгрунтування, що з високими концентраціями, аж до 350 мг/мл, одержані ін'єкційні композиції будуть стабільними, без рекристалізації. Працездатність композицій з концентраціями від 160 до 35 мг/мл у світлі патенту США 6028222 не є очевидною.
Коли ми приготували композиції згідно з патентом США 6028222 з високими концентраціями парацетамолу (» 160 мг/мл) і розбавили їх так, щоб доза у 1 г містилася не більше ніж у 20 мл (тобто щоб концентрація становила не менше 50 мг/мл), діюча речовина кристалізувалася з цих розчинів протягом 3-5 хвилин. Такі композиції не придатні для повільного внутрішньовенного болюсного введення у розбавленому вигляді, бо кристали з'являються через 5 хвилин після розбавлення. Результати наших досліджень наведені нижче.
Таблиця 1
Результати розбавлення зразків за прикладами, наведеними у стовпці 7 патенту США 6028222
Концентрація за Додання Початок Початок патентом США Одержаний водного кристалізації кристалізації
Приклад МеІ(6028222 при 25 "Сіконцентрований| розчинника для при 2570 при 2070 (мг/мл) розчин (мл) доведення протягом протягом об'єму у до (мл) (хвилин) (хвилин)
З наведеного очевидно, що ці композиції не є стабільні при введенні шляхом ін'єкції. Наші дослідження однозначно встановили та підтвердили припущення авторів патенту СШАбО2822 про те, що концентровані композиції за цим патентом дійсно не є стабільні внаслідок рекристалізації діючої речовини.
У документі У/О2012001494 йдеться про водні композиції парацетамолу високої концентрації, які дозволяють вводити 500 мг діючої речовини у зовсім малому об'ємі ін'єкції (лише 2-3 мл) при підтриманні в'язкості у межах 7-28 спз за віскозиметром Оствальда при 25 С.
Зо Ці композиції відрізняються побічними ефектами, такими як флебіт, що робить їх непридатними для внутрішньовенного болюсного введення, а отже, ці композиції можна вводити нерозбавленими лише внутрішньом'язово. Ми виконали докладне доклінічне випробування токсичності композицій згідно з /ЛО2012001494.
Внутрішньовенні дослідження токсичності з повторними дозами проводилися на 48 мишах породи Зм/і55 АїЇБіпо та 24 новозеландських білих кролях протягом 14 днів поспіль. Дослідні ін'єкційні розчини парацетамолу згідно з ММО2012001494 готували та вводили білим мишам внутрішньовенно (до хвостової вени), не розбавляючи, дозами у 5 (мала), 15 (середня) та 20 (велика) мкл на 20 г маси тіла. Ці композиції мали серйозні шкідливі ефекти у місці ін'єкції, причому тварини з дослідної групи з низькими та середніми дозами парацетамолу зазнали менше уражень, ніж з дослідної групи з високою дозою парацетамолу. Далі, при введенні цих композицій до маргінальної вушної вени новозеландським білим кролям дозами у 500, 1500 та 3000 мкл на 2 кг маси тіла на добу спостерігалися ураження у місці ін'єкції. Наші дослідження на мишах та кролях довели, що композиції парацетамолу, описані у УМО2012001494, якщо їх вводити нерозбавленими внутрішньовенним болюсним шляхом, є непереносимим навіть у найменших дозах. Вони спричинюють гострий флебіт, і їх внутрішньовенне болюсне введення людям є неприпустимим.
При розбавленні цих композиції у розрахунку 1 г діючої речовини у 20 мл композиції діюча речовина випадає в осад, а тому вони є непридатні до повільного внутрішньовенного болюсного введення.
Деякі відомі з рівня техніки композиції парацетамолу мають неводну основу і тому не є готовими до використання. Також у відомих з рівня техніки композиціях існує жорстке обмеження в'язкості » 45 спз, що може спричинювати пошкодження тканин та біль у місці ін'єкції.
Відомі досі водні ін'єкційні композиції парацетамолу або містять дуже низькі концентрації діючої речовини, які вводяться лише шляхом внутрішньовенної інфузії, або ж містять досить високі концентрації діючої речовини, але мають жорсткими обмеженнями, такі як: а) без розбавлення їх можна вводити лише внутрішньом'язовим шляхом р) при розбавленні будь-яким звісним розчином для парентерального застосування їх можна вводити лише шляхом внутрішньовенної інфузії.
Відомі з рівня техніки концентровані композиції неможливо розбавити до об'єму біля 20 мл, при якому можливе повільне внутрішньовенне болюсне введення, бо вся доза діючої речовини (тобто 1 г у 20 мл) має бути введена хворому протягом 5 хвилин, бажано не більше 2 хвилин.
Це обмеження для відомих з рівня техніки композицій є результатом появи кристалів діючої речовини за лічені хвилини після розбавлення відомими з рівня техніки речовинами.
Існує незадоволена потреба у створенні водних ін'єкційних композицій парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі, які були б не тільки стабільні та придатні для внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення шляхом інфузії, але й водночас придатні для введення шляхом повільних внутрішньовенних болюсних ін'єкцій з мінімальними побічними ефектами або зовсім без них. Поряд зі стабільністю такі розчини високої концентрації мусять мати в'язкість « 35 спз, краще « 25 спз при кімнатній температурі.
Існує потреба у створенні стабільних композицій, які б дозволяли введення терапевтичної дози 1 г в об'ємі не більше 20 мл з в'язкістю «35 спз, краще « 25 спз при кімнатній температурі, що робить їх придатними для повільного внутрішньовенного болюсного введення при
Зо розбавленні водними розчинами не тільки шляхом внутрішньом'язової, внутрішньовенної інфузії.
Мета винаходу:
Головною метою цього винаходу є створення ін'єкційних композицій парацетамолу високої концентрації або його фармацевтично прийнятних солей, які можуть забезпечити при розбавленні водними розчинами введення терапевтичної дози з 1 г діючої речовини в об'ємі не більш ніж 20 мл без кристалізації діючої речовини протягом принаймні 5 хвилин після розбавлення.
Іншою метою цього винаходу є створення стабільних водних ін'єкцій парацетамолу високої концентрації або його фармацевтично прийнятних солей, які при розбавленні водними розчинами дають можливість введення терапевтичної дози з 1 г діючої речовини в обсязі не більше 20 мл композиції та є придатними до повільного внутрішньовенного болюсного введення.
Ще одною метою цього винаходу є створення стабільних водних ін'єкцій парацетамолу високої концентрації або його фармацевтично прийнятних солей, які можуть у нерозбавленому вигляді вводитися внутрішньом'язовим шляхом, і також є придатні до повільного внутрішньовенного болюсного введення з мінімальними побічними ефектами, такими як флебіт, біль та ін.
Докладний опис винаходу:
За цим винаходом створюють стабільні водні ін'єкції парацетамолу високої концентрації або його фармацевтично прийнятних солей, які при розбавленні водними розчинами об'ємом не більш ніж 20 мл залишаються стабільними і придатними до повільного внутрішньовенного болюсного введення.
Ін'єкційна композиція за винаходом містить 250 мг/мл парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі, систему розчинення з вмістом глікофуролу та/або іншого розчинника, нижчий спирт, стабілізатор та воду.
Інший розчинник може бути обраний з-поміж поверхнево активних речовин, циклодекстринів, похідних діметилацетаміду, транскутолу, М-метилпіролідону, або багатоводного спирту (спиртів), таких як пропиленгліколь, гліцерин, сорбіт та полієтиленгліколі.
Інший розчинник є обраний переважно з-поміж М-метилпіролідону, діметилацетаміду, бо транскутолу, циклодекстринів або їх сумішей.
Вміст глікофуролу в композиції становить від 0 до 40 мас. 95, краще від 0 до 35 мас. 95. Вміст нижчого спирту становить від 0 до 30 мас. 95, краще від 0 до 25 мас. 95. Вміст іншого розчинника у композиціях становить від 0 до 55 95 від їх об'єму.
Стабілізатор є обраний з полімерних сполук типу Пласдон наприклад, Пласдон С 17,
Пласдон С 30 та подібних, або їх комбінації. Вміст стабілізатора у композиції становить від 0 до 5 мас. 95, краще від 2 до 4 мас. 95.
В одному з варіантів здійснення винаходу ін'єкційна композиція містить в 1ї мл 250 мг парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті доза 500 мг діючої речовини може бути введена в обсязі 2 мл. Ще в одному варіанті доза 1 г може бути введена в обсязі 4 мл. Ці варіанти придатні до введення внутрішньом'язовим шляхом.
В одному з варіантів здійснення винаходу ці композиції при розбавленні малими об'ємами водних розчинів дозволяють вводити терапевтичну дозу 1 г парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі у 20 мл композиції без будь-якої рекристалізації протягом принаймні 5 хвили після розбавлення. В іншому варіанті такі композиції не дають рекристалізації протягом принаймні 8-20 хвили після розбавлення.
Водні розчини для розбавлення обрані з води для ін'єкцій або будь-яких інших водних розчинів з медичними препаратами або без них, придатних до повільного внутрішньовенного болюсного введення. Ці композиції допускають також можливість розбавлення великими об'ємами водного розчину для введення діючої речовини шляхом внутрішньовенної інфузії.
Ці композиції роблять можливою повну розчинність парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі. Композиції із вмістом 1 г діючої речовини при розбавленні водним розчином у кількості до 20 мл не дають рекристалізації протягом принаймні 5 хвилин після розбавлення, а ще краще протягом принаймні 8 хвилин після розбавлення.
Ін'єкційні композиції, що містять 250 мг/мл парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі, систему розчинення згідно з винаходом та стабілізатор у наведених пропорціях, дають ін'єкційні композиції, які при розбавленні водним розчином до 20 мл є придатні до повільного внутрішньовенного болюсного введення зі значно меншими побічними ефектами, такими як флебіт.
Композиції за винаходом залишаються стабільними протягом усього терміну придатності композиції. У цьому винаході вода застосовується у кількості, достатній для доведення композиції до кінцевого об'єму. Кількість води для доведення композиції до кінцевого об'єму у цих композиціях складає не більше 50 95, краще менш, або 45 95 від об'єму композиції.
Вказані композиції згідно з винаходом можуть бути надалі розбавлені водою для ін'єкцій або звичайними водними розчинами для внутрішньовенного введення, такими як звичайний фізіологічний розчин, розчин декстрози або будь-які інші відомі в галузі парентеральні носії, таким чином, щоб доза 1 г парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі вводилась хворому у 20 мл об'єму кінцевої композиції.
В іншому варіанті здійснення винаходу ці композиції можуть містити придатні допоміжні компоненти, такі як антиоксидант(и), модифікатор(и) рН, буфер(и), хелатний(ії) агент(и) або їх суміші. Антиоксидантом(ами) у композиціях можуть бути обрані монотіогліцерин, метабісульфіт натрію та подібні. Модифікатор(и) рН можна обрати з гідроксиду натрію, соляної кислоти та подібних. Як буфер(и) можна застосовувати дінатрійфосфат, мононатрійфосфат та подібні.
Зазначені допоміжні компоненти використовуються у композиціях у фармацевтично прийнятних пропорціях, відомих у галузі.
В'язкість композицій за винаходом у нерозбавленій формі знаходиться у межах від 5 до 35 спз за віскозиметром Оствальда при 25"С. У кращих варіантах здійснення винаходу нерозбавлені композиції мають в'язкість від 8 до 32 спз при 25 "С. Ця особливість композицій згідно з винаходом дозволяє не лише зменшити або усунути біль та пошкодження тканин у місці ін'єкції при введенні у нерозбавленому вигляді внутрішньом'язовим шляхом, а також дає змогу зменшити або зовсім усунути біль при введенні розбавленої до 20 мл композиції повільним внутрішньовенним болюсним шляхом протягом 2-5 хвилин.
Заявник здійснив доклінічні випробування токсичності (на тваринах), щоб встановити зазначені переваги композицій згідно з цим винаходом. Нижче описуються ці дослідження та наводяться їх результати.
Випробування субгострої токсичності нерозбавленої ін'єкційної композиції парацетамолу (1000 мг у 4 мл) на щурах та мишах:
Метою випробування була оцінка токсичності ін'єкційної композиції парацетамолу 1000 мг у 4 мл (250 мг/мл) для щурів та мишей після повторного введення протягом 28 днів. Тварини були відібрані, доведені до належного стану та їм було введено тестовий препарат у бо нерозбавленому вигляді шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції трьома дозами (15, 25, 35 мг/кг маси тіла), після чого за ними спостерігали протягом 28 днів.
Спостереження усіх тварин проводилось щодо аномальних клінічних проявів та змін у поведінці, хворобливості та смертності, змін маси тіла та апетиту протягом періоду досліджень.
Наприкінці дослідження (28 днів) у тварин були оцінені гематологічні та біохімічні показники та зроблена гістопатологічна перевірка у різних органів для визначення токсичності.
Результати показують відсутність смертності серед піддослідних тварин, які одержували досліджуваний препарат. Його введення не мало помітного впливу на апетит, зростання маси тіла та клінічні прояви, активність поведінки тощо. Далі, не помічено значущих змін у гематологічних та біохімічних показниках у мишей та щурів, які одержували всі три дози парацетамолу, у порівнянні з контрольною групою.
У заключення можна стверджувати, що, як на подив, не помічено ніякої токсичності у мишей та щурів, яким внутрішньовенним болюсним шляхом вводили нерозбавлену композицію парацетамолу (1000 мг у 4 мл). Це е всупереч результатам досліджень, виконаних для композицій за М/О2012001494, для яких внутрішньовенне болюсне введення навіть малих доз виявилося нестерпним.
Дослідження токсичності багатократних доз ін'єкцій парацетамолу (1000 мг у 4 мл) на кролях
Метою цього дослідження була оцінка локальної та системної токсичності у кролів після багатократного введення протягом 14 днів ін'єкцій парацетамолу (1000 мг у 4 мл), приготованих згідно з винаходом, причому особлива увага приділялася виявленню токсичності для цільових органів.
У цьому дослідженні тварин було довільно поділено на чотири групи. Кожна група включала дві самки кролів. Дві групи (01 та 02) одержували розчин (плацебо) для ін'єкції парацетамолу (1000 мг у 4 мл), розбавлене водою для ін'єкцій до 20 мл. Дві інші групи (03 та 04) одержували дозу парацетамолу (1000 мг у 4 мл), розбавлену водою для ін'єкцій до 20 мл. Групам 01 та 03 відповідно до назначеної їм процедури впорскують дозу раз на день з розрахунку 2,52 мл/2 кг маси тіла кроля. Групам 02 та 04 відповідно до назначеної їм процедури впорскують розділені дози по чотири рази на добу (по 0,63 мл/2 кг маси тіла). Розбавлені препарати вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії з розрахунку 65 мг/кг маси тіла протягом від 2 до 5 хвилин.
Протягом експерименту всіх тварин оглядали раз на добу на ознаки токсичності й двічі на
Зо добу на захворюваність та смертність. Зважували тварин на 1-й, 8-й та 14-й день. Споживання їжі розраховували на тижневій основі. Наприкінці експерименту (14-го дня) всіх уцілілих тварин умертвили і отримали результати макроскопічної патології.
Наприкінці експерименту (14-ти днів) було виконано макроскопічну патологію тварин та гістопатологію різних органів, включаючи місце ін'єкції з мето визначення токсичності.
Результати показали відсутність локальної або системної токсичності у кролів після введення дози парацетамолу (1000 мг у 4 мл) шляхом внутрішньовенної інфузії при розбавленні водою для ін'єкцій на протязі 14 днів у кролів
Результати доклінічних випробувань, проведених заявником, підтверджують придатність композицій згідно з винаходом до внутрішньовенного болюсного введення у нерозбавленому вигляді, а також до уповільненого внутрішньовенного болюсного введення протягом 2-5 хвилин при розбавленні водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл.
Далі наведені невиключні приклади композицій згідно з винаходом.
Приклад 1
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 18 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) вищезгаданої композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 8 хвилин після розбавлення при 25 "С, а при 20 "С - протягом 5 хвилин після розбавлення.
Приклад 2:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 15 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 8 хвилин після розбавлення при 25 "С, а при 20 "С - протягом 5 хвилин після розбавлення.
Приклад 3:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 19,46 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалось до 9 хвилин після розбавлення при 25 "С, а при 20 "С - протягом 8 хвилин після розбавлення.
Приклад 4:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 20,94 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 11 хвилин після розбавлення при 25 "С, а при 20 "С - протягом 8 хвилин після розбавлення.
Приклад 5:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 16,73 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
Зо При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 6:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 16,46 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл діючої речовини рекристалізація не спостерігається до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 7:
Етиловийспиртї ЇЇ 7777777777711178011111111Ї11111111111181сС1С
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 22,94 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (об'ємний еквівалент 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 8:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 15,1 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 9:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 11,76 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
Зо При розбавленні 4 л (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 10:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 13,2 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 8 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 11:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 30,22 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 12:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 8,41 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 13:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 9,29 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 14:
Етиловийспиртї ЇЇ 7777777777711178011111111Ї11111111111181сС1С
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 11,12 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 70.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 15:
Етиловийспирт ЇЇ 7777777777711178011111111Ї1111111111118с1
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 10,61 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 16:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 10,24 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 17:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 12,6 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
Зо При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігається до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 18:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 14,5 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 19:
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 21,1 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
Приклад 20:
Етиловийспиртї ЇЇ 77777777777171179011111111Ї11111111111911сС1С
В'язкість наведеної композиції (нерозбавленої) становила 20,2 спз за віскозиметром
Оствальда при 25 "С.
При розбавленні 4 мл (еквівалент об'єму 1 г) зазначеної композиції водою для ін'єкцій до кінцевого об'єму 20 мл рекристалізація діючої речовини не спостерігалась до 20 хвилин після розбавлення при 25 "С.
У цьому винаході несподівано встановлено, що ін'єкційні композиції, які містять 250 мг/мл парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі, систему розчинення у складі глікофуролу, нижчого спирту, стабілізатор, воду, при розбавленні водними розчинами до максимально 20 мг залишаються стабільними. В іншому варіанті здійснення винаходу можна застосовувати інші розчинники. Ці композиції є також придатні для повільного болюсного введення при мінімальних побічних ефектах, наприклад, флебіті.
Claims (13)
1. Ін'єкційна композиція парацетамолу, яка містить: 35 250 мг/мл парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі у системі розчинення, яка містить (а) до 40 мас. 95 глікофуролу; (Б) до 30 мас. 95 нижчого спирту, вибраного з групи, яка включає етиловий спирт, ізопропіловий спирт та їм подібні або їхні суміші; (с) воду; (4) принаймні один стабілізатор або інший розчинник, або їх комбінацію, де кількість стабілізатора становить до 5 мас. 96 та іншого розчинника - до 55 мас. 95, де стабілізатор вибраний з полімерних сполук, таких як Пласдон, наприклад Пласдон С 17, Пласдон С 30 або їх комбінації, а інший розчинник вибраний з поверхнево-активних речовин, циклодекстринів, похідних диметилацетаміду, транскутолу, М-метилпіролідону, або багатоатомного спирту (спиртів), таких як пропіленгліколь, гліцерин, сорбіт та поліетиленгліколі або їх суміші; де у випадку відсутності стабілізатора інший розчинник вибраний з поверхнево-активних речовин, циклодекстрину, похідних диметилацетаміду, транскутолу, М-метилпіролідону, пропіленгліколю, гліцерину, сорбіту або їх сумішей.
2. Ін'єкційна композиція за п. 1, в'язкість якої знаходиться у межах від 5 до 35 спз при 25 С, краще від 8 до 32 спз.
3. Ін'єкційна композиція за пп. 1-2, в якій система розчинення містить воду до повного об'єму композиції.
4. Ін'єкційна композиція за пп. 1-3, в якій інший розчинник є вибраний з поверхнево-активних речовин, циклодекстринів, похідних диметилацетаміду, транскутолу, М-метилпіролідону, або багатоатомного спирту (спиртів), таких як пропіленгліколь, гліцерин, сорбіт та поліетиленгліколі, або їх сумішей.
5. Ін'єкційна композиція за пп. 1-4, в якій інший розчинник найкраще вибирають з поверхнево- активних речовин, циклодекстринів, похідних диметилацетаміду, транскутолу, -М- метилпіролідону.
6. Ін'єкційна композиція за пп. 1-5, в якій вміст води менше або дорівнює 50 95 від об'єму композиції.
7. Ін'єкційна композиція за пп. 1-6, яка також містить додаткові компоненти, такі як, наприклад, антиоксидант(и), модифікатор(и) рН, буфер(и), хелатнийіі) агент(и) або їх суміші.
8. Ін'єкційна композиція за опп.1-7, в якій антиоксидант(и) композиції вибирають з монотіогліцеролу, метабісульфіту натрію або їм подібних.
9. Ін'єкційна композиція за пп. 1-8, в якій модифікатор(и) рН композиції вибирають з групи Ко) гідроксиду натрію, соляної кислоти або їм подібних.
10. Ін'єкційна композиція за пп.1-9, в якій буфер(и) композиції вибирають з групи динатрійфосфату, мононатрійфосфату та їм подібних.
11. Ін'єкційна композиція за пп. 1-10, в якій при розбавленні водою для ін'єкцій або звичайним водним розчином для внутрішньовенних ін'єкцій, таким як нормальний фізіологічний розчин, розчин декстрози, або будь-яким іншим парентеральним носієм таким чином, що доза у 1 г парацетамолу або його фармацевтично прийнятної солі вводиться в об'ємі 20 мл кінцевої композиції, утворення кристалів не спостерігається протягом принаймні 5-8 хвилин.
12. Ін'єкційна композиція за пп. 1-11, придатна для введення внутрішньом'язовим шляхом, внутрішньовенним болюсним шляхом, шляхом внутрішньовенної інфузії, а також шляхом повільного внутрішньовенного болюсного введення.
13. Ін'єкційна композиція за пп. 1-12, яка при повільному внутрішньовенному болюсному введенні лишається стабільною протягом від 2 до 10 хвилин після розбавлення.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN4102MU2014 | 2014-12-20 | ||
| PCT/IB2015/058876 WO2016097899A1 (en) | 2014-12-20 | 2015-11-17 | Injectable formulations of paracetamol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122136C2 true UA122136C2 (uk) | 2020-09-25 |
Family
ID=55022620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201706668A UA122136C2 (uk) | 2014-12-20 | 2015-11-17 | Ін’єкційні композиції парацетамолу |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180000940A1 (uk) |
| EP (1) | EP3233055A1 (uk) |
| JP (1) | JP2017538762A (uk) |
| KR (1) | KR20170099911A (uk) |
| CN (1) | CN107205924A (uk) |
| AR (1) | AR103188A1 (uk) |
| AU (1) | AU2015365533A1 (uk) |
| BR (1) | BR112017012975B1 (uk) |
| CA (1) | CA2969303A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017001629A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017006268A2 (uk) |
| CU (1) | CU20170088A7 (uk) |
| DO (1) | DOP2017000134A (uk) |
| EA (1) | EA201791409A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP17038668A (uk) |
| IL (1) | IL252729A0 (uk) |
| JO (1) | JO3689B1 (uk) |
| MA (1) | MA40599A1 (uk) |
| MD (1) | MD20170071A2 (uk) |
| MX (1) | MX2017008264A (uk) |
| PE (1) | PE20171305A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017501005A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201704435PA (uk) |
| TN (1) | TN2017000232A1 (uk) |
| TW (1) | TWI649097B (uk) |
| UA (1) | UA122136C2 (uk) |
| UY (1) | UY36466A (uk) |
| WO (1) | WO2016097899A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107229455B (zh) | 2016-03-24 | 2019-09-17 | 阿里巴巴集团控股有限公司 | 一种业务处理方法、装置及系统 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1998-12-24 | Scr Newpharm | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
| IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| IT1313579B1 (it) | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Acraf | Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| MX2007014862A (es) * | 2005-05-27 | 2008-02-21 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones inyectables y procedimiento para la preparacion de dichas composiciones. |
| DE602006009710D1 (de) * | 2005-12-15 | 2009-11-19 | Acusphere Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen formulierungen auf teilchenbasis zur parenteralen verabreichung |
| WO2009047634A2 (en) | 2007-06-18 | 2009-04-16 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
| WO2009098716A2 (en) | 2008-01-17 | 2009-08-13 | Aptuit Laurus Private Limited | Stable pharmaceutical aqueous compositions |
| MX2011003695A (es) * | 2008-10-09 | 2011-08-17 | A F S P A Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A C R | Formulacion farmaceutica liquida con contenido de paracetamol. |
| CA2802303C (en) * | 2010-06-30 | 2016-06-14 | Troikaa Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same |
| TWI577377B (zh) * | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
| CN102258485A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-11-30 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含对乙酰氨基酚的注射用制剂及其应用 |
| CN102600068A (zh) * | 2011-01-24 | 2012-07-25 | 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 | 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 |
-
2015
- 2015-11-17 EP EP15816228.9A patent/EP3233055A1/en active Pending
- 2015-11-17 UA UAA201706668A patent/UA122136C2/uk unknown
- 2015-11-17 EA EA201791409A patent/EA201791409A1/ru unknown
- 2015-11-17 MD MDA20170071A patent/MD20170071A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2015-11-17 AU AU2015365533A patent/AU2015365533A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-17 WO PCT/IB2015/058876 patent/WO2016097899A1/en active Application Filing
- 2015-11-17 MA MA40599A patent/MA40599A1/fr unknown
- 2015-11-17 SG SG11201704435PA patent/SG11201704435PA/en unknown
- 2015-11-17 JP JP2017533277A patent/JP2017538762A/ja active Pending
- 2015-11-17 CA CA2969303A patent/CA2969303A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-17 KR KR1020177017759A patent/KR20170099911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-11-17 PE PE2017001066A patent/PE20171305A1/es unknown
- 2015-11-17 TN TN2017000232A patent/TN2017000232A1/en unknown
- 2015-11-17 BR BR112017012975-2A patent/BR112017012975B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-17 CN CN201580069391.5A patent/CN107205924A/zh active Pending
- 2015-11-17 CU CUP2017000088A patent/CU20170088A7/es unknown
- 2015-11-17 MX MX2017008264A patent/MX2017008264A/es unknown
- 2015-11-17 US US15/537,642 patent/US20180000940A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-27 TW TW104139783A patent/TWI649097B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-12-09 JO JOP/2015/0303A patent/JO3689B1/ar active
- 2015-12-21 UY UY0001036466A patent/UY36466A/es unknown
- 2015-12-21 AR ARP150104211A patent/AR103188A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-31 PH PH12017501005A patent/PH12017501005A1/en unknown
- 2017-06-06 IL IL252729A patent/IL252729A0/en unknown
- 2017-06-09 DO DO2017000134A patent/DOP2017000134A/es unknown
- 2017-06-20 CL CL2017001629A patent/CL2017001629A1/es unknown
- 2017-06-20 EC ECIEPI201738668A patent/ECSP17038668A/es unknown
- 2017-06-23 CO CONC2017/0006268A patent/CO2017006268A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JO3689B1 (ar) | 2020-08-27 |
| IL252729A0 (en) | 2017-08-31 |
| CL2017001629A1 (es) | 2018-03-16 |
| CO2017006268A2 (es) | 2017-10-20 |
| CA2969303A1 (en) | 2016-06-23 |
| TWI649097B (zh) | 2019-02-01 |
| PE20171305A1 (es) | 2017-09-05 |
| EA201791409A1 (ru) | 2017-10-31 |
| BR112017012975A2 (pt) | 2018-02-27 |
| BR112017012975B1 (pt) | 2023-09-26 |
| CN107205924A (zh) | 2017-09-26 |
| MX2017008264A (es) | 2017-10-02 |
| TN2017000232A1 (en) | 2018-10-19 |
| WO2016097899A1 (en) | 2016-06-23 |
| ECSP17038668A (es) | 2017-12-01 |
| DOP2017000134A (es) | 2017-09-15 |
| MD20170071A2 (ro) | 2017-09-30 |
| MA40599A1 (fr) | 2017-11-30 |
| JP2017538762A (ja) | 2017-12-28 |
| PH12017501005A1 (en) | 2017-12-11 |
| AU2015365533A1 (en) | 2017-07-06 |
| TW201622703A (zh) | 2016-07-01 |
| CU20170088A7 (es) | 2018-03-13 |
| SG11201704435PA (en) | 2017-06-29 |
| AR103188A1 (es) | 2017-04-19 |
| US20180000940A1 (en) | 2018-01-04 |
| EP3233055A1 (en) | 2017-10-25 |
| UY36466A (es) | 2016-07-29 |
| KR20170099911A (ko) | 2017-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL274058A (en) | Treatment of inflammatory lesions of rosacea with ivermectin | |
| AU2006250765A1 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
| JP6736765B2 (ja) | ベンダムスチン溶液製剤 | |
| JP2006008684A (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| KR102656841B1 (ko) | 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 | |
| US9452216B2 (en) | Agent for stabilizing acetaminophen | |
| WO2015038431A1 (en) | Stable compositions of peptide epoxy ketones | |
| BR112015015699B1 (pt) | Composição farmacêutica injetável na forma de uma soluçâo aquosa e método para a preparação de uma composição farmacêutica injetável | |
| US20210128507A1 (en) | Formulation for use in a method of treatment of pain | |
| EP3181120A1 (en) | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability | |
| UA122136C2 (uk) | Ін’єкційні композиції парацетамолу | |
| JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| US20130261189A1 (en) | Polyvinylpyrrolidone-containing acetaminophen liquid formulations | |
| RU2660356C2 (ru) | Инъекционная фармацевтическая композиция декскетопрофена и трамадола | |
| EA040476B1 (ru) | Препарат парацетамола для инъекций | |
| US11123327B2 (en) | Thioureylene liquid compositions | |
| OA18374A (en) | Injectable formulations of paracetamol. | |
| FR2535205A1 (fr) | Solution pour injection a base de substances antirhumatismales et d'une cobalamine et procede pour sa preparation | |
| RU2578433C1 (ru) | Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция для парентерального применения в дозировках малого объема | |
| ES2350670B1 (es) | Composicion veterinaria de ketoprofeno | |
| RU2021136865A (ru) | Лечение кожной формы красной волчанки | |
| JP2008184432A (ja) | カルプロニウム塩配合鎮痛剤 |