TWI802765B - 溶膠凝膠組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種能夠可逆地進行溶膠凝膠轉變的溶 膠凝膠組成物，更詳細而言是有關於一種藉由自外部施加的物理的力而改變黏度，實現可逆的溶膠凝膠轉變的溶膠凝膠組成物。本發明的溶膠凝膠組成物包含：第一成分，微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉；第二成分，選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯及其混合物中的任一者；以及第三成分，選自泊咯沙姆、聚山梨醇酯及其混合物中的任一者。

Description

溶膠凝膠組成物
本申請案主張基於2018年11月9日韓國專利申請案第10-2018-0136973號的優先權的利益，且相應韓國專利申請案的文獻所揭示的所有內容作為本說明書的一部分而包含在內。
本發明是有關於一種能夠進行可逆的溶膠凝膠轉變的溶膠凝膠組成物，更詳細而言是有關於一種藉由自外部施加的物理的力改變黏度而實現可逆的溶膠凝膠轉變的溶膠凝膠組成物。
在商用化的藥物中，雖存在容易溶解於水的親水性的藥物，但是包含抗癌劑的大部分藥物因其分子結構的特性而為對水的溶解度非常低的難溶性的藥物。此種難溶性藥物在體內難以吸收，因此存在降低治療功效的問題點，且在用作注射劑的情況下，存在亦可能形成血栓的嚴重的副作用。
對此，正在積極地進行可提高難溶性藥物的溶解度且在體內有效地遞送的水凝膠的開發。
水凝膠是親水性高分子以網狀結構形成的三維結構物，且構成要素中包含90%以上的水分。水凝膠因其高的水分含量、多孔性結構、相對柔軟的物性、以及生物相容性等與生物組織相似的特性而在生物醫學領域或化妝品領域內正積極研究。
另外，水凝膠根據將某種高分子用作主鏈或採用交聯方法而可表現出各種性質。例如，若利用刺激感應性高分子（stimuli-responsive polymer），則可形成對特定刺激進行反應的水凝膠。若利用具有大量離子化官能基的高分子，則可形成藉由pH變化而可改變物理性質的水凝膠，若利用藉由溫度或光等特定刺激而使結構產生變形的高分子，則可形成對刺激進行反應而使物理化學行為改變的水凝膠。另外，若利用含有非對稱粒子並藉由各種接觸點可形成鬆散的三維結構的物質，則可形成藉由自外部施加的物理的力來改變黏度的水凝膠。此種刺激感應性水凝膠根據相應刺激表現出溶膠凝膠轉變（sol-gel transition）現象。
另一方面，在藥劑學及藥物學上，懸濁液會在保管中在層分離（caking，sedimentation）等製劑的穩定性方面產生問題，在糖漿劑的情況，因低的黏度與施加在計量工具（勺子等）的物理的力，進行計量及口服時存在自計量工具流出藥物的風險。作為實例，具有運動性障礙（因四肢抖動導致的手抖動、手顫症、細微動作調節力不足）的患者或對服用藥物具有恐懼的兒童患者的情況，存在利用計量工具的準確的給藥量的計量或服用非常困難的情況。
藉此，需要開發一種可進行溶膠凝膠轉變的組成物，所述組成物在等溫下藉由外部物理的力改變黏度而可進行溶膠凝膠轉變，調節黏度而使懸濁液的穩定性提高，易於計量將給藥的藥物，且提高難溶性藥物的溶解度並可在體內有效地遞送。
另外，在化妝品領域調節劑型的流動性的技術是持續地開發、發展而來的技術中的一者。在化妝品中，流動性的調節具有重要的意義，其原因在於塗佈前，在保管狀態下，具有低的流動性，而在塗佈時施加摩擦變為具有高的流動性的流體，並在再次消除摩擦時使流動性消失，從而可發揮作為化妝品的各種功能。
與此相同地，通常在將化妝品塗佈至皮膚時，在手與皮膚感受到的阻力被指責為僵硬或悶等負面的因素。最終，在進行皮膚塗佈時，易於塗佈性被認為是決定化妝品的品質的重要因素之一。
因此，需要開發一種在等溫下藉由外部物理的力改變黏度而可進行溶膠凝膠轉變的組成物，且該組成物為易於塗佈性得到提高的組成物。 .
[發明所欲解決之課題]
本發明者等人為了解決如上所述的問題點，製造一種可在等溫下藉由自外部施加的物理的力改變黏度而進行溶膠凝膠轉變的組成物，其確認可製造如下的水凝膠而完成本發明：在保管中表現出凝膠形態的高的黏度，從而防止粒子的沈降，在使用時晃動，可變為溶膠形態的低的黏度，易於計量並具有易於擴散等易於塗佈性，同時提高難溶性藥物的溶解度，從而可在體內有效地遞送。
因此，本發明的目的是提供一種在保管中保持穩定性且使用方便的可進行溶膠凝膠轉變的組成物。
[解決課題之手段]
為了達成所述目的，根據本發明的一實施例，提供一種可進行溶膠凝膠轉變的組成物，包含：第一成分，微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉（Microcrystalline cellulose and Carboxymethylcellulose sodium）； 第二成分，選自羥丙基甲基纖維素（Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯（Polyvinylpyrrolidone vinyl acetate，PVP VA）及其混合物中的任一者；以及 第三成分，為泊咯沙姆（Poloxamer）或聚山梨醇酯（Polysorbate）及其混合物中的任一者。
[發明的效果]
本發明的可進行溶膠凝膠轉變的組成物藉由在等溫下利用自外部施加的物理的力改變黏度而產生溶膠凝膠轉變，從而可在保管中防止粒子的沈降並保持穩定性，在使用時施加物理的力並易於計量，且可提高易於塗佈性。
另外，本發明的可進行溶膠凝膠轉變的組成物可被製劑為提高難溶性藥物的溶解度且可在體內有效地遞送的懸濁液形態。
[用以實施發明的最佳的形態]
在本發明中使用的用語「溶膠凝膠組成物」是指藉由外部施加的物理的力改變黏度而表現出實現可逆的溶膠凝膠轉變的特性的組成物。
本發明的一實施例的溶膠凝膠組成物包含：第一成分，微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉（Microcrystalline cellulose and Carboxymethylcellulose sodium）；第二成分，選自羥丙基甲基纖維素（Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯（Polyvinylpyrrolidone vinyl acetate，PVP VA）及其混合物中的任一者；以及第三成分，選自泊咯沙姆（Poloxamer）、聚山梨醇酯（Polysorbate）及其混合物中的任一者。
所述溶膠凝膠組成物是可進行溶膠凝膠轉變的組成物，所述溶膠凝膠轉變是可逆的，是指在等溫下藉由自外部施加的物理的力改變黏度而產生溶膠凝膠轉變。更具體而言，在以不施加物理的力的狀態放置時（靜態狀態），膠體粒子具有非等方性且藉由粒子之間的結合力而彼此鬆散地結合，賦予堅固性而成為凝膠狀態。另外，在施加物理的力時，接觸點破裂，並根據粒子的排列而結構開始破裂，同時黏度變低而變為溶膠狀態後，經過固定時間而黏性變高再次成為凝膠狀態。
另外，本發明的溶膠凝膠組成物中，是指在為溶膠狀態的情況下，黏度為5000 cp以下，在為凝膠狀態的情況下，黏度為50000 cp以上，「凝膠狀態」是指在將本發明的溶膠凝膠組成物裝載至容器內後，將容器倒轉時所述溶膠凝膠組成物不向下流動的狀態。
由於本發明的組成物可進行溶膠凝膠轉變，因此在為溶膠狀態時流動性佳且易於計量，在塗佈時容易，因此使用方便，在保管中為凝膠狀態而可防止粒子的沈降，並具有製劑的穩定性。
作為所述第一成分的微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉是作為用以表現出溶膠凝膠轉變特性的作用來使用的。
所述第一成分的微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉是指包含82%至89%的微晶纖維素及11%至18%的羧甲基纖維素鈉。
相對於組成物總重量，所述第一成分可包含1重量%至10重量%，較佳為2重量%至8重量%，更佳為4重量%至6重量%，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述第一成分為小於1重量%的情況下，無法進行溶膠凝膠轉變，或即便以靜態狀態經過很長時間亦不形成為凝膠，或會產生層分離，反之，在超過10重量%的情況下，黏度高而不適合用作藥劑學的組成物，且不會產生可逆的溶膠凝膠轉變，或自溶膠形成為凝膠的時間會需要很久。
在所述第二成分與藥物或活性成分混合時，可將其密封或同時混合而提高在水溶液中的溶解度，藉由在本發明的組成物中包含所述第二成分，從而在體內遞送藥物或活性成分的過程中提高遞送率，並可提高生物相容性及生物親和性。
使用所述第二成分可以起到使第一成分均勻地分散的作用。
所述第二成分為選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯及其混合物中的任一者，較佳為羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯，更佳為聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述第二成分可包含0.01重量%至5重量%，較佳為0.1重量%至2重量%，更佳為0.5重量%至1重量%，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述第二成分小於0.01重量%的情況下，無法進行溶膠凝膠轉變，或即便以靜態狀態經過很長時間亦不形成為凝膠，反之在超過5重量%的情況下，黏度高而不適合用作藥劑學的組成物，且不會產生可逆的溶膠凝膠轉變。
所述第三成分是組成物的界面活性劑，可同時具有親水性分子與疏水性分子以使難溶性藥物溶解於水溶液中，且可使疏水性物質與親水性物質良好地分散而形成為膠體粒子。藉此，可使用所述第三成分以起到使難溶性藥物或所述第一成分均勻地分散的作用。
所述第三成分為選自泊咯沙姆、聚山梨醇酯及其混合物中的任一者，較佳為泊咯沙姆或聚山梨醇酯，但並不限定於此。
所述聚山梨醇酯是使環氧乙烷與失水山梨醇脂肪酸酯鍵合而成的聚氧乙烯高級脂肪醇，且根據聚氧乙烯基的數量及脂肪酸的不同，各自的作用可不同。
所述聚山梨醇酯可為選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其組合中的任一種。
相對於組成物總重量，所述第三成分可包含0.01重量%至5重量%，較佳為0.05重量%至2重量%，更佳為0.1重量%至1重量%，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述第三成分小於0.01重量%的情況下，不能形成膠體粒子且會產生層分離，反之在超過5重量%的情況下，無法進行溶膠凝膠轉變，或即便以靜態狀態經過很長時間亦不會形成為凝膠。
本發明的溶膠凝膠組成物更包含多元醇，可使藥物或活性成分容易地在水凝膠組成物中潤濕，且可提高生物相容性。另外，可形成柔軟的質感的溶膠或凝膠。
所述多元醇可為選自由丙二醇（Propylene Glycol）、丙三醇（Glycerin）、1,3-丁二醇（Butylene Glycol）、聚乙二醇（Polyethylene Glycol）、聚丙二醇（Polypropylene Glycol）、二丙二醇（Dipropylene Glycol）、戊二醇（Pentylene Glycol）及山梨糖醇（Sorbitol）所組成的群組中的一種以上，較佳為選自丙二醇、丙三醇及其混合物中的任一者，更佳為丙二醇及丙三醇的混合物，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述多元醇可包含0.1重量%至20重量%，較佳為0.5重量%至15重量%，更佳為1重量%至10重量%，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述多元醇小於0.1重量%的情況下，可能使藥物或活性成分不能在水凝膠中潤濕，在超過20重量%的情況下，無法進行溶膠凝膠轉變，或溶膠或凝膠的質感並不柔軟。
本發明的溶膠凝膠組成物更包含防腐劑，可提高藥物或活性成分的化學穩定性，另外，在流通所述溶膠凝膠組成物的過程中，可阻止由外部環境變化引起的腐敗或變質。
所述防腐劑可為選自由如下所組成的群組中的一種以上：苯氧基乙醇（Phenoxyethanol）、1,2-己二醇（1,2-Hexanediol）、1,3-丙二醇（1,3-propanediol）、甲基丙二醇（methyl propanediol）、1,2-戊二醇（1,2-pentanediol）、1,2-辛二醇（1,2-octanediol）、1,2-癸二醇（1,2-decanediol）、1,5-戊二醇（1,5-pentanediol）、1,6-己二醇（1,6-hexanediol）、1,8-辛二醇（1,8-octanediol）、1,2-癸二醇（1,2-decanediol）、乙基己基丙三醇（ethylhexylglycerin）、己氧基-丙烷-1,2-二醇（hexoxy-propan-1,2-diol）、庚氧基-丙烷-1,2-二醇（heptoxy-propan-1,2-diol）、辛氧基-丙烷-1,2-二醇（octoxy-propan-1,2-diol）、3-苯氧基-丙烷-1,2-二醇（3-phenoxy-propan-1,2-diol）、3-苄氧基-丙烷-1,2-二醇（3-benzyloxy-propan-1,2-diol）、3-苯基乙氧基-丙烷-1,2-二醇（3-phenylethyloxy-propan-1,2-diol）、3-苯基丙基氧基-丙烷-1,2-二醇（3-phenylpropyloxy-propan-1,2-diol）、3-甲基苄氧基-丙烷-1,2-二醇（3-methylbenzyloxy-propan-1,2-diol）、失水山梨醇癸酸酯（sorbitan caprylate）、三氯沙（triclosan）、甘寶素（climbazole）、歐托奎雷（1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮，2-胺乙醇）（Octopirox（1-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2(1H)-pyridone, 2-aminoethanol））、聚葡萄胺糖（chitosan）、菌綠烯醇（farnesol）、2-丁基辛酸（2-butyloctanoic acid）、2-苄基庚-1-醇（2-Benzylheptan-1-ol）、單月桂酸甘油酯（glycerol monolaurate）、雙(2-硫代吡啶基)鋅1,1'-二氧化物（bis(2-pyridylthio)zinc 1,1'-dioxide）、N,N'-(癸烷-1,10-二基二吡啶-1-基-4-亞烷基)-二辛-1-胺二鹽酸鹽（奧替尼啶二鹽酸鹽）（N,N'-(decane-1,10-diyldipyridin-1-yl-4-ylidene)-dioctan-1-amine dihydrochloride（octenidine dihydrochloride））、瑞香草酚（thymol）、丁香酚（eugenol）、苯甲醇（benzyl alcohol）、2-苯乙醇（2-phenyethyl alcohol）、3-苯基丙醇（3-phenyl propanol）、1-苯氧基-丙-2-醇（1-phenoxy-propan-2-ol）、3-苯氧基丙醇（3-phenoxypropanol）及苄氧基甲醇（benzyloxymethanol），較佳為苯氧基乙醇，但並不限定於此。
相對於組成物總重量，所述防腐劑可包含0.01重量%至1重量%，較佳為0.1重量%至1重量%，更佳為0.2重量%至0.5重量%，但並不限定於此。
本發明的溶膠凝膠組成物可進行溶膠凝膠轉變，此時凝膠可為水凝膠，所述水凝膠是指保有充足的量的水分的親水性高分子的三維結構。因此，所述溶膠凝膠組成物可為在存在水分的條件下吸收水分而膨脹的水凝膠形態。
本發明的溶膠凝膠組成物可形成為膠體粒子，此時，粒子的大小可為1 μm至100 μm，較佳可為1 μm至10 μm，更佳為2 μm至6 μm，但並不限定於此。在所述膠體粒子的大小小於1 μm的情況下，會難以形成凝膠，且易於溢出而藥物釋放態樣難以表現為持續釋放（sustained release），反之在超過100 μm的情況下，會產生層分離或產生粒子的沈降。
另外，所述膠體粒子的大小可藉由調節第二成分及第三成分的濃度或含量來調節粒子的大小。
另一方面，所述溶膠凝膠組成物更包含生物活性物質，從而在用於疾病的治療、治癒、預防或診斷、化妝品時可使藥物或活性成分在體內的遞送率及生物相容性進一步得到提高。作為此種生物活性物質的實例，可列舉細胞、生長因子及激素等蛋白質或肽、核酸、細胞外基質物質及具有醫藥的治療功能的藥物等。另外，為了在所述組成物變為凝膠或水凝膠時以包含生物活性物質的方式進行製造，可以如下方式進行：以將生物活性物質包含在某種溶液中的方式製造溶液，並與另一種溶液混合以合成凝膠或水凝膠。在此情況下，生物活性物質成為被裝載於所形成的凝膠或水凝膠中的形態。另外，在注射器中混合包含有生物活性物質的兩種溶液，使用注射器遞送至疾病、傷口部位，從而可隨著時間引導包含有生物活性物質的凝膠或水凝膠的製造。因此，本發明的組成物藉由可進行溶膠凝膠轉變，從而可用作生物活性物質轉運子、細胞轉運子或藥物轉運子。另外，可用作組織工程支撐物或細胞治療劑。
作為所述生物活性物質的藥物的實例可列舉抗生素、抗癌劑、消炎鎮痛劑、抗病毒劑、抗菌劑等。作為抗生素，可例示有選自如下的抗生素：四環素、米諾四環素、去氧羥四環素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、克拉黴素、紅黴素、頭孢可若（Cefaclor）、頭孢噻肟、亞胺培南、青黴素、慶大黴素、鏈黴素、萬古黴素等的衍生物及混合物。作為抗癌劑，可例示選自如下的抗癌劑：胺甲蝶呤、卡鉑、紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、阿黴素、依託泊苷、紫杉醇（paclitaxel）、喜樹堿、阿糖胞苷等的衍生物及混合物。作為消炎劑，可例示有選自如下的消炎劑：吲哚美灑辛（Indomethacin）、伊佈洛芬、酮洛芬、匹洛西卡、氟比洛芬、雙氯芬酸等的衍生物及混合物。作為抗病毒劑，可例示選自無環鳥苷（Acyclovir）、利巴韋林（ribavirin）等的衍生物及混合物的抗病毒劑。作為抗菌劑，可例示選自如下的抗菌劑：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、兩性黴素B、灰黃黴素等的衍生物及混合物。
作為本發明的一實施例，所述組成物可包含藥物，利用溶膠凝膠轉變現象而可精密地調節體內給藥的藥物的量，使藥物在保管中可防止粒子的沈降並具有製劑的穩定性。
作為一例，所述組成物可包含脂漏性皮膚炎治療劑而作為藥學組成物提供。此時，作為脂漏性皮膚炎治療劑的代表性的實例可為(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基胺基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺。
另外，在包含於所述組成物並可遞送至生物體內的蛋白質、肽中，可例示如下：用於治療或預防疾病的目的的激素、細胞因子、酶、抗體、生長因子、轉錄調節因子、血液因子、疫苗、結構蛋白質、配位體蛋白質、多糖類及受體、細胞表面抗原、受體拮抗物質等多種生理活性肽、其等的衍生物及類似物。具體而言，可例示如下：骨生長因子、肝生長激素、生長激素釋放激素與肽、干擾素類與干擾素受體類（例：干擾素-α、-β及-γ，水溶性I型干擾素受體等）、顆粒性白血球群落刺激因子（Granulocyte macrophage colony-stimulating factor，G-CSF）、顆粒球巨噬細胞株刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimuluting factor，GM-CSF）、胰高血糖素樣肽（GLP-1等）、G蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptor）、介白素類（例：介白素-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9等）與介白素受體類（例：介白素（Interleukin，IL）-1受體、IL-4受體等）、酶（例：葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase）、艾杜糖醛酸鹽-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase）、α-半乳糖苷酶-A、阿加糖酶-α（agalsidase alpha）、-β、α-L-艾杜糖醛酸酶（alpha-L-iduronidase）、甲殼素酶（chitinase）、丁醯膽鹼酯酶（butyrylcholinesterase）、酯酶（lipase）、麩胺酸去羧酶（glutamate decarboxylase）、伊米苷酶（imiglucerase）、尿酸酶（uricase）、血小板活性因子乙醯水解酶（platelet-activating factor acetylhydrolase）、中性內肽酶（neutralendopeptidase）、骨髓過氧化物酶（myeloperoxidase）等）、介白素與細胞因子結合蛋白質類（例：IL-18bp、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-結合蛋白質等）、巨噬細胞活性因子、巨噬細胞肽、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、過敏抑制因子、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α抑制因子、細胞壞死糖蛋白質、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤抑制因子、轉移生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳清蛋白、載脂蛋白-E、紅血球生成因子、高度糖基化的紅血球生成因子、血管生成素（angiopoietin）、血紅蛋白、凝血酶（thrombin）、凝血酶受體活性肽、血栓調節蛋白（thrombomodulin）、血液因子、血液因子a、血液因子XIII、纖溶酶原活性因子、纖維蛋白-結合肽、尿激酶、鏈激酶、水蛭素（hirudin）、蛋白質C、C-反應性蛋白質、腎素抑制劑、膠原酶抑制劑、超氧化物歧化酶、瘦素、血小板衍生生長因子、上皮細胞生長因子、表皮細胞生長因子、血管抑素（angiostatin）、血管緊張素（angiotensin）、骨形成生長因子（骨形成蛋白質（bonemorphogenic protein））、骨形成促進蛋白質、降鈣素、胰島素、心房肽、軟骨誘導因子、依降鈣素（elcatonin）、結締組織活性因子、組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathway inhibitor）、卵泡刺激激素、黃體生成激素、黃體生成激素釋放激素、神經生長因子類（例：神經生長因子、睫狀神經營養因子（cilliary neurotrophic factor）、軸生成因子-1（axogenesis factor-1）、腦鈉肽（brain-natriuretic peptide）、神經膠質源神經營養因子（glial derived neurotrophic factor）、軸突導向因子（netrin）、中性球抑制因子（neurophil inhibitor factor）、神經營養因子、神經秩蛋白（neuturin）等）、甲狀旁腺激素、鬆弛素、分泌素、生長調節素、胰島素樣生長因子、腎上腺皮質激素、胰高血糖素、縮膽囊素、胰多肽、胃泌素釋放肽、促腎上腺皮質激素釋放因子、甲狀腺刺激激素、自分泌運動因子（autotaxin）、乳鐵蛋白（lactoferrin）、肌生成抑制素（myostatin）、受體（例：腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）（P75）、TNFR（P55）、IL-1受體、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）受體、B細胞活性因子受體等）、受體拮抗物質（例：介白素1受體拮抗劑（interleukin 1 receptor antagonist，IL1-Ra）等）、細胞表面抗原（例：CD2、3、4、5、7、11a、11b、18、19、20、23、25、33、38、40、45、69等）、單克隆抗體、多克隆抗體、抗體片段（例：scFv、Fab、Fab'、F(ab')2及Fd）、病毒衍生的疫苗抗原等。
作為可被物理裝載至所述組成物或與所述組成物化學鍵結而遞送至生物體內的核酸，可例示有脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）、核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）、肽核酸（Peptide nucleic acid，PNA）、寡核苷酸等。
在可被物理裝載至所述組成物或與所述組成物化學鍵結而遞送至生物體內的細胞外基質物質中，可例示有膠原蛋白、纖網蛋白、明膠、層連結蛋白、玻連蛋白等。
在可被物理裝載至所述組成物而遞送至生物體內的細胞中，可例示有幹細胞、纖維芽細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、神經細胞、軟骨細胞、骨細胞、皮膚細胞、許旺氏細胞等。
作為本發明的一實施例，所述組成物可用作藥學組成物。
在本發明的一實施例中，藥學組成物是指為了實現特定的目的而給藥的組成物。
另外，所述藥學組成物根據治療的目的而可更包含蛋白質及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
所述「藥學上可接受的」載體或賦形劑是指被政府的規制部批準，或在政府或其他普遍批准的藥典中列出的用於脊椎動物、尤其是人類的載體或賦形劑。
為了適合於腸胃外給藥，藥學組成物可為在油性或水性載體中的懸濁液、溶液或乳液的形態，且可製造為固體或半固體的形態，可包含如懸濁劑、穩定劑、溶解劑及/或分散劑的劑型化劑。該形態可為無菌的且可為液體。其在製造及儲存條件下可保持穩定，並且可針對細菌或真菌等微生物的污染作用進行保存。替代性地，藥學組成物可為無菌粉末形態，以在使用前與合適的載體重組。藥學組成物可以單位劑量形態存在於微針貼劑中、安瓿中、或其他單位劑量容器中、或多劑量容器中。另外，藥學組成物只能保管在滅菌液體載體中，例如，在使用之前需要添加注射用水的冷凍-乾燥（冷凍乾燥）狀態。即時注射溶液及懸濁液可被製造為無菌粉劑、顆粒劑或片劑。
在一些非限制性實施形態中，本發明的藥學組成物可劑型化為液體，或可在液體內以顆粒的形態包含。在某些非限制性實施形態中，本發明的藥學組成物以0.001 U/kg至100,000 U/kg之間的濃度包含在藥學上可接受的化合物及/或混合物作為本發明的有效成分。另外，在某些非限制性實施形態中，適合於本發明的藥學組成物的賦形劑包含保存劑、懸濁劑、穩定劑、染料、緩衝劑、抗菌劑、抗真菌劑、及張力劑，例如糖或氯化鈉。作為此處使用者，用語「穩定劑」是指為了增加保存壽命而選擇性地用於本發明的藥學組成物的化合物。在非限制性實施中，穩定劑可為糖、胺基酸、化合物或聚合物。藥學組成物可包含一個或一個以上藥學上可接受的載體。載體可為溶劑或分散介質。藥學上可接受的載體的非限制性的實例包含水、鹽水、乙醇、多元醇（例，丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇）、油、及其合適的混合物。另外，腸胃外用劑型可為無菌的。滅菌技術的非限制性實例包含通過細菌抑制過濾器的過濾、最終滅菌化、滅菌製劑的摻入、放射線照射、滅菌氣體照射、加熱、真空乾燥及冷凍乾燥。
另外，所述藥學組成物可使藥物或活性成分分散為懸濁劑型以提高穩定性及劑型的完成度。
在本發明的一實施例中給藥是指以任何合適的方法向患者引入本發明的組成物，本發明的組成物的給藥途徑可藉由任何通常的途徑給藥，只要其將本發明的組成物遞送至目標組織即可。可包含口服、腹腔內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、皮內給藥、鼻內給藥、肺內給藥、直腸內給藥、腔內給藥、腹腔內給藥、硬膜內給藥、皮膚塗佈、黏膜塗佈。
可提供一種使用所述藥學組成物的治療方法，其可包含以藥劑學上的有效量對所述藥學組成物進行給藥。在本發明中，有效量可根據包含疾病的種類、疾病的嚴重程度、組成物所含有的有效成分及其他成分的種類及含量、劑型的種類及患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、給藥時間、給藥途徑及組成物的分泌速率、治療時間、同時使用的藥物的各種因子來進行調節。
本發明的溶膠凝膠組成物可用作化妝品組成物。作為一例，藉由晃動裝有所述組成物的容器，對組成物進行計量並以具有流動性的溶膠狀態塗佈至皮膚，之後隨著時間的經過，所述組成物變為凝膠狀態，從而使得塗佈至皮膚的組成物不會飛至外部而可保持化妝效果。而且，塗抹性佳且塗抹後形成為具有柔軟的質感的凝膠而可提高使用者的滿意度。
此時，所述化妝品組成物可劑型化為柔軟化妝水、營養化妝水、營養乳液、按摩霜、營養霜、面膜、凝膠、潤膚乳、潤膚霜、潤膚油或身體精華的形態，但並不限定於此，在各劑型中，本領域的技術人員可根據使用目的等不困難地合適地選擇除所述的必需成分以外的其他成分進行調配。
提供一種本發明的溶膠凝膠組成物的製造方法。具體而言，作為製造包含所述第一成分、第二成分及第三成分的可進行溶膠凝膠轉變的組成物的方法，包含下述步驟。 S1）將所述第一成分、第二成分及第三成分溶解於溶劑的步驟 S2）添加藥物的步驟 S3）在固定時間期間攪拌使其分散的步驟
本發明的溶膠凝膠組成物的製造方法的順序在應用難溶性藥物中特別重要，按照順序執行所述S1）步驟、S2）步驟及S3）步驟可容易地使藥物分散。
在所述S1）步驟中，將所述第一成分、第二成分、及第三成分溶解於溶劑的順序可根據各自的物理性質而改變，較佳為在溶解第二成分、第三成分後放入第一成分進行溶解，但並不限定於此。
由於所述S2）步驟的藥物與前文所述的內容相同，因此省略。
所述S3）步驟的固定時間是指10分鐘至24小時，較佳為10分鐘至2小時、更佳為1小時，但並不限定於此。
另外，本發明的可進行溶膠凝膠轉變的組成物的製造方法均在等溫狀態及固定地保持濕度的狀態下執行，較佳為常溫，且此時，常溫是指15℃至25℃。
[用以實施發明的形態] 以下，揭示較佳的實施例以幫助理解本發明。但是，對通常的技術人員而言顯而易見的是，下述實施例僅是對本發明的例示，且可在本發明的範疇及技術思想範圍內進行各種變更及修改，當然，此種變更及修改亦屬於隨附的申請專利範圍。
製造例1：懸濁液組成物製造方法 如下述表1所示，實施例1首先將第二成分及第三成分溶解於水後，放入第一成分使其分散後，添加藥物，在1小時期間內攪拌使其均勻地分散來製造。另一方面，實施例2至實施例9將第二成分及第三成分溶解於水後，放入第一成分使其分散後，添加多元醇及防腐劑。此後，添加藥物，在1小時期間內攪拌使其均勻地分散來製造。
另外，如下述表1所示，比較例1以無第一成分的方式將第二成分及第三成分溶解於水後，添加藥物，在1小時期間內攪拌來製造。
[表1]
區分 成分 比較例1（重量%） 實施例1（重量%） 實施例2（重量% 實施例3（重量% 實施例4（重量% 實施例5（重量% 實施例6（重量% 實施例7（重量% 實施例8（重量% 實施例9（重量%
藥物 (R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基胺基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
第一成分 微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉 - 4 4 4 4 4 4 4 4 4
第二成分 羥丙基甲基纖維素 - - 0.5 - - - - - - -
聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯 0.5 0.5 - 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
第三成分 泊咯沙姆 0.1 0.1 0.5 0.5 - - - - - -
聚山梨醇酯80 - - - - 0.1 - - 0.5 - -
聚山梨醇酯60 - - - - - 0.1 - - 0.5 -
聚山梨醇酯20 - - - - - - 0.1 - - 0.5
多元醇 丙二醇 - - 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
丙三醇 - - 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
防腐劑 苯氧基乙醇 - - 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
水 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100 上至100
另一方面，為了與本發明的組成物進行比較，以下述表2所示的成分及重量%代替第一成分來製造比較例2至比較例12，所述比較例2的藥物、第二成分及第三成分的成分及重量%以與實施例1相同的方式製造。所述比較例3至比較例12除第一成分的成分及重量%以外，其餘以與實施例3相同的方式製造。
[表2]
區分 成分 重量%
比較例2 羧甲基纖維素鈉（Sodium Carboxymethyl cellulose） 3
比較例3 羥乙基纖維素（Hydroxyethyl cellulose） 1
比較例4 黃原膠（Xanthan gum） 1
比較例5 海藻酸鈉（Sodium alginate）（LVCR）（黏度：100 cp～300 cp（2%，25℃）；FMC生物聚合物（FMC biopolymer）公司的凱爾酮（Keltone）® LVCR） 3
比較例6 海藻酸鈉（Sodium alginate）（HVCR）（黏度：600 cp～900 cp（1.25%，25℃）；FMC生物聚合物（FMC biopolymer）公司的凱爾酮（Keltone）® HVCR） 2
比較例7 交聯聚丙烯酸（crosslinked polyacrylic acid）（路博潤（Lubrizol）公司，卡波姆（Carbomer）® 940 NF） 0.5
比較例8 甲基纖維素（Methyl cellulose）（黏度：50 cp） 3
比較例9 羥丙基纖維素（Hydropropylcellulose）（黏度：150 cp～400 cp（2%）） 4
比較例10 羥丙基纖維素（Hydropropylcellulose）（黏度：300 cp～600 cp（10%）） 4
比較例11 卡拉膠（Carrageenan） 1
比較例12 膠態二氧化矽（Colloidal silicon dioxide） 6
實驗例1：溶膠凝膠轉變評估、凝膠形成時間測定、溶膠或凝膠形成時黏度測定 為了確認實現可逆的溶膠凝膠轉變，以肉眼觀察藉由製造例1製造的實施例1至實施例9的懸濁液及比較例1至比較例12的懸濁液，確認是否自溶膠變為凝膠狀態（是否形成凝膠），另外，測定其花費的時間（凝膠形成時間）。
之後，確認在僅晃動成為凝膠狀態的懸濁液使其重新分散後是否變為溶膠狀態，再次在等溫下保管，並測定成為凝膠狀態所花費的時間（重新分散後凝膠形成時間）而示於下述表3及表4。另外，測定初期溶膠狀態的懸濁液的黏度與重新分散後自凝膠成為溶膠狀態時的黏度，並示於下述表3及表4。另外，圖1示出對關於實施例1及比較例1的懸濁液的溶膠凝膠轉變現象拍攝的影像。
[表3]
評估項目 比較例1 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9
是否形成凝膠 X ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
凝膠形成時間 - 90分鐘 120分鐘 120分鐘 90分鐘 90分鐘 90分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘
重新分散後凝膠形成時間 - 110分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘 120分鐘
黏度（cp） 133.8 434.4 514.8 447 448.8 502.2 508.2 454.8 406.8 464.4
重新分散後黏度（cp） - 426.6 467.4 477.6 447 403.8 447 444 427.8 447.6
[表4]
評估項目 比較例2 比較例3 比較例4 比較例5 比較例6 比較例7 比較例8 比較例9 比較例10 比較例11 比較例12
是否形成凝膠 X X X X X X X X X ○ X
凝膠形成時間 - - - - - - - - - 1分鐘 -
重新分散後凝膠形成時間 - - - - - - - - - - -
黏度（cp） 461.4 4314 493.8 493.8 497.6 無法製造 無法製造 143.4 10.8 59220 15
重新分散後黏度（cp） - - - - - 無法製造 無法製造 - - - -
如所述表3、表4及圖1所示，比較例1的懸濁液不變為凝膠狀態，且比較例2至比較例10及比較例12亦均不變為凝膠狀態。另一方面，比較例11形成凝膠，但重新分散後不變為溶膠狀態。反之，確認實施例1至實施例9的懸濁液具有溶膠凝膠轉變現象。另外，為了確認重新分散後是否自凝膠變為溶膠狀態，比較初期的溶膠狀態的黏度及重新分散後的黏度，確認具有幾乎相同的黏度，藉由使實施例1至實施例9的懸濁液均重新分散，從而在凝膠狀態下具有溶膠狀態的黏度。
另外，藉由使其重新分散後放置固定時間，確認是否自溶膠變為凝膠狀態，實施例1至實施例9的懸濁液均再次變為凝膠狀態。藉此，確認本發明的可進行溶膠凝膠轉變的組成物表現出可逆的溶膠凝膠轉變現象。
無
圖1是對關於實施例1及比較例1的懸濁液的溶膠凝膠轉變現象拍攝的影像。

Claims (8)

  1. 一種溶膠凝膠組成物，包含：第一成分，微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉(Microcrystalline cellulose and Carboxymethylcellulose sodium)；第二成分，選自羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、聚乙烯吡咯啶酮乙酸乙烯酯(Polyvinylpyrrolidone vinyl acetate，PVP VA)及其混合物中的任一者；第三成分，選自泊咯沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇酯(Polysorbate)及其混合物中的任一者；以及藥物，所述藥物為(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基胺基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述溶膠凝膠組成物為能夠進行溶膠凝膠轉變的組成物，所述溶膠凝膠轉變為可逆的，藉由自外部施加的物理的力改變黏度，從而產生所述溶膠凝膠轉變。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的溶膠凝膠組成物，其中相對於所述溶膠凝膠組成物的總重量包含1重量%至10重量%的所述第一成分。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述聚山梨醇酯為選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其組合的一種以上。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述溶膠凝膠組成物更包含多元醇。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述多元醇為選自由如下所組成的群組中的一種以上：丙二醇(Propylene Glycol)、丙三醇(Glycerin)、1,3-丁二醇(Butylene Glycol)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol)、聚丙二醇(Polypropylene Glycol)、二丙二醇(Dipropylene Glycol)、戊二醇(Pentylene Glycol)及山梨糖醇(Sorbitol)。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述溶膠凝膠組成物更包含防腐劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的溶膠凝膠組成物，其中所述防腐劑為選自由如下所組成的群組中的一種以上：苯氧基乙醇(Phenoxyethanol)、1,2-己二醇(1,2-Hexanediol)、1,3-丙二醇(1,3-propanediol)、甲基丙二醇(methyl propanediol)、1,2-戊二醇(1,2-pentanediol)、1,2-辛二醇(1,2-octanediol)、1,2-癸二醇(1,2-decanediol)、1,5-戊二醇(1,5-pentanediol)、1,6-己二醇(1,6-hexanediol)、1,8-辛二醇(1,8-octanediol)、1,2-癸二醇(1,2-decanediol)、乙基己基丙三醇(ethylhexylglycerin)、己氧基-丙烷-1,2-二醇(hexoxy-propan-1,2-diol)、庚氧基-丙烷-1,2-二醇(heptoxy-propan-1,2-diol)、辛氧基-丙烷-1,2-二醇(octoxy-propan-1,2-diol)、3-苯氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenoxy-propan-1,2-diol)、3-苄氧基-丙烷-1,2-二醇 (3-benzyloxy-propan-1,2-diol)、3-苯基乙氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenylethyloxy-propan-1,2-diol)、3-苯基丙基氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenylpropyloxy-propan-1,2-diol)、3-甲基苄氧基-丙烷-1,2-二醇(3-methylbenzyloxy-propan-1,2-diol)、失水山梨醇癸酸酯(sorbitan caprylate)、三氯沙(triclosan)、甘寶素(climbazole)、歐托奎雷(1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮，2-胺乙醇)(Octopirox(1-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2(1H)-pyridone,2-aminoethanol))、聚葡萄胺糖(chitosan)、菌綠烯醇(farnesol)、2-丁基辛酸(2-butyloctanoic acid)、2-苄基庚-1-醇(2-Benzylheptan-1-ol)、單月桂酸甘油酯(glycerol monolaurate)、雙(2-硫代吡啶基)鋅1,1'-二氧化物(bis(2-pyridylthio)zinc 1,1'-dioxide)、N,N'-(癸烷-1,10-二基二吡啶-1-基-4-亞烷基)-二辛-1-胺二鹽酸鹽(奧替尼啶二鹽酸鹽)(N,N'-(decane-1,10-diyldipyridin-1-yl-4-ylidene)-dioctan-1-amine dihydrochloride(octenidine dihydrochloride))、瑞香草酚(thymol)、丁香酚(eugenol)、苯甲醇(benzyl alcohol)、2-苯乙醇(2-phenyethyl alcohol)、3-苯基丙醇(3-phenyl propanol)、1-苯氧基-丙-2-醇(1-phenoxy-propan-2-ol)、3-苯氧基丙醇(3-phenoxypropanol)及苄氧基甲醇(benzyloxymethanol)。
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