TWI468165B - 用於玻璃體內注射之低黏性高度絮凝之丙酮特安皮質醇懸浮液 - Google Patents

Description

用於玻璃體內注射之低黏性高度絮凝之丙酮特安皮質醇懸浮液 發明領域

本發明係關於一種使用來治療眼睛疾病或症狀之可注射調配物。更特別的是，本發明係關於一種具有低黏性及高度(即，鬆散)絮凝的懸浮液調配物。該懸浮液調配物包含類固醇特安皮質醇或其它難溶的藥物化合物。

發明背景

包含丙酮特安皮質醇之可注射組成物已經可獲得許多年。商業產品包括康寧樂(Kenalog)-10注射劑(丙酮特安皮質醇可注射懸浮液，USP)及康寧樂-40注射劑(丙酮特安皮質醇可注射懸浮液，USP)，其由必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co.)出售。這些產品各別包含10毫克/毫升或40毫克/毫升的丙酮特安皮質醇。根據其包裝說明書，康寧樂-40注射劑已批准用於某些肌肉內及關節內使用。若在內科醫生的判斷上口服治療不可行或暫時不想要時，在某些實例中，已指示出將康寧樂-40注射劑使用於肌肉內用途而用於內分泌失調、風濕病、膠原症、皮膚病、過敏性狀態、眼科疾病、胃腸病、呼吸性疾病、血液疾病、腫瘤病及水腫狀態。特定批准的眼科適應證為涉及眼睛之嚴重性慢性過敏性及炎性病程，諸如：眼部帶狀疱疹；虹膜炎；虹膜睫狀體炎；脈絡膜視網膜炎；擴散性後葡萄膜炎及脈絡膜炎；視神經炎；交感性眼炎；及前房發炎。已指示出康寧樂-40注射劑用於關節內或囊內給藥及用來注射進入腱鞘中，用於短時間給藥作為下列症狀之補助性治療(以幫助患者渡過急性發作或惡化的難關)：骨關節炎之滑膜炎；類風濕性關節炎；急性及亞急性黏液囊炎；急性痛風性關節炎；上髁炎；急性非特異性腱鞘炎；及外傷後骨關節炎。

最近，使用康寧樂-40注射劑來治療糖尿病性黃斑部水腫已經漸漸更常見。在此用途中，將此產品注射進入罹患糖尿病性黃斑部水腫的患者之玻璃體中。在某些實例中，該產品已由內科醫生或製藥業加工以企圖移除存在於由必治妥施貴寶公司所提供的康寧樂-40注射劑調配物中之防腐劑(即，苄醇)，因為該防腐劑會刺激玻璃體及在眼睛後房中的組織。額外的是，商業可購得的產品必需在搖晃後立即使用以避免沉澱；包裝說明書讀取如下："在[從經搖晃的產品玻瓶]抽取後，勿延遲立即注射以防止在注射器中沉澱。"

所需要為一種經改良的丙酮特安皮質醇懸浮液組成物，其合適於注射進入眼睛中、不會快速沉澱及可容易地經由可提供自身封閉刺穿傷口可能性之小針(例如，27-針規或30-針規)注射。

發明概要

本發明提供一種特別適合於注射進入眼睛中之經改良的丙酮特安皮質醇懸浮液組成物。該經改良的水性懸浮液組成物具有優良的沉澱特徵、容易藉由溫和搖晃再懸浮、無防腐劑且能平順及容易地經由30-針規的針注射。此外，本發明之懸浮液組成物可藉由高溫消毒進行末端消毒。該懸浮液組成物亦合適於除了特安皮質醇外之難溶藥物。

在其它因素當中，本發明以可獲得一具有改良的沉澱特徵之丙酮特安皮質醇懸浮液組成物(相對於現在可獲得的康寧樂-40注射劑丙酮特安皮質醇組成物)之研究結果為基礎。本發明亦以包含相當低量的界面活性劑、具有優異的絮凝性質之丙酮特安皮質醇懸浮液組成物(相對於現在可獲得的康寧樂-40注射劑組成物)之研究結果為基礎，同時其仍然容易地在製造、轉移及裝填操作期間加工且容易擠壓通過27-針規至30-針規的針二者。

較佳實施例之詳細說明

除非其它方面指出，否則全部成份的量皆以重量/體積百分比為基礎來表示。

在較佳的具體實例中，本發明之水性懸浮液組成物基本上由丙酮特安皮質醇、羧甲基纖維素、聚山梨酸酯80、醫藥可接受的張力調整氯化物鹽、緩衝劑及注射用水組成。

丙酮特安皮質醇為一種可藉由已知方法製得且可以微粒形式商業購得之類固醇。丙酮特安皮質醇應該按尺寸製作，以便其平均體積直徑為3-10微米。按尺寸製作技術(諸如球磨)已知且可使用以達到這些顆粒尺寸及分佈需求。本發明之懸浮液組成物包含從35-45毫克/毫升(3.5-4.5%)的丙酮特安皮質醇，較佳為40毫克/毫升(4.0%)的丙酮特安皮質醇。

除了丙酮特安皮質醇外，本發明之懸浮液組成物包含0.45-0.55%的羧甲基纖維素鈉("CMC")。該組成物包含0.5%之CMC較佳。CMC可從多種來源以不同等級商業購得。例如，可從海克力斯有限公司(Hercules Inc.)購得低(7LF PH)、中(7MF PH)及高(7HF PH)黏性等級的CMC。包含在本發明之組成物中的CMC成份為低黏性等級較佳，如此2%在水中的CMC溶液於25℃下之黏性為25-50cps。(如布魯克菲爾德(Brookfield)LVT黏度計，使用具有CP-42轉軸在60rpm下測量)。

本發明之組成物具有黏性2-12cps，且2-9cps較佳及2-8cps最佳。它們慢慢沉澱且容易再懸浮。此相當低的黏性保證該產物容易地在製造、轉移及裝填操作期間加工，且容易地擠壓通過27-針規或30-針規的針。

醫藥懸浮液組成物通常包含界面活性劑以便溼潤及分散藥物顆粒，且所使用的界面活性劑量通常大於完全溼潤各別顆粒所需要的量，因為此過量可幫助讓顆粒容易分散。但是，其極難以達成高絮凝程度。

在康寧樂-40中所使用的聚山梨酸酯80之量為0.04%。但是，已發現若該界面活性劑濃度明顯較低時(例如，0.015%)，顆粒會形成鬆散的絮凝粒，因此產生高絮凝程度。本發明之組成物的低黏性及高絮凝程度保證它們可在溫和搖晃後容易地再分散或再懸浮。因此，本發明之組成物包括減低濃度的界面活性劑(相對於康寧樂-40)，更特別的是，本發明之組成物包含0.002-0.02%的聚山梨酸酯80。該組成物包含0.01-0.02%的聚山梨酸酯80較佳，及該組成物包含0.015%的聚山梨酸酯80最佳。

如於本文中所使用，"絮凝程度"意謂著最後沉澱物體積(即，如為總體積的百分比)對顆粒濃度之比率。例如，含有4%顆粒(藥物)濃度及最後沉澱物體積8%的懸浮液將具有絮凝程度2。類似地，含有4%顆粒濃度及最後沉澱物體積20%之懸浮液組成物將具有絮凝程度5，及含有最後沉澱物體積40%的相同組成物將具有絮凝程度10。

最後沉澱物體積為在延長的室溫儲存後之沉澱物體積且其不明顯隨著額外的儲存時間改變(即，總體積的百分比)。對低黏性懸浮液來說，該最後沉澱物體積可快速到達(例如，在數小時至數天)，但是對中至高黏性系統來說，其可花數天或數週到達最後沉澱物體積。

沉澱物體積可如下測量：將10毫升的懸浮液組成物放置在10毫升有刻度的圓柱體中及記錄沉澱物體積如為時間之函數。例如，若沉澱物在有刻度的圓柱體中上升至標記1毫升時，其代表10%的沉澱物體積。若其不隨著額外的儲存時間明顯改變時，則使用其作為最後沉澱物體積。

本發明之組成物具有絮凝程度大於5，且大於6較佳及大於7最佳。

本發明之組成物亦包含一或多種醫藥上可接受的氯化物鹽作為張力調整劑。最佳的氯化物鹽為氯化鈉。該組成物包含多於一種氯化物鹽較佳。在最佳的具體實例中，該組成物包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及氯化鎂。該張力調整劑以足夠的總量存在，以提供本發明之組成物具有滲透壓濃度250-350mOsm。在一個具體實例中，該組成物包含0.4-0.6%的氯化鈉、0.05-0.1%的氯化鉀、0.04-0.06%的氯化鈣及0.01-0.04%的氯化鎂。

若需要的話，本發明之懸浮液組成物亦包含pH調節劑(諸如NaOH或HCl)，以將該組成物的pH調整至pH 6-7.5。該懸浮液組成物包含一醫藥上可接受的緩衝劑，以將該組成物之pH維持在6-7.5的範圍內。合適的緩衝劑包括醋酸鈉及檸檬酸鈉。該組成物包含醋酸鈉與檸檬酸鈉之組合較佳。

本發明之懸浮液組成物封裝在單位劑量容器(諸如玻璃或塑膠瓶)內較佳。該懸浮液組成物亦可封裝在預先填充的注射器或匣中。

如於本文中所使用，注射"進入眼睛的後房中"包括(但是不限於)注射進入玻璃體主體中、注射進入鞏膜中或之下及外部注射至玻璃體及在眼球筋膜(Tenon’s capsule)下。

在一個具體實例中，本發明係關於一種治療黃斑部水腫(包括(但不限於)糖尿病性黃斑部水腫)或視網膜靜脈閉塞(包括中心性及分枝性視網膜靜脈閉塞)的方法，其包括將上述描述的懸浮液組成物注射進入眼睛後房中。在另一個具體實例中，本發明係關於一種治療手術後發炎的方法，其包括將上述描述的懸浮液組成物注射進入眼睛前房中。在又另一個具體實例中，本發明係關於一種治療在眼睛後房中的眼科疾病或症狀(包括(但不限於)黃斑病變)之方法，其包括將上述描述的懸浮液組成物注射進入眼睛後房中。對治療眼睛疾病或症狀的這些具體實例來說，較佳的是注射本發明之組成物(例如，進入玻璃體中或在眼睛後房中的其它場所中，或進入前房中)，以便輸送初始劑量4毫克的丙酮特安皮質醇(例如，100微升40毫克/毫升的懸浮液組成物)，與隨後如在治療程序上需要的劑量。

在更另一個具體實例中，本發明係關於一種在玻璃體切除術程序期間提高玻璃體視覺之方法。在此具體實例中，玻璃狀體內地給藥本發明之組成物以便輸送1至4毫克的丙酮特安皮質醇(例如，25-100微升40毫克/毫升的懸浮液組成物)。

在另一個具體實例中，本發明係關於除了特安皮質醇外的難溶藥物之懸浮液組成物。如於本文中所使用，"難溶藥物"為一種在22℃下於pH7.5的磷酸鹽緩衝鹽液中具有溶解度少於1毫克/毫升之藥物。該懸浮液組成物基本上由該難溶的藥物化合物、羧甲基纖維素、聚山梨酸酯80或四丁酚醛、一醫藥可接受的張力調整氯化物鹽、選擇性一緩衝劑、選擇性一pH調節劑及注射用水組成。該懸浮液組成物具有pH從6-7.9、黏性2-12cps及絮凝程度大於5。該懸浮液組成物基本上由下列組成較佳：

a)0.5至8.0%(w/v)的難溶藥物，其中該藥物具有平均體積直徑3-10微米；

b)0.45-0.55%(w/v)的羧甲基纖維素鈉；

c)0.002-0.02%(w/v)的聚山梨酸酯80或四丁酚醛；

d)一或多種醫藥上可接受的氯化物鹽作為張力調整劑；

e)注射用水；

f)選擇性一緩衝劑；及

g)選擇性一pH調節劑以將pH調整至6-7.9。

對具有難溶藥物化合物濃度範圍從0.5-2%之組成物來說，該聚山梨酸酯80或四丁酚醛的較佳濃度為0.002-0.01%。對具有難溶藥物化合物濃度範圍從2-8%之組成物來說，該聚山梨酸酯80或四丁酚醛的較佳濃度為0.01-0.02%。

在一個具體實例中，該難溶藥物可為用來治療黃斑部水腫、視網膜靜脈閉塞、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、乾型老年性黃斑病變或溼型老年性黃斑病變的藥物。此難溶藥物的一個實施例為坦度螺酮(tandospirone)。

本發明亦關於一種治療眼科病症的方法，其包括藉由玻璃狀體內注射給藥一實質上由下列組成之懸浮液組成物：

a)0.5至8.0%(w/v)的難溶藥物，其中該藥物具有平均體積直徑3-10微米；

b)0.45-0.55%(w/v)的羧甲基纖維素鈉；

c)0.002-0.02%(w/v)的聚山梨酸酯80或四丁酚醛；

d)一或多種醫藥上可接受的氯化物鹽作為張力調整劑；

e)注射用水；

f)選擇性一緩衝劑；及

g)選擇性一pH調節劑以將pH調整至6-7.9。

在下列實施例中闡明本發明的某些具體實例。

實施例1：

康寧樂-40之組成物顯示在下列表1.1中。其包含4%的丙酮特安皮質醇及0.04%的聚山梨酸酯80。此懸浮液之黏性為約14cps。

藉由雷射光繞射(微崔克(Microtrac)S3000)來測量數個批號的顆粒尺寸資料及顯示在表1.2中。多個批號的康寧樂-40之粒徑中值範圍從13至22微米。

將康寧樂-40懸浮液擠壓通過已接附至1毫升結核菌素注射器之半英吋30針規的針所需要之力量提供在表1.3中。結果顯示出康寧樂-40懸浮液會堵塞30針規的針。所需要的力量相當可變及高。由於此懸浮液之大顆粒尺寸造成針堵塞。

康寧樂-40懸浮液組成物經測量具有最後沉澱物體積約14%，因此具有絮凝程度3.5。因此，此懸浮液僅有輕微的絮凝(相對於本發明之懸浮液組成物)。

實施例2

製備含有不同濃度的聚山梨酸酯80但是沒有CMC之丙酮特安皮質醇懸浮液，如顯示在表2.1中。在這些組成物中所使用的丙酮特安皮質醇物質之平均體積顆粒尺寸為5-6微米(使用微崔克S3000裝置測量)。

在這些調配物上，藉由將10毫升的每個樣品放置在分別的10毫升有刻度之圓柱體中及記錄沉澱物體積如為時間的函數來進行沉澱研究。研究康寧樂-40作為對照。結果提供在表2.2中。這些結果顯示出含有聚山梨酸酯80濃度少於0.02%的4%特安皮質醇調配物具有高最後沉澱物體積。對這些組成物來說，該沉澱物體積在一天內安定且7天不改變。這些樣品的絮凝程度範圍從9.5至13.5，此指示出該組成物高度絮凝。但是，含有聚山梨酸酯80濃度0.02%及較高的調配物在有刻度的圓柱體之底部處形成一緻密的沉澱物層。在那些實例中，該沉澱物體積少於10%及絮凝程度為約2。因此，含有聚山梨酸酯80濃度的調配物未高度絮凝。

實施例3

含有0.015%聚山梨酸酯80及不同濃度CMC的4%丙酮特安皮質醇懸浮液之組成物描述在下列表3.1中。在這些組成物中所使用的丙酮特安皮質醇物質之平均體積顆粒尺寸為5-6微米(使用微崔克S3000裝置測量)。

在這些調配物上，藉由將10毫升的每個樣品放置在分別的10毫升有刻度之圓柱體中及記錄沉澱物體積如為時間的函數進行沉澱研究。結果提供在表3.2中。在每個實例中的絮凝程度皆>10。因此，這些組成物為本發明之高度絮凝的組成物之典型實施例。

實施例4

本發明之典型組成物的懸浮液組成物描述在下列表4.1中。此調配物具有4%丙酮特安皮質醇及0.015%聚山梨酸酯80。此調配物的黏性為約5cps。(布魯克菲爾德LVT黏度計，使用CP-42轉軸在60rpm下。)

此組成物的典型批號之顆粒尺寸測量提供在表4.2中(使用微崔克S3000裝置測量)。粒徑中值為5.6微米。

將此組成物擠壓通過已接附至1毫升結核菌素注射器之半英吋30針規的針所需要之力量提供在表4.3中。結果顯示出所需要的力量更小於康寧樂-40懸浮液所需要之力量(參見實施例1，表1.3)。於此實例中，30針規的針並無堵塞。

亦進行在實施例2中所描述的型式之沉澱研究及組成物K具有絮凝程度約13，此指示出其為一高度絮凝的組成物。

實施例5

在下列表5.1中提供1%及8%坦度螺酮懸浮液的組成物。

Claims (14)

1. 一種特別適合於注射進入眼睛中的水性懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物不包含防腐劑、具有pH從6-7.5、黏性2-12cps及絮凝程度大於5，及其中該懸浮液組成物基本上由下列組成：a)3.5-4.5%(w/v)的丙酮特安皮質醇，其具有平均體積直徑3-10微米；b)0.45-0.55%(w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0.02%(w/v)的聚山梨酸酯80；d)一或多種醫藥上可接受的氯化物鹽作為張力調整劑，其總量足以造成懸浮液組成物具有滲透壓濃度從250-350mOsm；e)一緩衝劑；f)注射用水；及g)選擇性一pH調節劑以將pH調整至6-7.5。
2. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物具有絮凝程度大於6。
3. 如申請專利範圍第2項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物具有絮凝程度大於7。
4. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該丙酮特安皮質醇的濃度為4%(w/v)。
5. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該羧甲基纖維素鈉具有一分子量，使得2%(w/v)在水中的羧甲基纖維素鈉溶液於25℃下具有黏性25-50cps。
6. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該羧甲基纖維素鈉的濃度為0.5%(w/v)。
7. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該聚山梨酸酯80的濃度為0.01-0.02%(w/v)。
8. 如申請專利範圍第7項之懸浮液組成物，其中該聚山梨酸酯80的濃度為0.015%(w/v)。
9. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及氯化鎂。
10. 如申請專利範圍第9項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物包含0.4-0.6%(w/v)的氯化鈉、0.05-0.1%(w/v)的氯化鉀、0.04-0.06%(w/v)的氯化鈣及0.01-0.04%(w/v)的氯化鎂。
11. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該緩衝劑包含醋酸鈉與檸檬酸鈉。
12. 如申請專利範圍第1項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物具有黏性2-9cps。
13. 如申請專利範圍第12項之懸浮液組成物，其中該懸浮液組成物具有黏性2-8cps。
14. 一種懸浮液組成物於製造一藥劑的用途，該藥劑係用於在玻璃狀體切除術期間藉由玻璃狀體內注射來遞送1至4mg的丙酮特安皮質醇以提高玻璃狀體視覺，該懸浮液組成物基本上由下列組成：a)3.5-4.5%(w/v)的丙酮特安皮質醇，其中該藥物具有平均體積直徑3-10微米； b)0.45-0.55%(w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0.02%(w/v)的聚山梨酸酯80；d)一或多種醫藥上可接受的氯化物鹽作為張力調整劑；e)注射用水；f)選擇性一緩衝劑；及g)選擇性一pH調節劑以將pH調整至6-7.9。