CN114206348A - 可注射曲安奈德配制品 - Google Patents

Abstract

本公开文本涉及醋酸曲安奈德的药物混悬液、生产此类混悬液的方法和使用此类混悬液的方法。本公开文本的药物混悬液是稳定的并且适合经由30号微针通过脉络膜上注射施用。

Description

可注射曲安奈德配制品

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月16日提交的美国申请号62/834,554的优先权，将所述申请的内容通过引用整体特此并入。

技术领域

本公开文本涉及含有醋酸曲安奈德的可注射药物混悬液及其制备方法。

背景技术

醋酸曲安奈德是具有抗炎活性的合成皮质类固醇。

是FDA批准的醋酸曲安奈德混悬液，其通过玻璃体内注射施用，用于治疗眼部障碍，包括交感神经性眼炎、颞动脉炎、葡萄膜炎和对局部类固醇无反应的眼部炎性病症。

通过眼部注射施用混悬液存在许多挑战。例如，混悬液产品必须适用于均匀的产品，适用于储存稳定，并且对于施用，易于再悬浮/再分散以提供能够通过针(优选微针)递送而不会堵塞或在注射中不需要使用过大的力的均匀混悬液。

以剧烈摇晃和急速来解决这些挑战。在施用前，

产品必须“在使用前剧烈摇晃10秒以确保均匀的混悬液。”(

处方标签，第2.3节施用准备)。说明书进一步提供了“应毫不迟延地注射

以防止在注射器中沉降”。

因此，需要适用于眼部注射的稳定且易于再悬浮/再分散的含有醋酸曲安奈德的混悬液。

本公开文本提供了有利的含有醋酸曲安奈德的混悬液，其易于再悬浮/再分散，并且在服从最新监管指南的情况下，基本上不含与醋酸曲安奈德活性成分无关的可见颗粒物质。

发明内容

本公开文本提供了一种醋酸曲安奈德混悬液，其具有改善的物理参数(诸如基本上不含聚集体、基本上不含微粒、粘度、絮凝程度和沉降时间)，使得所述混悬液可以包装在合适的容器中，其中每个容器中具有一致的醋酸曲安奈德重量和化验含量。本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液非常适合于眼部注射，尤其适合于通过脉络膜上注射到眼睛的后部区域。

在一个方面，本公开文本提供了基本上不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德药物混悬液。在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含可见的(例如，大于约100μm的颗粒)外来颗粒(即，与醋酸曲安奈德活性成分无关的微粒物质)，如通过本文所述方法确定。此外，在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含聚集的醋酸曲安奈德颗粒(或聚集体)，如通过本文所述方法确定。

在一些实施方案中，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其包含：

(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和

(b)润湿剂；

其中所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。

在一个方面，本公开文本提供了一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₇₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过实施例3中所述注射力测试确定。在一些实施方案中，进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f，如通过注射力测试确定(即，所述混悬液基本上不含聚集体)。

在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德和润湿剂，其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿的平均滑动力。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。在一些实施方案中，所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>中所述的目视检查方法确定。在一些实施方案中，所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<1790>中所述的破坏性样品制备和目视检查方法确定。

本公开文本还提供了一种制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₇₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

在一个方面，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种一张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德的混合物加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm；和润湿剂，其中通过1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.30牛顿(N)的平均滑动力。在一些实施方案中，所述混悬液包含至少约0.02％w/v的润湿剂。

在一个方面，本公开文本提供了药物混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德和润湿剂，其中通过1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.30牛顿(N)的平均滑动力，并且所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。在一些实施方案中，所述混悬液包含至少约0.02％w/v的润湿剂。

在一些实施方案中，所述润湿剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

在一个方面，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其基本上由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm，

(b)从约0.50％至约0.60％的氯化钠(％w/v)，

(c)从约0.4％至约0.6％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)从约0.01％至约0.03％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)从约0.06％至约0.09％的氯化钾(％w/v)，

(f)从约0.03％至约0.06％的氯化钙(％w/v)，

(g)从约0.01％至约0.05％的氯化镁(％w/v)，

(h)从约0.30％至约0.50％的乙酸钠(％w/v)，

(i)从约0.10％至约0.25％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂。

在一个方面，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其基本上由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，

(b)从约0.50％至约0.60％的氯化钠(％w/v)，

(c)从约0.4％至约0.6％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)从约0.01％至约0.03％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)从约0.06％至约0.09％的氯化钾(％w/v)，

(f)从约0.03％至约0.06％的氯化钙(％w/v)，

(g)从约0.01％至约0.05％的氯化镁(％w/v)，

(h)从约0.30％至约0.50％的乙酸钠(％w/v)，

(i)从约0.10％至约0.25％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

本公开文本还提供了一种制备醋酸曲安奈德混悬液的方法，其包括以下步骤：

(a)将一种或多种润湿剂、一种或多种张度剂、一种或多种pH缓冲剂和醋酸曲安奈德颗粒加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

本公开文本还提供了醋酸曲安奈德混悬液，其根据本文公开的方法制备。

在一个方面，本公开文本提供了一种包装的产品，其包含在合适的容器中的如本文公开的醋酸曲安奈德混悬液。

本公开文本提供了一种试剂盒，其包含：(a)在合适的容器中的如本文公开的醋酸曲安奈德混悬液，和(b)用于脉络膜上注射所述混悬液的混悬液递送系统。在一些实施方案中，所述混悬液递送系统包括注射器和至少一个微针。在一些实施方案中，所述微针的直径是约30号，并且所述微针的长度选自900μm和1100μm。

本公开文本还提供了治疗有需要的患者的眼部障碍的方法，其通过以下方式进行：通过脉络膜上注射将有效量的本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液施用于所述患者的眼睛的后部区域。

附图说明

图1示出了基本上不含聚集体的分散的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。

图2示出了含有聚集体的分散的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。

图3示出了含有聚集体的稠密的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。

图4A示出了在超声处理之前本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。图4B示出了在超声处理之后本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。

图5示出了描述根据本公开文本的用于制备基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的方法的流程图。

图6示出了通过33号¹/₂英寸针分配0.3mL根据本文公开的方法制备的药物混悬液所需的注射力(g^f)的图。如红色虚线所指示，取3-16秒的读数以确定适当的超声处理终点。

图7示出了从根据所公开的方法制备的TA混悬液的分析中获得的组合注射力结果。数据是由质地分析仪在15次注射力分析中重复的10个读数/s的组合。

图8示出了从根据所公开的方法制备的TA混悬液的分析中获得的排序的注射力结果。数据是通过将由质地分析仪在15次注射力分析中重复的10个读数/s的组合分类而获得的。

图9示出了基于通过33号¹/₂英寸针分配0.3ml根据所公开的方法制备的TA混悬液样品所需的力计算的注射力分布。

图10示出了来自实验设计研究的注射力分布结果。

图11示出了用于针对基本上不含微粒且不含聚集体的TA可注射混悬液确定注射力的示例注射器设置。

具体实施方式

定义

贯穿本公开文本，引用了各种专利、专利申请和出版物。出于所有目的，将这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日所已知的最新技术状态。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情形下，以本公开文本为准。

为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。

当紧接在数值之前时，术语“约”意指范围(例如，该值加或减10％)。例如，除非本公开文本的上下文另有指示，或与这样的解释不一致，否则“约50”可以意指45至55，“约25,000”可以意指22,500至27,500等。例如，在如“约49、约50、约55、……”的数值列表中，“约50”意指延伸到小于与前一值和后一值之间的一个或多个间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应鉴于本文提供的术语“约”的定义来理解。类似地，当在一系列数值或值范围(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)之前时，术语“约”分别指该系列中的所有值或所述范围的端点。

“施用”包括任何施用方式。“施用”还可以包括开处或填写包含具体化合物的剂型的处方。“施用”还可以包括提供进行涉及具体化合物或包含所述化合物的剂型的方法的指导。在一些实施方案中，“施用”包括通过美国公开号US 2015/0258120、US 2010/0256597和US 2018/0042765中所述的方法进行脉络膜上注射，出于所有目的将其中的每一个通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，“施用”包括使用美国公开号US 2017/0112665中所述的装置进行脉络膜上注射，出于所有目的将其通过引用以其整体并入。

术语“脉络膜上腔(suprachoroidal space)”可与脉络膜上(suprachoroidal)、SCS、脉络膜上(suprachoroid)和脉络膜上(suprachoroidia)互换使用，并且描述了布置于巩膜与脉络膜之间的眼睛区域中的潜在空间。这个区域主要由源自两个相邻组织中的每一个的长色素沉着过程的紧密堆积层构成；然而，由于在脉络膜上腔和相邻组织中流体或其他物质的积聚，在这个区域中可能产生空间。如本文所用的术语“睫状体上间隙”被SCS所涵盖，并且是指与睫状体、小梁网和角膜缘相邻的SCS最前部分。本领域技术人员应理解，脉络膜上腔通常由于眼睛的一些疾病状态或作为一些创伤或外科手术干预的结果而因液体积聚被扩张。然而，在本说明书中，通过将药物配制品输注到脉络膜上以产生脉络膜上腔(其被药物配制品填充)而有意地产生流体积聚。不希望受理论束缚，据信SCS区域用作葡萄膜巩膜外流路径(即，眼睛的使流体从眼睛的一个区域移动到另一个区域的自然过程)并且在脉络膜从巩膜上脱离的情况下成为真实空间。

“絮凝度”意指最终沉积物体积(即，占总体积的百分比)与颗粒浓度的比率。例如，颗粒浓度为2％并且最终沉积物体积为30％的混悬液将具有15的絮凝度。类似地，颗粒浓度为2％并且最终沉积物体积为40％的混悬液具有20的絮凝度。

“滑动力”意指在克服静摩擦后维持柱塞运动所需的力。如本文所用，“滑动力”是在注射器活塞运动时在1秒与7秒之间测量的。

“注射力测试”意指实施例3中所述的注射器力测试。在一些实施方案中，注射力测试用于确定本公开文本的混悬液是否可注射(例如，混悬液基本上不含引起流动阻力并且阻止通过33G¹/₂号针的可注射性的TA聚集体)。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开文本中可互换使用，并且是指化合物或其盐、溶剂化物或酯的量，其在施用至患者时能够执行预期的结果。例如，有效量的醋酸曲安奈德混悬液是减轻患者的眼部疾病的至少一种症状(诸如与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、和糖尿病性黄斑水肿)所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将取决于多种状况而变化，所述多种状况包括但不限于所述障碍的严重程度、患者的体型和健康以及施用途径。熟练的医师可以使用医学领域中已知的方法容易地确定适当的量。

醋酸曲安奈德混悬液、包装的产品和试剂盒

本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，所述醋酸曲安奈德混悬液是稳定的、易于再悬浮/再分散、基本不含微粒并且适合通过脉络膜上注射施用。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其物理特性(例如，基本上不含微粒且不含聚集体、絮凝度、粘度、通过微针递送混悬液所需的平均滑动力、可注射性、粒度分布)来表征，使它们适合以一致的醋酸曲安奈德重量和化验含量在每个容器中以及适合通过眼内注射施用。

在一些实施方案中，本公开文本提供了基本上不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德药物混悬液。在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含可见的(例如，大于约100μm的颗粒)外来颗粒(即，与醋酸曲安奈德活性成分无关的微粒物质)，如通过本文所述方法确定。此外，在此类实施方案中，所述醋酸曲安奈德药物混悬液基本上不含醋酸曲安奈德聚集颗粒(或不含聚集体)，如通过本文所述方法确定。

对于参考，图1示出了基本上不含聚集体的分散的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析；图2示出了含有聚集体的分散的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析；并且图3示出了含有聚集体的稠密的醋酸曲安奈德混悬液的显微分析。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含微粒且不含聚集体，如通过本领域已知的任何合适方法确定。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含聚集体，如通过实施例3中所述注射力测试确定(即，所述混悬液基本上不含引起流动阻力并且降低可注射性的TA聚集体)。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含聚集体，如通过以下表征：如通过注射力测试确定的不超过约780g^f、不超过约760g^f、不超过约740g^f、不超过约720g^f、不超过约700g^f、不超过约680g^f、不超过约660g^f或不超过640g^f的混悬液的注射力分布(D_f90)。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含聚集体，如通过以下表征：如通过实施例3中所述的注射力测试确定的不超过约760g^f的混悬液的注射力分布(D_f90)。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其可注射性进行描述(即，混悬液通过小号针而不堵塞的能力)。在一些实施方案中，本公开文本提供了混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中约100μL的醋酸曲安奈德混悬液通过30号针分配而不堵塞。在其他实施方案中，本公开文本提供了混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中约300μL的醋酸曲安奈德混悬液通过33号针分配而不堵塞。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>测试方法或USP<1790>测试方法确定。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含微粒，如通过显微术和/或光遮蔽(诸如USP<788>方法1光遮蔽颗粒计数测试(Light Obscuration Particle Count Test))确定，以评估混悬液中微粒物质的存在。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于混悬液中醋酸曲安奈德的粒度进行描述。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基本上不含粒度大于约150μm、大于约200μm、大于约250μm、大于约300μm、大于约350μm、大于约400μm、大于约450μm或大于约500μm的醋酸曲安奈德颗粒。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₁₀小于约3.0μm、小于约2.5μm、小于约2.0μm、小于约1.5μm、小于约1.0μm、或小于约0.5μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₁₀小于约1.0μm。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约7.0μm、小于约6.0μm、小于约5.0μm、小于约4.0μm、或小于约3.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约5.0μm。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₉₀小于约12.0μm、小于约11.0μm、小于约10.0μm、小于约9.0μm、小于约8.0μm、小于约7.0μm、或小于约5.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₉₀小于约10.0μm。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)进行表征。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为从约80μm至约120μm，包括约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约105μm和约115μm，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为从约90μm至约110μm。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为约80μm、85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约105μm、约115μm、或约120μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为约100μm。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其絮凝度进行表征。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有从约15至约20的絮凝度，包括约16、约17、约18和约19，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有约15、约16、约17、约18、约19或约20的絮凝度。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有约17的絮凝度。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有至少约15、至少约16、至少约17、至少约18、至少约19或至少约20的絮凝度。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有至少约15的絮凝度。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有至少约17的絮凝度。

在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有大于约50μm、大于约45μm、大于约40μm、大于约35μm、大于约30μm、大于约25μm、大于约20μm、大于约15μm、大于约10μm、或大于约5μm的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约50μm或更大的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约40μm或更大的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约30μm或更大的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约20μm或更大的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约10μm或更大的微粒或聚集体。在一些实施方案中，基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的特征在于基本上没有尺寸约5μm或更大的微粒或聚集体。

在一些实施方案中，本公开文本提供了基本上不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德药物混悬液。在一些实施方案中，所述药物混悬液不含微粒且不含聚集体，如通过本领域已知的任何合适测试方法确定。在一些实施方案中，用于评估本公开文本的混悬液中的可见微粒物质的测试方法是USP<790>测试方法或USP<1790>测试方法(版本USP 42-NF37)。在一些实施方案中，除了前述评估本公开文本的混悬液中可见微粒物质的存在的方法之外，还使用光遮蔽或显微术方法。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其再分散性进行描述(即，储存的混悬液在剧烈搅拌时提供不含聚集体的均匀混悬液的能力)。在一些实施方案中，本公开文本提供了混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中剧烈搅拌10秒后，搅拌的混悬液的显微分析表明目视分散并且不含聚集体的均质混悬液。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其粘度进行表征。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于粘度为从约5cPs至约20cPs，包括约6cPs、约7cPs、约8cPs、约9cPs、约10cPs、约11cPs、约12cPs、约13cPs、约14cPs、约15cPs、约16cPs、约17cPs、约18cPs和约19cPs，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于粘度为从约8cPs至约12cPs。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于粘度为约5cPs、约6cPs、约7cPs、约8cPs、约9cPs、约10cPs、约11cPs约12cPs、约13cPs、约14cPs、约15cPs、约16cPs、约17cPs、约18cPs、约19cPs或约20cPs。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于粘度为约10cPs。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其沉降时间进行表征。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有以下沉降时间：

时间(h)	沉积(％)
		0	102.0
1	91.8
		2	81.6
3	68.4
		4	68.4
6	68.4
		7	68.4
8	68.4

如本文所用，“沉降时间”通过以下程序确定(本文称为“沉降测试”)：

(a)将醋酸曲安奈德混悬液再分散以制备均质混悬液。可以通过剧烈摇晃容纳混悬液的瓶或通过使用外部混合器将混悬液混合来实现再分散。

(b)将大约10mL的分散的醋酸曲安奈德混悬液转移到10mL量筒中。

(c)在初始读数时记录醋酸曲安奈德混悬液(mL)在量筒中的高度。

(d)约每小时监测一次混悬液，持续最多约8小时，或直到混悬液沉降。

(e)将结果记录在如下所示表中；记录混悬液的以mL为单位的数据，并且然后基于初始读数转化为百分比。

时间	混悬液高度(“SH”)(mL)	沉积(％)
			T＝0hr		(SH<sub>T＝0</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
T＝1hr		(SH<sub>T＝1</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
			T＝2hr		(SH<sub>T＝2</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
T＝3hr		(SH<sub>T＝3</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
			T＝4hr		(SH<sub>T＝4</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
T＝5hr		(SH<sub>T＝5</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
			T＝6hr		(SH<sub>T＝6</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
T＝7hr		(SH<sub>T＝7</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100
			T＝8hr		(SH<sub>T＝8</sub>/SH<sub>T＝0</sub>)x 100

在一些实施方案中，本公开文本提供了醋酸曲安奈德混悬液，其包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德和润湿剂，其中所述组合物基本上不含微粒且不含聚集体。

在一些实施方案中，本公开文本的药物混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和润湿剂；其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿的平均滑动力。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.02％w/v的润湿剂。在一些实施方案中，所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

在一些实施方案中，通过1100μm长度的30号针注射本公开文本的混悬液提供小于约1.20N的平均滑动力，包括小于约1.15N、小于约1.10N、小于约1.05N、小于约1.00N、小于约0.90N、小于约0.85N、小于约0.80N、小于约0.75N、小于约0.70N、小于约0.65N、小于约0.60N、小于约0.55N、小于约0.50N、小于约0.45N和小于约0.40N。在一些实施方案中，通过1100μm长度的30号针注射本公开文本的混悬液提供约1.20N的平均滑动力，包括约1.15N、约1.10N、约1.05N、约1.00N、约0.90N、约0.85N、约0.80N、约0.75N、约0.70N、约0.65N、约0.60N、约0.55N、约0.50N、约0.45N和约0.40N。在一些实施方案中，通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约0.9N、约0.8N或约0.7N的平均滑动力。

在一些实施方案中，本公开文本提供了混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm；和润湿剂，其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿(N)的平均滑动力。在一些实施方案中，本公开文本提供了混悬液，其含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是约100μm；和润湿剂，其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿(N)的平均滑动力。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.02％w/v的润湿剂。在一些实施方案中，所述润湿剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，通过900μm至1100μm长度的30号针注射本公开文本的混悬液提供小于约1.20N的平均滑动力，包括小于约1.15N、小于约1.10N、小于约1.05N、小于约1.00N、小于约0.90N、小于约0.85N、小于约0.80N、小于约0.75N、小于约0.70N、小于约0.65N、小于约0.60N、小于约0.55N、小于约0.50N、小于约0.45N和小于约0.40N。在一些实施方案中，通过900μm至1100μm长度的30号针注射本公开文本的混悬液提供约1.20N的平均滑动力，包括约1.15N、约1.10N、约1.05N、约1.00N、约0.90N、约0.85N、约0.80N、约0.75N、约0.70N、约0.65N、约0.60N、约0.55N、约0.50N、约0.45N和约0.40N。

本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液基于其组成进行表征。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液包含约5mg/mL、约8mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL或约80mg/mL的醋酸曲安奈德和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液包含至少约15mg/mL、至少约20mg/mL、至少约25mg/mL、至少约30mg/mL、至少约35mg/mL、至少约40mg/mL、至少约45mg/mL、至少约50mg/mL或至少约55mg/mL的醋酸曲安奈德和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液包含至少约35mg/mL的醋酸曲安奈德和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

适合通过脉络膜上注射施用的药物赋形剂是本领域技术人员已知的，包括例如等渗剂、粘度剂、润湿剂、pH缓冲剂和溶剂。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液包含等渗剂。在一些实施方案中，所述等渗剂选自磺丁基醚β-环糊精钠、氯化钙、右旋糖、二甲基-β-环糊精、甘油、羟乙基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、氯化镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖醇、氯化钾、氯化钠和三甲基-β-环糊精。在一些实施方案中，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液包含粘度剂。在一些实施方案中，所述粘度剂选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、硫酸铵、凹凸棒石、膨润土、磺丁基醚β-环糊精钠、海藻酸钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、角叉菜胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、角豆胶(ceratonia)、白地蜡(ceresin)、鲸蜡硬脂醇、棕榈酸鲸腊酯、壳聚糖、胶态二氧化硅、玉米糖浆固体、环甲硅油、糊精、乙基纤维素、明胶、结冷胶、甘油、山嵛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、瓜尔豆胶、锂蒙脱石、氢化棕榈油、氢化植物油I型、疏水胶态二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、微晶纤维素、和羧甲基纤维素钠、改性淀粉、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、果胶、聚卡波非、聚右旋糖、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯醇、海藻酸钾、聚维酮、海藻酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、支链淀粉、皂石、海藻酸钠、氯化钠、淀粉、硬脂酸、硬脂醇、蔗糖、黄蓍胶、海藻糖、和黄原胶。在一些实施方案中，所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液包含润湿剂。在一些实施方案中，所述润湿剂选自醇(诸如乙醇)、单油酸甘油酯、苄索氯铵、多库酯钠、乳化蜡BP、羟丙甲纤维素、磷脂、聚乙烯烷基醚、月桂基硫酸钠、三辛精、苯扎氯铵、溴棕三甲铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、黄原胶、α生育酚、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、乳化蜡USP、月桂酸甘油酯、肉豆蔻醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚山梨醇酯80、二月桂酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、泰洛沙泊、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施方案中，所述润湿剂是泰洛沙泊。在一些实施方案中，所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液包含pH缓冲剂。在一些实施方案中，所述pH缓冲剂选自乙酸、己二酸、氨溶液、磷酸铵、硫酸铵、精氨酸、天冬酰胺、硼酸、碳酸钙、乳酸钙、磷酸三钙、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、二乙醇胺、甘氨酸、组氨酸、羟乙基哌嗪乙磺酸、赖氨酸乙酸盐、赖氨酸盐酸盐、马来酸、苹果酸、葡甲胺、蛋氨酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、三乙醇胺和氨丁三醇。在一些实施方案中，所述pH缓冲剂包含乙酸钠和柠檬酸钠。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液包含pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、氨水、二乙醇胺、葡甲胺、柠檬酸钠、乙酸、己二酸、氯化铵、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸内酯、乳酸、马来酸、苹果酸、磷酸二氢钠、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、氢氧化钙、单乙醇胺、碳酸氢钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、三乙醇胺和氨丁三醇。在一些实施方案中，所述pH调节剂包含氢氧化钠和盐酸。

在一些实施方案中，本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液使用其组成和物理特性的组合进行表征。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是约80μm至约120μm，

(b)从约0.4％至约0.6％的一种或多种粘度剂(％w/v)，

(c)从约0.01％至约0.03％的一种或多种润湿剂(％w/v)，

(d)从约0.6％约至约0.8％的一种或多种张度剂(％w/v)，

(e)从约0.5％至约0.7％的一种或多种pH缓冲剂(％w/v)，

(f)注射用水，以及

(g)任选地，pH调节剂。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是约80μm至约120μm，

(b)从约0.50％至约0.60％的氯化钠(％w/v)，

(c)从约0.4％至约0.6％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)从约0.01％至约0.03％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)从约0.06％至约0.09％的氯化钾(％w/v)，

(f)从约0.03％至约0.06％的氯化钙(％w/v)，

(g)从约0.01％至约0.05％的氯化镁(％w/v)，

(h)从约0.30％至约0.50％的乙酸钠(％w/v)，

(i)从约0.10％至约0.25％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是约80μm至约120μm，

(b)约0.5％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(c)约0.02％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(d)约0.7％的一种或多种张度剂(％w/v)，

(e)约0.6％的一种或多种缓冲剂(％w/v)，

(f)注射用水，以及

(g)任选地，pH调节剂。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)约0.40mg/mL的醋酸曲安奈德，其中所述醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)是从约80μm至约120μm，

(b)约0.55％的氯化钠(％w/v)，

(c)约0.5％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)约0.02％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)约0.075％的氯化钾(％w/v)，

(f)约0.048％的氯化钙(％w/v)，

(g)约0.03％的氯化镁(％w/v)，

(h)约0.39％的乙酸钠(％w/v)，

(i)约0.17％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，

(b)从约0.4％至约0.6％的一种或多种粘度剂(％w/v)，

(c)从约0.01％至约0.03％的一种或多种润湿剂(％w/v)，

(d)从约0.6％约至约0.8％的一种或多种张度剂(％w/v)，

(e)从约0.5％至约0.7％的一种或多种pH缓冲剂(％w/v)，

(f)注射用水，以及

(g)任选地，pH调节剂，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)从约0.35至约0.45mg/mL的醋酸曲安奈德，

(b)从约0.50％至约0.60％的氯化钠(％w/v)，

(c)从约0.4％至约0.6％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)从约0.01％至约0.03％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)从约0.06％至约0.09％的氯化钾(％w/v)，

(f)从约0.03％至约0.06％的氯化钙(％w/v)，

(g)从约0.01％至约0.05％的氯化镁(％w/v)，

(h)从约0.30％至约0.50％的乙酸钠(％w/v)，

(i)从约0.10％至约0.25％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德，

(b)约0.5％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(c)约0.02％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(d)约0.7％的一种或多种张度剂(％w/v)，

(e)约0.6％的一种或多种缓冲剂(％w/v)，

(f)注射用水，以及

(g)任选地，pH调节剂，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液主要由以下组成：

(a)约0.40mg/mL的醋酸曲安奈德，

(b)约0.55％的氯化钠(％w/v)，

(c)约0.5％的羧甲基纤维素钠(％w/v)，

(d)约0.02％的聚山梨醇酯80(％w/v)，

(e)约0.075％的氯化钾(％w/v)，

(f)约0.048％的氯化钙(％w/v)，

(g)约0.03％的氯化镁(％w/v)，

(h)约0.39％的乙酸钠(％w/v)，

(i)约0.17％的柠檬酸钠(％w/v)，

(j)注射用水，以及

(k)任选地，pH调节剂，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

在一个方面，本公开文本提供了一种包装的产品，其包含在合适的容器中的本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液。用于眼部施用的混悬液的合适容器是本领域技术人员已知的并且包括但不限于玻璃小瓶以及吹气、填充和密封容器。在一些实施方案中，所述合适的容器是玻璃小瓶。在一些实施方案中，所述玻璃小瓶容纳从约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL或约1.5mL的本公开文本的混悬液。在一些实施方案中，所述玻璃小瓶容纳约0.9mL的本公开文本的混悬液。在一些实施方案中，所述玻璃小瓶容纳从约0.5mL至约1.5mL的本公开文本的混悬液，包括约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL和约1.4mL，包括其间的所有范围。

在一个方面，本公开文本提供了试剂盒，其包含本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液。在一些实施方案中，本公开文本的试剂盒包含：

(a)在合适的容器中的本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液，以及

(b)用于脉络膜上注射所述混悬液的混悬液递送系统。

在一些实施方案中，所述合适的容器是玻璃小瓶。在一些实施方案中，所述玻璃容纳约0.9mL的本公开文本的混悬液。

在一些实施方案中，所述混悬液递送系统包括注射器和至少一个微针。在一些实施方案中，所述微针的直径是约30号。在一些实施方案中，所述微针的长度选自900μm和1100μm。

在一些实施方案中，本公开文本的试剂盒包含：

(a)在玻璃小瓶中的约0.9mL的本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液，

(b)小瓶适配器，以及

(c)混悬液递送系统，所述混悬液递送系统包括

(i)注射器，

(ii)900μm长度的30号微针，以及

(iii)1100μm长度的30号微针。

醋酸曲安奈德混悬液方法

本公开文本提供了用于制备醋酸曲安奈德混悬液的方法，所述醋酸曲安奈德混悬液是稳定的、易于再悬浮/再分散、并且适合通过脉络膜上注射施用。特别地，所述方法提供了醋酸曲安奈德混悬液，其粘度、絮凝度和沉降时间特别适合于制备和包装商业数量的FDA批准的醋酸曲安奈德混悬液药物产品。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

在本公开文本的一些实施方案中，通过包括以下的方法制备药物混悬液：

(a)将一种或多种润湿剂、一种或多种张度剂、一种或多种pH缓冲剂和醋酸曲安奈德颗粒加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

以提供适合通过脉络膜上注射施用的醋酸曲安奈德混悬液。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀为从约0.5μm至约5.0μm，包括约1.0μm、约1.5μm、约2.0μm、约2.5μm、约3.0μm、约3.5μm、约4.0μm和约4.5μm，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀为从约2.0μm至约3.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀为约0.5μm、约1.0μm、约1.5μm、约2.0μm、约2.5μm、约3.0μm、约3.5μm、约4.0μm、约4.5μm和约5.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀为约2μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约4.0μm、小于约3.5μm、小于约3.0μm、小于约2.5μm、或小于约2.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约5.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约3.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约2.5μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀为从约0.5μm至约5.0μm，包括约1.0μm、约1.5μm、约2.0μm、约2.5μm、约3.0μm、约3.5μm、约4.0μm和约4.5μm，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀为从约2.0μm至约3.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀为约0.5μm、约1.0μm、约1.5μm、约2.0μm、约2.5μm、约3.0μm、约3.5μm、约4.0μm、约4.5μm和约5.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀为约2μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约4.0μm、小于约3.5μm、小于约3.0μm、小于约2.5μm、或小于约2.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约5.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约3.0μm。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约2.5μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约4.0μm、小于约3.5μm、小于约3.0μm、小于约2.5μm、或小于约2.0μm并且D₉₉小于约10μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₉₉小于约15μm、小于约14μm、小于约12μm、小于约11μm、小于约10μm、小于约9μm、或小于约8μm。在一些实施方案中，D₉₉小于约10μm。

在一些实施方案中，用于制备混悬液的醋酸曲安奈德颗粒的D₇₀小于约5.0μm并且D₉₉小于约10μm。

在一些实施方案中，所述一种或多种润湿剂选自醇(诸如乙醇)、单油酸甘油酯、多库酯钠、乳化蜡BP、羟丙甲纤维素、磷脂、聚乙烯烷基醚、月桂基硫酸钠、三辛精、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、黄原胶、α生育酚、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、乳化蜡USP、月桂酸甘油酯、肉豆蔻醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚山梨醇酯80、二月桂酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施方案中，所述一种或多种润湿剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述混悬液包含约0.1％w/v的聚山梨醇酯80、约0.08％w/v的聚山梨醇酯80、约0.06％w/v的聚山梨醇酯80、约0.04％w/v的聚山梨醇酯80或约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

在一些实施方案中，所述一种或多种等渗剂选自磺丁基醚β-环糊精钠、右旋糖、二甲基-β-环糊精、甘油、羟丙基β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖醇、三甲基-β-环糊精、氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。在一些实施方案中，所述一种或多种张度剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

在一些实施方案中，所述一种或多种pH缓冲剂选自乙酸、己二酸、氨溶液、磷酸铵、硫酸铵、精氨酸、天冬酰胺、硼酸、碳酸钙、乳酸钙、磷酸三钙、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、二乙醇胺、甘氨酸、组氨酸、羟乙基哌嗪乙磺酸、赖氨酸乙酸盐、赖氨酸盐酸盐、马来酸、苹果酸、葡甲胺、蛋氨酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、三乙醇胺、氨丁三醇。在一些实施方案中，所述一种或多种pH缓冲剂选自乙酸钠和柠檬酸钠。

在一些实施方案中，所述一种或多种粘度剂选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、硫酸铵、凹凸棒石、膨润土、磺丁基醚β-环糊精钠、海藻酸钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、角叉菜胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、角豆胶、白地蜡、鲸蜡硬脂醇、棕榈酸鲸腊酯、壳聚糖、胶态二氧化硅、玉米糖浆固体、环甲硅油、糊精、乙基纤维素、明胶、结冷胶、甘油、山嵛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、瓜尔豆胶、锂蒙脱石、氢化棕榈油、氢化植物油I型、疏水胶态二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、微晶纤维素、和羧甲基纤维素钠、改性淀粉、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、果胶、聚卡波非、聚右旋糖、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯醇、海藻酸钾、聚维酮、海藻酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、支链淀粉、皂石、海藻酸钠、氯化钠、淀粉、硬脂酸、硬脂醇、蔗糖、黄蓍胶、海藻糖、和黄原胶。在一些实施方案中，所述一种或多种粘度剂是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述水溶液中羧甲基纤维素钠的浓度是约9mg/mL。

在一些实施方案中，步骤(a)的基本上不含微粒的第一溶液通过以下方式提供：

(a)将包含一种或多种粘度剂的溶液过滤；

(b)将包含在水性溶剂中的一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂的溶液过滤；以及

(c)将步骤(a)和步骤(b)的溶液合并以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。

在一些实施方案中，将所述溶液通过0.5μm孔径过滤器、0.5μm孔径过滤器、0.3μm孔径过滤器、0.2μm孔径过滤器或0.1μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将所述溶液通过0.2μm孔径过滤器过滤。

在一些实施方案中，步骤(b)的基本上不含微粒的第二溶液通过以下方式提供：将包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂的溶液过滤以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。在一些实施方案中，将基本上不含微粒的第二溶液通过0.5μm孔径过滤器、0.5μm孔径过滤器、0.3μm孔径过滤器、0.2μm孔径过滤器或0.1μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将所述溶液通过0.2μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将基本上不含微粒的第二溶液通过0.2μm孔径过滤器过滤。

在一些实施方案中，在连续搅拌下将步骤(a)和步骤(b)的溶液合并。在一些实施方案中，将搅拌维持在从约300rpm至约500rpm的范围内的速度。在一些实施方案中，将搅拌速度维持在从约330rpm至约370rpm的范围内的速度。在一些实施方案中，将搅拌维持在约350rpm。

在一些实施方案中，将在步骤(a)中的一种或多种润湿剂、一种或多种张度剂、一种或多种pH缓冲剂和醋酸曲安奈德颗粒的混合物加热至一定温度持续一定时间，所述温度和时间使混悬液的生物负荷减少但不对混悬液的物理特性产生不利影响。在一些实施方案中，将步骤(a)的混合物加热至约120℃。在一些实施方案中，将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续一定时间，所述时间使混悬液的生物负荷减少但不对混悬液的物理特性产生不利影响。在一些实施方案中，将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。

申请人出乎意料地发现，上述步骤(d)在本领域常用的条件(诸如约250rpm)下搅拌步骤(c)的混悬液提供了混悬液粘度的快速降低(9cps至4cps)，使得所得混悬液不适用于一致的产品包装和通过脉络膜上注射施用(例如，降低的粘度提供更快的沉降速率)。不受任何理论的束缚，据信以约250rpm搅拌粘度剂(例如，羧甲基纤维素钠)使羧甲基纤维素钠降解成更小的组分，从而降低混悬液的粘度。申请人发现，通过将步骤(d)中的搅拌速度降低至低剪切搅拌速率来所述混悬液的粘度。在一些实施方案中，步骤(d)中的低剪切搅拌速率是与所述搅拌之前的粘度相比不显著降低混悬液粘度的速率。如本领域技术人员所理解的，提供低剪切的搅拌速率将取决于各种因素，包括搅拌器皿的尺寸和形状、搅拌尖头的形状等。在一些实施方案中，步骤(d)中的低剪切搅拌速率小于约120rpm。在一些实施方案中，步骤(d)中的低剪切搅拌速率是从约60rpm至约120rpm，包括约70rpm、约80rpm、约90rpm、约100rpm、约110rpm，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，步骤(d)中的低剪切搅拌速率小于约200rpm。在一些实施方案中，步骤(d)中的低剪切搅拌速率是从约150rpm至约200rpm，包括约160rpm、约170rpm、约180rpm和约190rpm，包括其间的所有范围。

此外，申请人发现，加热含有羧甲基纤维素钠(被认为是降低混悬液的生物负荷所需的)的混悬液会显著降低混悬液粘度、絮凝度和沉降时间。申请人发现，通过某些聚醚砜滤膜过滤羧甲基纤维素钠水溶液会提供生物负荷的降低，而不降低含有羧甲基纤维素钠的混悬液的粘度。在一些实施方案中，在将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中的步骤(c)之前，将含有羧甲基纤维素钠的水溶液通过具有铺叠的褶皱形状的膜过滤。在一些实施方案中，在步骤(c)之前，将含有羧甲基纤维素钠的水溶液通过聚醚砜滤膜过滤。在一些实施方案中，在步骤(c)之前，将含有羧甲基纤维素钠的水溶液通过具有铺叠的褶皱形状的聚醚砜滤膜过滤。在一些实施方案中，聚醚砜滤膜是Supor EX等级ECV。在一些实施方案中，聚醚砜滤膜的孔径是约0.22μm。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括调节步骤(d)的混悬液的pH。在一些实施方案中，pH调节包括添加酸。在一些实施方案中，pH调节包括按总批料重量计添加约1％的盐酸。在一些实施方案中，将pH调节至约6-7的值。在一些实施方案中，将pH调节至约6.4-6.7的值。

在一些实施方案中，进行步骤(e)的超声处理直到所述混悬液基本上不含聚集体。在一些实施方案中，进行步骤(e)的超声处理直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。在一些实施方案中，进行步骤(e)的超声处理直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f。

如本文所用，注射力衡量从注射器经由微针分配本公开文本的药物混悬液所需的力。在一些实施方案中，注射力是通过33号¹/₂英寸针以约0.014mL/秒至约0.016mL/秒的速率分配0.3mL混悬液所需的力。在一些实施方案中，在约19秒至约21秒内进行分配。在一些实施方案中，仅记录从第3秒至第16秒的数据以确保不包括突破力(移动注射器的初始力)和分配结束读数。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过50-250μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过50-100μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过100-250μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过200μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过150μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过100μm孔径过滤器过滤。在一些实施方案中，将步骤(e)的混悬液通过50μm孔径过滤器过滤。

在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于絮凝度为从约15至约20，包括约16、约17、约18和约19，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于絮凝度为约15、约16、约17、约18、约19或约20。在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于絮凝度为约17。在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于絮凝度为至少约15、至少约16、至少约17、至少约18、至少约19或至少约20。在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于絮凝度为至少约17。

在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德混悬液的特征在于具有以下沉降时间：

时间(h)	沉积(％)
		0	102.0
1	91.8
		2	81.6
3	68.4
		4	68.4
6	68.4
		7	68.4
8	68.4

在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为从约80μm至约120μm，包括约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约105μm和约115μm，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为从约90μm至约110μm。

在一些实施方案中，进行步骤(e)中的超声处理，使得在超声处理后，混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为约80μm、85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约105μm、约115μm、或约120。在一些实施方案中，所述醋酸曲安奈德混悬液的特征在于混悬液中醋酸曲安奈德的平均絮凝物尺寸(即，平均粒度)为约100μm。

在一些实施方案中，步骤(e)中的超声处理包括使用超声探针对步骤(d)的混悬液进行超声处理。在一些实施方案中，在超声处理期间，将超声探针设定为约762W.s的能量。在一些实施方案中，步骤(e)中的超声处理进行约12分钟至约20分钟。在一些实施方案中，使用设定为约762W.s的能量的超声探针进行步骤(e)中的超声处理持续约12分钟至约20分钟。在一些实施方案中，步骤(e)中的超声处理重复至少一次、至少两次、至少三次、至少四次或至少五次。

在一些实施方案中，本公开文本的方法进一步包括将步骤(e)的经超声处理的混悬液灭菌。合适的灭菌方法是本领域技术人员已知的并且包括但不限于高压灭菌和辐射。

在一些实施方案中，根据图5中公开的步骤进行制备基本上不含微粒且不含聚集体的药物混悬液的方法。在一些实施方案中，根据表2中列出的方法参数进行图5中公开的方法。

在一些实施方案中，本公开文本的方法进一步包括将步骤(e)的混悬液填充到合适的容器中。在一些实施方案中，合适的容器是无菌的。在一些实施方案中，所述容器是玻璃小瓶。在一些实施方案中，将约0.9mL混悬液包装在2mL玻璃小瓶中。在一些实施方案中，使用活塞驱动或蠕动泵系统填充玻璃小瓶。在一些实施方案中，所述填充提供一致的醋酸曲安奈德重量，如通过提供具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性的包装的醋酸曲安奈德混悬液所指示。在一些实施方案中，所述填充提供一致的醋酸曲安奈德的化验含量，如通过提供具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签声明的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量的包装的醋酸曲安奈德混悬液所指示。

在一些实施方案中，本公开文本的方法提供了包装的醋酸曲安奈德混悬液，其具有符合FDA对混悬液药物产品的要求的含量均一性。在一些实施方案中，本公开文本的方法提供了包装的醋酸曲安奈德混悬液，其具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性。在其他实施方案中，本公开文本的方法提供了包装的醋酸曲安奈德混悬液，其具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签声明的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量。在一些实施方案中，本公开文本的方法提供了包装的醋酸曲安奈德混悬液，其具有如通过高效液相色谱法确定的对于声明浓度为40mg/mL的产品约36.0mg/mL至约44.0mg/mL的化验含量。

本发明还提供了根据以上阐述的方法制备的醋酸曲安奈德混悬液。

使用醋酸曲安奈德混悬液的方法

本公开文本还提供了通过将有效量的本公开文本的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域来治疗治疗患者的后眼部障碍、脉络膜疾病和与血管异常相关的其他疾病的方法。

美国公开号US 2015/0258120中描述了适用于将本公开文本的混悬液递送到患者的眼睛的后部区域(诸如眼睛的脉络膜上腔)中的装置和使用此类装置的方法。

适于通过本文公开的方法和混悬液治疗的后眼部障碍的例子包括但不限于葡萄膜炎、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、与视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿(RVO)、与葡萄膜炎相关的黄斑水肿、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(例如，湿性AMD或干性AMD)、巩膜炎、视神经变性、地图样萎缩、脉络膜疾病、眼部结节病、视神经炎、脉络膜新生血管、影响眼睛后段的自身免疫性疾病、视网膜炎和角膜溃疡。适于通过本文公开的方法和混悬液治疗的后眼部障碍可以是急性的或慢性的。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗有需要的患者的黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的本公开文本的混悬液施用于所述患者的眼睛的后部区域。在一些实施方案中，通过脉络膜上注射将本公开文本的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。在一些实施方案中，治疗黄斑水肿的方法包括通过脉络膜上注射将约0.1mL的本公开文本的含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗有需要的患者的与视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的本公开文本的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。在一些实施方案中，治疗与视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿的方法包括通过脉络膜上注射将约0.1mL的本公开文本的含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗有需要的患者的与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的本公开文本的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。在一些实施方案中，治疗与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿的方法包括通过脉络膜上注射将约0.1mL的本公开文本的含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗有需要的患者的糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的本公开文本的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。在一些实施方案中，治疗糖尿病性黄斑水肿的方法包括通过脉络膜上注射将约0.1mL的本公开文本的含有约40mg/mL的醋酸曲安奈德的混悬液施用于患者的眼睛的后部区域。

通过引用并入

将本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开案和专利申请出于所有目的通过引用以其整体而并入。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请并非且也不应被视为承认或任何形式的建议它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家公知常识的一部分。

实施例

提供以下实施例以说明而非限制本文公开的化合物和方法。在不脱离本文公开的主题的真实精神和范围的情况下，技术人员可以进行各种修改。

实施例1：基本上不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德混悬液的制备

如下和图5中所述制备本公开文本的醋酸曲安奈德混悬液。表1中提供了醋酸曲安奈德(TA)混悬液的非限制性组成。

表1.本公开文本的实施方案中TA混悬液的组成

羧甲基纤维素钠(NaCMC)溶液(主混合物A)的制备：

通过以下方式制备主混合物A：将NaCMC缓慢地添加到注射用水(WFI；总批料重量的约40％)中并且混合所得溶液直到NaCMC完全溶解。完全溶解后，继续混合。然后将NaCMC溶液通过Sartoguard PES MidiCap1.2/2.0μm 8号过滤器过滤以防止微粒。

盐溶液(混合物B)的制备

通过在连续搅拌下将氯化钾、乙酸钠三水合物、柠檬酸钠二水合物、氯化钙二水合物和氯化镁六水合物连续添加到具有WFI(总批料重量的约8％)的器皿中来制备盐溶液。添加第一盐后，搅拌混合物直到物质完全溶解。完全溶解后，添加下一种盐，并且对剩余的每种盐重复所述过程。然后将盐溶液通过0.2μm过滤器过滤以防止微粒。

醋酸曲安奈德(TA)浆料(混合物C)的制备：

将聚山梨醇酯80分配到混合器皿中并且添加WFI(总批料重量的约1％)。搅拌混合物并且添加另外的WFI装料(总批料重量的约7％)。然后将Tween 80溶液通过0.2μm过滤器过滤以防止微粒。将过筛的醋酸曲安奈德缓慢地添加到混合器皿中并且将所得浆料混合直到达到均质分散体。继续混合直到准备好用于步骤5。

用于进一步加工的主混合物的制备

在连续搅拌下将混合物B(盐溶液)逐渐添加到主混合物A中。然后在连续搅拌下将混合物C(TA浆料)缓慢地添加到主混合物A中。将少量盐酸(HCl)(总批料重量的约1％)添加到主混合物A中以调节pH，并且进行pH的过程中控制测试(表2)。添加WFI直到达到目标批料重量，并且将所得混悬液进一步混合直到实现均质分散体。将具有本体混悬液的器皿置于超声浴中并且在连续搅拌下超声处理。从器皿的顶部、中部和底部取出样品并且使用注射力分布进行分析以确定超声处理的终点。取样品用于保留和过程中控制(IPC)测试目的(表3)。将本体混悬液储存在15℃-25℃并且避光。

图4A示出了在超声处理之前混悬液的显微分析。图4B示出了在超声处理之后混悬液的显微分析。图4A和图4B展示了超声处理有效地分解聚集体以提供基本上不含聚集体的混悬液。

表2中提供了用于实施上述方法的方法参数的汇总。

表2.实施例1的TA方法的方法参数(参见图5)

表3.根据实施例1进行的制造方法的过程中控制(IPC)(参见图5)

实施例2：用于确定TA可注射混悬液中可见微粒物质的方法

根据USP通则<790>和其他方法确定本公开文本的TA可注射混悬液基本上不含微粒。

概述：分析中使用的程序基于对USP<790>的改进方法，并且可适用于TA可注射混悬液中的可见微粒物质的确定。由于药物产品是混悬液，因此在目视检查之前使用乙醇:水体系溶解混悬液进行破坏性样品制备。使用光遮蔽验证此程序中使用的溶剂和玻璃器具。一旦通过光遮蔽验证溶剂和玻璃器具是清洁的，就根据USP<790>确定可见微粒物质。

材料和设备：使用USP<788>方法1光遮蔽颗粒计数测试(Light ObscurationParticle Count Test)和USP<790>可见微粒注射(Visible Particulate Injections)中所述的仪器和方法原理。本研究中使用以下设备和条件：

·HIAC液体颗粒计数系统(HIAC Liquid Particle Counting System)9703型或等效产品

·Pharmspec软件3.0版或等效产品

·观察站，配备有冷白选择(荧光灯泡)(用于可见颗粒)，所述冷白选择由能够将照明强度维持在2000勒克斯与3750勒克斯之间的适当光源组成

·能够读取至少0-10,000勒克斯的经校准的光度计，Fisher Scientific 06-662-64

·不含微粒环境

·无粉手套

·经校准的计时器

·50mL量筒或等效产品

·能够递送5mL溶剂的自动移液器或等效产品。

·0.45μm或更精细的过滤器(乙醇相容的)

·搪玻璃搅拌棒

·没有可见划痕或缺陷的能够容纳NLT 30mL溶液带隔垫玻璃小瓶

用于分析的试剂提供在表4中。除非另有指定，否则可以使用等效试剂。

表4.分析的试剂规范

以下设备配置和条件用于TA可注射混悬液的微粒物质的确定(表5)。

表5.设备配置和分析条件

仪器参数	参数值
		运行数	5
流速	30ml/min(HRLD-400)或等效值
		弃去第一次运行	无
搅拌速率设置	5(大约175rpm)
		皮体积	1.00ml
多程(multistroke)皮体积	0.00ml
		样品体积	5.0ml
最小分析通道(≥Xμm)	10μm、25μm、50μm、100μm、200μm，

设备和玻璃器具的准备：

测试设备维持在层流罩或等效的低微粒环境中。

玻璃器具和任何其他设备通过在温热的洗涤剂溶液中浸泡和擦洗进行清洁。

将玻璃用流动的自来水冲洗，然后用纯化水冲洗。用以下试剂按以下顺序冲洗HIAC液体颗粒计数系统：纯化水、洗涤剂溶液、纯化水、IPA、和最后纯化水。

将玻璃器具任选地用IPA冲洗，然后根据需要用纯化水冲洗。如果上述步骤无效，则也可以用溶剂对玻璃器具进行超声处理。

溶剂制备(50：50乙醇/纯化水)：

根据第8节中概述的程序，将合适容积的储器清洁以制备清洁的溶剂。

将500mL亚微米过滤水添加到500mL乙醇中，充分混合并且通过0.45μm或更精细的乙醇相容的过滤器过滤(可适当调整容积以适应分析需要)。

溶剂和容器验证

使用清洁的50mL量筒将大约50mL溶剂添加到清洁的适当尺寸的器皿中，所述器皿含有搪玻璃搅拌棒。

将溶剂在175rpm下搅拌最少两分钟。

将HIAC用大约10mL样品溶液冲洗。

在五个溶剂样品抽取物(各5mL)中确定微粒物质。

验收标准：对于合并的25mL，10μm或更大尺寸的颗粒必须≤25。对于合并的25mL，50μm或更大尺寸的颗粒必须是NMT 0(注：当不符合验收标准时，如有必要，将溶剂重新过滤。将玻璃器具重新清洁，并且重复溶剂验证测试直到结果符合指定的验收标准)。

颗粒(或微粒)的确定

使用水或甲醇蘸湿的擦拭物从样品小瓶中去除任何残余物，并且允许使样品小瓶干燥。

在配备有荧光光源的观察站中，将样品小瓶由其顶部固定，轻轻涡漩并且倒置，同时确保没有空气气泡引入。在蒙赛尔色卡(Munsell Sheets of color)哑光饰面(MatteFinish)目录号白色#N9前观察样品约5秒。在蒙赛尔色卡哑光饰面目录号黑色#N2前重复评估过程。

当没有观察到颗粒时，将混悬液报告为“基本上无可见微粒”。如果检测到颗粒，则记录粒度(大或小)和数量。大颗粒进一步表征为球形、纤维状或棒状。

实施例3：注射力测试方法

使用本文所述的注射力测试确定混悬液是否可注射(例如，混悬液基本上不含引起流动阻力并且阻止通过33G¹/₂号针的可注射性的TA聚集体)。在一些实施方案中，使用注射力测试确定本公开文本的方法中的超声处理(诸如实施例1中的超声处理步骤)的终点。

目的是确定可注射性，或从注射器分配不含微粒且不含聚集体的醋酸曲安奈德可注射混悬液过程中和本体药物产品所需的力的量。

设备：(1)精确到0.1mg的分析天平或等效产品，(2)TA.XT Plus TextureAnalyzer，Stable Micro Systems，(3)注射器，1mL，Leur-Lok，BD，Ref#309628或等效产品，(4)一次性针，18G x 1”，Becton Dickinson或等效产品，(5)一次性针，33G x 13mm，1/2″，TSK SteriJect Hypodermic，Ref.#PRE-33013-100或等效产品，(6)旋转混合器或等效的样品混合器。

分析器设置提供在表6中。

表6.分析器设置

参数	值
		测试模式	压缩
测试前速度	0.85mm/sec
		测试速度	0.85mm/sec
测试后速度	10mm/sec
		目标模式	力
力	4029.0g
		触发类型	自动(力)
触发力	20.4g
		中止模式	关
曲线停止于	目标位置
		皮模式	自动
高级选项	开
		控制烘箱	禁用
等待温度	无
		框架偏差修正	关(XT2兼容性)
点/秒	10

程序：

·对于纯化水，确保容器中不存在气泡。

·对于安慰剂和产品样品，将样品放置在旋转混合器或类似装置上并且混合不少于10分钟，然后取样。旋转一个或多个样品直到完成样品的所有测试。

·从样品容器中抽取约0.5mL样品到1mL注射器中(可以任选地使用18G针)。

·将注射器倒置并且排出样品，直到注射器中剩余0.4mL混悬液。

·将33G¹/₂英寸针放置在注射器上。

·将注射器倒置并且排出样品，直到注射器中剩余0.3mL混悬液。

·将注射器置于质地分析仪组件中并且通过拧紧固定螺钉来紧固。

·如图11所示设置烧杯。

·对每种样品进行十五次单独测试，或者在过程中测试的情况下，对混悬液的顶部、中部和底部样品进行五次单独测试。

·根据表6中的参数运行质地分析仪。

样品分析

·对于每种样品，进行十五次单独测试，或者在过程中测试的情况下，对每个位置(来自单个批次的顶部、中部和底部样品)进行五次单独测试，总共进行十五次测试。

·对于每个测试，如上程序部分中所述，向注射器中填充并且负载混悬液。

·根据表6中的参数运行力测试仪，并且在3至16秒内确定单独的力结果(每个测试总共130个数据点)。

·为确保系统适用性，确认在3-16秒之间的基线是稳定的。

·还确认最大测量力不超过500g^f。

数据报告

对于此分析仅使用从第3秒至第16秒的读数以确保不包括突破力(移动注射器的初始力)和分配结束读数。具体地，对于每种样品，将15个测试中的每一个(顶部、中间和底部采样各5个)的130个力数据点(从3秒至16秒，10个点/秒)组合，总共1950个力数据点(参见图6和图7)。图6提供了示例性分析的样品输出。

将获得的数据按顺序排序，使得结果最低的结果在第一并且最高的结果在最后。这可以在Excel或其他合适的软件中执行(参见图8)。

将本文提供的注射力分布(D_f)值与来自至少15次注射力分析的读数组合，从最低力到最高力排序以确定每个％分布的力值。在1950个力数据点(例如)中从最小力到最大力的排序列表中，这对应于第1755个数据点(参见图9)。

图6-9分别提供了组合注射力结果、排序的注射力结果和注射力分布(D_f10＝10％，D_f20＝20％，至D_f99＝99％分布)的结果。

实施例5：超声处理终点的确定

注射力分布(Df)用于评估超声处理产品的产品质量属性。超声处理的终点定义为另外的超声处理对注射力分布的影响最小至没有的时。

三项DOE研究评估了在超声处理时间内在各种分布(例如，Df90、Df95等)下注射力的变化。所述分布用于确定确保超声处理过程一致地达到超声处理终点所需的超声处理时间。选择在90％分布(Df90)下的注射力来建立超声处理终点的极限。

背景：在超声处理结束时进行定性可注射性分析，以确认可以通过33G1/2”针使用轻微至最小的力分配0.3ml混悬液产品，以实现稳定的流动而不会堵塞。

为了建立定量方法，使用质地分析仪测量以恒定流量分配混悬剂产品所需的力。质地分析仪方法的使用提供了一种辨别方法来测量在不同超声处理时间的注射力分布，以确定超声处理的终点。

图10中所示的实验设计(DOE)结果(汇总在下表7中)显示，在超声处理16分钟后，90％可注射性结果存在最小变化。因此，D_f90＝NMT 760g^f的规格极限被确定为超声处理的终点。过程超声时间设置为16分钟。

表7.DOE实验汇总

	超声处理前	8min	12min	16min	24min	30min
							D<sub>f</sub>10	503	445.4	483	434.5	449	458.7
D<sub>f</sub>20	528	477.4	517	457	477	494.5
							D<sub>f</sub>30	556	510.7	534	481.3	510	513.9
D<sub>f</sub>40	582	532.5	549	502.1	534	529.1
							D<sub>f</sub>50	632	543.8	567	527.3	552	541.5
D<sub>f</sub>60	762	561	586	545.9	565	553.4
							D<sub>f</sub>70	977	586.3	607	566.5	581	566.7
D<sub>f</sub>80	1291	619.8	640	595.4	606	589.5
							D<sub>f</sub>90	1863	989	709	659.1	645	620.9
D<sub>f</sub>95	2508	1808.4	1342	724.7	729	657.4
							D<sub>f</sub>99	3522	3220.3	3085	2014.4	1086	792.2

实施例6：本公开文本的TA混悬液的可注射性

评估不含微粒且不含聚集体的TA可注射混悬液(40mg/mL)通过30号和33号针的可注射性。确定的是本公开文本的混悬液(约150μL)可以通过30号和33号针注射而不会堵塞。

实施例7：本公开文本的TA可注射混悬液的再分散性

进行用于分析公开文本的TA可注射混悬液的再分散性的方法(参见下文)并且确定的是混悬液是可再分散的。

方法：剧烈搅拌10秒后，对经搅拌的混悬液的显微分析表明目视分散的并且基本上不含聚集体的均匀混悬液。

实施例8：本公开文本的不含微粒且不含聚集体的TA混悬液的稳定性的评估

通过在40℃/75％RH下储存材料三个月后监测外观并且测试混悬液的可注射性来评估本公开文本的不含微粒且不含聚集体的TA混悬液的稳定性。

混悬液符合外观(即，无可见的外来微粒物质)和可注射性(即，100μL混悬液可通过30号针注射而不会堵塞)两者的验收标准，表明混悬液在加速稳定性条件(即，40℃/75％RH)下稳定至少三个月(数据未示出)。

本公开文本的编号的实施方案

1.一种药物混悬液，其包含：

(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和

(b)润湿剂；

其中所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。

2.一种药物混悬液，其包含：

(a)约40mR/mL的醋酸曲安奈德；

(b)润湿剂；

其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约1.00牛顿的平均滑动力。

3.根据实施方案1或2所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₁₀小于约3.0μm、小于约2.5μm、小于约2.0μm、小于约1.5μm、小于约1.0μm、或小于约0.5μm。

4.根据实施方案1或2所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约7.0μm、小于约6.0μm、小于约5.0μm、小于约4.0μm、或小于约3.0μm。

5.根据实施方案1或2所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₉₀小于约12.0μm、小于约11.0μm、小于约10.0μm、小于约9.0μm、小于约8.0μm、小于约7.0μm、或小于约5.0μm。

6.根据实施方案1-5中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>中所述的目视检查方法确定。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<1790>中所述的目视检查方法确定。

8.根据实施方案1-7中任一项所述的混悬液，其中基本上不含微粒且不含聚集体的特征在于基本上没有大于约50μm、大于约45μm、大于约40μm、大于约35μm、大于约30μm、大于约25μm、大于约20μm、大于约15μm、大于约10μm、或大于约5μm的微粒或聚集体。

9.根据实施方案1-8中任一项所述的混悬液，其中基本上不含微粒且不含聚集体的特征在于基本上没有大于约50μm的微粒或聚集体。

10.根据实施方案1-9中任一项所述的混悬液，其中基本上不含微粒且不含聚集体的特征在于基本上没有大于约30μm的微粒或聚集体。

11.根据实施方案1-10中任一项所述的混悬液，其中基本上不含微粒且不含聚集体的特征在于基本上没有大于约10μm的微粒或聚集体。

12.根据实施方案1-11中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

13.根据实施方案1-12中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f。

14.根据实施方案1-13中任一项所述的混悬液，其中所述组合物包含约0.02％w/v的所述润湿剂。

15.根据实施方案1-14中任一项所述的混悬液，其中通过900μm至1100μm长度的30号针注射所述混悬液提供小于约0.9N、约0.8N或约0.7N的平均滑动力。

16.根据实施方案1-15中任一项所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

17.根据实施方案1-16中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种等渗剂和一种或多种粘度剂。

18.根据实施方案17所述的混悬液，其中所述一种或多种等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

19.根据实施方案1-18中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种粘度剂。

20.根据实施方案19所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

21.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

22.根据实施方案21所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。

23.根据实施方案21所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

24.根据实施方案21所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f。

25.根据实施方案21-24中任一项所述的混悬液，其中基本上不含聚集体的特征在于基本上没有大于约50μm、大于约45μm、大于约40μm、大于约35μm、大于约30μm、大于约25μm、大于约20μm、大于约15μm、大于约10μm、或大于约5μm的聚集体。

26.根据实施方案21-25中任一项所述的混悬液，其中基本上不含聚集体的特征在于基本上没有大于约50μm的聚集体。

27.根据实施方案21-26中任一项所述的混悬液，其中基本上不含聚集体的特征在于基本上没有大于约30μm的聚集体。

28.根据实施方案21-27中任一项所述的混悬液，其中基本上不含聚集体的特征在于基本上没有大于约10μm的聚集体。

29.根据实施方案21-28中任一项所述的混悬液，其进一步包括将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。

30.根据实施方案29所述的混悬液，其中将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。

31.根据实施方案21-30中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第一溶液通过以下方式提供：

(a)将包含一种或多种粘度剂的溶液过滤；

(b)将包含在水性溶剂中的一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂的溶液过滤；以及

(c)将步骤(a)和步骤(b)的溶液合并以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。

32.根据实施方案21-31中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第二溶液通过以下方式提供：将包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂的溶液过滤以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。

33.根据实施方案31或32所述的混悬液，其中将所述溶液通过0.20μm孔径过滤器过滤。

34.根据实施方案21-31所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

35.根据实施方案34所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

36.根据实施方案21-35中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

37.根据实施方案21-36中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

38.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种一张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒的混合物加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

39.根据实施方案38所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

40.根据实施方案39所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

41.根据实施方案38-40中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

42.根据实施方案38-41中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

43.根据实施方案38-42中任一项所述的混悬液，其中将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。

44.根据实施方案38-43中任一项所述的混悬液，其中所述低剪切搅拌速率是从约60rpm至约120rpm。

45.根据实施方案38-44中任一项所述的混悬液，其进一步包括在步骤(c)之前将所述粘度剂的水溶液过滤。

46.根据实施方案1-45中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的粘度是约10cPs。

47.根据实施方案1-46中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的絮凝度是从约15至约20。

48.根据实施方案47所述的混悬液，其中所述混悬液的絮凝度是约17。

49.根据实施方案1-48中任一项所述的混悬液，其中在约8h后少于约70％的所述颗粒沉降，如通过沉降测试确定。

50.根据实施方案1-49中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液包含：

醋酸曲安奈德	40mg/mL
		氯化钠	0.55％w/v
羧甲基纤维素钠	0.5％w/v
		聚山梨醇酯80	0.02％w/v
氯化钾	0.075％w/v
		氯化钙二水合物	0.048％w/v
氯化镁六水合物	0.03％w/v
		乙酸钠三水合物	0.39％w/v
柠檬酸钠二水合物	0.17％w/v

51.一种试剂盒，其包含：

(a)在合适的容器中的根据实施方案1-50中任一项所述的混悬液，以及

(b)用于脉络膜上注射所述混悬液的混悬液递送系统。

52.根据实施方案51所述的试剂盒，其中所述合适的容器是玻璃小瓶。

53.根据实施方案52所述的试剂盒，其中所述玻璃小瓶容纳约0.9mL的所述混悬液。

54.根据实施方案51-53中任一项所述的试剂盒，其中所述混悬液递送系统包括注射器和至少一个微针。

55.根据实施方案54所述的试剂盒，其中所述微针的直径是约30号。

56.根据实施方案51-55中任一项所述的试剂盒，其中所述微针的长度选自900μm和1100μm。

57.根据实施方案51-56中任一项所述的试剂盒，其包含：

(a)包装在玻璃小瓶中的根据实施方案1-50中任一项所述的混悬液，

(b)小瓶适配器，以及

(c)混悬液递送系统，所述混悬液递送系统包括

(i)注射器，

(ii)900μm长度的30号微针，以及

(iii)1100μm长度的30号微针。

58.一种包装的产品，其包含在合适的容器中的根据实施方案1-50中任一项所述的混悬液。

59.根据实施方案58所述的包装的产品，其中所述合适的容器填充有约0.9mL的所述混悬液。

60.根据实施方案59所述的包装的产品，其中所述包装的产品含有一致的醋酸曲安奈德重量，如通过所述包装的产品具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性所指示。

61.根据实施方案58-60中任一项所述的包装的产品，其中所述包装的产品含有一致的醋酸曲安奈德的化验含量，如通过所述包装的产品具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签实施方案的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量所指示。

62.一种治疗有需要的患者的黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的根据实施方案1-47中任一项所述的混悬液施用于所述患者的眼睛的后部区域，其中所述混悬液通过脉络膜上注射施用。

63.根据实施方案62所述的方法，其中所述黄斑水肿选自与视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿、与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿、和糖尿病性黄斑水肿。

64.一种用于制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

65.根据实施方案64所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。

66.根据实施方案65所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

67.根据实施方案66所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g。

68.根据实施方案64-67中任一项所述的方法，其进一步包括将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。

69.根据实施方案68所述的混悬液，其中将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。

70.一种用于制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德的混合物加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

71.根据实施方案70所述的方法，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

72.根据实施方案71所述的方法，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

73.根据实施方案70-72中任一项所述的方法，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

74.根据实施方案70-73中任一项所述的方法，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

75.根据实施方案70-74中任一项所述的方法，其中将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。

76.根据实施方案70-75中任一项所述的方法，其中所述低剪切搅拌速率是从约60至约120rpm。

77.根据实施方案70-76中任一项所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之前将所述粘度剂的水溶液过滤。

78.根据实施方案77所述的方法，其中将所述粘度剂的水溶液通过聚醚砜滤膜过滤。

79.根据实施方案70-78中任一项所述的方法，其进一步包括将约0.9mL步骤(e)的混悬液填充到合适的容器中以提供包装的产品。

80.根据实施方案79所述的方法，其中所述填充提供包装的产品，所述包装的产品具有一致的醋酸曲安奈德重量，如通过所述包装的产品具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性所指示。

81.根据实施方案79或80所述的方法，其中所述填充提供包装的产品，所述包装的产品具有一致的醋酸曲安奈德的化验含量，如通过所述包装的产品具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签实施方案的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量所指示。

82.根据实施方案79-81中任一项所述的方法，其中所述合适的容器是使用活塞驱动或蠕动泵系统填充的玻璃小瓶。

Claims (73)

1.一种药物混悬液，其包含：

(a)约40mg/mL的醋酸曲安奈德；和

(b)润湿剂；

其中所述组合物基本上不含微粒并且不含聚集体。

2.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₁₀小于约3.0μm、小于约2.5μm、小于约2.0μm、小于约1.5μm、小于约1.0μm、或小于约0.5μm。

3.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₅₀小于约7.0μm、小于约6.0μm、小于约5.0μm、小于约4.0μm、或小于约3.0μm。

4.根据权利要求1所述的混悬液，其中所述醋酸曲安奈德颗粒的D₉₀小于约12.0μm、小于约11.0μm、小于约10.0μm、小于约9.0μm、小于约8.0μm、小于约7.0μm、或小于约5.0μm。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<790>中所述的目视检查方法确定。

6.根据权利要求1-5中之一所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含微粒，如通过USP<1790>中所述的破坏性样品制备和目视检查方法确定。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的混悬液，其中所述组合物包含约0.02％w/v的所述润湿剂。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种等渗剂和一种或多种粘度剂。

12.根据权利要求11所述的混悬液，其中所述一种或多种等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的混悬液，其进一步包含一种或多种粘度剂。

14.根据权利要求13所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的混悬液，其中剧烈搅拌10秒后，对所述经搅拌的混悬液的显微分析指示目视分散的并且基本上不含聚集体的均匀混悬液。

16.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

17.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。

18.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

19.根据权利要求16所述的混悬液，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g^f。

20.根据权利要求16-19中任一项所述的混悬液，其进一步包含将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。

21.根据权利要求20所述的混悬液，其中将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。

22.根据权利要求16-21中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第一溶液通过以下方式提供：

(a)将包含一种或多种粘度剂的溶液过滤；

(b)将包含在水性溶剂中的一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂的溶液过滤；以及

(c)将步骤(a)和步骤(b)的溶液合并以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。

23.根据权利要求16-22中任一项所述的混悬液，其中所述基本上不含微粒的第二溶液通过以下方式提供：将包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂的溶液过滤以提供所述基本上不含微粒的第一溶液。

24.根据权利要求22或23所述的混悬液，其中将所述溶液通过0.2μm孔径过滤器过滤。

25.根据权利要求16-24所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

26.根据权利要求25所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

27.根据权利要求16-26中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

28.根据权利要求16-27中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

29.一种药物混悬液，其通过包括以下的方法制备：

(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种一张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒的混合物加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

30.根据权利要求29所述的混悬液，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

31.根据权利要求30所述的混悬液，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

32.根据权利要求29-31中任一项所述的混悬液，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的混悬液，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

34.根据权利要求29-33中任一项所述的混悬液，其中将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。

35.根据权利要求29-34中任一项所述的混悬液，其中所述低剪切搅拌速率是从约60rpm至约120rpm。

36.根据权利要求29-35中任一项所述的混悬液，其进一步包含在步骤(c)之前将所述粘度剂的水溶液过滤。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液的粘度是约10cPs。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的混悬液，其中在约8h后少于约70％的所述颗粒沉降，如通过沉降测试确定。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的混悬液，其中所述混悬液包含：

醋酸曲安奈德 40mg/mL 氯化钠 0.55％w/v 羧甲基纤维素钠 0.5％w/v 聚山梨醇酯80 0.02％w/v 氯化钾 0.075％w/v 氯化钙二水合物 0.048％w/v 氯化镁六水合物 0.03％w/v 乙酸钠三水合物 0.39％w/v 柠檬酸钠二水合物 0.17％w/v

40.一种试剂盒，其包含：

(a)在合适的容器中的根据权利要求1-39中任一项所述的混悬液，以及

(b)用于脉络膜上注射所述混悬液的混悬液递送系统。

41.根据权利要求40所述的试剂盒，其中所述合适的容器是玻璃小瓶。

42.根据权利要求41所述的试剂盒，其中所述玻璃小瓶容纳约0.9mL的所述混悬液。

43.根据权利要求40-42中任一项所述的试剂盒，其中所述混悬液递送系统包括注射器和至少一个微针。

44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述微针的直径是约30号。

45.根据权利要求43和44所述的试剂盒，其中所述微针的长度选自900μm和1100μm。

46.根据权利要求40-45中任一项所述的试剂盒，其包含：

(a)包装在玻璃小瓶中的根据权利要求1-39中任一项所述的混悬液，

(b)小瓶适配器，以及

(c)混悬液递送系统，所述混悬液递送系统包括

(i)注射器，

(ii)900μm长度的30号微针，以及

(iii)1100μm长度的30号微针。

47.一种包装的产品，其包含在合适的容器中的根据权利要求1-39中任一项所述的混悬液。

48.根据权利要求47所述的包装的产品，其中所述合适的容器填充有约0.9mL的所述混悬液。

49.根据权利要求48所述的包装的产品，其中所述包装的产品含有一致的醋酸曲安奈德重量，如通过所述包装的产品具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性所指示。

50.根据权利要求47-49中任一项所述的包装的产品，其中所述包装的产品含有一致的醋酸曲安奈德的化验含量，如通过所述包装的产品具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签声明的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量所指示。

51.根据权利要求50所述的包装的产品，其中所述产品标签声明是约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

52.一种治疗有需要的患者的黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的混悬液施用于所述患者的眼睛的后部区域，其中所述混悬液通过脉络膜上注射施用。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述黄斑水肿选自与视网膜静脉阻塞相关的黄斑水肿、与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿、和糖尿病性黄斑水肿。

54.一种用于制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)提供基本上不含微粒的第一溶液，所述第一溶液包含在水性溶剂中的一种或多种粘度剂、一种或多种一张度剂和一种或多种pH缓冲剂；

(b)提供基本上不含微粒的第二溶液，所述第二溶液包含在水性溶剂中的一种或多种润湿剂；

(c)将D₇₀小于约5μm的醋酸曲安奈德颗粒添加到步骤(b)的溶液中以提供混悬液；

(d)将步骤(c)的混悬液添加到步骤(a)的溶液中；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

55.根据权利要求54所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体。

56.根据权利要求54所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液基本上不含聚集体，如通过注射力测试确定。

57.根据权利要求54所述的方法，其中进行所述超声处理步骤(e)直到所述混悬液的注射力分布(D_f90)不超过约760g。

58.根据权利要求54-57中任一项所述的方法，其进一步包括将步骤(e)的超声处理混悬液过滤。

59.根据权利要求58所述的混悬液，其中将步骤(e)的混悬液通过234μm孔径过滤器过滤。

60.一种用于制备药物混悬液的方法，其包括：

(a)将在水性溶剂中的一种或多种润湿剂、一种或多种张度剂、一种或多种pH缓冲剂和D₅₀小于约5μm的醋酸曲安奈德的混合物加热；

(b)将步骤(a)的混悬液冷却；

(c)将一种或多种粘度剂的水性溶液添加到步骤(b)的混悬液中；

(d)以低剪切搅拌速率搅拌步骤(c)的混悬液；以及

(e)对步骤(d)的混悬液进行超声处理，

其中所述混悬液包含约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述润湿剂是聚山梨醇酯80。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述混悬液包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。

63.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述一种或多种张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述粘度剂是羧甲基纤维素钠。

65.根据权利要求60-64中任一项所述的方法，其中将步骤(a)的混合物加热至约120℃持续约15分钟。

66.根据权利要求60-65中任一项所述的方法，其中所述低剪切搅拌速率是从约60至约120rpm。

67.根据权利要求60-66中任一项所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之前将所述粘度剂的水溶液过滤。

68.根据权利要求67所述的方法，其中将所述粘度剂的水溶液通过聚醚砜滤膜过滤。

69.根据权利要求60-68中任一项所述的方法，其进一步包括将约0.9mL的步骤(e)的混悬液填充到合适的容器中以提供包装的产品。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述填充提供包装的产品，所述包装的产品具有一致的醋酸曲安奈德重量，如通过所述包装的产品具有符合USP<905>剂量单位均匀性测试的要求的含量均一性所指示。

71.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述填充提供包装的产品，所述包装的产品具有一致的醋酸曲安奈德的化验含量，如通过所述包装的产品具有如通过高效液相色谱法确定的产品标签声明的约90.0％至约110.0％(按重量计)的化验含量所指示。

72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中所述合适的容器是使用活塞驱动或蠕动泵系统填充的玻璃小瓶。

73.根据权利要求71所述的方法，其中所述产品标签声明是约40mg/mL的醋酸曲安奈德。

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