TW201442713A - 醫藥配方 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示水性醫藥組合物，該等水性醫藥組合物提供皮質類固醇化合物之持續釋放傳遞。該醫藥組合物包含不可溶解皮質類固醇；可溶解皮質類固醇；及至少一種黏度增進劑。本發明亦提供在硬膜外(epidural)注射、關節內(intra-articular)注射、病灶內(intra-lesional)注射或眼內注射中使用該醫藥組合物之方法。

Description

醫藥配方 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張於2013年1月23日提交申請之美國臨時申請案第61/755,723號及於2013年3月11日提交申請之美國臨時申請案第61/776,617號之優先權，該等臨時申請案之揭示內容係以引用之方式全部併入本文。
本發明係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含皮質類固醇在水中之不可溶解形式及可溶解形式兩者。該醫藥組合物適合於局部給藥，諸如硬膜外(epidural)注射、關節內(intra-articular)注射及病灶內(intra-lesional)注射及眼內注射。
在脊柱中，硬膜外腔(epidural space)(亦稱為「硬膜外腔(extradural space)」或「硬膜外空間(peridural space)」)係脊柱管最外部部分。硬膜外腔係位於硬腦膜(包括蛛網膜、蛛網膜下腔、腦脊髓液及脊髓)外部之管(由週圍椎骨形成)內部的腔。在人體中，硬膜外腔含有淋巴管、脊柱神經根、鬆弛脂肪組織、小動脈及稱為硬膜外靜脈叢之大薄壁血管之 網路。
硬膜外類固醇注射係一種微創過程，此種注射可幫助緩解個體中由發炎脊神經所引起的頸部、手臂、背部及腿部疼痛。舉例而言，可執行硬膜外類固醇注射以緩解個體中由脊柱狹窄、脊椎滑脫或椎間盤突出所引起的疼痛。將藥物經由硬膜外腔遞送至脊柱神經，該硬膜外腔為脊髓之保護覆蓋層(硬膜)與椎骨之間的區域。皮質類固醇注射可減少發炎及當直接遞送至個體之疼痛區域時即可見效。
培尼皮質醇(prednisolone)係一種具有主要為糖皮質激素及低鹽皮質激素活動的皮質類固醇藥物，因此對於治療各種發炎及自體免疫症狀有用，諸如哮喘、葡萄膜炎、壞疽性膿皮病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、顳動脈炎及克羅恩氏病、貝爾氏麻痹、多發性硬化症、叢集性頭痛(cluster headache)、血管炎、急性淋巴母細胞白血病及自體免疫肝炎、全身性紅斑狼瘡、川崎氏病及皮肌炎。
甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)通常用於抗炎效果。甲基培尼皮質醇處方所針對的醫學症狀之列表相當長，且類似於諸如培尼皮質醇之其他皮質類固醇。常見用途包括關節炎治療及由於各種呼吸性疾病造成的支氣管發炎或急性支氣管炎之短期治療。在自體免疫疾病之急性期治療及長期管控中皆可使用，最顯著的為全身性紅斑狼瘡。亦將甲基培尼皮質醇用作針對多發性硬化症的治療藥物。
迪皮質醇(dexamethasone)係類固醇藥物之糖皮質激素類之強效合成成份。它充當一種抗炎及免疫抑製劑。迪 皮質醇係用於治療許多發炎及自體免疫症狀，諸如類風濕性關節炎及支氣管痙攣。特發性血小板減少性紫癜由於免疫性問題減少血小板數目。
迪皮質醇迪皮質醇
丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)係一種合成皮質類固醇，具有顯著的抗炎作用。Kenalog®-10注射液(丙酮特安皮質醇可注射懸浮液，USP)係丙酮特安皮質醇處於適合於病灶內及關節內注射，且不適合於靜脈內、肌內、眼內、硬膜外或鞘內使用的無菌水懸浮液。每毫升無菌水懸浮液提供10mg丙酮特安皮質醇，用氯化鈉等滲，0.9%(重量/體積(w/v))之苄醇作為防腐劑，0.75%羧甲基纖維素鈉及0.04%聚山梨醇酯80；可已添加氫氧化鈉或鹽酸以將pH調節在5.0與7.5之間。
貝他每松(betamethasone)係一種強效糖皮質激素類固醇，具有抗炎及免疫抑制特性。貝他每松係用於治療關節炎之發炎、腫脹及疼痛。CELESTONE® SOLUSPAN®(貝他每松可注射懸浮液)可注射懸浮液係一種無菌水懸浮液，該懸浮液含有3mg/mL貝他每松磷酸鈉、3mg/mL乙酸貝他每松、7.1mg/mL磷酸氫二鈉、3.4mg/mL磷酸氫一鈉、0.1mg/mL乙二胺四乙酸二鈉及0.2mg/mL氯化苄二甲烴銨作為防腐劑。pH介於6.8與7.2之間。CELESTONE® SOLUSPAN®係用於關節內給藥及病灶內給藥。
現有醫藥組合物可對緩解疼痛具有即刻或短期效果。此對於短期給藥之目的可為足夠的，諸如克服疼痛之急 性發作或加重。然而，此類配方可需要重複給藥，特別是對持續或慢性疼痛。此外，對於局部疼痛，導致活性成份在目標區域外擴散的硬膜外注射可為非所需的，且可增加對總體較高劑量的需要，以確保目標區域暴露於有效劑量中。此外，醫藥組合物及造成組合物之非意欲置放的給藥方法可導致非所需的效果，諸如由硬膜外注射引起之蛛網膜炎。
需要一種改良醫藥組合物，該醫藥組合物可提供作用之快速起效以及持久效果；具有促進注射至身體之各種部位中之物理特性；以及存放穩定。詳言之，需要一種適合於硬膜外、關節內、病灶內或眼內注射之穩定、長效的醫藥組合物。
在一個態樣中，本申請案揭示一種水性醫藥組合物，該水性醫藥組合物包含：不可溶解皮質類固醇；可溶解皮質類固醇；及至少一種黏度增進劑；具有選自由以下特徵組成之群組中的特徵之至少一者：1)皮質類固醇之不可溶解形式具有小於10μm之平均粒度；及2)醫藥組合物具有介於1kcP與200kcP之間之黏度。
在一個實施例中，本申請案揭示一種水性醫藥組合物，其中不可溶解皮質類固醇及可溶解皮質類固醇選自由迪皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇、丙酮特安皮質醇、貝他每松及彼等之鹽及酯組成的群組中。在另一實施例中，可溶解皮質類固醇選自由迪皮質醇磷酸鈉、甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉、培尼皮質醇琥珀酸鈉、丙酮特安皮質醇磷酸酯、 貝他每松磷酸鈉組成的群組中；及不可溶解皮質類固醇選自由乙酸迪皮質醇、乙酸甲基培尼皮質醇、乙酸培尼皮質醇、乙酸丙酮特安皮質醇及乙酸貝他每松組成的群組中。在又一實施例中，可溶解皮質類固醇係迪皮質醇磷酸鈉及不可溶解皮質類固醇係乙酸迪皮質醇。
在一個實施例中，至少一種黏度增進劑選自由玻尿酸鈉、玻尿酸、交聯玻尿酸、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及甘油組成的群組中。
在另一實施例中，不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之比率範圍自約1：4至4：1。在一些實施例中，水性醫藥組合物包含小於2% w/v之黏度增進劑。在又一實施例中，水性醫藥組合物進一步包含防腐劑及/或麻醉劑。
在另一態樣中，本申請案提供一種用於個體中所需要的治療發炎及/或疼痛的方法，包含將本文所揭示之水性醫藥組合物注射至個體中。在一個實施例中，將醫藥組合物注射至硬膜外腔中。在另一實施例中，使用小於20N之力以約0.5”/分鐘之速率將醫藥組合物注射至硬膜外腔中。在又一實施例中，每10-12周給個體注射一次該配方。
在又一態樣中，本申請案提供一種包含本文所揭示之醫藥組合物之注射器。
第1圖圖示測試樣本1(1A)、2(1B)及3(1C)；及市售樣本1(1D)、2(1E)及3(1F)之粒度分佈。
第2圖圖示測試樣本1至測試樣本3及市售產品之 照相顯微圖。
第3圖圖示針對延展性測試之示例性設置之相片。
第4圖匯總延展性結果及針對測試樣本1至測試樣本3隨時間函數變化之棉襯墊上的濕潤區域之表面積。
第5圖圖示三個測試樣本一式三份之相片及匯總垂直移動時間。
第6圖圖示針對溶解測試之示例性設置之相片。
第7圖圖示針對測試樣本1至測試樣本3中之各者隨時間函數溶解之迪皮質醇磷酸鈉(7A)及乙酸迪皮質醇(7B)之百分比之曲線圖。
第8圖圖示根據玻尿酸鈉分子量及濃度變化之各種配方的黏度與剪力之間的關係。
第9圖圖示根據玻尿酸鈉濃度(MW 1.56MDa)變化之各種配方的黏度與剪力之間的關係。
第10圖圖示在90分鐘的3500rpm之離心作用後試管中自0.1% w/v至1.50% w/v變化之玻尿酸鈉(1.56MDa)之配方之相片。
第11圖圖示在360分鐘的3500rpm之離心作用後試管中自0.75% w/v至1.5% w/v變化之玻尿酸鈉(1.56MDa)之配方之影像。
本發明係針對一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含皮質類固醇在水中之不可溶解形式及可溶解形式兩者。該醫藥組合物適合於局部給藥，諸如硬膜外注射、關節內注射及 病灶內注射及眼內注射。用於本發明的適宜皮質類固醇包括甲基培尼皮質醇、迪皮質醇、培尼皮質醇、丙酮特安皮質醇及貝他每松；以及上述之鹽或酯。
發明人已發現在醫藥組合物中組合皮質類固醇之不可溶解形式及可溶解形式兩者用於局部注射之優勢。可溶解形式之局部注射在與較不可溶解製劑相比時可提供作用之快速起效，但持續時間短。可溶解形式的類固醇提供對諸如發炎神經及組織之目標部位的迅速作用，而不可溶解形式的類固醇可能在作用變得緩慢可用的同時提供更長久的持續效果。持久效果可允許定期注射類固醇而無需每日注射，經由硬膜外給藥或關節內給藥難以實現每日注射類固醇。本發明之醫藥組合物可提供作用之快速起效及持久效果。
皮質類固醇
皮質類固醇之可溶解形式。皮質類固醇之非限制性實例包括迪皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇及丙酮特安皮質醇，及彼等之鹽或酯。本文所提供之可溶解皮質類固醇在投予個體後提供即刻或快速作用效果。可溶解皮質類固醇可具有可溶性之範圍，然而該皮質類固醇足以溶解於醫藥配方中。皮質類固醇之可溶性部分地藉由該皮質類固醇化學形式決定，諸如為鹽或酯。皮質類固醇之可溶解形式包括皮質類固醇之鹽，諸如鈉鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽及上述之組合。
可溶解皮質類固醇之非限制性實例包括迪皮質醇磷酸鈉、甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉、培尼皮質醇琥珀酸鈉、丙酮特安皮質醇磷酸酯及貝他每松磷酸鈉。
皮質類固醇之不可溶解形式。本文所提供之不可溶解皮質類固醇在投予個體後提供延遲或長久作用效果。如本文所使用，「不可溶解皮質類固醇」可具有可溶性之範圍，且在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇在醫藥配方中作為顆粒存在。不可溶解皮質類固醇並非完全不可溶解，而是隨時間溶解，以在可溶解皮質類固醇不再可用後為個體提供藥物之來源。應理解，如本文所使用之術語「可溶解」及「不可溶解」意謂以相對術語描述皮質類固醇之兩種形式，且係用於描述皮質類固醇之形式，該等形式在投予個體後分別提供即刻效果及延遲效果。在一些實施例中，給個體注射一次不可溶解皮質類固醇提供皮質類固醇之來源持續至少約4周、約6周、約8周、約10周、約12周、約14周、約16周、約18周、約20周、約22周或約24周。在一些實施例中，皮質類固醇之來源提供有效量以減小或抑制發炎及/或疼痛。
不可溶解皮質類固醇之非限制性實例係迪皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇、丙酮特安皮質醇，彼等之鹽及酯。具體實例為皮質類固醇之乙酸酯。在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇之非限制性實例包括乙酸迪皮質醇、乙酸甲基培尼皮質醇、乙酸培尼皮質醇、乙酸丙酮特安皮質醇及乙酸貝他每松。
不可溶解皮質類固醇之粒度。不可溶解皮質類固醇可作為遍及醫藥組合物懸浮及分散之顆粒存在。不可溶解皮質類固醇之粒度與諸如溫度及組合物黏度之其他因素結合， 可影響顆粒遍及醫藥組合物聚集、沉澱、不均勻分散之趨向。不可溶解皮質類固醇顆粒之聚集可改變藥物之釋放輪廓(release profile)。
在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇之粒度小於2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、8μm、10μm或20μm。在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇之顆粒介於2μm與20μm之間、2μm與10μm之間、2μm與5μm之間、2μm與3μm之間、3μm與20μm之間、3μm與10μm之間、3μm與5μm之間、3μm與4μm之間、4μm與20μm之間、4μm與10μm之間或4μm與5μm之間。在一些實施例中，不可溶解顆粒介於0.1μm與40μm之間、0.1μm與35μm之間、0.1μm與30μm之間、0.1μm與25μm之間、0.1μm與20μm之間、0.1μm與15μm之間、0.1μm與10μm之間、2.0μm與40μm之間、2.0μm與35μm之間、2.0μm與30μm之間、2.0μm與25μm之間、2μm與20μm之間、2.0μm與15μm之間或2.0μm與10μm之間。在一些實施例中，前述粒度範圍應用於醫藥組合物之不可溶解顆粒中的大部分。在一些實施例中，前述粒度範圍應用於醫藥組合物之不可溶解顆粒的至少75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。
在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇顆粒為均勻粒度，±10%。在一些實施例中，不可溶解皮質類固醇顆粒為均勻粒度，±5%。
可溶解形式與不可溶解形式之間之比率。大體而言，類固醇之不可溶解形式與可溶解形式為約65-95至5-35 之莫耳比率。不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之莫耳比率可具有2：1至19：1；2：1至10：1；或2：1至5：1之範圍。在一個實施例中，不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之莫耳比率為65：35、75：25、95：5或4：1。
在另一實施例中，不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之重量比率可具有2：1至19：1；2：1至10：1；或2：1至5：1之範圍。在一個實施例中，不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之重量比率為65：35、75：25、95：5或4：1。
在一些前述實施例中，可溶解皮質類固醇及不可溶解皮質類固醇選自由以下物質組成之群組中：1)迪皮質醇磷酸鈉及乙酸迪皮質醇；2)甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉及乙酸甲基培尼皮質醇；3)培尼皮質醇琥珀酸鈉及乙酸培尼皮質醇；4)丙酮特安皮質醇磷酸酯及乙酸丙酮特安皮質醇；及5)貝他每松磷酸鈉及乙酸貝他每松。
額外可選組份
黏度增進劑。在一個實施例中，醫藥組合物中包括黏度增進劑。黏度增進劑提供優勢為，當將醫藥組合物投予目標部位(例如，個體之硬膜外腔)中時，由於目標部位中黏性配方之循環程度低，配方在目標部位中停留更久。黏度增進劑亦可促進活性藥物至目標部位之黏合及局部增強藥物吸收及生物可用性。
組合物之黏度亦貢獻醫藥組合物之穩定性。較高黏度可幫助減少不可溶解顆粒之沉澱及改良存放期。組合物之黏度大部分受黏度增進劑之量影響。黏度增進劑之較高濃度 與較低濃度相比產生較高黏度。溫度亦影響黏度，與相同組合物之較高溫度相比，較低溫度產生較高黏度。
適宜黏度增進劑包括玻尿酸鈉、玻尿酸、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone；PVP)、交聯玻尿酸、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甘油或上述之混合物。較佳黏度增進劑包括玻尿酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基纖維素鈉及羧基甲基纖維素。由於潛在副作用，本配方未包括聚乙二醇。
黏度增進劑之量基於所使用之試劑，且大體上為約0.05%-30%(w/v)之量。在一些實施例中，黏度增進劑之濃度為約0.1% w/v、約0.25% w/v、約0.5% w/v、約0.75% w/v、約1.0% w/v、約1.20% w/v、約1.25% w/v、約1.30% w/v或約1.5% w/v。
在一些實施例中，黏度增進劑之濃度介於0.05% w/v與1.5% w/v之間；0.05% w/v與0.5% w/v之間；0.1% w/v與3.0% w/v之間；0.1% w/v與1.5% w/v之間；0.1% w/v與1.0% w/v之間；0.5% w/v與1% w/v之間；0.5% w/v與2.5% w/v之間；1.0% w/v與3.0% w/v之間；1.0% w/v與1.5% w/v之間；1.0% w/v與1.25% w/v之間；1.25% w/v與1.5% w/v之間；或1.5% w/v與3.0% w/v之間。
在一些實施例中，黏度增進劑之分子量介於500kDa與5.0MDa之間；500kDa與3.0MDa之間；500kDa與2.0MDa之間；500kDa與1.0MDa之間；1.0MDa與3.0MDa之間；1.0MDa與2.5MDa之間；1.0MDa與2.0MDa之間；及1.2 MDa與1.8MDa。在一些實施例中，玻尿酸鈉之分子量為約711kDa；約880kDa；約1.56MDa；及約2.65MDa。在一些前述實施例中，黏度增進劑為玻尿酸鈉。在一些實施例中，黏度增進劑為玻尿酸或玻尿酸之醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉鹽、磷酸鹽或鈣鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物之黏度為約300kcP、約250kcP、約200kcP、約150kcP、約140kcP、約130kcP、約120kcP、約110kcP、約1O0kcP、約90kcP、約80kcP、約70kcP、約40kcP、約30kcP、約25kcP、約20kcP、約10kcP、約5kcP或約1kcP。
在一些實施例中，組合物之黏度介於1kcP與300kcP之間；1kcP與100kcP之間；1kcP與50kcP之間；1kcP與10kcP之間；10kcP與50kcP之間；10kcP與100kcP之間；50kcP與100kcP之間；100kcP與300kcP之間；50kcP與200kcP之間；75kcP與180kcP之間；100kcP與150kcP之間；150kcP與200kcP之間；200kcP與250kcP之間；250kcP與300kcP之間。
粒度及黏度組合。在一些組合物中，粒度小於約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約8μm、約10μm或約20μm，且配方之黏度介於1kcP與300kcP之間。在一些組合物中，粒度小於約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約8μm、約10μm或約20μm，且配方之黏度介於1kcP與200kcP之間。在一些組合物中，粒度小於約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約8μm、約10μm或 約20μm，且配方之黏度介於1kcP與100kcP之間。在一些組合物中，粒度小於約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約8μm、約10μm或約20μm，且配方之黏度介於100kcP與150kcP之間。在一些組合物中，粒度小於約5μm，且配方之黏度介於100kcP與150kcP之間。在一些組合物中，粒度為約5μm，且配方之黏度介於100kcP與150kcP之間。在一些組合物中，粒度為約5μm，且配方之黏度介於1kcP與50kcP之間。
在一些實施例中，醫藥組合物為凝膠。在替代實施例中，醫藥組合物為水性溶液。
緩衝劑。供本發明使用之適宜緩衝劑包括(但不限於)有機酸鹽，諸如檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二甲酸之鹽；三胺丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑為生理可相容的。
pH。可藉由配方中所存在之賦形劑固有提供配方之pH；或者，可使用pH調整劑。可將諸如緩衝劑或純酸或純鹼之pH調整劑添加至醫藥組合物以維持pH為6-8。舉例而言，pH調整劑之量大體上為0.1%-10%。在一些實施例中，配方之pH處於生理範圍內。
滲透壓。配方之滲透壓介於200mOsm/kg與350mOsm/kg之間、250mOsm/kg與300mOsm/kg之間、280mOsm/kg與290mOsm/kg之間。在一些實施例中，配方之滲透壓處於生理範圍內。在一些實施例中，醫藥組合物在人體中為等滲透壓。
麻醉劑。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含諸如利多卡因、佈匹卡因或苯坐卡因之麻醉劑。
界面活性劑。本配方較佳地未包括界面活性劑。然而，在一些實施例中，醫藥組合物包含一或更多種非離子界面活性劑。包括界面活性劑增加了藥物顆粒之可溶性及可濕性。適宜非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(例如，TWEEN®-80、TWEEN®-20)、泰洛沙泊、聚氧基蓖麻油、泊咯沙姆、聚乙二醇、辛酸甘油三酯、聚氧基硬脂酸鹽(例如，氧伸乙基單硬脂酸酯)、聚氧乙化植物油及甘油單硬脂酸酯。較佳非離子界面活性劑為聚山梨醇酯，諸如TWEEN®-80。醫藥組合物中的非離子界面活性劑(若存在)之量大體上為醫藥組合物之0.001%-10%或0.01%-1%(w/v)。
存放期。術語「存放期」指示可儲存醫藥組合物而不損失藥效(potency)及/或效能輪廓之時間量。在一些實施例中，存放期指示可儲存醫藥組合物而不損失超過2%、5%、8%或10%之藥效及/或效能之時間量。本文所提供之無防腐劑醫藥組合物經設計以具有至少12、24或36個月之存放期。在一些實施例中，醫藥組合物具有介於12個月與24個月之間之存放期。在一些實施例中，醫藥組合物在室溫下儲存及穩定存放至少12、24或36個月。在一些實施例中，醫藥組合物在室溫下儲存及具有至少12、24或36個月之存放期。
防腐劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑，諸如抗微生物防腐劑，以便增加醫藥組合物之存放期。可使用不與活性藥物不利相互作用之任何防腐劑或任何 賦形劑。舉例而言，防腐劑包括乙醇、苄醇、氯化苄二甲苯甲烴銨、氯化苄乙氧銨、苯甲酸、溴硝醇、丁基-對羥苯甲酸酯、溴棕三甲銨、氯己定。防腐劑之量可為(例如)約0.01%至1%之範圍。
示例性配方
在一個實施例中，醫藥組合物包含在諸如水之水性溶液中不可溶解乙酸甲基培尼皮質醇及可溶解甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉。舉例而言，乙酸甲基培尼皮質醇之量為65%至95%，及甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉之量為5%至35%之甲基培尼皮質醇當量。甲基培尼皮質醇之每次注射劑量為在1至10ml之無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中處於20至120mg/劑之範圍內。
在一個實施例中，醫藥組合物包含在諸如水之水性溶液中不可溶解乙酸培尼皮質醇及可溶解培尼皮質醇琥珀酸鈉。舉例而言，乙酸培尼皮質醇之量為65%至95%，及培尼皮質醇琥珀酸鈉之量為5%至35%之培尼皮質醇當量。培尼皮質醇之每次注射劑量為在1至10ml之無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中處於20至120mg/劑之範圍內。
在一個實施例中，醫藥組合物包含在諸如水之水性溶液中不可溶解乙酸迪皮質醇及可溶解迪皮質醇磷酸鈉。舉例而言，乙酸迪皮質醇之量為65%至95%及迪皮質醇磷酸鈉之量為5%至35%之迪皮質醇當量。迪皮質醇之每次注射劑量為在1至10ml之無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中處於3至20mg/劑之範圍內。
在另一實施例中，醫藥組合物包含在水中不可溶解乙酸丙酮特安皮質醇及可溶解丙酮特安皮質醇磷酸酯。舉例而言，乙酸丙酮特安皮質醇之量為65%至95%及磷酸丙酮特安皮質醇之量為5%至35%之丙酮特安皮質醇當量。丙酮特安皮質醇之每次注射劑量為在1至10ml之無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中處於20至120mg/劑之範圍內。
在一個實施例中，醫藥組合物包含在諸如水之水性溶液中不可溶解乙酸貝他每松及可溶解貝他每松磷酸鈉。舉例而言，乙酸貝他每松之大半量為65%至95%及貝他每松磷酸鈉之較少量為5%至35%之貝他每松當量。貝他每松之每次注射劑量為在1至10ml之無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中處於3-50mg/劑或3-20mg/劑或6-50mg/劑之範圍內。
表1中示例性配方之各者包含不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之4：1之重量比率及每劑5mg、10mg、15mg、20mg或30mg之總皮質類固醇重量。不可溶解皮質類固醇顆粒之粒度為約5μm。玻尿酸鈉之分子量為1.56MDa。配方進一步包含生理相容性緩衝溶液，諸如15mM之PBS溶液。在1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL及10mL單位劑量中製備配方之各者。
表1中所列出的配方之各者進一步視情況含有麻醉劑及/或防腐劑。在一些實施例中，表1中所揭示之配方之各者之可溶解皮質類固醇及不可溶解皮質類固醇可用選自由以下物質組成之群組中的皮質類固醇替代：1)甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉及乙酸甲基培尼皮質醇；2)培尼皮質醇琥珀酸鈉及乙酸培尼皮質醇；3)丙酮特安皮質醇磷酸酯及乙酸丙酮特安皮質醇；及4)貝他每松磷酸鈉及乙酸貝他每松。
包裝及套組。可以單位劑量小瓶或注射器包裝本配方。亦可以兩個隔室小瓶或注射器包裝本配方，可溶解類固醇及不可溶解類固醇各個處於獨立隔室中。在一些實施例中，單位劑量介於1mL與10mL之間；2mL與8mL之間；及2mL與5mL之間。在一些實施例中，單位劑量為約1mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約3.5mL、約4mL、約4.5mL、約5mL或約5.5mL。在任何前述實施例中，單位劑量為凝膠醫藥組合物。在其他前述實施例中，單位劑量為水性醫藥組合物。本揭示案亦提供套組，該套組包含本文所揭示之醫藥配方及使用說明。
在一些前述實施例中，醫藥組合物係無菌的。在一些前述實施例中，使用無菌技術製備醫藥組合物。舉例而言，組合物之各種組份可經個別殺菌及隨後在無菌條件下組合以提供無菌醫藥組合物。在一些前述實施例中，將醫藥組合物終端殺菌。
方法
本發明亦提供用於治療發炎及/或疼痛之方法，諸如與類風濕性關節炎、骨關節炎、低位背痛、肌腱炎、脊柱狹窄、椎間盤突出、脊神經根炎及慢性椎間盤性疼痛關聯的彼等發炎及/或疼痛。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟：識別罹患發炎及/或疼痛之個體；及將本發明之醫藥組合物注射至個體之硬膜外腔中。該方法視情況包含將諸如利多卡因、佈匹卡因或苯坐卡因之麻醉劑注射至個體之硬膜外腔中之步驟。可在獨立注射中投予麻醉劑或可將麻醉劑與該醫藥組合物組合及一起注射。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟：識別罹患發炎及/或疼痛之個體；及將本發明之醫藥組合物注射至個體之皮膚病灶中。該方法視情況包含將麻醉劑注射至個體之皮膚病灶中之步驟。可在獨立注射中投予麻醉劑或可將麻醉劑與醫藥組合物組合及一起注射。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟：識別罹患發炎及/或疼痛之個體；及將本發明之醫藥組合物注射至個體之受影響關節中。該方法視情況包含將麻醉劑注射至個體之受影響關節中之步驟。可在獨立注射中投予麻醉劑或可將麻醉劑與該醫藥組合物組合及一起注射。
在一些實施例中，所注射類固醇之劑量基於類固醇之藥效。在一些實施例中，以單個劑量投予個體之皮質類固醇之量介於2mg與20mg之間；5mg與15mg之間；及5mg與10mg之間。在一些實施例中，以單個劑量投予個體之皮 質類固醇之量為約2mg、5mg、8mg、10mg、15mg及20mg。
在某些實施例中，迪皮質醇之劑量為約3至20mg/劑；甲基培尼皮質醇之劑量為約20至120mg/劑；培尼皮質醇之劑量為約20至120mg/劑；丙酮特安皮質醇之劑量為約20至120mg/劑。前述劑量表示一劑中不可溶解皮質類固醇及可溶解皮質類固醇之總量。
在一些實施例中，每4至24周；每6至20周；或每8至12周給個體注射一次醫藥組合物。在一些實施例中，約每4周、每6周、每8周、每12周、每14周、每16周、每18周或每20周給個體注射一次醫藥組合物。
本發明對治療哺乳動物之個體有用，諸如人類、犬或貓。本發明特別對治療人類有用。
其他用途。病灶內注射係藥物經由皮至皮膚病灶中之直接遞送。將病灶內注射引入至病灶中或在病灶內部執行。將皮膚充當儲集器，允許藥物在真皮層中沉積以在一段時期內遞送，產生延長治療，同時避免或最小化全身性治療之副作用。
關節內注射係在治療發炎性關節症狀中所使用之過程，該等症狀諸如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風、腱炎、滑囊炎及偶發性骨關節炎。將皮下注射針注射至受影響關節中，在該關節中注射針遞送諸如皮質類固醇之消炎劑。
本申請案揭示具有黏度範圍的醫藥組合物。黏度之選擇部分取決於個體中注射醫藥組合物之所欲位置。舉例而言，當需要醫藥組合物之局部量時，可選擇具有較高黏度的 醫藥組合物。或者，若需要醫藥組合物之覆蓋度更廣，可選擇具有較低黏度的醫藥組合物。在一些實施例中，該方法包含經由經椎間孔注射投予醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於0.75%與1.5%之間、1.0%與1.5%之間或0.75%與1.25%之間之黏度增進劑。在一些實施例中，該方法包含經由層內(intralaminar)注射投予醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於0.1%與1.5%之間、0.1%與1.0%之間、0.1%與0.75%之間、0.1%與0.5%之間、0.1%與0.25%之間、0.75%與1.5%之間、1.0%與1.5%之間或0.75%與1.25%之間之黏度增進劑。在一些實施例中，該方法包含經由尾部注射投予醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於0.1%與1.5%之間、0.1%與1.0%之間、0.1%與0.75%之間、0.1%與0.5%之間或0.1%與0.25%之間之黏度增進劑。在一些前述實施例中，黏度增進劑係玻尿酸或玻尿酸鹽。
可注射性(Syringeability)及注射能力(injectability)。可注射性係在注射前自小瓶傳送時易於經由皮下注射針傳遞可注射治療劑之能力。可注射性包括之因素諸如抽取容易度、阻塞及起泡趨向及劑量量測之準確度。注射能力指示注射期間配方之效能。注射能力包括注射所需之壓力或力量、流動之均勻度及無阻塞(亦即，無注射器針頭之堵塞)。可注射性及注射能力部分受醫藥組合物之黏度、注射或傳送流動速率及針特性(諸如長度及針號)影響。
注射能力之理想特性包括(例如)平滑且連續注射而無需過度力量。注射中之此特性允許執行注射人員維持過 程中之連續控制而無需遭受過度應變。
本申請案揭示可易於注射(syringeable)及/或注射(injectable)至個體中的組合物。本申請案亦揭示給個體注射醫藥組合物之方法，其中注射容易及提供醫藥組合物之連續流。在一些實施例中，該方法包含將5N與90N之間、5N與50N之間、50N與100N之間、5N與25N之間、25N與50N之間或10N與40N之間之注射力施加給注射器。在一些實施例中，該方法包含將至多5N、至多7N、至多10N、至多15N、至多17N、至多21N、至多27N、至多29N、至多33N、至多38N、至多39N、至多46N、至多59N、至多70、至多78N或至多90N之力施加給注射器。在一些實施例中，該方法包含將約5N、約7N、約10N、約15N、約17N、約21N、約27N、約29N、約33N、約38N、約39N、約46N、約59N、約70N、約78N或約90N之力施加給注射器。
在任何前述實施例中，注射器包含具有19、20、21、22、23、24或25之針號的針。
本申請案揭示減小「串接效應(stringing effect)」的注射之方法。串接效應指示一種現象，即當完成醫藥組合物注射至個體中時，注射中所使用之針孔中剩餘的組合物與個體接觸。舉例而言，當針從目標部位退出時，由於組合物之黏性本質，針孔中剩餘的組合物被抽出及如同串一樣伸長。在針退出個體時，針可留下一串(a trail of)組合物，潛在地將非意欲區域及組織暴露給組合物。組合物之非意欲置 放可導致諸如自硬膜外注射所引發的蛛網膜炎之不良效應。在一些實例中，在針退出後，注射至目標部位中的組合物可伸長及拉伸及可與個體之非意欲區域及組織接觸。
在一些實施例中，本文所揭示之方法及組合物減少了串接效應之發生。在一些實施例中，在從注射部位退出後，本文所揭示之醫藥組合物沒有退出針並進入個體中。在一些實施例中，醫藥組合物僅當施加注射力時才進入個體中。在一些實施例中，組合物實現徹底斷開，在分離或分開時具有極少串接現象發生。
術語「及/或」包括替代之標的以及組合之標的。舉例而言，「x及/或y」包括「x或y」及「x及y」。
術語「約」包括及描述值或參數本身。舉例而言，「約x」包括及描述「x」本身。在某些實施例中，術語「約」在與量測關聯使用或用於修改值、單位、常數或值範圍時指示+1%至+10%之變化。在一些實施例中，術語「約」在與量測關聯使用或用於修改值、單位、常數或值範圍時指示+5%之變化。在一些實施例中，術語「約」在與量測關聯使用或用於修改值、單位、常數或值範圍時指示+10%之變化。
術語「…與…之間」包括及描述值或參數本身。舉例而言，「x與y之間」包括及描述「x」及「y」本身。
前述實施例中之任一者可與本文所揭示之一或更多個其他實施例組合。舉例而言，藉由組合本文所揭示之各種實施例，本申請案提供醫藥組合物，醫藥組合物包含不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇4：1比率(實施例a)之乙 酸貝他每松/貝他每松磷酸鈉組合(實施例b)及0.05% w/v及1.5% w/v之量(實施例d)的玻尿酸鈉(實施例c)。
以下實例進一步說明本發明。該等實例僅僅意欲說明本發明且不應視為限制。
實例
實例1.迪皮質醇配方測試樣本之製備
此實例描述在實例2至實例4中詳述之粒度、延展性及溶解研究中所使用的測試樣本1至測試樣本3。
在測試樣本1至測試樣本3中所使用之玻尿酸鈉之分子量係1.56MDa。15mM PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)含有以下試劑濃度：2.75mg/mL Na2HPO4-7H2O；0.65mg/mL NaH2PO4-H2O；7.15mg/mL NaCl。樣本之總體積為3mL。
15mM PBS與玻尿酸鈉(1.0% w/v，分子量：1.56MDa)、迪皮質醇磷酸鈉(2mg)及乙酸迪皮質醇(8mg)組合以達到3mL體積。在室溫下攪拌混合物若干小時以使得玻尿酸鈉成為水合物。所得組合物具有類凝膠稠度及含有乙酸迪皮質醇顆粒之懸浮液。測試樣本1不含有任何玻尿酸鈉及使用與測試樣本2類似的方式製備測試樣本3。
實例2.藉由光學顯微法執行粒度分析
此實例描述藉由光學顯微法執行分散相之粒度研 究。
藉由光學顯微法評估實例1中所描述之測試樣本1至測試樣本3及下文所描述之市售產品1至市售產品3之樣本。
在清潔玻璃載片上放置一滴測試樣本或市售產品樣本及用蓋玻片覆蓋。將樣本載片傳送至顯微鏡臺上，並以40X放大倍數觀察。拍攝代表性微觀場照片。使用Image J電腦程式量測微觀場中50個個別顆粒之粒度。注意：使用具有10微米之標稱粒度的校準/標準硼矽玻璃微球體檢驗Image J電腦程式之粒度準確度。計算50個顆粒之平均粒度及標準差及決定粒度範圍。使用粒度資料產生粒度分佈曲線。對於每個樣本亦報告諸如凝聚之任何其他觀察結果。
第1A圖至第1F圖分別提供測試樣本1至測試樣本3及市售產品1至市售產品3之圖形格式的粒度分佈。第2圖圖示測試樣本及市售產品之照相顯微圖。下文表2及表3提供對於所有評估樣本之顆粒中之各者的量測細節。
實例3.延展性測試
此實例描述使用Webril棉襯墊的測試樣本1至測試樣本3之延展性研究。在實例1中描述此研究中所使用之測試樣本1至測試樣本3。
將Webril®棉石膏襯墊從卷上裁剪成52 x 38mm尺寸。在Teejet®水敏性噴霧卡(spray card)上放置棉襯墊。將棉襯墊及水敏性卡放置在關閉的陪替氏平皿(petri plate)中，並加標籤。第3圖圖示典型實驗設置。借助於注射器(無附任何針)自最低高度將約100微升之每個樣本放置在棉襯墊上。使用數位測徑規在1分鐘、3分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘及45分鐘處量測棉襯墊上濕潤區域之尺寸，及在不同時間間隔處計算濕潤區域之表面積。在室溫下對於每個樣本一式三份進行實驗。第4圖匯總結果。在每個時間點處，具有較高濃度之玻尿酸鈉的樣本具有較小濕潤區域表面積。舉例而言，在將測試樣本應用至棉襯墊之45分鐘後，測試樣本1(無玻尿酸鈉)、測試樣本2(1.0% w/v之玻尿酸鈉)及測試樣本3(1.5% w/v之玻尿酸鈉)之濕潤區域分別為229mm2、145mm2及100mm2。
亦注意到水敏性噴霧卡上顏色由黃色變為藍色的時間長度。自測試樣本之應用至卡上藍色出現之時間表示每個樣本自棉襯墊之表面移動至棉襯墊之底部所用的時間。測試樣本1(無玻尿酸鈉)、測試樣本2(1.0% w/v之玻尿酸鈉)及測試樣本3(1.5% w/v之玻尿酸鈉)之垂直移動時間分別為1分鐘、3分鐘及10分鐘。第5圖圖示三個測試樣本一式三份之相片及匯總垂直移動時間。此結果表明，測試樣本之垂直移動時間隨玻尿酸鈉之濃度提高而增加。
實例4.迪皮質醇之活體外溶解研究。
此實例描述使用USP Dissolution Apparatus(USP溶解設備)對於測試樣本1至測試樣本3中的迪皮質醇之活體外溶解測試。在實例1中描述此研究中所使用之測試樣本1至測試樣本3。
將約200mL之純水轉移至溶解容器中，且允許達到37℃之溫度。將約1公克之測試樣本轉移至樣本保持器中，且放置至溶解容器之底部中。使用具有攪拌器的2型USP DISSOLUTION APPARATUS進行該研究。第6圖圖示典型溶解設置。在25rpm下攪拌介質，及在10分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時處抽取3mL樣本。在每次取樣後，將3mL之純水替換至溶解容器中。藉 由HPLC方法針對迪皮質醇磷酸鈉及乙酸迪皮質醇之量分析樣本。注意：上述方法係基於迪皮質醇磷酸鈉注射液USP之檢定方法，具有針對迪皮質醇磷酸鈉及乙酸迪皮質醇之同時估計的修改。考慮到24小時所溶解之藥物之量相當於100%所主張之標注量，產生迪皮質醇磷酸鈉及乙酸迪皮質醇的溶解輪廓曲線圖。第7圖圖示針對測試樣本1至測試樣本3中之各者隨時間函數溶解之迪皮質醇磷酸鈉(7A)及乙酸迪皮質醇(7B)之百分比之曲線圖。
測試樣本1(無玻尿酸鈉)中的幾乎所有迪皮質醇磷酸鈉在10分鐘處的量測內溶解。在1小時處，測試樣本2(1.0% w/v之玻尿酸鈉)中大約78%之藥物及測試樣本3(1.5% w/v之玻尿酸鈉)中大約42%之藥物溶解。在2小時處，測試樣本2中的所有藥物及測試樣本3中大約72%之藥物溶解。
乙酸迪皮質醇之溶解比藥物之更易溶解形式之溶解需要更多時間。當無玻尿酸鈉存在在配方(測試樣本1)中時，在1小時處，大約68%之乙酸迪皮質醇溶解。在1小時處，測試樣本2(1.0% w/v之玻尿酸鈉)中大約62%之藥物及測試樣本3(1.5% w/v之玻尿酸鈉)中大約20%之藥物溶解。在2小時處，測試樣本1中78%之藥物、測試樣本2中72%之藥物及測試樣本3中大約54%之藥物溶解。
該等結果表明，玻尿酸鈉之量增加導致迪皮質醇磷酸鈉或乙酸迪皮質醇之更久的溶解時間。
實例5.隨玻尿酸鈉分子量及濃度函數變化之配方。
此實例研究改變玻尿酸鈉之分子量及濃度之效果。該實例提供所製備配方之pH及滲透壓輪廓及離心觀察結果及擠壓力量測。
配方。使用15mM PBS溶液(3.11mg/mL Na2HPO4-9H2O；0.47mg/mL NaH2PO4-H2O；及6.7mg/mL NaCl)；2mg迪皮質醇磷酸鈉；8mg乙酸迪皮質醇；及玻尿酸鈉製備9個配方。每個配方之總體積為3mL。9個配方之各者因玻尿酸鈉之濃度及分子量而變化，如表4至表6中所匯總。調查黏度增進劑之三個分子量：711kDa下之MW1、880kDa下之MW2及2650kDa下之MW3。針對分子量MW1至MW3之各者，使用玻尿酸鈉之三個不同濃度。在表4至表6中匯總針對MW1至MW3之9個配方之各者的濃度以及所量測之pH及滲透壓。
表5.
離心觀察結果。在試管中放置9個樣本配方之各者及經3500rpm離心分離。在60分鐘及90分鐘觀察樣本及在下文表7中匯總。
表7.
擠壓力量測。針對所描述之9個配方之各者量測在兩個測試速度2.36”/分鐘及0.5”/分鐘下所需之擠壓力。在表8中匯總力之量測。在每個分子量處，達到測試速度所需之力量隨玻尿酸鈉之濃度函數增加而增加。
實例6.隨1.56MDa玻尿酸鈉濃度函數變化之配方。
此實例研究具有1.56MDa之分子量的玻尿酸鈉之濃度變化之效應。該實例提供製備配方之pH及滲透壓輪廓及離心觀察結果及擠壓力量測。
使用15mM PBS溶液(2.75mg/mL Na2HPO4-7H2O；0.65mg/mL NaH2PO4-H2O；7.15mg/mL NaCl)；2mg迪皮質醇磷酸鈉；8mg乙酸迪皮質醇；及玻尿酸鈉製備7個配方以達到3mL體積。每個配方之總體積為3mL。7個配方之各者因玻尿酸鈉(分子量：1.56MDa)之濃度變化而變化。調查黏度增進劑之7個濃度：0.1% w/v、0.25% w/v、0.5% w/v、0.75% w/v、1.0% w/v、1.25% w/v及1.5% w/v。在表9及表10中匯總對於7個配方之各者所量測之pH及滲透壓。
表10.
離心觀察結果。在試管中放置7個樣本配方之各者及在室溫下經3500rpm離心分離。在30分鐘、90分鐘、180分鐘、270分鐘及360分鐘觀察樣本，並在表11中匯總。在90分鐘及360分鐘時拍攝試管之相片及圖示於第10圖及第11圖中。
擠壓力量測。針對所描述之7個配方之各者量測在測試速度0.5”/分鐘下所需之擠壓力。玻尿酸鈉之濃度增加導 致實現測試速度所需之擠壓力量增加。在表12中匯總力之量測。
實例7.配方之物理特性的計算估計。
使用史托克定律計算隨粒度及黏度之函數變化之各種物理特性。
史托克定律：V=gd2(ρp-ρf)/18η
V=速度，單位：cm/s
g=重力加速度，單位：cm/s2
d=球狀顆粒之直徑，單位：cm
ρp=顆粒密度，單位：g/cm3
ρf=懸浮介質之密度，單位：g/cm3
η=懸浮介質之黏度，單位：泊(g/cm-s)
基於下文匯總之參數，對於粒度8μm及5μm在2年內以小於或等於1mm之速率沉澱的估計最小零剪力黏度匯總如下。
調查黏度增進劑之三個分子量：711kDa下之MW1、880kDa下之MW2及2650kDa下之MW3。針對分子量MW1至MW3之各者，使用玻尿酸鈉之三個不同濃度。在實例5之表4至表6中匯總針對MW1至MW3的9個配方。
表13.1mm沉澱之預計天數；8μm顆粒之零剪力黏度及估計時間。
表15.1mm沉澱之預計天數；8μm顆粒之1/s下黏度及估計時間。
第8圖圖示對於各種樣本所計算之黏度與剪力之間的關係。結果顯示，隨著施加至樣本的剪力增加，所量測之黏度減小，且表明高黏度樣本相對易於注射。
實例8.配方之物理特性的計算估計。
使用史托克定律計算各種物理特性。
基於下文匯總之參數，對於粒度8μm及5μm在2年內以小於或等於1mm之速率沉澱的估計最小零剪力黏度匯總如下。
調查具有1.56MDa之分子量的玻尿酸鈉之變化濃度。調查黏度增進劑之7個濃度：0.1% w/v、0.25% w/v、0.5% w/v、0.75% w/v、1.0% w/v、1.25% w/v及1.5% w/v。在表9及表10中匯總7個配方及在實例6中描述該等配方，且在表16至表22中匯總預計沉澱速率。
表17.1mm沉澱之預計天數；5℃下5μm顆粒之零剪力黏度及估計時間。
表20.1mm沉澱之預計天數；5℃下5μm顆粒之0.3/s下黏
表22.1mm沉澱之預計天數；5℃下5μm顆粒之1/s下黏度及估計時間，玻尿酸鈉濃度自0.75% w/v至1.50% w/v變化。
第9圖圖示針對隨玻尿酸鈉濃度(MW 1.56MDa)函數變化之各種配方計算的黏度與剪力之間的關係。結果顯示，隨著施加至樣本的剪力增加，所量測之黏度減小，且表明高黏度樣本相對易於注射。

Claims (22)

  1. 一種水性醫藥組合物，該水性醫藥組合物包含：一不可溶解皮質類固醇；一可溶解皮質類固醇；以及至少一種黏度增進劑；其中該皮質類固醇之該不可溶解形式具有小於10μm之一平均粒度。
  2. 一種水性醫藥組合物，該水性醫藥組合物包含：一不可溶解皮質類固醇；一可溶解皮質類固醇；以及至少一種黏度增進劑；其中該醫藥組合物具有介於1kcP與200kcP之間之一黏度。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，其中該不可溶解皮質類固醇及該可溶解皮質類固醇選自由迪皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇、丙酮特安皮質醇、貝他每松及彼等之鹽及酯組成的群組中。
  4. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，其中該可溶解皮質類固醇選自由迪皮質醇磷酸鈉、甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉、培尼皮質醇琥珀酸鈉、丙酮特安皮質醇磷酸酯、貝他每松磷酸鈉組成的群組中；及 該不可溶解皮質類固醇選自由乙酸迪皮質醇、乙酸甲基培尼皮質醇、乙酸培尼皮質醇、乙酸丙酮特安皮質醇及乙酸貝他每松組成的群組中。
  5. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，其中該可溶解皮質類固醇係迪皮質醇磷酸鈉及該不可溶解皮質類固醇係乙酸迪皮質醇。
  6. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，其中該至少一種黏度增進劑選自由玻尿酸鈉、玻尿酸、交聯玻尿酸、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及甘油組成的群組中。
  7. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，其中可溶解皮質類固醇與不可溶解皮質類固醇之比率範圍自約1：4至4：1。
  8. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，包含小於2% w/v之該黏度增進劑。
  9. 如請求項1至2中任一項所述之水性醫藥組合物，進一步包含一防腐劑及/或一麻醉劑。
  10. 一種如請求項1至9中任一項所述之水性醫藥組合物於製造用於在一需要的個體中治療發炎及/或疼痛之一配方之用途，其中將該配方注射至該個體中。
  11. 如請求項10所述之用途，其中將該醫藥組合物注射至該硬膜外腔中。
  12. 如請求項10所述之用途，其中使用小於20N之力以約0.5”/分鐘之一速率將該醫藥組合物注射至該硬膜外腔中。
  13. 如請求項10所述之用途，其中每4至24周給該個體注射一次該配方。
  14. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該皮質類固醇之該不可溶解形式具有小於20μm之一平均粒度。
  15. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該配方具有介於1kcP與200kcP之間之一黏度。
  16. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該不可溶解皮質類固醇及該可溶解皮質類固醇選自由迪皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇及特安皮質醇或彼等之鹽及酯組成的群組中。
  17. 如請求項16所述之用途，其中該皮質類固醇之該可溶解形式選自由迪皮質醇磷酸鈉、甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉、培尼皮質醇琥珀酸鈉及丙酮特安皮質醇磷酸酯組成的群組中；以及該皮質類固醇之該不可溶解形式選自由乙酸迪皮質醇、乙酸甲基培尼皮質醇、乙酸培尼皮質醇及乙酸丙酮特安皮質醇組成的群組中。
  18. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該至少一種黏度增進劑選自由玻尿酸鈉、玻尿酸、交聯玻尿酸、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及甘油組成的群組中。
  19. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中不可溶解皮質類固醇與可溶解皮質類固醇之比率範圍自約1：4至4：1。
  20. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該配方包含小於2% w/v之該黏度增進劑。
  21. 如請求項10至13中任一項所述之用途，其中該配方進一步包含一防腐劑及/或一麻醉劑。
  22. 一種注射器，該注射器包含如請求項1至9中任一項所述之配方。
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