JP2634955B2 - 歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルム - Google Patents
歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィルムInfo
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- JP2634955B2 JP2634955B2 JP6507056A JP50705694A JP2634955B2 JP 2634955 B2 JP2634955 B2 JP 2634955B2 JP 6507056 A JP6507056 A JP 6507056A JP 50705694 A JP50705694 A JP 50705694A JP 2634955 B2 JP2634955 B2 JP 2634955B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は歯周病治療用の局所的薬剤供給に関し、更に
詳しくは、活性成分としての歯根周囲治療剤および互い
に異なる分子量を持つ２種類のポリカプロラクトンの混
合物を含有する歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィル
ムに関するものであり、この局所的薬剤供給フィルムは
歯根周囲の治療に有効な濃度で優れた持続的薬剤放出性
を有し、溶融注型により容易に製造することができ、ヒ
ト歯肉線繊芽中で優れた安定性を有している。
詳しくは、活性成分としての歯根周囲治療剤および互い
に異なる分子量を持つ２種類のポリカプロラクトンの混
合物を含有する歯根周囲治療用の局所的薬剤供給フィル
ムに関するものであり、この局所的薬剤供給フィルムは
歯根周囲の治療に有効な濃度で優れた持続的薬剤放出性
を有し、溶融注型により容易に製造することができ、ヒ
ト歯肉線繊芽中で優れた安定性を有している。
背景技術 近年、新しい種類の薬剤の開発に関して強調されてい
るが、そのコストが大きすぎる。一方、通常の活性成分
の処方の効果を高めるために種々の種類の局所的薬剤供
給体の開発に関する多くの研究が増大する傾向を示して
る。特に、糖尿病、高血圧、ガンおよび歯周病の治療分
野で多くの提案がなされている。
るが、そのコストが大きすぎる。一方、通常の活性成分
の処方の効果を高めるために種々の種類の局所的薬剤供
給体の開発に関する多くの研究が増大する傾向を示して
る。特に、糖尿病、高血圧、ガンおよび歯周病の治療分
野で多くの提案がなされている。
最初にGoodson等によってテトラサイクリン充填セル
ロースアセテート中空繊維が提案されて以来（“テトラ
サイクリン局所供給による歯根周囲の治療"J.Clin−Per
iodental.,6:83,1979）、透析管、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラ
クトン、コラーゲン、アクリルストリップなどを用いた
多くの種類の放出制御系が研究された。特に、放出制御
物質としてセルロースアセテートを使用する場合には、
中級繊維またはフィルムの形で放出制御薬剤供給体が研
究された。
ロースアセテート中空繊維が提案されて以来（“テトラ
サイクリン局所供給による歯根周囲の治療"J.Clin−Per
iodental.,6:83,1979）、透析管、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレンビニルアセテート、ポリカプロラ
クトン、コラーゲン、アクリルストリップなどを用いた
多くの種類の放出制御系が研究された。特に、放出制御
物質としてセルロースアセテートを使用する場合には、
中級繊維またはフィルムの形で放出制御薬剤供給体が研
究された。
しかしながら、これらの研究の結果に関しては、Good
son等によって製造されたテトラサイクリン充填中空繊
維の場合に、テトラサイクリンの95％が２時間以内に放
出され、放出半減期（ｔ1/2rel）は約0.5時間であり、
歯肉線維芽中テトラサイクリン濃度は24時間後に15μg/
mlであった。
son等によって製造されたテトラサイクリン充填中空繊
維の場合に、テトラサイクリンの95％が２時間以内に放
出され、放出半減期（ｔ1/2rel）は約0.5時間であり、
歯肉線維芽中テトラサイクリン濃度は24時間後に15μg/
mlであった。
このような非持続的な放出性は、透析管、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカプロラクト
ンおよびセルロースアセテートを用いた通常の局所的薬
剤供給においても示されており、このような調剤中に含
有されているほとんどの薬剤は24時間以内に放出され
た。
ン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカプロラクト
ンおよびセルロースアセテートを用いた通常の局所的薬
剤供給においても示されており、このような調剤中に含
有されているほとんどの薬剤は24時間以内に放出され
た。
エチレンビニルアステート繊維の場合、維持的放出パ
ターンは９日間であったが、初期放出濃度は650μg/ml
であり、放出半減期は13時間であった。すなわち、薬剤
自体の作用が現れたとしても、薬剤作用の持続性が次第
に減少する傾向があった。
ターンは９日間であったが、初期放出濃度は650μg/ml
であり、放出半減期は13時間であった。すなわち、薬剤
自体の作用が現れたとしても、薬剤作用の持続性が次第
に減少する傾向があった。
また、ミノサイクリン２％を含有するゼリー型供給系
が日本で研究されたが、歯肉液中のミノサイクリン濃度
は処方後７時間まで急速に減少し、３日後には3.4μg/m
l、７日後には0.1μg/mlであった。すなわち、薬剤自体
の作用はあったが、薬剤作用の持続性は次第に減少する
傾向があった。
が日本で研究されたが、歯肉液中のミノサイクリン濃度
は処方後７時間まで急速に減少し、３日後には3.4μg/m
l、７日後には0.1μg/mlであった。すなわち、薬剤自体
の作用はあったが、薬剤作用の持続性は次第に減少する
傾向があった。
このような問題を解決するために、本発明者は、活性
成分としてのテトラサイクリンと放出制御成分としての
生物分解性ポリカプロラクトンとを混合することによっ
て、薬剤作用の持続姓を増加した局所的薬剤供給フィル
ムを開発し、韓国特許願第1990−4398号を出願した。こ
のフィルムは、ポリマーを溶剤中に溶解し、活性成分ま
たはその懸濁物をポリマー溶液に添加し、一緒に均一に
混合し、溶剤を揮発することを含む溶液注型によって製
造される。従って、いくつかの問題点、すなわち毒性溶
剤残査の存在する可能性および溶剤の不規則な揮発によ
る活性成分のフィルム中での不均一な分散の生じる可能
性があり、不安定な薬剤放出が行われるという問題点が
あり、従って改良の余地がある。
成分としてのテトラサイクリンと放出制御成分としての
生物分解性ポリカプロラクトンとを混合することによっ
て、薬剤作用の持続姓を増加した局所的薬剤供給フィル
ムを開発し、韓国特許願第1990−4398号を出願した。こ
のフィルムは、ポリマーを溶剤中に溶解し、活性成分ま
たはその懸濁物をポリマー溶液に添加し、一緒に均一に
混合し、溶剤を揮発することを含む溶液注型によって製
造される。従って、いくつかの問題点、すなわち毒性溶
剤残査の存在する可能性および溶剤の不規則な揮発によ
る活性成分のフィルム中での不均一な分散の生じる可能
性があり、不安定な薬剤放出が行われるという問題点が
あり、従って改良の余地がある。
発明の概要 本発明は、従来技術の上記問題点に鑑みなされたもの
で、本発明の目的は、歯根周囲治療剤を連続的に放出し
て歯肉液中のバクテリアを殺菌するのに最適の濃度を保
持し、治療効果を最大にし、人体に安全に適用すること
ができ、容易に製造することのできるフィルム型局所的
薬剤供給体を供給することである。
で、本発明の目的は、歯根周囲治療剤を連続的に放出し
て歯肉液中のバクテリアを殺菌するのに最適の濃度を保
持し、治療効果を最大にし、人体に安全に適用すること
ができ、容易に製造することのできるフィルム型局所的
薬剤供給体を供給することである。
本発明によれば、前記の目的は、放出制御成分として
互いに異なる分子量を有する２種類のポリカプロラクト
ンと、活性成分としての歯根周囲治療剤との特定の混合
物を含む局所的薬剤供給体フィルムを供給することによ
って達成することができる。
互いに異なる分子量を有する２種類のポリカプロラクト
ンと、活性成分としての歯根周囲治療剤との特定の混合
物を含む局所的薬剤供給体フィルムを供給することによ
って達成することができる。
図面の簡単な説明 本発明の上記およびその他の目的、特徴および利点は
以下の詳細な説明および図面から更に明らかになるであ
ろう。
以下の詳細な説明および図面から更に明らかになるであ
ろう。
図１は、本発明の一実施例によって製造されたストリ
ップ型局所的薬剤供給体の拡大平面図である。
ップ型局所的薬剤供給体の拡大平面図である。
図２は、本発明の実施例１〜３および比較例１によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
図３は、本発明の実施例１〜３および比較例１によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
図４は、本発明の実施例３および比較例２と３によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
図５は、本発明の実施例３および比較例２と３によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
図６は、本発明の実施例４と５および比較例３によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出分量を示すグラフである。
図７は、本発明の実施例４と５および比較例３によっ
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
て製造された各ストリップ型局所的薬剤供給フィルムの
ミノサイクリン放出総量を示すグラフである。
図８は、本発明の実施例６によって製造されたストリ
ップ型局所的薬剤供給フィルムの試験管内ミノサイクリ
ン放出速度および生体内ミノサイクリン濃度を示すグラ
フである。
ップ型局所的薬剤供給フィルムの試験管内ミノサイクリ
ン放出速度および生体内ミノサイクリン濃度を示すグラ
フである。
図9Aおよび第9Bはそれぞれ、比較例１によって製造さ
れたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７日間のミ
ノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕微鏡写
真である。
れたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７日間のミ
ノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕微鏡写
真である。
図10Aおよび10Bはそれぞれ、本発明の実施例１によっ
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
図11Aおよび11Bはそれぞれ、本発明の実施例２によっ
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
図12Aおよび12Bはそれぞれ、本発明の実施例３によっ
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
て製造されたストリップ型局所的薬剤供給フィルムの７
日間ミノサイクリン放出前および放出後の走査式電子顕
微鏡写真である。
好ましい実施例の詳細な説明 本発明は、 （ａ）放出制御成分として、30,000〜60,000の範囲内の
数平均分子量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリ
カプロラクトンＩと称する）と1,000以下の数平均分子
量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリカプロラク
トンIIと称する）とのポリマー混合物（ここでポリカプ
ロラクトンＩ対ポリカプロラクトンIIの重量比は1:4〜
4:1である）60〜90重量％と、 （ｂ）活性成分として歯根周囲治療剤10〜40重量％と、 を含むことを特徴とする歯根周囲治療用の局所的薬剤供
給フィルムを提供する。
数平均分子量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリ
カプロラクトンＩと称する）と1,000以下の数平均分子
量を有するポリカプロラクトン（以下、ポリカプロラク
トンIIと称する）とのポリマー混合物（ここでポリカプ
ロラクトンＩ対ポリカプロラクトンIIの重量比は1:4〜
4:1である）60〜90重量％と、 （ｂ）活性成分として歯根周囲治療剤10〜40重量％と、 を含むことを特徴とする歯根周囲治療用の局所的薬剤供
給フィルムを提供する。
放出制御成分として使用されるポリマー混合物は、好
ましくは、数平均分子量30,000〜60,000を有するポリカ
プロラクトンＩと、数平均分子量860〜1,000を有するポ
リカプロラクトンIIとの混合物である。この混合物中の
ポリカプロラクトンＩ対ポリカプロラクトンIIの重量比
は1:1〜4:1、好ましくは1.5〜3:1である。
ましくは、数平均分子量30,000〜60,000を有するポリカ
プロラクトンＩと、数平均分子量860〜1,000を有するポ
リカプロラクトンIIとの混合物である。この混合物中の
ポリカプロラクトンＩ対ポリカプロラクトンIIの重量比
は1:1〜4:1、好ましくは1.5〜3:1である。
ポリカプロラクトンＩ対ポリカプロラクトンIIの重量
比が1:1よりも小さいときは、フィルムの可撓性が大き
くなり過ぎ、4:1よりも大きいときは、フィルムの可撓
性が小さくなりすぎる 活性成分（ｂ）としての歯根周囲治療剤の好ましい例
は少なくとも１種類の抗生物質、例えば、ミノサイクリ
ン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロヘキ
シジン、クリンダマイシン、オルフロキサシン、メトロ
ニダゾール、チニダゾールおよびケトコナゾールであ
る。この活性成分（ｂ）は、歯科薬剤、例えば、抗生物
質以外の消炎性鎮痛剤をさらに含有することができる。
比が1:1よりも小さいときは、フィルムの可撓性が大き
くなり過ぎ、4:1よりも大きいときは、フィルムの可撓
性が小さくなりすぎる 活性成分（ｂ）としての歯根周囲治療剤の好ましい例
は少なくとも１種類の抗生物質、例えば、ミノサイクリ
ン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロヘキ
シジン、クリンダマイシン、オルフロキサシン、メトロ
ニダゾール、チニダゾールおよびケトコナゾールであ
る。この活性成分（ｂ）は、歯科薬剤、例えば、抗生物
質以外の消炎性鎮痛剤をさらに含有することができる。
活性成分（ｂ）の含有量は、放出制御成分と活性成分
との総量（ａ＋ｂ）の10〜40重量％、好ましくは20〜35
重量％の範囲内である。
との総量（ａ＋ｂ）の10〜40重量％、好ましくは20〜35
重量％の範囲内である。
本発明による局所的薬剤供給体は、好ましくは、ポリ
カプロラクトンＩおよびIIを均一に溶融混合し、こうし
て得たポリカプロラクトン混合融成物を歯根周囲治療剤
と均一に混合した後、所望の形にフィルム加工すること
によって製造される。フィルム加工のためには溶融プレ
スまたは溶融押出しを行うことができる。
カプロラクトンＩおよびIIを均一に溶融混合し、こうし
て得たポリカプロラクトン混合融成物を歯根周囲治療剤
と均一に混合した後、所望の形にフィルム加工すること
によって製造される。フィルム加工のためには溶融プレ
スまたは溶融押出しを行うことができる。
本発明の局所的薬剤供給体は、好ましくは、100μｍ
〜400μｍ、特に200μｍ〜350μｍの範囲の厚さを有す
るフィルムに加工される。フィルム厚さは活性成分の含
有量に依存しており、活性成分放出持続時間に関係す
る。すなわち、活性成分含有量が一定であれば、活性成
分の放出時間は、フィルム厚さの減少と共に減少し、フ
ィルム厚さの増加と共に増大する。従って、歯根周囲治
療に対して有効な濃度で活性成分の持続性放出を達成す
るためには、フィルム厚さを制御することが必要であ
る。
〜400μｍ、特に200μｍ〜350μｍの範囲の厚さを有す
るフィルムに加工される。フィルム厚さは活性成分の含
有量に依存しており、活性成分放出持続時間に関係す
る。すなわち、活性成分含有量が一定であれば、活性成
分の放出時間は、フィルム厚さの減少と共に減少し、フ
ィルム厚さの増加と共に増大する。従って、歯根周囲治
療に対して有効な濃度で活性成分の持続性放出を達成す
るためには、フィルム厚さを制御することが必要であ
る。
フィルムは適用位置に容易に挿入し、長時間保持する
のに適した形を有していることが好ましい。例えば、図
１に示したような、丸い端部および傾斜した中央部分を
有するストリップ型フィルムは、歯根周囲のポケットに
容易に挿入することができ、長時間付着することができ
る。
のに適した形を有していることが好ましい。例えば、図
１に示したような、丸い端部および傾斜した中央部分を
有するストリップ型フィルムは、歯根周囲のポケットに
容易に挿入することができ、長時間付着することができ
る。
以下の実施例を参照して本発明を更に説明する。以下
の実施例および比較例は、歯根周囲治療用の局所薬剤供
給体の製造方法を例証するものである。
の実施例および比較例は、歯根周囲治療用の局所薬剤供
給体の製造方法を例証するものである。
1.局所的薬剤供給体の製造 実施例１〜６ ストリップ型局所的薬剤供給体を下記方法によって製
造した。
造した。
数平均分子量60,000のペレット状ポリカプロラクトン
Ｉと、数平均分子量860のペースト状ポリカプロラクト
ンIIとをミキサーにより80℃で40分間均一に混合した。
Ｉと、数平均分子量860のペースト状ポリカプロラクト
ンIIとをミキサーにより80℃で40分間均一に混合した。
こうして得たポリマー融成物とミノサイクリンHCl
（以下、MCと略記する）とをミキサーにより80℃で２時
間均一に混合して均一な混合物を得た。こうして得た混
合物をプレスによりそれぞれ厚さ、200μｍ、250μｍ、
300μｍおよび350μｍのフィルムにプレスした。
（以下、MCと略記する）とをミキサーにより80℃で２時
間均一に混合して均一な混合物を得た。こうして得た混
合物をプレスによりそれぞれ厚さ、200μｍ、250μｍ、
300μｍおよび350μｍのフィルムにプレスした。
それぞれのフィルムを長さ6.5mm×巾2.5mmの寸法形状
のストリップに切断し、その四隅を丸くし、中央部を狭
くして歯根周囲のポケット（図１参照）に容易に挿入で
きるようにした。
のストリップに切断し、その四隅を丸くし、中央部を狭
くして歯根周囲のポケット（図１参照）に容易に挿入で
きるようにした。
使用したミキサーはコンピューターで処理されるカム
型プラスチ・コーダーであって、Brabender Co.,Ltd.
（ドイツ）によって製造されたものである。
型プラスチ・コーダーであって、Brabender Co.,Ltd.
（ドイツ）によって製造されたものである。
使用したミノサイクリンHClは、74μｍ以下の直径を
有する微細粒子であって、ポールミルで粉砕し、KP（韓
国薬局方）篩No.200で濾過することによって製造された
ものである。
有する微細粒子であって、ポールミルで粉砕し、KP（韓
国薬局方）篩No.200で濾過することによって製造された
ものである。
表１に要約した材料および割合で上記の操作を繰り返
した。
した。
比較例１ ポリマーとしてペレット状ポリカプロラクトンＩだけ
を使用したこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返し
た。
を使用したこと以外は実施例１と同様の操作を繰り返し
た。
比較例２および３ ミノサイクリン含有量をそれぞれ40重量％および30重
量％としたこと以外は実施例３に従って局所的薬剤供給
ストリップを製造した。
量％としたこと以外は実施例３に従って局所的薬剤供給
ストリップを製造した。
本発明による局所的薬剤供給フィルムが歯根周囲の治
療に対して前記の利点を有することを実証するために、
先ず、バクテリア特に主なバクテリアとしてのアンチノ
バチラス・アクチノミセテムコミタンス（Antinobacill
us actinomycetemcomitans）に対するミノサイクリンの
最小抑止濃度（以下、MICと略記する）およびMICによる
最適治療効果に至る最小時間を試験した。口中バクテリ
アに対する抗生物質の感受性試験において、試験バクテ
リア139種類のうちの98％が感受性を示し、アンチノバ
チラス・アクチノミセテムコミタンス（Antinobacillus
actinomycetemcomitans）は２〜４μg/ml以下のミノサ
イクリン濃度で感受性を示した。この結果から、歯根周
囲治療に対するミノサイクリン濃度の破壊点（break po
int）は２μg/ml〜４μg/mlであったので、歯根周囲治
療用の局所的薬剤供給体は歯肉ポケット内で少なくとも
４μg/mlのミノサイクリン濃度を維持すべきであるとい
うことが理論的標準値として確認された。また、少なく
とも48時間、特に最適治療効果に対して少なくとも10日
間歯根周囲バクテリアの成長を阻止するために、MIC以
上の濃度が持続されるべきことがGoodson等によって報
告されている。従って、この局所的薬剤供給体は、歯根
周囲ポケット中のミノサイクリン濃度を、少なくとも48
時間、特に最適治療効果に対して10日間以上、少なくと
もで４μg/mlで維持すべきである。従って、本発明の局
所的薬剤供給体が前記標準値と合致するかどうかという
ことを試験した。
療に対して前記の利点を有することを実証するために、
先ず、バクテリア特に主なバクテリアとしてのアンチノ
バチラス・アクチノミセテムコミタンス（Antinobacill
us actinomycetemcomitans）に対するミノサイクリンの
最小抑止濃度（以下、MICと略記する）およびMICによる
最適治療効果に至る最小時間を試験した。口中バクテリ
アに対する抗生物質の感受性試験において、試験バクテ
リア139種類のうちの98％が感受性を示し、アンチノバ
チラス・アクチノミセテムコミタンス（Antinobacillus
actinomycetemcomitans）は２〜４μg/ml以下のミノサ
イクリン濃度で感受性を示した。この結果から、歯根周
囲治療に対するミノサイクリン濃度の破壊点（break po
int）は２μg/ml〜４μg/mlであったので、歯根周囲治
療用の局所的薬剤供給体は歯肉ポケット内で少なくとも
４μg/mlのミノサイクリン濃度を維持すべきであるとい
うことが理論的標準値として確認された。また、少なく
とも48時間、特に最適治療効果に対して少なくとも10日
間歯根周囲バクテリアの成長を阻止するために、MIC以
上の濃度が持続されるべきことがGoodson等によって報
告されている。従って、この局所的薬剤供給体は、歯根
周囲ポケット中のミノサイクリン濃度を、少なくとも48
時間、特に最適治療効果に対して10日間以上、少なくと
もで４μg/mlで維持すべきである。従って、本発明の局
所的薬剤供給体が前記標準値と合致するかどうかという
ことを試験した。
次に、局所的薬剤供給体中のミノサイクリンが細胞傷
害性を示すことなくMIC以上のミノサイクリン濃度を持
続して放出されるかどうかということを試験するため
に、生体内動力学的試験を行った。
害性を示すことなくMIC以上のミノサイクリン濃度を持
続して放出されるかどうかということを試験するため
に、生体内動力学的試験を行った。
上記の試験の結果として、この局所的薬剤供給体は生
体内動力学的試験において上記２つの条件を満足した。
体内動力学的試験において上記２つの条件を満足した。
局所的薬剤供給体の動力学的放出試験 実施例１〜６および比較例１〜３から得たストリップ
型局所的薬剤供給体の放出動力学の考察を溶解の膜理論
に従って行ったが、この理論の内容は次の通りである： 溶解速度は受容体溶液中の薬剤の溶解度に正比例し、
時間ｔ後の溶解速度は次のように定義される。
型局所的薬剤供給体の放出動力学の考察を溶解の膜理論
に従って行ったが、この理論の内容は次の通りである： 溶解速度は受容体溶液中の薬剤の溶解度に正比例し、
時間ｔ後の溶解速度は次のように定義される。
dC/dt＝Ｋ・Ｘ（Cs−Ct） ここで、dC/dtは溶解速度 Ｋは溶解定数 Csは飽和溶液の濃度 Ctは時間ｔ後の溶液濃度である。
液体は動かないと考えられるので、拡散層と呼ばれる
飽和溶液（Cs）は固液境界面で形成され、濃度はこの境
界面からの距離の増加と共に減少し周囲の液体の濃度
（Cb）に達する。溶解定数ＫはD/（Ｖ×ｈ）と表わすこ
とができ、時間ｔ後の溶解速度はNernstおよびBrunner
により提案された次式で方わすことができる： dC/dt＝（Ｄ×S/h×Ｖ）（Cs−Cb） ここで、Ｄは拡散係数、Ｖは溶液体積層、ｈは拡散層
の厚さ、Ｓは物質の溶解する面積、Cbは周囲溶液の濃度
である。
飽和溶液（Cs）は固液境界面で形成され、濃度はこの境
界面からの距離の増加と共に減少し周囲の液体の濃度
（Cb）に達する。溶解定数ＫはD/（Ｖ×ｈ）と表わすこ
とができ、時間ｔ後の溶解速度はNernstおよびBrunner
により提案された次式で方わすことができる： dC/dt＝（Ｄ×S/h×Ｖ）（Cs−Cb） ここで、Ｄは拡散係数、Ｖは溶液体積層、ｈは拡散層
の厚さ、Ｓは物質の溶解する面積、Cbは周囲溶液の濃度
である。
上式において、dC/dtは標準条件下でmg/cm2/minで表
される固有溶解速度である。
される固有溶解速度である。
周囲の液体が乱流（シェーカーの使用による）または
層流（流動細胞による）によって運動すると、溶解して
いる分子は、更に迅速に周囲の液体の中へ移動する。こ
のような場合に溶液は常に均一に混合される。このとき
に、dC/dtは次のように単純化される： dC/dt＝Ｋ×Ｓ×Cs すなわち、溶解速度は溶解定数、固体表面積および薬
剤の溶解度に比例する。
層流（流動細胞による）によって運動すると、溶解して
いる分子は、更に迅速に周囲の液体の中へ移動する。こ
のような場合に溶液は常に均一に混合される。このとき
に、dC/dtは次のように単純化される： dC/dt＝Ｋ×Ｓ×Cs すなわち、溶解速度は溶解定数、固体表面積および薬
剤の溶解度に比例する。
溶解速度は放出期間中の濃度差（Cs−Cd）に比例する
ので、溶解速度はCb＝０（ゼロ）の最初が最大である。
従って、Cbが大きいと、Cbが溶解速度に影響するので溶
解試験の間は溶解速度は一定ではない。
ので、溶解速度はCb＝０（ゼロ）の最初が最大である。
従って、Cbが大きいと、Cbが溶解速度に影響するので溶
解試験の間は溶解速度は一定ではない。
溶液中の濃度Cbが飽和溶液濃度Csの10％以下である
と、溶解速度は一定であり、この条件は試験管内試験で
は重要なことであって“完全減少条件”（Perfect Sink
Condition）と呼ばれる。
と、溶解速度は一定であり、この条件は試験管内試験で
は重要なことであって“完全減少条件”（Perfect Sink
Condition）と呼ばれる。
本発明の放出動力学の考察において、ミノサイクリン
の溶解度は、表２に示したように、溶液中で2.43gであ
った。すなわち、ミノサイクリン塩酸塩の溶解度は溶液
10ml中で243mgであるから、ストリップ型局所的溶剤供
給フィルム中に含有されている1.7mg全部が試験の初期
に放出されたとしても、それは飽和溶液度（Cs）の僅か
0.78％にすぎず、これは完全減少条件を満足している。
の溶解度は、表２に示したように、溶液中で2.43gであ
った。すなわち、ミノサイクリン塩酸塩の溶解度は溶液
10ml中で243mgであるから、ストリップ型局所的溶剤供
給フィルム中に含有されている1.7mg全部が試験の初期
に放出されたとしても、それは飽和溶液度（Cs）の僅か
0.78％にすぎず、これは完全減少条件を満足している。
また、溶解速度は、この系の固有溶解速度、または、
単位表面積当たりの放出率（％）として計算される。従
って、この試験は、表面積の差によって生じる偏差を排
除するために、一定表面積を有するストリップで行うべ
きである。この試験で使用したストリップは一定の重量
および厚さと均一な表面とを有している。従って、表面
積の差によって起こる偏差は排除できる。
単位表面積当たりの放出率（％）として計算される。従
って、この試験は、表面積の差によって生じる偏差を排
除するために、一定表面積を有するストリップで行うべ
きである。この試験で使用したストリップは一定の重量
および厚さと均一な表面とを有している。従って、表面
積の差によって起こる偏差は排除できる。
最後に、軌道水浴（orbital water bath）を用いて拡
散層を除くための溶液の流動性に関する試験の結果にお
いて、100〜200rpmの範囲内では放出パターンに大きな
差はなかった。そして、薬剤は完全減少条件で放出され
たので，放出に与える溶液の流動性の影響は無視でき
る。
散層を除くための溶液の流動性に関する試験の結果にお
いて、100〜200rpmの範囲内では放出パターンに大きな
差はなかった。そして、薬剤は完全減少条件で放出され
たので，放出に与える溶液の流動性の影響は無視でき
る。
分析装置および条件 分析装置：高性能液体クロマトグラフィー［HPLC系;Bec
kman社］ カラム：逆相［Spectra Physics RP−８］ 移動相:0.2Mシュウ酸アンモニウム:0.1M EDTF:DMF＝55
0:200:250 流速:2ml/min 検出器:UV−VIS分光分析器、280nm 注入体積:20μｌ 動力学研究装置：放出装置に取り付けられた軌道水浴お
よびクランプ 試験温度:37℃±0.5 貯蔵溶液：精製水、10ml 放出装置：高さ約5cmおよび機密状態を保つために栓を
した開放頂部を有する30〜50mlの蔽い（shading）装置 ミノサイクリン・HClの溶解度測定 蔽いビンの中に500mgのミノサイクリン・HClを精製水
10mlと共に入れた。この混合物を軌道水浴中で150rpmで
かき混ぜながら37℃に保った。24時間後、この溶液を濾
過により取り出し、残液中のミノサイクリンの濃度をUV
分光分析器を用いて測定した。各３組の試料を３回測定
し、20μg/ml、40μg/ml、60μg/ml、および100μg/ml
のミノサイクリン溶液を用いて標準補正曲線を作った。
縮退式（regression equation）はＹ＝38.427X−2.189
であり、相関係数Ｒは0.999377であった。水中でのミノ
サイクリン溶解度は0.02％偏で2.43gであった。試験結
果を表２に示す。
kman社］ カラム：逆相［Spectra Physics RP−８］ 移動相:0.2Mシュウ酸アンモニウム:0.1M EDTF:DMF＝55
0:200:250 流速:2ml/min 検出器:UV−VIS分光分析器、280nm 注入体積:20μｌ 動力学研究装置：放出装置に取り付けられた軌道水浴お
よびクランプ 試験温度:37℃±0.5 貯蔵溶液：精製水、10ml 放出装置：高さ約5cmおよび機密状態を保つために栓を
した開放頂部を有する30〜50mlの蔽い（shading）装置 ミノサイクリン・HClの溶解度測定 蔽いビンの中に500mgのミノサイクリン・HClを精製水
10mlと共に入れた。この混合物を軌道水浴中で150rpmで
かき混ぜながら37℃に保った。24時間後、この溶液を濾
過により取り出し、残液中のミノサイクリンの濃度をUV
分光分析器を用いて測定した。各３組の試料を３回測定
し、20μg/ml、40μg/ml、60μg/ml、および100μg/ml
のミノサイクリン溶液を用いて標準補正曲線を作った。
縮退式（regression equation）はＹ＝38.427X−2.189
であり、相関係数Ｒは0.999377であった。水中でのミノ
サイクリン溶解度は0.02％偏で2.43gであった。試験結
果を表２に示す。
前記の動力学研究条件に従って、実施例および比較例
により製造されたストリップの放出特性を試験し、その
結果を、ポリマーの組成、ストリップのミノサイクリン
含有量および厚さ、並びに試験館内でのミノサイクリン
放出特性について考察した。また、生体外から生体内へ
のミノサイクリンの放出特性も考察した。その結果は次
の通りである： （ｉ）ポリマー組成に対するミノサイクリンの放出特性 実施例１〜３および比較例１により製造したストリッ
プからのミノサイクリンの放出特性を調べた。
により製造されたストリップの放出特性を試験し、その
結果を、ポリマーの組成、ストリップのミノサイクリン
含有量および厚さ、並びに試験館内でのミノサイクリン
放出特性について考察した。また、生体外から生体内へ
のミノサイクリンの放出特性も考察した。その結果は次
の通りである： （ｉ）ポリマー組成に対するミノサイクリンの放出特性 実施例１〜３および比較例１により製造したストリッ
プからのミノサイクリンの放出特性を調べた。
各ストリップに対して放出総量の経時変変化を測定し
た結果によれば、実施例１〜３から製造したストリップ
は７日後にも持続的な放出を示したが、比較例１から製
造したストリップは初期にほんの少量のミノサイクリン
を放出しただけで、持続的な放出を示さなかった。得ら
れた結果を表３、図２および図３に示す。
た結果によれば、実施例１〜３から製造したストリップ
は７日後にも持続的な放出を示したが、比較例１から製
造したストリップは初期にほんの少量のミノサイクリン
を放出しただけで、持続的な放出を示さなかった。得ら
れた結果を表３、図２および図３に示す。
また各ストリップを、ミノサイクリン放出前および放
出後に走査式電子顕微鏡により観察した。比較例１によ
り製造したストリップについては、ストリップの表面に
気孔は認められなかったが、実施例１〜３により製造し
たストリップでは、ストリップ表面に多数の気孔が認め
られた。従って、比較例１から製造したストリップで
は、ストリップの表面に露出したミノサイクリンだけが
溶液中に溶解したが、本発明による実施例１〜３から製
造したストリップでは、ストリップの内側からミノサイ
クリンが放出されていた。得られた結果を図９〜12の走
査式電子顕微鏡写真に示す。
出後に走査式電子顕微鏡により観察した。比較例１によ
り製造したストリップについては、ストリップの表面に
気孔は認められなかったが、実施例１〜３により製造し
たストリップでは、ストリップ表面に多数の気孔が認め
られた。従って、比較例１から製造したストリップで
は、ストリップの表面に露出したミノサイクリンだけが
溶液中に溶解したが、本発明による実施例１〜３から製
造したストリップでは、ストリップの内側からミノサイ
クリンが放出されていた。得られた結果を図９〜12の走
査式電子顕微鏡写真に示す。
（ii）ミノサイクリン含有量に対する放出特性 それぞれ異なるミノサイクリン含有量であるが，同一
の厚さ（200μｍ）および同一のポリカプロラクトン含
有比（1,5:1）の実施例３および比較例２と３から製造
したストリップを時間の経過に対するミノサイクリン放
出特性について試験した。得られた結果を表４および図
４と５に示す。
の厚さ（200μｍ）および同一のポリカプロラクトン含
有比（1,5:1）の実施例３および比較例２と３から製造
したストリップを時間の経過に対するミノサイクリン放
出特性について試験した。得られた結果を表４および図
４と５に示す。
表４および図４と５からわかるように、ミノサイクリ
ン23％を含有する局所的薬剤供給ストリップ（実施例
３）は所望の放出パターンを示したが、ミノサイクリン
40％（比較例２）およびミノサイクリン30％（比較例
３）を含有する局所的薬剤放出ストリップは望ましくな
い放出パターンを示した。
ン23％を含有する局所的薬剤供給ストリップ（実施例
３）は所望の放出パターンを示したが、ミノサイクリン
40％（比較例２）およびミノサイクリン30％（比較例
３）を含有する局所的薬剤放出ストリップは望ましくな
い放出パターンを示した。
（iii）ストリップの厚さに対するミノサイクリン放出
特性 同一のミノサイクリン含有量（30％）および同一のポ
リカプロラクトン含有比（1.5:1）であるが、それぞれ
厚さの異なる実施例４と５および比較例３から製造した
局所的薬剤放出ストリップのミノサイクリン放出特性を
試験した。得られた結果を表５および図６と７に示す。
特性 同一のミノサイクリン含有量（30％）および同一のポ
リカプロラクトン含有比（1.5:1）であるが、それぞれ
厚さの異なる実施例４と５および比較例３から製造した
局所的薬剤放出ストリップのミノサイクリン放出特性を
試験した。得られた結果を表５および図６と７に示す。
表５および図６と７からわかるように、ミノサイクリ
ン30％を含有し、ストリップの厚さが250μｍまたは350
μｍの局所的薬剤放出ストリップは所望の放出パターン
を示したが厚さ200μｍのストリップは望ましくない放
出パターンを示した。
ン30％を含有し、ストリップの厚さが250μｍまたは350
μｍの局所的薬剤放出ストリップは所望の放出パターン
を示したが厚さ200μｍのストリップは望ましくない放
出パターンを示した。
（iv）試験管内および生体内でのミノサイクリンの放出
特性 品質管理に用いるために、実施例６から得た局所的薬
剤供給ストリップの試験管内放出パターンを、溶解の膜
理論に従った方法によって試験した。
特性 品質管理に用いるために、実施例６から得た局所的薬
剤供給ストリップの試験管内放出パターンを、溶解の膜
理論に従った方法によって試験した。
その結果、１時間後のミノサイクリン放出速度は72.8
μg/35mm2/時であった。この値は初期激発作用を示すも
のであった。次いで放出速度は３時間後に減少し、６日
または７日後に４〜５μg/35mm2/時の放出速度で90％以
上のミノサイクリンが放出された。このときに放出半減
期は約３日であった。
μg/35mm2/時であった。この値は初期激発作用を示すも
のであった。次いで放出速度は３時間後に減少し、６日
または７日後に４〜５μg/35mm2/時の放出速度で90％以
上のミノサイクリンが放出された。このときに放出半減
期は約３日であった。
また、表７に示したように、６日後の放出総量は含有
量の5.96％、すなわち101.3μｇであり、この値は、歯
肉液流が10μl/時であるときに、適用場所で442.1μg/m
lの濃度を維持することができる。これは理論的有効濃
度２〜４μg/mlを越える有効薬剤放出濃度であり、薬剤
自体の蓄積が考えられるときは、これよりも大きな濃度
が期待され、このことは後に述べる生体内放出試験で得
た899μg/mlの値によって実証できる。
量の5.96％、すなわち101.3μｇであり、この値は、歯
肉液流が10μl/時であるときに、適用場所で442.1μg/m
lの濃度を維持することができる。これは理論的有効濃
度２〜４μg/mlを越える有効薬剤放出濃度であり、薬剤
自体の蓄積が考えられるときは、これよりも大きな濃度
が期待され、このことは後に述べる生体内放出試験で得
た899μg/mlの値によって実証できる。
すなわち、適用場所の薬剤濃度を歯根周囲の治療のた
めの有効濃度に維持することが期待できる。何故なら
ば、この局所的薬剤供給ストリップは前記の標準の放出
パターンを示したからである。
めの有効濃度に維持することが期待できる。何故なら
ば、この局所的薬剤供給ストリップは前記の標準の放出
パターンを示したからである。
この実験において、局所的薬剤供給ストリップを歯根
周囲ポケットの中に挿入し、歯根周囲ポケット内のミノ
サイクリン濃度を測定した。実施例６から製造したスト
リップ10個を用いて行ったミノサイクリンの生体内放出
実験の結果を表６に示す。
周囲ポケットの中に挿入し、歯根周囲ポケット内のミノ
サイクリン濃度を測定した。実施例６から製造したスト
リップ10個を用いて行ったミノサイクリンの生体内放出
実験の結果を表６に示す。
初期激発効果のために、歯根周囲ポケット内のミノサ
イクリン濃度は１時間後に1363μg/ml、２時間後に1500
μg/mlであったが、後者は最大濃度であった。７日後
に、歯根周囲ポケット内のミノサイクリン濃度は89μg/
mlであった。この実験において、放出半減期は7.8日で
あったが、これは選れた持続的放出パターンを示すもの
であった。
イクリン濃度は１時間後に1363μg/ml、２時間後に1500
μg/mlであったが、後者は最大濃度であった。７日後
に、歯根周囲ポケット内のミノサイクリン濃度は89μg/
mlであった。この実験において、放出半減期は7.8日で
あったが、これは選れた持続的放出パターンを示すもの
であった。
すなわち、本発明による局所的薬剤供給ストリップは
埋伏場所である歯根周囲ポケット内に適用されるような
歯根治療に有効であり、バクテリアを殺菌するのに有効
な濃度は少なくとも７日間維持される。
埋伏場所である歯根周囲ポケット内に適用されるような
歯根治療に有効であり、バクテリアを殺菌するのに有効
な濃度は少なくとも７日間維持される。
生体内試験の結果を第６に示す。放出パターンは式Ｙ
＝−97.28X＋1490で表され、相関係数Ｒは0.850であ
る。
＝−97.28X＋1490で表され、相関係数Ｒは0.850であ
る。
局所的薬剤供給ストリップの生体内試験から、歯根周
囲ポケット内のミノサイクリン濃度は試験管内試験より
も大きい。これは歯根周囲ポケット内にミノサイクリン
が蓄積することによるものと考えられる。試験管内およ
び生体内の放出試験の結果を表６と７および図８に示
す。
囲ポケット内のミノサイクリン濃度は試験管内試験より
も大きい。これは歯根周囲ポケット内にミノサイクリン
が蓄積することによるものと考えられる。試験管内およ
び生体内の放出試験の結果を表６と７および図８に示
す。
局所的薬剤供給ストリップの細胞傷害性試験 実施例６から得た局所的薬剤供給ストリップの次の性
質について試験した： （ｉ）ヒト歯肉線維芽細胞における細胞傷害阻止活性 ヒト歯肉線維芽細胞を培養し、凹部を24有する皿の各
凹部に細胞を１×105個ずつ分け入れた。翌日、培地を
交換した。３日後に培地を除きHankの平衡塩溶液（以下
HBSSと略記する）で洗浄した。洗浄した歯肉線維芽細胞
をそれぞれ、実施例６から得たストリップを含む培地、
対照としてミノサイクリンだけを含む培地、および最小
必須培地（以下MEMと略記する）で48時間育成し、各凹
部に［3H］−チミジン５μCiを添加した。２時間後に、
氷冷した５％トリクロル酢酸（TCA）3mlを用いて各培地
溶液を10分間４℃で放置した。TCAで３〜４回洗浄した
後、TCAを除去し、歯肉線維芽細胞を1mlの0.5N−NaOHで
37℃で30分間溶解した。この溶液50μｌを取り、反応混
液4mlを先の溶液に添加し、液体シンチレーション計数
管によって毎分当たりカウントを測定した。測定結果を
表８に示す。表８はミノサイクリン放出総量によって測
定した結果を示している。
質について試験した： （ｉ）ヒト歯肉線維芽細胞における細胞傷害阻止活性 ヒト歯肉線維芽細胞を培養し、凹部を24有する皿の各
凹部に細胞を１×105個ずつ分け入れた。翌日、培地を
交換した。３日後に培地を除きHankの平衡塩溶液（以下
HBSSと略記する）で洗浄した。洗浄した歯肉線維芽細胞
をそれぞれ、実施例６から得たストリップを含む培地、
対照としてミノサイクリンだけを含む培地、および最小
必須培地（以下MEMと略記する）で48時間育成し、各凹
部に［3H］−チミジン５μCiを添加した。２時間後に、
氷冷した５％トリクロル酢酸（TCA）3mlを用いて各培地
溶液を10分間４℃で放置した。TCAで３〜４回洗浄した
後、TCAを除去し、歯肉線維芽細胞を1mlの0.5N−NaOHで
37℃で30分間溶解した。この溶液50μｌを取り、反応混
液4mlを先の溶液に添加し、液体シンチレーション計数
管によって毎分当たりカウントを測定した。測定結果を
表８に示す。表８はミノサイクリン放出総量によって測
定した結果を示している。
表８からわかるように、時間経過と共に、ミノサイク
リンの濃度および歯肉線維芽細胞の成長阻止に対して統
計的な関連はなっかた。
リンの濃度および歯肉線維芽細胞の成長阻止に対して統
計的な関連はなっかた。
（ii）細胞成長生存に対する迅速比色計定量 育成したヒト歯肉線維芽細胞を0.25％トリプシン−ED
TA溶液で処理し、遠心分離した。得られた浮遊溶液をマ
イクロ試験プレート凹部（Nuck社製、デンマーク）に標
準血液小球計数法を用いて各凹部に2.5×10個の細胞に
分割した。したがって、10％致死小牛血清、ペニシリン
10単位/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよび菌ゾー
ン0.2μl/mlを含有するMEMは200ml当たり細胞を2500
個、5000個、10000個、15000個、20000個および30000個
含有することになり、そして得られた溶液を育成した。
培地溶液を翌日取り替えた。２日後に培地溶液を除去
し、HBSSで洗浄した。実施例６から得たストリップを含
有する培地溶液200mlを各凹部に添加した。これをイン
キュベーターの中で37℃、５％CO2および湿度100％の条
件下で24時間育成し、等張塩溶液に溶解した３−（4.5
−ジメチルチアゾール−２−YL）−2.5−ジフェニルテ
トラゾリウムブロマイド［MTT:シグマ社製,USA）50μｌ
を各凹部に添加し、４時間育成し、MTT溶液を注ぎ、DMS
O50μｌを各凹部に添加してホルマゾン結晶を溶解し
た。MTT検査を行い、溶液をインキュベーターの中で37
℃、５％CO2の条件下で育成し、EUISAリーダー（Bio−t
eck Instruments Inc製,EL308型）を570nmで使用して細
胞成長量を測定した。対照グループとしてMEM培地溶液
凹部を各試験に使用した。すべての試験結果は対照グル
ープに対する％として計算した。得られた結果を表９に
示す。表９からわかるように、ヒト歯肉線維芽細胞を使
用した活性試験において、ミノサイクリン濃度による細
胞活性の相違は認められなかった。
TA溶液で処理し、遠心分離した。得られた浮遊溶液をマ
イクロ試験プレート凹部（Nuck社製、デンマーク）に標
準血液小球計数法を用いて各凹部に2.5×10個の細胞に
分割した。したがって、10％致死小牛血清、ペニシリン
10単位/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよび菌ゾー
ン0.2μl/mlを含有するMEMは200ml当たり細胞を2500
個、5000個、10000個、15000個、20000個および30000個
含有することになり、そして得られた溶液を育成した。
培地溶液を翌日取り替えた。２日後に培地溶液を除去
し、HBSSで洗浄した。実施例６から得たストリップを含
有する培地溶液200mlを各凹部に添加した。これをイン
キュベーターの中で37℃、５％CO2および湿度100％の条
件下で24時間育成し、等張塩溶液に溶解した３−（4.5
−ジメチルチアゾール−２−YL）−2.5−ジフェニルテ
トラゾリウムブロマイド［MTT:シグマ社製,USA）50μｌ
を各凹部に添加し、４時間育成し、MTT溶液を注ぎ、DMS
O50μｌを各凹部に添加してホルマゾン結晶を溶解し
た。MTT検査を行い、溶液をインキュベーターの中で37
℃、５％CO2の条件下で育成し、EUISAリーダー（Bio−t
eck Instruments Inc製,EL308型）を570nmで使用して細
胞成長量を測定した。対照グループとしてMEM培地溶液
凹部を各試験に使用した。すべての試験結果は対照グル
ープに対する％として計算した。得られた結果を表９に
示す。表９からわかるように、ヒト歯肉線維芽細胞を使
用した活性試験において、ミノサイクリン濃度による細
胞活性の相違は認められなかった。
上記の表８および９からわかるように、実験条件で与
えられた160μg/ml〜2560μg/mlの範囲内のミノサイク
リン濃度で歯肉線維細胞の成長は阻害されず、７日間の
観察結果においてさえも歯肉線維芽細胞の成長傷害に関
する統計的重要性は認められなかった。
えられた160μg/ml〜2560μg/mlの範囲内のミノサイク
リン濃度で歯肉線維細胞の成長は阻害されず、７日間の
観察結果においてさえも歯肉線維芽細胞の成長傷害に関
する統計的重要性は認められなかった。
また、ヒト歯肉線維芽細胞を用いた試験において、ミ
ノサイクリンの濃度による細胞活性の差は認められなか
った。DNA合成の増大に関しては、歯肉線維芽細胞の形
成および細胞活性に重要な差を認めることは困難であ
る。本発明による局所的薬剤供給体は臨床的使用に対し
て安定なことがわかる。
ノサイクリンの濃度による細胞活性の差は認められなか
った。DNA合成の増大に関しては、歯肉線維芽細胞の形
成および細胞活性に重要な差を認めることは困難であ
る。本発明による局所的薬剤供給体は臨床的使用に対し
て安定なことがわかる。
上記した本発明の局所的薬剤供給フィルムは、長時間
の薬剤の持続的放出により有効な抗生作用を示し、通常
の成人用処方量の1/10でより優れた治療効果を期待する
ことができ、溶融注型法によって製造することが可能で
あり、毒性溶剤の残留によって生じる人体内における適
用安定性に関する問題および局所的薬剤供給フィルムの
製造中の不均一な溶剤揮発で生じる薬剤の不均一分散に
よる薬剤の不均一な放出に関する問題を解決し、品質管
理を容易に実施することができ、また製造コストを減少
させることができる。
の薬剤の持続的放出により有効な抗生作用を示し、通常
の成人用処方量の1/10でより優れた治療効果を期待する
ことができ、溶融注型法によって製造することが可能で
あり、毒性溶剤の残留によって生じる人体内における適
用安定性に関する問題および局所的薬剤供給フィルムの
製造中の不均一な溶剤揮発で生じる薬剤の不均一分散に
よる薬剤の不均一な放出に関する問題を解決し、品質管
理を容易に実施することができ、また製造コストを減少
させることができる。
Claims (9)
- 【請求項１】（ａ）放出制御成分として、30,000〜60,0
00の範囲内の数平均分子量を有するポリカプロラクトン
Ｉと1,000以下の数平均分子量を有するポリカプロラク
トンIIとのポリマー混合物（ここでポリカプロラクトン
Ｉ対ポリカプロラクトンIIの含有比は1:1〜4:1である）
60〜90重量％と、 （ｂ）活性成分として歯根周囲治療剤10〜40重量％と、 を含むことを特徴とする歯根周囲治療用の局所的薬剤供
給フィルム。 - 【請求項２】ポリカプロラクトンIIの数平均分子量が86
0〜1,000の範囲内にある請求項１に記載の局所的薬剤供
給フィルム。 - 【請求項３】ポリカプロラクトンＩ対ポリカプロラクト
ンIIの含有比が1.5:1〜3:1の範囲内にある請求項１また
は２に記載の局所的薬剤供給フィルム。 - 【請求項４】前記活性成分が、ミノサイクリン、テトラ
サイクリン、ドキシサイクリン、クロロヘキシジン、ク
リンダマイシン、オルフロキサシン、メトロニダゾー
ル、チニダゾールおよびケトコナゾールからなる群から
選ばれた少なくとも１種類の抗生物質である請求項１に
記載の局所的薬剤供給フィルム。 - 【請求項５】活性成分含有量が23〜30重量％の範囲内に
ある請求項１〜４の何れか１項に記載の局所的薬剤供給
フィルム。 - 【請求項６】フィルム厚さが100〜400μｍの範囲内にあ
る請求項１に記載の局所的薬剤供給フィルム。 - 【請求項７】フィルム厚さが200〜350μｍの範囲内にあ
る請求項６に記載の局所的薬剤供給フィルム。 - 【請求項８】前記放出制御成分（ａ）および前記活性成
分（ｂ）を溶融状態で混合した後、溶融プレスまたは溶
融押出しによってフィルムに加工することにより製造さ
れる請求項１に記載の局所的薬剤供給フィルム。 - 【請求項９】四隅が丸く、中央部が狭いストリップとし
て形成されている請求項８に記載の局所的薬剤供給フィ
ルム。
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