JPH08502289A - 歯周病治療用の徐放性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、口腔で薬物を放出するためにトリアセチンを更に含んだポリアクチド／グリコリド組成物／器具と、それを用いるヒト及びそれより下等の動物で口腔の疾患を治療するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 歯周病治療用の徐放性組成物 技術分野 本発明は、歯周ポケット中又は周囲に配置する、口腔の疾患を治療するための 組成物／器具(device)に関する。本発明はこのような疾患にかかったヒト及びそ れより下等の動物で組成物／器具を用いる方法にも関する。 歯周病は成人における歯喪失の主要原因である。歯周病による歯喪失は３５歳 で始まる重大な問題であり、１５歳までに既にヒト５例中約４例は歯肉炎を有し て、１０例中４例は歯周炎を有するとみられる。 歯磨剤で歯をブラッシングすることで行われるような良好な口内衛生は歯周病 の発生率を減少させる上で役立つが、必ずしもその発生を防止又は解消できない 。これは微生物が歯周病の開始及び進行の双方に関与しているからである。この ため、歯周病を防止又は治療する上で、これらの微生物は単純な機械的こすり洗 い以外の何らかの手段で抑制されねばならない。この目的に向けて、これら微生 物を抑制する上で有効な、歯周病を治療する治療用歯磨剤、洗口液及び方法を開 発することを目的とした多くのリサーチがあった。 当業界での最近の開発は、一部のケースでは制御的放 出処方で、治療剤を直接歯周ポケットに送達することに向けられている。Goodso nらは薬物充填ポリマー中空繊維の使用について記載している 〔J.M.Goodsonら ，″Periodontal Therapy by Local Delivery of Telracycline″ （テトラサ イクリンの局所送達による歯周治療） ，J.Clin.Periodontal.6,83(1979);J.Li ndheら，″Local Tetracycline Delivery Using Hollow Fiber Devices in Pe riodontal Therapy″（歯周治療で中空繊維器具を用いる局所テトラサイクリン 送達），J.Clin. Periodonlal.6,141(1979) ;R.L.Dunnら，″Monolithic Fiber s Ior Controlled Deliver of Tetracycl″（テトラサイクリンの局所送達のた めの一体式繊維），Proc. Ninth.Int.Symposium on Controlled Release of Bio active Materials,Ft.Lauderdale,FL,July(1982)〕。 この器具はそれが歯周ポケットに存在するように歯の周囲に結ばれて歯肉縁の下 にそっと押し込まれ、１週間以上の長期間にわたり歯周ポケット当たり２．５μ g/日のテトラサイクリンの有効量を送達することができる。同様の結果は、クロ ルヘキシジン、テトラサイクリン又はメトロニダゾールで含浸された長さ１mm以 上のアクリル片を用いて、それをピンセットで歯周ポケット中に挿入したとき、 Coventry及びNewman〔J.Coventry及びH.N. Newman,″Experimental Use of a Sl ow Release Device Employing Chlorhexidine Gluconate in Areas of Acute Periodontal Inllammation″（急性歯周炎の領域でグルコン酸クロルヘキ シジンを用いる徐放性器具の実験的使用）,J.Clin.Periodontal.9,129(1982)〕 とAddyら〔M.Addyら，″The Development and in vitro Evaluation of Acrylic Strips and Dialysis Tubing for Local Drug Delivery″（局所薬物送達のた めのアクリル片及び透析チューブの開発及びインビトロ評価）， J.Periodonlal .53,693(1982)〕により得られた。メトロニダゾールで含浸されたエチルセルロ ースから形成されるこのような片は、米国特許第４，５６８，５３８号（１９８ ６年２月）明細書でLoescheにより開示されている。特定の弾性及び粘性の水溶 性ポリマーを用いたもう１つの片は、スズキの米国特許第４，５６９，８３７号 明細書で開示されている。 上記アプローチに加えて、先行技術では歯周ポケットへの挿入のために抗菌剤 を含有したパテ様組成物を用いることについても示している。適切なものとして 開示された物質はラクチド及びグリコリドのコポリマーである。参考のため本明 細書に組み込まれる、１９８７年３月１７日付、Kronenihalらの米国特許第４， ６５０，６６５号明細書参照。 本発明者は、ラクチド及びグリコリドコポリマーが加工処理上制限された柔軟 性及び溶解性を有し、これが好ましくはコポリマーをトリアセチンと混合するこ とによ り改善されることを発見した。 したがって、本発明の目的は、このような問題を克服するために、口腔の疾患 を治療する上で適したトリアセチンを含有したラクチド／グリコリド組成物／器 具を提供することである。 本発明の別の目的は、トリアセチンと組み合わされたラクチド及びグリコリド のコポリマーを用いたこのような組成物／器具を提供することである。 本発明の更に別の目的は、歯周病の治療方法を提供することである。 本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されない かぎり、重量による。 すべての測定は、他で指摘されないかぎり、２５℃で行われる。 発明の要旨 本発明は、組成物／器具と、ヒト及び／又はそれより下等の動物の歯周ポケッ ト中又はそのポケット周囲に組成物／器具を挿入することによる口腔の疾患の治 療方法に関する。組成物／器具はラクチド及びグリコリドのコポリマー、トリア セチン（溶媒／可塑剤として）と口腔疾患を軽減する薬剤を含んでいる。 発明の具体的な説明 本発明の組成物／器具の必須及び任意成分は以下で記載されている。ラクチド／グリコリドコポリマー 本発明のコポリマーはラクチド及びグリコリドモノマーの混合物を含んでいる 。ラクチドモノマー種はモルべースで好ましくはポリマーの１５〜約８５％、最 も好ましくは約３５〜約６５％であり、グリコリドモノマーはポリマーの約１５ 〜約８５％、好ましくは約３５〜約６５％である。コポリマーの分子量は約１０ ００〜約１２０，０００（数平均）の範囲内にある。これらのポリマーは、参考 のため本明細書に組み込まれる、 １９８４年４月１７日付、Matteiの米国特許第４，４４３，４３０号明細書で詳 細に記載されている。 ポリマーは本発明の組成物／器具の通常約１〜約９０％、好ましくは約１０〜 約７０％である。ラクチドの量が増えるに従い、必要なポリマーは少くなる。トリアセチン 本発明の第二必須成分はトリアセチンである。１，２，３‐プロパントリオー ルトリアセテート又はグリセリルトリアセテートとして化学的に知られるトリア セチンは市販物質であり、グリセロールのアセチル化により製造される。本発明 の独特な特徴は、トリアセチンが人体で使用上無毒性で安全な物質であって、組 成物で溶解剤及び／又は安定剤として機能しうることである。 トリアセチンはポリマーを分解しないラクチド／グリコリドコポリマーの溶媒 として作用する。加えて、トリ アセチンは本発明で用いられるポリマー及び／又は薬物活性剤の安定剤として作 用し、それにより組成物の貯蔵寿命を増加させる。トリアセチンは抗真菌活性も 有しており、他の抗菌又は抗生物質療法剤の存在下で真菌感染の治療性を高める 。 トリアセチンは本組成物／器具中約１〜約９０％、好ましくは約１〜約７０％ 、最も好ましくは約３〜約５０％のレベルで用いられる。約２０〜約９０％のよ うな高レベルのトリアセチンは、組成物が固体形態よりもむしろゲル又は液体形 態にあることが望まれるときに用いられる。本発明組成物のゲル形態が最も好ま しく、典型的には約２５〜約５０％のトリアセチンを含む。薬物活性剤 本組成物／器具で使用上有用な薬物は様々であり、それには口腔の疾患の治療 又は予防管理を行うあらゆる薬剤がある。この手段による送達をうけやすくて、 歯周療法に潜在的に有益である一部の治療剤には（限定されないが）ヨウ素、ス ルホンアミド類、水銀剤、ビスビグアニド類又はフェノール類のような抗菌剤； テトラサイクリン、ネオマイシン、カナマイシン、メトロニダゾール又はクリン ダマイシンのような抗生物質；アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、フ ルルビプロフェン、インドメタシン、オイゲノール又はヒドロコルチゾンのよう な抗炎症剤；メトトレキセート又はレバマゾールの ような免疫抑制又は刺激剤；塩化ストロンチウム又はフッ化ナトリウムのような 歯感覚鈍麻剤；ぺパーミント油又はクロロフィルのような臭気遮断剤；免疫グロ ブリン又は抗原のような免疫試薬；リドカイン又はべンゾカインのような局所麻 酔剤；アミノ酸、必須脂肪及びビタミンＣのような栄養剤；α‐トコフェロール 及びブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤；ポリミキシンのようなリ ポ多糖錯体形成剤；又は、尿素過酸化物のような過酸化物がある。ある形態の治 療において、同一送達系におけるこれら薬剤の組合せも最良の効果を得るために 有用であることが認識される。このため、例えば、抗菌剤及び抗炎症剤が組合せ 有効性を示すために単一送達系で組み合わされる。 薬物活性剤は組成物／器具の約１〜約９０％、好ましくは約５〜約７５％、最 も好ましくは約１０〜約５０％のレベルで用いられる。例えば、組成物／器具は 薬物を放出して、治療される歯周ポケットの歯肉溝液ml当たり約１０〜約２００ ０μｇ、好ましくは約５０〜 約１５００μｇ、最も好ましくは約１００〜約１０００μｇの定常状態数平均濃 度を示すようにデザインされる。 定常状態放出速度は組成物の成分比率を変更して変えることができる。定常状 態条件が好ましくは用いられるが、その理由は初期バーストと放出の遅延が考え られるからである。例えば、１０日間療法のケースでは、定常 状態に通常約１〜３日間で達する。任意成分 薬物活性剤に加えて、本発明の組成物／器具は様々な任意成分を含有している 。このような成分には界面活性剤、香味剤、粘度調節剤、錯体形成剤、酸化防止 剤、他のポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、ガム類、例えばグアー ガム、ロウ／油類、例えばヒマシロウ、ヒマシ油、グリセロール、フタル酸ジブ チル及びフタル酸ジ（２‐エチルヘキシル）、着色剤とその他多くがあるが、そ れらに制限されない。用いられるのであれば、これらの任意成分は全組成物／器 具の約０．１〜約２０％、好ましくは約０．５〜約５％である。 製造方法 本発明の組成物／器具の製造方法は例のところで開示されている。 下記例は本発明の範囲内にある好ましい態様について更に記載及び説明してい る。例は単に説明目的で示されており、本発明の制限として解釈されるべきでな く、その多くのバリエーションががその精神及び範囲から逸脱せずに可能である 。 例Ｉ 以下は本発明の例示組成物／器具である。 Wt％ 塩酸テトラサイクリン 50 ポリ（ラクチル‐コグリコリド）/50:50コポリマー 45 トリアセチン 5 上記組成物はいくつかの異なる方法で製造できる。１つの方法は下記のとおり である：ポリマーを高剪断シグマ(Sigma)タイプローターブレード装備の８０℃ 電気加熱ミキサーに入れる。トリアセチンを加え、ポリマー中にミックスする。 薬物を加え、均一になるまでミックスする。薬物ポリマーブレンドは、望ましい 大きさ及び形状の器具に更に加工処理するために取出す。 本発明の組成物／器具は歯周ポケット又は歯肉領域中に挿入されるが、粒子、 フィルム又はシートの形態で投与してもよい。大きさ、形状及び厚さは特に重要 でなく、治療される疾患の状態に応じて変えることができる。通常、大きさ、形 状及び厚さは患者の歯周ポケットの大きさ又は歯肉の状態に応じて変えられる。 器具は例えば、厚さが０．０１〜２mm）好ましくは約０．１〜約１mmの範囲、幅 が０．１〜約５mm）好ましくは約０．１〜約４mmの範囲、長さが約１〜約１５mm ）好ましくは約３〜約１０mmの範囲であるような大きさである。 上記例でトリアセチンレベルを約４０％に増やすなら ば、組成物は液体粘稠ゲルの形態をとり、シリンジ様装置を用いて歯周ポケット 中に入れられる。 例II 本発明のもう１つの組成物／器具が以下で記載されている： Wt％ クロルヘキシジンベース 20 ポリ（ラクチド‐コグリコリド）/50:50コポリマー 70 トリアセチン 10 例III 本発明で代表的な更にもう１つの組成物／器具が以下で記載されている： wt％ リン酸クリンダマイシン 20 ポリ（ラクチド‐コグリコリド）/65:35コポリマー 60 カルボキシメチルセルロースナトリウム 15 トリアセチン 5 上記組成物の固相器具はほとんどの治療にとり非常に有用かつ便利であるが、 針又はカテーテルいずれかを用いてシリンジにより歯周溝中に挿入できる液体組 成物も必要である。このような場合の例には、歯周溝が不規則で狭く非常に深い 領域又は分岐を含んだ領域に達することが困難なこともある。この理由から、液 体粘稠ゲル又はペースト組成物が、以下で示されるように、ポリ（ラ クチル‐コグリコリド）ポリマーを配合する上記原理に基づき開発されている： ポリ（ラクチル‐コグリコリド）ポリマー用にプロピレン及び／又はポリエチ レングリコールと共に又はそれなしでキャリア溶媒としてトリアセチンを用いる 液体粘稠ゲル組成物も製造できる。このような徐放性組成物の代表例は下記のと おりである： 例IV Wt％ 塩酸テトラサイクリン 35 ポリ（ラクチル‐コグリコリド） 25 トリアセチン 40 例V Wt％ テトラサイクリンベース 27 ポリ（ラクチル‐コグリコリド） 24 トリアセチン 40 ポリエチレングリコール４００ 9 例VI Wt％ 二酢酸クロルヘキシジン 30 ポリ（ラクチル‐コグリコリド）/50:50コポリマー 30 トリアセチン 40 上記例に相当する組成物は、様々な医薬品又は化粧品上の操作により製造でき る。例えば、例IVの組成物は最初にプロペラミキサーを用いてコポリマーをトリ アセチン中に溶解することにより製造できる。微粉化薬物をゆっくりと加え、ポ リマー溶液中に均一な粘稠度になるまでミックスする。このような組成物はシリ ンジで病的歯周溝中に挿入できるゲル様液体である。 このような液体粘稠ゲル又はペースト様組成物の意外な特徴は、水、水性緩衝 液又は溝液のような水性液体の存在下におけるほぼ固相への転移である。例えば 、このようなゲルのサンプルが水又はヒト血清を含んだチューブに入れられたと き、組成物はレセプター相でほぼ固体になる。これは溝液中に存在するような水 及び関連水性溶媒中におけるポリ（ラクチル‐コグリコリド）コポリマーの不溶 性のためであると考えられる。このため、このような液体組成物はシリンジ様装 置から所望時に都合よく使用できるとしても、それらはなお治療部位で固体器具 独自の有利さを発揮する。更に、このようなポリマー物質は加水分解によるゆっ くりとした分解をうけることから、薬物はこのような組成物から持続的に放出し 続ける。 このようなゲル又はペースト様組成物の他の意外な特徴は、トリアセチンが組 成物に加えられたときに示す独特な効果である。トリアセチンはポリ（ラクチル ‐コグ リコリド）コポリマー用の溶媒として作用し、コポリマーを分解させない。加え て、トリアセチンはコポリマー及び抗菌剤用の安定剤として作用し、それにより 組成物の貯蔵寿命を増す。 実験的評価の目的のため、ステンレススチールワイヤループを０．５cm内径と なるように製作する。ループを試験組成物で満たし、試験サンプルをｐＨ７．４ リン酸緩衝液で満たしたバイアル中に下げる。液体レセプターとの接触で、本発 明のゲルは約１分間でより粘稠な物質に転移する。最初に、薬物は相転移段階中 にバーストを起こして放出され、保有用量を供給する。より粘稠な物質相へのゲ ル転移で、薬物放出速度はより制御された速度まで遅くなる。この二重相放出パ ターンは実際上微生物感染治療の実施にとり高度に望ましい。試験バイアルの各 々のレセプター液は、この実験の目的のため少くとも５日間にわたり毎日同容量 の液体と交換される。 このような実験の結果は、薬物がこのような液体粘稠ゲル組成物から持続的に 放出されていることを示している。 各組成物から放出される薬物の量は、その塩又はエステルの適正な選択による 薬物の溶解度、組成物中の薬物保有量、コポリマー又は他の添加ポリマーの分子 量のようなファクターを操作することで変えることができる。例えば、テトラサ イクリン塩酸塩を含んだ本発明の組成 物は、本発明の組成物からのテトラサイクリンベースの放出と比較して速い速度 でこの薬物を放出する。これはテトラサイクリンの塩酸塩がテトラサイクリンベ ースよりも約６倍可溶性であるという事実に基づくと考えられる。 このような実験は、ポリ（ラクチル‐コグリコリド）コポリマーの徐放性液体 粘稠ゲル又はペースト組成物が、体腔中への薬物の送達用にアセトン又は塩化メ チレンのような何らかの問題のある有機溶媒を用いずに、本発明によるトリアセ チンを用いて処方できることを証明している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 口腔の疾患にかかったヒト又はそれより下等の動物の歯周ポケット中又 は周囲への挿入に適した液体、半固体又は固体組成物であって、 １〜９０％の濃度でラクチド及びグリコリドのコポリマー（ラクチド単位のモ ル率は１５〜８５％である）、１〜９０％の濃度で口腔の疾患の治療又は予防管 理を行う薬物活性剤、及び１〜９０％の濃度でトリアセチンを含み、薬物活性剤 が治療される歯周ポケットの歯肉溝液ml当たり１０〜２０００μｇの定常状態数 平均濃度を示す速度で放出されるような諸成分の比率である組成物。 ２． コポリマーの数平均分子量が１０００〜１２０，０００である、請求項 １に記載の組成物。 ３． 薬物活性剤の濃度が１０〜５０％であり、その活性剤が抗生物質のテト ラサイクリン群から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。 ４． 組成物が０．１〜５mmの幅、０．０１〜２mmの厚さ、１〜１５mmの長さ を有する形状に形成されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ５． 組成物が口腔の疾患にかかったヒト又はそれより下等の動物の歯周ポケ ット中又は周囲への挿入に適したゲルの形態をしている、請求項１〜３のいずれ か一項に記載の組成物。 ６． (a)本質的に無毒性のキャリア及び安定剤としてのトリアセチン１〜９ ０％； (b)上記トリアセチンにより安定化された、１０００〜１２０，０００の分子 量を有するラクチド及びグリコリドモノマー各々１５〜８５％のコポリマー１〜 ９０％； 及び (c)薬物活性剤１〜９０％ から本質的になり、歯周ポケット中又は周囲へのシリンジ注入に適した液体粘稠 ゲル又はペーストの形態をした、液体粘稠性シリンジ注入用ゲル又はペースト組 成物。 ７． ヒト又はそれより下等の動物の歯周ポケット中又はそのポケット周囲に 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を配置することによる、疾患にかか ったヒト又はそれより下等の動物における口腔の疾患の治療方法。 ８． 薬物活性剤が抗生物質のテトラサイクリン群から選択される、請求項７ に記載の方法。 ９． 組成物が歯周ポケット中又は周囲への挿入に適したゲルであり、そのゲ ルがシリンジ様装置を用いることで歯周ポケット中又は周囲に挿入される、請求 項８に記載の方法。