CN1112177C - 青霉素类缓释体内植入药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种青霉素类缓释体内植入药物及其制备方法，本发明药物由青霉素类药物和生物降解聚合物，阻滞剂，致孔剂组成，是一种植入体内病灶部位的药棒或药粒，通过药物在体内缓慢释放，保持局部长效用药，可提高慢性局部疾病的治疗效果，减少给药次数及全身性毒副作用，青霉素类用药量比正常用量大大减少。本发明方法是将青霉素类药物和其它组分混合，通过特定形状模具制备而成。

Description

青霉素类缓释体内植入药物及其制备方法

本发明涉及一种抗生素药物新制剂，更具体地说是一种青霉素类的新剂型及其制备方法。

青霉素类是一种常用抗感染药物，能在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体等有杀灭或抑制作用。适用于A组溶血性链球菌、B组溶血性链球菌、肺炎球菌等所致的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、产褥热、破伤风、梅毒、淋病、回归热、放线菌病等。

青霉素类主要从静脉、肌注及口服给药，属全身用药模式，治疗某些慢性局部疾病时，只能通过多次全身给药来实现，这样一方面由于血液循环量少导致局部病灶达不到有效药物浓度，疗效不佳。另一方面绝大多数药物被正常组织多次吸收、代谢，易引起抗药性和一定程度的毒副作用。

本发明的目的是提供一种青霉素类缓释体内植入药物及其制备方法，青霉素类缓释药物植入体内后，能提高病灶部位有效药物浓度和延长药物与细菌作用时间，使临床治疗总用药量大幅度下降，提高疗效，减少给药次数和全身性毒副作用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一种青霉素类缓释体内植入药物，它是一种由含有下述重量配比的原料制成的体内植入剂，

青霉素类药物                30～95％

缓释物                      5～68％

阻滞剂                      0～20％

致孔剂                      0～20％

缓释物是指生物降解聚合物，

阻滞剂是指疏水性物质，

致孔剂是指水溶性的低分子。

青霉素类药物是指青霉素钠、青霉素钾、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、氟哌嗪青霉素及青霉烷酸。

生物降解聚合物是

a、甲壳素

b、明胶

c、海藻酸钠

d、葡聚糖

e、聚维酮

f、聚乙二醇

g、聚乳酸

阻滞剂选自

a、硬脂酸、硬脂酸钙，

b、高级脂肪酸，高级脂肪醇，

c、硬酯酸甘油酯；

致孔剂选自氯化钠、氯化钾

体内植入剂是指体内病灶部位植入的药棒或药粒。

各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                       30～84％

   生物降解聚合物                     15～68％

   阻滞剂                             2～20％

   致孔剂                             0～5％

各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                       49～80％

  生物降解聚合物                      18～49％

  阻滞剂                              1～3％

  致孔剂                              0.5～2％

或

b、青霉素类药物                       55～80％

   聚乳酸                             15～44％

   阻滞剂                             1～2％

   致孔剂                             1～4％

各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                       55～85％

   生物降解聚合物                    15～45％

或

b、青霉素类药物                      60～90％

   聚乳酸                            10～40％

各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                      50～80％

   甲壳素                            20～45％

   高级脂肪醇                        0～5％

或

b、青霉素类药物                      30～80％

   明胶                              15～60％

   高级脂肪醇                        5～20％

或

c、青霉素类药物                      30～70％

   葡聚糖                            25～65％

   海藻酸钠                          5～10％

或

d、青霉素类药物                      30～80％

   聚乙二醇                          18～65％

   高级脂肪醇                        2～10％

e、青霉素类药物                      60～90％

   聚乳酸                            10～35％

   致孔剂                            0～5％

一种青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，是采用熔融法，按配比将各组分混合均匀，置入模具中熔融成型，冷却脱模。

一种青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，是采用溶剂法，在溶剂中，按配比将各组分混合均匀，置入模具中成型，除去溶剂后出模。

一种青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，是采用微球涂膜成型法，先制备药物微球，后涂膜，然后按配比在模具中组合成型。

一种青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，是采用混合成型法，按配比将各组分混合均匀，在模具中成型。

本发明选用生物降解聚合物及阻滞剂、致孔剂作为辅料。生物降解聚合物植入体内后，在体液和酶等的作用下，可降解成为人体内已有的小分子化合物被人体吸收、代谢，然后排出体外，对人体无毒副作用。阻滞剂系指硬脂酸类疏水性物质，致孔剂系指氧化钠等水溶性物质，进入人体内逐步释放后均可被组织吸收。

生物降解聚台物能有效地控制或延缓青霉素类药物的释放速度，释放时间能控制在1～15天范围内。

生物降解聚合物在配方中作为赋形剂，骨架材料和缓释料，起着粘结定形和缓释的作用。使制成的青霉素类缓释药物植入剂具有所需的形状、强度、韧性，释药特性和人体柑溶性等多种特性。

阻滞剂和致孔剂在配方中可以减缓或增加青霉素类药物的释放速度，调节释药特性。

药物治疗疾病的疗效主要取决于病灶部位的有效药物浓度与作用时间的乘积。青霉素类缓释药物通过体内植入，在病灶部位可形成有效的药物浓度并与细菌保持足够长的接触时间，实现局部长效用药。病人治疗用药量和用药次数可以大大减少，全身性毒副作用可望大基本消除，极可能提高一批慢性局部顽症患者的治愈率，大大降低治疗费用，提供新的积极治疗手段。

以下通过实施例，对本发明作进一步的描述。

实施例1

在净化工作台上，用特制的包衣锅将200g青霉素钠，5g高级脂肪醇造粒，粒径控制在φ0.2-0.5mm范围，再分次将含40g甲壳素溶液投入包衣锅中，形成以青霉素钠微球为内核，甲壳素为包膜的微胶囊，于40℃下干燥固化2小时，再投入含60g甲壳素的溶液拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥6小时，检验，灭菌后封装。

在37℃恒温生理盐水中浸泡7天，释药量约90～95％。

实施例2

在净化工作台上，用研钵先将15g聚乳酸(分子量峰值GPC测为8000)研碎，过200目筛后投放到特制的不锈钢搅拌器中，再投入100g苯唑青霉素钠后混合拌匀，出料。放入模具中，缓慢加热至60℃，维持6小时后冷却至常温，出模，检验后灭菌封装。

在37℃恒温生理盐水中浸泡7天，释药量80～90％。

实施例3

在净化工作台上，将50g氨苄青霉素投放到特制的不锈钢搅拌器中，再投入30％明胶溶液搅拌混合均匀后倒入特制的模具中，在5KPa，60℃下脱去溶剂，出模，检验后灭菌封装。

在37℃恒温生理盐水中浸泡7天，释药量100％。

实施例4

在净化工作台上，取50g羟氨苄青霉素，放入到含4g海藻酸钠的50ml溶液中，拌匀，再加入含25g葡聚糖的水溶液。在特制的不锈钢搅拌机中拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，在65℃，5～50MPa下脱水干燥6小时，检验，灭菌后封装。

在37℃恒温生理盐水中浸泡7天，释药量约96～98％。

实施例5

在净化工作台上，将50g羟苄青霉素投放入到含30g聚乙二醇，6g高级脂肪醇的100ml溶液中，倒入特制的不锈钢搅拌器中拌和均匀，在50℃，0.01MPa下将混合物干燥成胶泥状，再压入到不锈钢模具中成型，在60℃，0.0MPa下干燥4小时，冷却至常温、脱模、灭菌后封装。

在37℃恒温生理盐水中浸泡7天，释药量65～76％。

                          不同实施例释药特性比较

实施例	在37℃生理盐水中累计释药平均百分数(％)
								1	2	3	4	5	6	7
	12345	3528483828	5046715141	6258886450	7267957558	8074988463	8781999268								92861009771

Claims (11)

1、一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于它是一种由含有下述重量配比的原料制成的体内植入剂，

        青霉素类药物                        30～95％

        缓释物                              5～68％

        阻滞剂                              0～20％

        致孔剂                              0～20％

缓释物是指生物降解聚合物

阻滞剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、高级脂肪酸、高级脂肪醇、硬酯酸甘油酯

致孔剂选自氯化钠、氯化钾。

2、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于青霉素类药物是指青霉素钠、青霉素钾、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、氟哌嗪青霉素及青霉烷酸。

3、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于生物降解聚合物选自

    a、甲壳素

    b、明胶

    c、海藻酸钠

    d、葡聚糖

    e、聚维酮

    f、聚乙二醇

    g、聚乳酸。

4、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于体内植入剂是指体内病灶部位植入的药棒或药粒。

5、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为：

    青霉素类药物                 30～84％

    生物降解聚合物               15～68％

    阻滞剂                       2～20％

    致孔剂                       0～5％。

6、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                       49～80％

   生物降解聚合物                     18～49％

   阻滞剂                             1～3％

   致孔剂                             0.5～2％

或

b、青霉素类药物                        55～80％

   聚乳酸                             15～44％

   阻滞剂                             1～2％

   致孔剂                             1～4％。

7、根据权利要求1所述的一种青霉素类缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为：

a、青霉素类药物                       50～80％

   甲壳素                            20～45％

   高级脂肪醇                         0～5％

或

b、青霉素类药物                       30～80％

   明胶                              15～60％

   高级脂肪醇                         5～20％

或

c、青霉素类药物                       30～80％

   聚乙二醇                           18～65％

   高级脂肪醇                         2～10％

或

d、青霉素类药物                        60～90％

   聚乳酸                             10～35％

   致孔剂                             0～5％。

8、权利要求1～7所述的任一项青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于按配比将各组分混合均匀，在模具中成型。

9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于按配比将各组分混合均匀，置入模具中熔融成型，冷却脱模。

10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于在溶剂中，按配比将各组分混合均匀，置入模具中成型，除去溶剂后出模。

11、青霉素类缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于：在包衣锅中先将200g青霉素钠和5g高级脂肪醇造粒Φ0.2～0.5mm，后将40g甲壳素溶液分次投入包衣锅中，形成甲壳素为包衣的微胶囊，干燥固化后再加入60g甲壳素溶液拌和均匀，最后投入模具中固化成型、脱模、干燥。