DE69017484T2

DE69017484T2 - Mittel zur verzögerten Freisetzung von Chlorhexidin.

Info

Publication number: DE69017484T2
Application number: DE69017484T
Authority: DE
Inventors: Michael Friedman
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2010-03-17
Also published as: DK0388220T3; EP0388220A2; CA2011637C; ES2068999T3; JPH03200726A; AU5118990A; JP2960098B2; EP0388220B1; ATE119391T1; DE69017484D1; AU621521B2; CA2011637A1; US5002769A; EP0388220A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, welche zur Erzielung der verzögerten Freisetzung von Chlorhexidin geeignet sind. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Chlorhexidin-haltige, biologisch abbaubare Zusammensetzung, die in der Behandlung von periodontalen oder anderen Erkrankungen verwendet werden kann.

Periodontale Erkrankung

Die beiden Haupterkrankungen der Mundhöhle sind Zahnkaries, ein Krankheitsprozeß, durch den Höhlen in der Zahnoberfläche entstehen, und die periodontale Erkrankung, ein Prozeß, bei dem die Knochen- und weichen Gewebe, die den Zahn stützen, zerstört werden. Die Periodontale Erkrankung tritt häufig auf und befällt nach einer vorsichtigen Schätzung zwischen 70 und 90% der Weltbevölkerung und ist bei Menschen über 35 Jahren die Hauptursache für Zahnverlust.
Periodontale Erkrankung ist ein allumfassender Begriff für eine Reihe von klinischen Zuständen, die Formen von entweder Gingivitis oder Periodontis sind. Gingivitis ist eine Entzündung der Gingiva (oder des Zahnfleisches), die mit schlechter Mundhygiene und/oder dem Hormonzustand des Patienten in Zusammenhang gebracht werden kann. Es wird angenommen, daß sich Gingivitis bei ausbleibender Behandlung zu Periodontis entwickelt. Periodontis ist eine bakterielle Erkrankung, bei der die Infektion fortgeschritten ist und auch die Mundgewebe befällt, welche die Zähne im Kieferknochen halten. Periodontis führt bei ausbleibender Behandlung möglicherweise zu einem Verlust des befallenen Zahnes.
Obwohl Zahnkaries mit einer Kombination von richtiger Hygiene und Fluorid wirksam behandelt werden kann, widersteht die periodontale Erkrankung häufiger einer Behandlung. Dieser Unterschied in der Zugänglichkeit für eine Behandlung widerspiegelt die deutlich verschiedenen Milieus der Mund- und periodontalen Höhlen. Die Mundhöhle ist im wesentlichen ein aerobes Milieu, das ständig mit Speichel durchströmt wird. Im Gegensatz dazu ist das periodontale Mikromilieu stärker anaerob und wird von einem Plasmafiltrat durchströmt, das als "Zahnfleischtaschenflüssigkeit" bekannt ist. Es wurde gezeigt, daß das Wachstum von Mikroorganismen in diesem Mikromilieu die Ursache der periodontalen Erkrankung ist (Loe, et al., J. Periodontol., 36:177 (1965); Slots, Scand. J. Dent. Res., 85:247 (1977); Socransky, S.S., J. Periodontol., 48:497-504 (1977); Axelsson, P., et al., J. Clin. Periodon. 5:133-151 (1978)). Daher wird die Behandlung der Erkrankung auf die Kontrolle dieses Wachstums gerichtet. Sobald sich die periodontale Erkrankung stärker manifestiert, wird das periodontale Mikromilieu stärker anaerob und der Strom der Zahnfleischtaschenflüssigkeit nimmt zu. Einen ausgezeichneten Überblick über die periodontale Erkrankung und die Verfahren zu deren Behandlung gibt Goodson, J.M. (In: Medical Applications of Controlled Release, Bd. II, Applications and Evaluation (Langer, R.S., et al., Hrsg.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1984), S. 115-138), dessen Inhalt hierin zum Zwecke der Bezugnahme zitiert wird.
Bestrebungen zur Behandlung der periodontalen Erkrankung wurden durch mehrere Faktoren behindert. Da die Stelle der bakteriellen Infektion für Mittel, die in der Mundhöhle vorhanden sind, weitgehend unzugänglich ist, sind antimikrobielle Mittel, die an die Mundhöhle abgegeben werden, im allgemeinen unwirksam. Der erhöhte Strom der Zahnfleischtaschenflüssigkeit, der die periodontale Erkrankung begleitet, bewirkt eine Verdünnung und Entfernung der therapeutischen Mittel, die in die periodontalen Taschen eingebracht werden. Die systemische Verabreichung von Antibiotika hat sich als zweckdienliches Verfahren zur Kontrolle der subgingivalen Flora erwiesen (Listgarten, et al., J. Clin. Periodont. 5:246 (1978)), aber das Absetzen der Behandlung ist häufig mit einer Rückkehr der möglichen Erreger in die Taschen verbunden. Die systemische Verabreichung zeigte daher nur einen unterschiedlichen Erfolg bei der Behandlung der periodontalen Erkrankung (Genco, R.J., J. Periodontol. 52:545 (1981)). Es wurde eine langfristige antibakterielle Therapie angewendet, aber die möglichen Gefahren, die mit dieser Behandlungsform verbunden sind und die Entwicklung von resistenten Stämmen oder hinzutretenden Infektionen umfassen, rechtfertigen deren ernsthafte Erwägung nicht. Antibakterielle Mittel wie Chlorhexidin und quaternäre Ammoniumsalze in Form von Mundspülungen haben sich bei der Prävention der periodontalen Erkrankung als erfolgreich erwiesen (Loe, et al., J. Periodont. Res. 5.78 (1970)). Diese Mittel sind jedoch nicht imstande, die subgingivale Flora zu beeinflussen, wenn sie in dieser Form verabreicht werden, da sie nicht in die Taschen eindringen, die das Ergebnis der Erkrankung sind. Somit können sie nicht in Mundspülungen zur Behandlung einer manifestierten periodontalen Erkrankung verwendet werden.
Die Akzeptanz der Patienten hat die Nützlichkeit nichtpharmakologischer Behandlungen der periodontalen Erkrankung deutlich eingeschränkt. Die bisher am häufigsten verwendete, nichtpharmakologische Methode waren mechanische Reinigungsverfahren in Kombination mit chirurgischen Eingriffen. Dieses Verfahren hat sich zwar als ziemlich erfolgreich in der Behandlung von Patienten erwiesen, es gibt aber eine hohe Rückfallrate. Es besteht auch das Problem, Menschen zu guten Mundhygienegewohnheiten zu motivieren, die sie für den Rest des Lebens beibehalten.

VERWENDUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG IN DER BEHANDLUNG VON PERIODONTALEN UND ANDEREN ERKRANKUNGEN

Als Reaktion auf die Bedeutung der Behandlung der periodontalen Erkrankung und das Versagen herkömmlicher Kontrolltherapien haben Forscher pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung entwickelt, die in die periodontale Höhle eingesetzt werden und ein antimikrobielles Mittel langsam freisetzen können. Goodson et al. (J. Clin. Periodont. 6:83 (1979); J. Periodont. Supp. - Special Issue 81-87 (1985)) schlugen die Verwendung einer Vorrichtung vor, die in die Taschen eingesetzt werden konnte und für eine verzögerte Freisetzung von antibakteriellen Mitteln zur Kontrolle der Taschenflora sorgen würde. Das von ihnen beschriebene System setzte das Arzneimittel bis zu 10 Tage lang frei. Es schien deutliche Veränderungen in der Taschenflora hervorzurufen. Die am stärksten erforschten Systeme zur verzögerten Freisetzung umfassen das Einarbeiten eines solchen Arzneimittels in eine polymere Matrix, die dann zu einer passenden Form geformt und in die periodontale Höhle eingesetzt wird.
Als polymere Matrix eines periodontalen Implantats wurde erfolgreich Ethylcellulose verwendet (Friedman, M., et al., J. Periodon. Res. 17:323-328 (1982); Soskolne, A., et al., J. Periodon. Res. 18:330-336 (1983); Stabholz, A., et al., J. Periodon. Res. 13:783-788 (1986)). Es wurden verschiedene antibakterielle Mittel, wie Chlorhexidin, Metronidazol, Jod, Cetylpuridiniumchlorid, in solche Ethylcellulosefilme eingearbeitet. Loesche, W. J. (U.S. Patent Nr. 4.568.535) offenbart die Verwendung von periodontalen Implantaten in der Behandlung der periodontalen Erkrankung, die aus Ethylcellulose bestehen, die Metronidazol enthält. Obwohl sich solche Filme als wirksam in der Behandlung der periodontalen Erkrankung erwiesen, mußten sie nach Abschluß der Therapie entfernt werden, da sie nicht biologisch abbaubar sind.
Die Zweckmäßigkeit von Silikongummis als Implantatmaterial ist erwiesen (Folkman, J. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 111:857 (1964)). Obwohl solche Polymere vom Gewebe gut vertragen werden und für eine Reihe von Arzneimitteln zweckmäßig sind, ist ihre Eignung als Implantat jedoch ernsthaft eingeschränkt, da die Vorrichtung nach Verwendung chirurgisch entfernt werden muß. Somit ist ein wesentliches therapeutisches Ziel die Entwicklung eines biologisch abbaubaren Implantats, das bei dem Patienten nicht entfernt werden muß.
Abbaubare Polymere und Copolymere, die im wesentlichen als mögliche Implantatzusammensetzung erforscht wurden, umfassen Poly(milchsäure) (Kulkarni et al., Arch. Surg. 93:839 (1966)), Poly(glykolsäure) (Higgins, U.S. Patent 2.676.945 (1954)) und Poly(milchsäure)-Poly(glykolsäure)-Copolymer (Schmitt et al., U.S. Patent 3.297.033 (1967)). Die Eigenschaften und Anwendungen solcher Polyamide und Copolymere von Polyamiden und Polyestern wurden ausführlich beschrieben (Kurtz, Französisches Patent Nr. 2.059.690 (1971); Kurtz, Französisches Patent Nr. 2.059.691 (1971); Mori et al., Iapanisches Patent Nr. 72-43.220 (1972); Kurtz, U.S. Patent Nr. 3.642.003 (1970)). Der biologische Abbau der Poly(milchsäure) und Poly(glycolsäure) kann drei bis fünf Monate dauern (Schneider, Französisches Patent Nr. 1.478.694 (1967); Darkik, Am J. Surg. 121:656 (1971)). Daher wäre es nicht vorteilhaft, in Situationen, in welchen ein rascherer biologischer Abbau erwünscht wird, Implantate zu verwenden, die aus solchen Polymeren bestehen.
Absorbierbare periodontale Implantate wurden von Moguchi, et al. (Bull. Tokyo, Med. Dent. Univ. 31:145 (1984)) beschrieben, die ein Hydroxypropylcellulosepolymer verwendeten. Suzuki, Y., et al. (U.S. Patent Nr. 4.569.837) offenbart die Verwendung von wasserlöslichen polymeren Substanzen (wie Methylcellulose, Gelatine usw.) als polymere Matrix für ein periodontales Implantat.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Gelatine enthalten, wurden von Lieb, H., et al. (U.S. Patent Nr. 2.961.374) und Easton, I.A. (U.S. Patent Nr. 4.344.967) beschrieben.
Trotz der Existenz der zuvor beschriebenen Zusammensetzungen mit verzögerter Arzneimittelfreigabe besteht nach wie vor der Bedarf an einer biologisch abbaubaren Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die imstande ist, eine pharmakologische Zusammensetzung über einen ausreichenden Zeitraum abzugeben, um eine periodontale Infektion zu behandeln.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Implantation in die periodontale Tasche geeignet und imstande sind, eine periodontale oder andere Erkrankung zu behandeln.
In einem ersten Merkmal schafft die Erfindung eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, welche die verzögerte Freisetzung von Chlorhexidin in einer Zahnfleischtasche ermöglicht und ein Implantat umfaßt, das zur Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat und eine wasserunlösliche Proteinmatrix umfaßt.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel schafft die Erfindung eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, welche die verzögerte Freisetzung von Chlorhexidin in einer Zahnfleischtasche ermöglicht und ein im wesentlichen zweidimensionales Implantat umfaßt, das besonders zum Einsetzen in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat, einen Weichmacher und eine quervernetzte, wasserunlösliche Proteinmatrix umfaßt.
Die Erfindung schafft auch in einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, welche die verzögerte Freisetzung von Chlorhexidin in einer Höhle oder einem Loch in einem Zahn eines Patienten ermöglicht und ein kugelförmiges Implantat umfaßt, das besonders zum Einsetzen in eine Höhle oder ein Loch in einem Zahn eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat, einen Weichmacher und eine quervernetzte, wasserunlösliche Proteinmatrix umfaßt.
In einem zweiten Merkmal sieht die Erfindung die Verwendung von Chlorhexidindigluconat und Protein bei der Herstellung eines Implantats vor, das zur Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat, eine wasserunlösliche Proteinmatrix, die quervernetzt sein kann, und gegebenenfalls einen Weichmacher umfaßt, zur Behandlung eines Patienten, der Chlorhexidin benötigt.
Die Erfindung kann in einem Verfahren zur Verabreichung eines pharmakologischen Mittels an einen Patienten, der ein solches Mittel benötigt, verwendet werden, welches das Verabreichen eines im wesentlichen zweidimensionalen Implantats an einen Patienten umfaßt, welches Implantat zum Einsetzen in eine Zahnfleischtasche, eine Höhle oder ein Loch in einem Zahn eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat, einen Weichmacher und eine quervernetzte, wasserunlösliche Proteinmatrix umfaßt.
In einem dritten Merkmal schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, worin die Zusammensetzung die Form eines Implantats aufweist, das zur Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Verfahren das Einmischen von Chlorhexidindigluconat und gegebenenfalls eines Weichmachers in eine Proteinmatrix umfaßt.
Es werden nun verschiedene bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sind polymere Feststoffe, die als ein im wesentlichen zweidimensionaler Film oder als Kugelform (d.h. torpedoförmiger Stab oder Eiform) gegossen werden können. Die entsprechenden Begriffe "Vorrichtung", "Implantat" und "Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung" und "Zusammensetzung" sollen solche polymeren Feststoffe bezeichnen. Üblicherweise werden solche Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung durch Verfestigung eines flüssigen Vorläufers gebildet, der hierin als "flüssige Zusammensetzung" bezeichnet wird.
Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung werden so formuliert, daß sie das antibakterielle Mittel Chlorhexidin, insbesondere Chlorhexidindigluconat enthalten. Solche Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung sind vorzugsweise besonders dazu geeignet, in die Zahnfleischtasche (oder gingivale Tasche) eines Empfängers oder in eine Zahnhöhle oder ein Loch im Zahn eingesetzt zu werden.
In der Folge wird die Eigenschaft der bevorzugten Komponenten der Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung ausführlicher beschrieben.

I. DIE KOMPONENTEN DER ZUSAMMENSETZUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG

A. DAS POLYMERE MATERIAL DER ZUSAMMENSETZUNG

Zur Schaffung einer biologisch abbaubaren polymeren Matrix zur verzögerten Freisetzung eines Chlorhexidins wird die Verwendung einer polymeren Matrix bevorzugt, die aus quervernetztem Protein besteht. Zu geeigneten Polymeren zählen Proteine, die von Bindegewebe stammen (wie Gelatine und Collagen), Albuminproteine (wie Serumalbumin, Milchalbumin, Sojaalbumin), Enzyme (wie Papain, Chymotrypsin), Serumproteine (wie Fibrinogen) und die proteolytischen Abbauprodukte von bakteriellen, pflanzlichen oder tierischen Zellen (d.h. Trypton, Pepton). Es ist nicht notwendig, ein einziges Protein zu verwenden; daher können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zwei oder mehr verschiedene Proteine enthalten. Die vorliegende Erfindung erfordert nicht die Verwendung eines Proteins mit einem bestimmten Reinheitsgrad. Daher kann ein Protein mit jedem Reinheitsgrad verwendet werden. Es wird jedoch bevorzugt, ein Protein mit einem hohen Reinheitsgrad zu verwenden und insbesondere ein Protein mit einer definierten (d.h. spezifizierbaren) Zusammensetzung zu verwenden, da die Verwendung solcher Proteine das Ausmaß erhöht, in dem die Freisetzung des Chlorhexidins kontrolliert werden kann. Daher wird die Verwendung eines Proteins wie Gelatine oder Albumin jener eines proteolytischen Abbauproduktes wie Trypton vorgezogen.
Obwohl jedes aus einer Reihe von Proteinen verwendet werden kann, wird die Verwendung von Gelatine bevorzugt und insbesondere die Verwendung einer Gelatine, die teilweise durch enzymatische Wirkung hydrolysiert wurde. Das Molekulargewicht der bevorzugten, teilweise hydrolysierten Geiatine liegt vorzugsweise zwischen 1000 bis 12000 Dalton (d). Byco Proteine (ein Warenzeichen von Croda Colloids, Ltd.) und insbesondere Byco E, C, A und O haben sich als die bevorzugtesten Proteine zur Verwendung als polymere Matrix der vorliegenden Erfindung erwiesen. Das Molekulargewicht dieser Proteine liegt im Bereich von 7600 d bis 50000 d.

B. QUERVERNETZUNGSMITTEL DER ZUSAMMENSETZUNGEN

Um in der Behandlung (d.h. zur Umkehr des Verlaufs oder Beseitigung) oder Prävention einer Erkrankung wie der periodontalen Erkrankung oder einer anderen oralen oder dentalen bakteriellen Infektion wirksam zu sein, ist es notwendig, daß die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung über einen langen Zeitraum (d.h. 2-10 Tage) erhalten werden und Chlorhexidin freisetzen. Da die zuvor beschriebenen polymeren Materialien wasserlöslich sind, lösen sie sich im unveränderten Zustand zu rasch auf, um eine wirksame Therapie für eine Erkrankung wie die periodontale Erkrankung oder eine andere orale oder dentale bakterielle Infektion zu bieten. Damit solche Zusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, ist es wünschenswert, die Zusammensetzungen in einer Weise zu behandeln, die sie wasserunlöslich machen. Es kann jedes Mittel, das imstande ist, diesen Zweck zu erfüllen, verwendet werden; es wird jedoch bevorzugt, ein Mittel zu verwenden, das zur Quervernetzung von Proteinketten imstande ist.
Geeignete Quervernetzungsmittel umfassen Aldehyde (wie Formaldehyd, Glutaraldehyd), Alkohole, di-, tri- oder tetravalente Ionen (wie Aluminium-, Chrom-, Titan- oder Zirkonionen), Acylchloride (wie Sepacoylchlorid, Tetraphthaloylchlorid) oder Mittel wie bis-Diazobenzidin, Phenol-2,4-disulfonylchlorid, 1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenzol, Harnstoff, 3,6-bis-(Quecksilbermethyl)-dioxanharnstoff, Dimethyladipimidat und N,N'-Ethylen-bis-(jodacetamid).
Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen chemischen Mittel kann als Alternative jedes physikalische Mittel verwendet werden, das imstande ist, Quervernetzungen bei Proteinen zu erzeugen. Solche Mittel umfassen Wärme, Druck oder Strahlung. Die Art und Menge des Quervernetzungsmittel kontrolliert sowohl die Freisetzungsrate des Arzneimittels als auch die Abbaurate der Vorrichtung. Somit wird durch Erhöhung des Ausmaßes der Quervernetzung die Beständigkeit des Implantats verlängert und die Freisetzungsrate des Arzneimittels verringert. Da das quervernetzte Proteinpolymer nicht mehr wasserlöslich ist, wird sein Abbau durch chemischen Abbau oder durch die Wirkung von proteolytischen Enzymen vermittelt, die normalerweise an der Implantationsstelle vorhanden sind.

C. DER WEICHMACHER DER ZUSAMMENSETZUNGEN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG

Zur Verbesserung der Flexibilität der Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung wird vorzugsweise ein Weichmacher hinzugefügt. Beispiele für geeignete Weichmacher umfassen Phthalatester, Phosphatester, Glykolderivate, Kohlenwasserstoffe, Öle oder Fettsäuren. Glycerin und Sorbitol haben sich als bevorzugte Weichmacher erwiesen. Der am meisten bevorzugte Weichmacher ist Glycerin. Die Art und Menge des in die Zusammensetzung eingemischten Weichmachers regulieren die Flexibilität des Implantats.

D. CHLORHEXIDINDIGLUCONAT

Das Chlorhexidindigluconat der vorliegenden Erfindung kann auf verschiedene Weisen für die Zusammensetzungen bereitgestellt werden. Zum Beispiel kann flüssiges oder festes Chlorhexidin den Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung zugegeben werden, wenn sich solche Zusammensetzungen in einem flüssigen Zustand befinden (d.h. vor der Verfestigung durch Verdampfen, Trocknen).
Einige physiologisch verträgliche Salze von Chlorhexidin (wie Chlorhexidindiacetat) sind im wesentlichen in Wasser unlöslich und werden daher vorzugsweise in einem nichtwässerigen Lösungsmittel wie Alkohol gelöst. Chlorhexidindigluconat ist in Wasser löslich. Da das Chlorhexidin als ein Digluconatsalz bereitgestellt wird, ist es daher nicht notwendig, der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung Alkohol zuzufügen (entweder vor oder nach ihrer Verfestigung).
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß Chlorhexidindigluconat besser ist als äquivalente Mengen anderer Chlorhexidinsalze, wenn es gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidindigluconat enthalten, haben bessere Hafteigenschaften gezeigt und werden daher von den Schleimhautmembranen der Zahfleischtasche über längere Zeiträume gehalten als Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die zum Beispiel Chlorhexidindiacetat oder Chlorhexidindihydrochlorid enthalten. Solche Hafteigenschaften sind wünschenswert, da sie dazu beitragen, einen Verlust der Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung während der Verwendung zu verhindern. Implantate mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidindigluconat enthalten, sind nahezu imstande, an der periodontalen Schleimhaut nur bei Kontakt zu haften.

II. FORMULIERUNG DER ZUSAMMENSETZUNGEN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG

Die festen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können aus einer verflüssigten Vorläuferzusammensetzung hergestellt werden. Es ist möglich, die zuvor beschriebenen Komponenten in jedem Verhältnis zu mischen, das zur Herstellung einer flüssigen Zusammensetzung imstande ist, die nach dem Trocknen eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bildet. Die gewünschten Eigenschaften einer solchen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung umfassen Flexibilität, biologische Abbaubarkeit, langanhaltendes Haften und die Fähigkeit, die Freisetzung von Chlorhexidin zu ermöglichen. Die Komponenten der Implantate mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung können als Flüssigkeiten oder als Feststoffe, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, vermischt werden. Zu besonders geeigneten Lösungsmitteln zählen Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol-Mischungen.
Es wird bevorzugt, die Zusammensetzungen mit verzögerter Arzneimittelfreisetzung der vorliegenden Erfindung herzustellen, indem eine flüssige Form der vorliegenden Erfindung (d.h. eine flüssige Zusammensetzung) in Formen gegossen wird, die dann getrocknet werden können. Wenn die Konzentration des in der flüssigen Zusammensetzung verwendeten Proteins zu hoch ist, beeinträchtigt sie die Gießfähigkeit der flüssigen Zusammensetzung. Wenn die Proteinkonzentration zu gering ist, wird die Freisetzungsrate der Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung zu hoch. Diese zu hohe Arzneimittelfreisetzungsrate kann jedoch durch Verwendung von geringeren Anfangskonzentrationen des Arzneimittels gesenkt werden, wobei das Arzneimittel der Wirkstoff ist. Es wird daher bevorzugt, einen Bereich der Proteinkonzentration zu verwenden, der zur Bildung einer flüssigen Zusammensetzung mit annehmbarer Gießfähigkeit führt, der aber nach dem Trocknen zu den Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung imstande ist, einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freizusetzen. Die Verdampfung des Lösungsmittels führt zu einem Verlust von sowohl Gewicht als auch Volumen und verändert somit die Konzentrationsprozente der Komponenten der Zusammensetzung. Die mögliche Zusammensetzung des Präparates und die Wirkung der Verdampfung auf die Konzentration seiner Komponenten ist in Tabelle 1 dargelegt. TABELLE 1: WIRKUNG DER VERDAMPFUNG DES LÖSUNGSMITTELS AUF DIE KONZENTRATION DER KOMPONENTEN IN DER VERFESTIGTEN PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG Ungefähre verfestigte pharmazeutische Zusammensetzung (nach dem Verdampfen des angegebenen Prozentsatzes des Lösungsmittels) Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung Flüssiger Zustand (G./G.) Protein Quervernetzungsmittel Weichmacher Chlorhexidin
Zur Erzeugung von Implantaten der vorliegenden Erfindung müssen solche Zusammensetzungen nach dem Trocknen eine ausreichende Proteinkonzentration aufweisen, um ein nicht gelartiges Material mit struktureller Stabilität zu erhalten. Solche geeigneten Zusammensetzungen können aus einer Flüssigkeit formuliert werden, die 10-50 Gew.-% Protein enthält. Nach dem Verdampfen von etwa 90% des Lösungsmittels enthalten solche Zusammensetzungen 16% bis 91% (Gew./Gew.) Protein. Es wird bevorzugt, daß die verfestigte Zusammensetzung eine Flexibilität von 0,1 kg/mm² bis 50 kg/mm² besitzt.
Bei Verwendung von Byco als Proteinpolymer wird bevorzugt, eine flüssige Zusammensetzung herzustellen, die 15% bis 30% Byco Protein und 0,0006% bis 0,15 % Quervernetzungsmittel, vorzugsweise Glutaraldehyd, enthält. Es wird bevorzugt, eine solche Zusammensetzung durch Verdampfen des Lösungsmittels zu trocknen, um eine feste Zusammensetzung mit 7,5% bis 17,5% Gew./Gew. Lösungsmittel und 48% bis 83% Gew./Gew. quervernetztem Byco und 3,8% bis 21 % Gew./Gew. Weichmacher zu erhalten.
Das Chlorhexidin der Zusammensetzung kann dem Implantat in einem von mehreren Verfahren beigegeben werden. In einem Ausführungsbeispiel wird eine Pulverform eines wasserlöslichen Chlorhexidinsalzes (vorzugsweise Chlorhexidindigluconat) in eine flüssige Zusammensetzung eingebracht und in situ auflösen gelassen. In einem zweiten Ausführungsbeispiel wird das Chlorhexidin (entweder die freie Base oder das physiologisch verträgliche Salz) in einem geeigneten Lösungsmittel vor der Zugabe zu einer flüssigen Zusammensetzung aufgelöst. Bei den obengenannten Ausführungsbeispielen werden die flüssigen Zusammensetzungen dann getrocknet, um die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zu bilden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird eine verflüssigte Form des antibakteriellen Mittels in ein verfestigtes Implantat eingebracht. Dieses Einbringen kann durch Eintauchen des verfestigten Implantats in eine Lösung erfolgen, die das Mittel enthält, oder durch das In-Kontakt-Bringen einer geeigneten Menge von Chlorhexidin oder eines physiologisch verträglichen Chlorhexidinsalzes, insbesondere Chlorhexidingluconat, mit dem verfestigten Impantant und der Absorption des Mittels durch das Implantat.
Die in dem Implantat vorhandene Menge von Chlorhexidin schwankt in einer Weise, die für den Fachmann verständlich ist, abhängig von solchen Kriterien wie: (1) der gewünschten Gesamtdosierung, (2) der gewünschten Freisetzungskinetik, (3) der gewünschten Behandlungsdauer, (4) der gewünschten Größe des Implantats und seiner beabsichtigten Lage, oder (5) möglichen Wechselwirkungen zwischen dem Chlorhexidin des Implantats und anderen verabreichten Medikamenten. Die obengenannten Kriterien hängen von solchen Faktoren wie dem Alter, der Größe, dem Gewicht, dem Geschlecht, der Krankengeschichte usw. des Patienten ab. Das Chlorhexidin muß in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um der Zusammensetzung eine therapeutische Wirkung zu verleihen.
Die Eigenschaft des besonderen Salzes von Chlorhexidin, das in dem Implantat verwendet wird, spielt auch eine wichtige Rolle bei den Freisetzungsregulierungsmechanismen. Zum Beispiel hat sich gezeigt, daß Chlorhexidindiacetat langsamer als Chlorhexidindihydrochlorid von filmähnlichen Implantaten, welche dieselbe Formulierung haben und 20% (Gew./Gew.) Chlorhexidin pro Protein enthalten, freigesetzt wird. Wie zuvor besprochen, erhöht Chlorhexidindigluconat auf unerwartete Weise die Adhäsion und Haftung der Vorrichtung und ist die bevorzugte Form von Chlorhexidin der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen schwankt die Dosis von Chlorhexidin von 0,01 mg - 20 mg pro therapeutischer Behandlung. Die flüssigen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 - 50 Gew.-% Chlorhexidin. Bei Verdampfen von etwa 90% des flüssigen Lösungsmittels enthält das resultierende Implantat zwischen 0,013-61 Gew.-% Chlorhexidin.
Bei der Herstellung von Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidindigluconat enthalten, wird die Verwendung einer ausreichenden Menge von Chlorhexidindigluconat bevorzugt, um eine Endkonzentration (Gew./Gew.) von 30-65% (Gew./Gew.) und insbesondere 30-40% (Gew./Gew.) Chlorhexidindigluconat in der festen Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten. Das Chlorhexidindigluconat wird vorzugsweise der flüssigen Zusammensetzung in mindestens zwei Schritten zugegeben (zum Beispiel in einer Weise, die in Beispiel 1 beschrieben ist), um die Möglichkeit eines vorzeitigen Gelierens der Lösung zu verhindern oder auf ein Minimum zu reduzieren.
Bei der Herstellung von Vorrichtungen mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidindiacetat enthalten, wird die Verwendung einer ausreichenden Menge von Chlorhexidindiacetat bevorzugt, um eine Endzusammensetzung mit etwa 20% Chlorhexidindiacetat zu erhalten.
Das Material, das wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, wird dann in Gegenwart eines Quervernetzungsmittels (vorzugsweise Glutaraldehyd) inkubiert, bis ein ausreichendes Quervernetzungsmaß erzielt ist.
Der Weichmacher, welcher der obengenannten Lösung zur Regulierung der Flexibilität der endgültigen getrockneten Zusammensetzung zugegeben wird, muß in einer ausreichenden Menge vorhanden sein um zu verhindern, daß die Endzusammensetzung zu spröde oder zu flexibel ist. Der Weichmacher darf nicht in einer Menge vorhanden sein, welche die Freisetzung von Chlorhexidin verhindert. Somit sollte ein solcher Weichmacher in einer Menge von 0,01% bis 15% (Gew./Gew.) vor dem Trocknen der Zusammensetzungen vorhanden sein. Nach dem Verdampfen von 90% des Lösungsmittels enthalten solche Zusammensetzungen 0,010% bis 41% (Gew./Gew.) Weichmacher.
Die Implantate der vorliegenden Erfindung können nur Chlorhexidindigluconat enthalten oder können eine Kombination von Chlorhexidin und einem oder mehreren pharmakologischen Mitteln enthalten. Zum Beispiel kann ein Implantat, das in der Behandlung der periodontalen Erkrankung verwendet wird, Chlorhexidin und mehrere antimikrobielle Mittel enthalten oder kann sowohl (i) Chlorhexidin als auch (ii) ein Analgetikum und/oder ein entzündungshemmendes Mittel enthalten.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel schwankt das Gewichtsverhältnis von Chlorhexidin zu Protein in den Implantaten von 0,01:7 bis 3:1. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel schwankt das Gewichtsverhältnis von Weichmacher zu Protein von 0,01:7 bis 4:7.
Wenn ein Quervernetzungsmittel der nichtverdampften, flüssigen Form der Zusammensetzung zugegeben werden soll, sollte es in einer Menge vorhanden sein, die imstande ist, das Proteinpolymer wasserunlöslich zu machen. Wenn jedoch überschüssige Mengen des Quervernetzungsmittels zugeführt werden, besitzt das erhaltene Implantat eine sehr langsame Arzneimittelfreisetzungsrate. Wenn daher ein Quervernetzungsmittel zu der flüssigen Zusammensetzung zugegeben wird, sollte es in einer ausreichenden Menge bereitgestellt werden, um das erhaltene Implantat unlöslich zu machen, aber nicht in einer Menge, welche die Freisetzung von Chlorhexidin aus der Zusammensetzung verhindert. Die Wirkung des Quervernetzungsmittels kann zur Denaturierung des Proteins führen. Das Ausmaß der Denaturierung des Proteins, das durch das Quervernetzungsmittel verursacht wurde, stellt ein Mittel zur Regulierung der Abbaubarkeit der Filme in vivo und in vitro dar, wobei ein umgekehrtes Verhältnis zwischen dem Grad der Denaturierung und der Abbaubarkeit des Implantates besteht. Die Freisetzung des Chlorhexidins aus den Implantaten kann durch das Maß der Quervernetzung und Denaturierung des Proteins manipuliert werden, wobei ein direktes Verhältnis zwischen dem Grad der Quervernetzung oder Denaturierung und der Freisetzungsrate des Wirkstoffes von dem Implantat besteht. Abhängig von dem Ausmaß der Quervernetzung kann die Auflösung der Implantate der vorliegenden Erfindung 1-30 Tage dauern.
In dem am meisten bevorzugten Verfahren der Quervernetzung sollte das Quervernetzungsmittel der flüssigen Zusammensetzung in einer Menge von 0,0001% bis 5% (Gewicht/Gewicht) zugegeben werden. Nach dem Verdampfen von etwa 90% Lösungsmittel enthält der erhaltene Film 0,0001% bis 22% (Gewicht/Gewicht) Quervernetzungsmittel.
Es kann jedes Mittel, das imstande ist, die flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu trocknen (d.h. zu verfestigen) verwendet werden. So kann die Verfestigung durch Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Erzielung eines gewünschten Härtegrades erreicht werden. Dieses Verdampfen kann durch Inkubieren der flüssigen Zusammensetzungen bei Raum- oder höheren Temperaturen, entweder bei atmosphärischem Druck oder in vacuo ausgeführt werden. Die Verdampfung, die bei erhöhten Temperaturen oder in vacuo erfolgt, kann zu Oberflächendefekten (wie zum Beispiel Lufttaschen usw.) führen. Wenn solche Defekte unerwünscht sind, wird daher die Trocknung der flüssigen Zusammensetzungen bei Raumtemperaturen unter atmosphärischem Druck bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Bildung der Implantate der vorliegenden Erfindung durch Verdampfen einer flüssigen Zusammensetzung zur Bildung eines verfestigten Materials. Eine derartige Verdampfung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder Temperaturen zwischen 25 und 40ºC bei atmosphärischem Druck durchgeführt.
Das oben beschriebene Verdampfungsverfahren entfernt eine wesentliche Menge des anfänglich in der flüssigen Zusammensetzung enthaltenen Lösungsmittels. Die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung ist jedoch nicht vollständig frei von Lösungsmittel. Daher ist in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel, in dem das Lösungsmittel Wasser oder eine Wasser-Ethanol-Mischung ist, das Implantat hydriert und nicht wasserfrei. Im allgemeinen ist es wünschenswert, ausreichend Lösungsmittel zu verdampfen, um einen Feststoff herzustellen, aber nicht so viel Lösungsmittel, um die Flexibilität der erhaltenen Zusammensetzung zu beeinträchtigen. Daher ist im allgemeinen wünschenswert, zwischen 70-95% des Lösungsmittels zu verdampfen, das zu Beginn in den flüssigen Zusammensetzungen enthalten ist. Besonders bevorzugt ist, daß das erhaltene Implantat 7,5% bis 17,5% (Gew./Gew.) Lösungsmittel enthält.
Die besondere Form, in welche die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gegossen wird, hängt von der beabsichtigten Verwendung ab. Wenn daher zum Beispiel das Implantat zur Verwendung in der Behandlung der periodontalen (oder einer anderen Zahn-) Erkrankung durch Einsetzen in die Zahnfleischtasche dienen soll, wird das Implantat vorzugsweise zu einem Film oder einer filmähnlichen Folie gegossen. Der Begriff "Zahnfleischtasche" soll mit den Begriffen "periodontale Spalte", "periodontale Höhle" oder "periodontale Tasche" gleichbedeutend sein. Als solches soll der Begriff den Raum zwischen dem Zahn und Zahnfleisch einer Person bezeichnen.
Für das Einsetzen in eine Zahnfleischtasche eines Patienten zur Behandlung einer periodontalen oder anderen Erkrankung sollte das Implantat vorzugsweise ein Film oder Plättchen mit einer Dicke im Bereich von 0,01-1,0 Millimetern sein und vorzugsweise eine Dicke zwischen 0,1 bis 0,5 Millimetern und insbesondere von etwa 0,36 Millimetern aufweisen. Die Implantatform kann als Alternative oval und/oder torpedoförmig (d.h. kugelförmig) sein. Obwohl die Breite und Länge des Implantats abhängig von der Größe der Zahnfleischtasche des Empfängers unterschiedlich sein kann, ist es wünschenswert, Implantate mit einer Breite im Bereich von 1-8 Millimetern und vorzugsweise 3-6 Millimetern, insbesondere etwa 4 Millimetern, zu verwenden. Es ist wünschenswert, Implantate mit einer Länge von 3-10 Millimetern zu verwenden und vorzugsweise Implantate mit einer Länge zwischen 4-7 Millimetern, insbesondere etwa 5 Millimetern, zu verwenden. Implantate mit solchen Abmessungen, die daher zum Einsetzen in die Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet sind, können zur Behandlung oder Prävention der periodontalen Erkrankung verwendet werden. Die Implantate der vorliegenden Erfindung können einzeln hergestellt werden oder aus einem größeren Material (d.h. einem Block oder einer filmähnlichen Folie) erhalten (d.h. geschnitten, geschliffen) werden.
Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der Behandlung der periodontalen Erkrankung können die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung in einer Reihe von anderen dentalen Anwendungen verwendet werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung in der Behandlung und/oder Prävention von Perikoronitis verwendet werden. Die Implantate können auch zur Unterstützung der Wurzelkanalsterilisation und als Analgetikum verwendet werden. Zusätzlich können die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zur Erleichterung der Zahnfleischheilung nach einer Zahnextraktion und zur Behandlung oder Prävention des Problems der trockenen Alveole verwendet werden. Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können zur Prävention von Infektionen verwendet werden, die bei Zahnimplantaten oder Epiektomie auftreten.
Wie oben beschrieben, ist es als Alternative möglich, ein Implantat mit größerer Dicke oder anderen Abmessungen herzustellen, das nicht in die Zahnfleischtasche eingesetzt wird. Die Größe und Form eines solchen Implantats hängt von (a) den Dimensionen der Stelle ab, in welche es eingesetzt wird, (b) der gewünschten Behandlungsdauer, (c) der gewünschten Menge und Konzentration von Chlorhexidin (und jedem anderen pharmakologischen Mittel, das es enthalten könnte) oder (d) der gewünschten Arzneimittelfreisetzungskinetik. Solche Implantate können zur Erzielung einer verzögerten Arzneimittelfreisetzung für eine Reihe von Erkrankungen oder Zuständen verwendet werden.
Da die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung Chlorhexidin und eines oder mehrere einer Reihe verschiedener Arzneimittel (wie zum Beispiel Antibiotika, Analgetika) enthalten können, können sie als Hilfsmittel in der Chirurgie verwendet werden, um postchirurgische Infektionen zu verhindern oder zu behandeln.
Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung (oder Prävention) von mikrobiellen Infektionen bei Wunden (die entweder zufällig oder infolge einer chirurgischen oder anderen medikamentösen Behandlung auftreten), Verbrennungen, Abschürfungen usw. verwendet werden. Solche Implantate können alleine, in Kombination mit Verbänden oder Umschlägen, oder als Adjuvans bei anderen Behandlungen verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung und Verwendung von Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidin enthalten, und Formulierungen solcher Zusammensetzungen sind in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 246.809, veröffentlicht am 25. November 1987, und in der U.S. Patentanmeldung Seriennr. 175.623 offenbart, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden. Solche Verfahren und Formulierungen können angesichts der vorliegenden Offenbarung der Verwendung mit Chlorhexidindigluconat angepaßt werden.

BEISPIEL 1

Formulierung von Chlorhexidindigluconat-Implantaten mit verzögerter Freisetzung

Die Implantate mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung von Chlorhexidindigluconat auf die folgende Weise hergestellt. Es ist zu beachten, daß Chlorhexidindigluconat der Reaktionsmischung in zwei Teilen zugegeben wird, um ein frühzeitiges Gelieren zu verhindern.

Schritt 1

Folgendes wird abgewogen:
1,748,6 g destilliertes oder entionisiertes Wasser
194,5 g BYCO E
548,5 g Chlorhexidindigluconat 20%
33,2 g Glycerin
106,0 g Glutaraldehyd 25%
274,3 g Chlorhexidindigluconat 20%

Schritt 2

Wasser und BYCO E werden in den Reaktor eingebracht und BYCO E unter Rühren aufgelöst. Zur Auflösung eines sich möglicherweise bildenden Schaumes wird eine Vakuumpumpe verwendet. Der Reaktor ist ein 5 Liter-Gefäß, das mit zwei Rührern, einer Vakuumpumpe und einem Steuerpult ausgestattet ist.

Schritt 3

Glycerin wird mit dem ersten Teil Chlorhexidindigluconat 20% Gew./Vol. (548,5 g) unter Verwendung des Heidolph-Mischers vermischt. Die obige Mischung wird in den Reaktor gegossen und mit der Mischung aus Schritt 2 vermengt. Ein "Heidolph-Mischer" ist ein Mischer, der mit einem Schaufelrührer und mit Geschwindigkeits-Regulierungsknöpfen ausgestattet ist.

Schritt 4

Glutaraldehyd 35% Gew./Vol. wird dem Reaktor zugegeben und mit der Mischung von Schritt 3 vermengt.

Schritt 5

Der zweite Teil von Chlorhexidindigluconat 20% Gew./Vol. (274,3 g) wird dem Reaktor zugegeben und mit der Mischung von Schritt 4 vermengt.

Schritt 6

115,0 g der Lösung werden in 8 TEFLON (PTFE) Schalen gewogen. Die Schalen werden in den Trockner gestellt und durch Erwärmung von unten getrocknet. 105,0 g der Mischung werden in eine runde Schale (107,5 mm Radius) eingebracht und 7-15 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet.

Schritt 7

Der Film wird von den Schalen abgezogen und unter Verwendung der Schneidmaschine geschnitten. Die Schneidmaschine ist eine modifizierte Papierschneidmaschine. Sie wird manuell betätigt und schneidet den Film in torpedoförmige Plättchen.

Schritt 8

Die Plättchen werden in Alu-Alu-Blister eingebracht und die Blisterpackungen mit der Verpackungsmaschine versiegelt. "Alu-Alu-Blisterverpackungen" ist ein abgekürzter Ausdruck für beschichtete Aluminiumfolie, die mit Blasen geformt wird. Jede Blisterverpackung wird mit der notwendigen Information etikettiert.
Ein wesentlicher Faktor bei der Herstellung der Chlorhexidindigluconat enthaltenden Zusammensetzungen auf die oben beschriebene Weise ist die Teilung der Zugabe von Chlorhexidindigluconat in zwei getrennte Schritte (3 und 5). Die Zugabe des gesamten Chlorhexidindigluconats in Schritt 3 würde zu dem Gelieren der Lösung in Schritt 4 führen.
Chlorhexidindigluconat wird aus den folgenden Gründen in zwei Schritten zugegeben. Erstens verstärkt die Gegenwart von Chlorhexidin die Gelierungsgeschwindigkeit der Reaktionsmischung. Daher ist es ratsam, das Chlorhexidindigluconat schrittweise zuzugeben. Zweitens wird Chlorhexidindigluconat auf dem quervernetzten Protein adsorbiert und von diesem eingeschlossen. Bei der Zugabe von Chlorhexidindigluconat in zwei Teilen ist es möglich, die adsorbierte und eingeschlossene Menge zu kontrollieren und somit Menge und Geschwindigkeit der Chlorhexidindigluconat-Freisetzung zu beeinflussen.
Es wird nicht empfohlen, die Zugabe von Chlorhexidin in mehr als zwei Schritte zu trennen, da es keine weitere Auswirkung auf die Adsorptionspositionen von Chlorhexidindigluconat hätte. Wenn es bei einem späteren Schritt zugegeben wird, würde es an der äußeren Oberfläche des quervernetzten Proteins adsorbiert werden. Dies würde zu einer leichteren als auch früher als erwünschten Freisetzung des Chlorhexidins führen.
Nach dem Vermischen des Reaktants, sollte die Reaktionsmischung vor dem Gelieren in die TEFLON Schalen gegossen werden und bevor die Viskosität des Mischung zu hoch ist, um ein Gießen zu ermöglichen, da die Gelierung sich in einem zu weit fortgeschrittenem Stadium befindet.
Sobald die Gelierung (die Quervernetzungsreaktion) beginnt, kann sie nicht gestoppt werden, und die Gelierung ist nicht umkehrbar. (Es ist möglich, die Reaktion zu unterbrechen, aber nur durch Auflösung des quervernetzten Proteins, und diese Reaktion ist ebenso nicht umkehrbar). Die Reaktionsmischung muß gelieren, daß der Film wie gewünscht trocknen kann.
Bei der verfestigten Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, wurde festgestellt, daß sie 33% Chlorhexidindigluconat enthielt, während analoge Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die wie in der Europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung 246.809 beschrieben hergestellt worden waren, 20% Chlorhexidindiacetat enthielten. Es zeigte sich, daß die Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die Chlorhexidindigluconat enthält, nahezu sofort an der Zahnfleischtasche eines Empfängers haftet.

BEISPIEL 2

Klinische Studien

Zielsetzung

Untersuchung der Wirksamkeit einer Formulierung, die Chlorhexidindigluconat (Charge #20) enthält, und Aufzeichnung der Berichte von Patienten über Schmerzen oder Unbehagen.

Arzneimittelformulierung (Charge #20)

1. Chlorhexidindigluconat 33,3%
2. Quervernetztes BYCO E 44 %
3. Glycerin 7,5%
4. Wasser 11,2%

Methodologie

Zwei Patienten mit insgesamt 10 Taschen wurden behandelt. Die Patienten gaben vor Beginn der Studie ihre schriftliche Zustimmung. Die Patienten hatten keine vorangehende periodontale Behandlung über mindestens drei Monate erhalten. Es wurden ihnen Mundhygiene-Instruktionen erteilt und sie erhielten eine supragingivale Reinigung. Klinische und mikrobiologische Proben wurden entnommen und die Chlorhexidindigluconat-enthaltenden Plättchen eingesetzt, die aus Charge Nr. 20 hergestellt worden waren. Die Taschen wurden bis zu 100 Tage nach dem Einsetzen nachuntersucht. Die Taschen, die bei der anfänglichen Probenahme keine hohen Werte von bewegungsfähigen Organismen enthielten, wurden nicht beachtet.

Ergebnisse

Die Dunkelfeldzählungen zeigten eine deutliche Verringerung der bewegungsfähigen Organismen 7 Tage nach dem Einsetzen der Plättchen. Diese Verringerung hielt in den meisten Taschen bis zu 72 Tage an. Ebenso blieben die anaeroben Zählungen über 72 Tage gering (Tabelle 2).
Die Ergebnisse, welche die Sondierungstiefe und den Blutungsindex zeigen, sind in Tabelle 3 angeführt. Tabelle 2 Mikrobiologische Daten Ergebnisse: Dunkelfeld (% bewegungsfähige Organismen) Anaerobe Kulturen (CFU) Zahn Kode Tabelle 3 Klinische Daten Taschentiefe Blutungsindex Zahn Kode Anmerkung: Kode N.G., Geschlecht M, Geburtsjahr 1953. Kode H.I., Geschlecht M, Geburtsjahr 1935.

Allgemeine Diskussion

Das Chlorhexidindigluconat-Plättchen scheint eine äußerst wirksame Formulierung zu sein, insbesondere wie durch die obengenannte Studie gezeigt wird.
Bei Verwendung des Chlorhexidindigluconat-Plättchens gibt es wegen seiner Hafteigenschaften im Vergleich zu dem Diacetatsalz kein Problem einer Loslösung des Plättchens von der Implantationsstelle. Reststücke des Plättchens können in der Tasche bis zu 7-10 Tage beobachtet werden.
Wie aus der vorangehenden Beschreibung und den Ergebnissen hervorgeht, ist die kontrollierte Freisetzung eines antibakteriellen Wirkstoffes in die Zahnfleischtasche eine bevorzugte Methode zur Behandlung von periodontalen Erkrankungen.
Die lokale Anordnung einer Vorrichtung, welche die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes von einer abbaubaren Matrix ermöglicht, minimiert die Notwendigkeit der Entfernung der Vorrichtung aus den Zahnfleischtaschen, wenn die Behandlungsdauer vorüber ist. Dadurch wird die Anzahl der Besuche beim Zahnarzt wie auch das Unbehagen, das mit der Entfernung des Films verbunden ist, auf ein Minimum verringert.
Für den Fachmann ist offensichtlich, daß die Erfindung nicht auf die Einzelheiten der vorangehenden veranschaulichenden Beispiele begrenzt ist und daß die vorliegende Erfindung in anderen spezifischen Formen ausgeführt werden kann, ohne von ihren wesentlichen Merkmalen abzuweichen, und es daher erwünscht ist, daß die vorliegenden Ausführungsformen und Beispiele in jeder Hinsicht als beispielhaft und nicht einschränkend angesehen werden, wobei auf die beigefügten Ansprüche und nicht auf die vorangehende Beschreibung Bezug genommen wird, und alle Änderungen, die im Sinne und im entsprechenden Bereich der Ansprüche liegen, sollen daher darin enthalten sein.

Claims

1. Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, welche die verzögerte Freisetzung von Chlorhexidin in einer Zahnfleischtasche ermöglicht und ein Implantat umfaßt, das zur Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat und eine wasserunlösliche Proteinmatrix umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Implantat im wesentlichen zweidimensional oder kugelförmig ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Protein quervernetzt ist und/oder worin die Zusammensetzung ein Quervernetzungsmittel enthält, wobei das Quervernetzungsmittel vorzugsweise einen Aldehyd, einen Alkohol, divalente Ionen, trivalente Ionen, tetravalente Ionen, ein Acylchlorid, bis-Diazobenzidin, Phenol-2,4-disulfonylchlorid, 1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenzol, Harnstoff, 3,6-bis-(Quecksilbermethyl)-dioxanharnstoff, Dimethyladipimidat und N,N'-Ethylen-bis-(jodacetamid) umfaßt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Protein quervernetzt ist und/oder das Quervernetzungsmittel in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um das Protein unlöslich zu machen, aber nicht in einer Menge, welche die Freisetzung des Wirkstoffes von der Zusammensetzung verhindert.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, worin das Quervernetzungsmittel in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,01% bis etwa 26% vorhanden ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, 4 oder 5, worin das Quervernetzungsmittel Formaldehyd oder vorzugsweise Glutaraldehyd umfaßt.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das quervernetzte Protein durch Wärme, Druck und/oder Strahlung quervernetzt ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Protein in einer ausreichenden Konzentration vorhanden ist, um der Zusammensetzung strukturelle Stabilität zu verleihen, aber nicht in einer so hohen Konzentration, daß (i) der biologische Abbau der Zusammensetzung unmöglich wird oder (ii) die Freisetzung von Chlorhexidindigluconat verhindert wird.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Protein Gelatine, Collagen, Albumin, ein Enzym und/oder Fibrinogen umfaßt, vorzugsweise Gelatine, die gegebenenfalls hydrolysiert ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Protein in einer Konzentration von etwa 14% bis etwa 93% vorhanden ist.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Implantat einen Weichmacher umfaßt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin der Weichmacher in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um einer Versprödung entgegenzuwirken, aber nicht in einer so hohen Konzentration, um die Freisetzung von Chlorhexidin zu verhindern.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, worin der Weichmacher einen Phthalatester, einen Phosphatester, ein Glykolderivat, einen Kohlenwasserstoff, ein Öl und/oder eine Fettsäure umfaßt, wobei ein Glycolderivat bevorzugt ist und Sorbitol oder vorzugsweise Glycerin sein kann.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, 12 oder 13, worin der Weichmacher in einer Konzentration von etwa 0,01% bis etwa 52% vorhanden ist.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Implantat die Form eines Films aufweist, wobei der Film etwa 3 bis etwa 10 mm lang, etwa 1 bis etwa 5 mm breit und etwa 0,01 bis 0,5 mm tief ist.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin das Chlorhexidin und das Protein in einem gegenseitigen Gewichtsverhältnis vorhanden sind, das im Bereich von etwa 0,01:7 bis etwa 3:1 liegt und/oder worin der Weichmacher und das Protein in einem gegenseitigen Gewichtsverhältnis vorhanden sind, das im Bereich von etwa 0,01:7 bis etwa 4:7 liegt.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Zusammensetzung eine Flexibilität aufweist, die im Bereich von etwa 0,1 kg/mm² bis etwa 50 kg/mm² liegt.

18. Verwendung von Chlorhexidindigluconat und Protein in der Herstellung eines Implantats, das zu Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Implantat eine wirksame Menge von Chlorhexidindigluconat, eine wasserunlösliche Proteinmatrix, die quervernetzt sein kann, und wahlweise einen Weichmacher umfaßt, zur Behandlung eines Patienten, der Chlorhexidin benötigt.

19. Verwendung nach Anspruch 18, worin das Implantat zusätzlich ein Vernetzungsmittel enthält.

20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, worin der Patient an dem Zustand der Perikoronitis leidet.

21. Verwendung nach Anspruch 18, 19 oder 20, worin die Behandlung eine endodontische Behandlung ergänzt und/oder ein Zahnimplantationsverfahren begleitet und/oder eine Epiektomie begleitet.

22. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, worin die Zusammensetzung die Form eines Implantats aufweist, das zur Implantation in eine Zahnfleischtasche eines Patienten geeignet ist, wobei das Verfahren das Einmischen von Chlorhexidindigluconat und gegebenenfalls eines Weichmachers in einer Proteinmatrix umfaßt.

23. Flüssige Vorläuferzusammensetzung zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und enthaltend Chlorhexidindigluconat, ein wasserlösliches Protein, das in eine wasserunlösliche polymere Matrix quervernetzt werden kann, und wahlweise ein Vernetzungsmittel und/oder einen Weichmacher.