ES2655890T3 - Procedimiento de fabricación de micropartículas de liberación sostenida - Google Patents

Procedimiento de fabricación de micropartículas de liberación sostenida Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de formación de una composición de liberación sostenida con una velocidad de liberación alterada que comprende las etapas de: formar una fase dispersa que comprende un agente activo específico disuelto con un polímero; mezclar la fase dispersa con una fase continua acuosa para formar una dispersión de micropartículas que comprende micropartículas suspendidas en la fase continua; y añadir una cantidad medida de una composición de dilución a la dispersión de micropartículas después de que se hayan formado las micropartículas, en la que las micropartículas formadas son suficientemente sólidas para ser filtrables usando un filtro de fibra hueca; en el que la cantidad de la composición de dilución añadida es suficiente para alterar la velocidad de liberación para el agente activo específico.

Description

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partes son en peso y la temperatura está en °C.
Los pesos moleculares se presentan como peso molecular promedio en peso (Mw) o peso molecular promedio en número (Mn) y se determinaron mediante cromatografía de permeación en gel usando (GPC) usando patrones de pesos moleculares de poliestireno (PS). El Ejemplo 1 proporciona una ilustración general de una realización del procedimiento. Poli (d,l-láctido), R202H está disponible en el mercado en Beohringer Ingelheim.
Ejemplo 1
Las micropartículas de acetato de leuprolida se prepararon como se describe en la Tabla 1 a continuación. Las micropartículas se formaron mezclando una fase dispersa y una fase continua para formar aproximadamente 7 l de una dispersión de micropartículas. En general, la fase dispersa puede ser una solución de acetato de leuprolida (LA),poli (d,l-láctido) (R202H) y disolventes cloruro de metileno (DCM), metanol (MeOH) y ácido acético glacial (Ácido A.), de acuerdo con los parámetros descritos en la Tabla 1. R202H proporcionará una liberación sostenida de leuprolida durante 3 a 4 meses en base a estudios in vivo en animales de sangre caliente y seres humanos. La fase continua se puede preparar usando una solución de alcohol polivinílico de 0,0035 g/g.
La fase continua y la fase dispersa se añadieron simultáneamente a un mezclador Silverson en línea a un caudal de 2 l/min y 38 g/minuto, respectivamente. La velocidad de mezcla en el mezclador fue de 7000 rpm y la duración de la formación de micropartículas fue de 3,5 minutos. Esta dispersión de micropartículas se suministró continuamente en un recipiente que contenía aproximadamente 40 l de una fase de dilución.
La fase de dilución también puede contener una solución acuosa de alcohol polivinílico de 0,0035 g/g, sin embargo la fase de dilución se enriquece con disolventes como se muestra en la Tabla 1. La cantidad de cloruro de metileno en la fase de dilución se varió en cada lote, específicamente de aproximadamente 5000 ppm para el lote de micropartículas GG090303 a aproximadamente 8500 ppm para el lote de micropartículas GG091003. La duración correspondiente para la exposición del disolvente en el recipiente del reactor con la fase de dilución enriquecida con disolvente fue constante a los 100 minutos para los cuatro lotes de micropartículas.
Después de la exposición del disolvente, las micropartículas suspendidas en la fase de dilución se transfirieron a un recipiente de eliminación de disolvente (SRV). Todos los lotes de micropartículas se lavaron usando lavado con agua a temperatura ambiente, con dos cambios de volumen, durante 40 minutos y un barrido de aire de 80 SLPM; un lavado con agua caliente (39 °C), con 5 cambios de volumen, durante 100 minutos con un barrido de aire de 80 SLPM; y se enfriaron, con un intercambio de volumen de 1,5, durante 30 minutos con un barrido de aire a 80 SLPM. El barrido de aire se introdujo para ayudar a la eliminación del disolvente del espacio superior durante el procedimiento de lavado. Las micropartículas se filtraron en una membrana filtrante y se liofilizaron bajo vacío.
La Tabla 1 incluye tanto la concentración del agente activo, el polímero y los disolventes utilizados para preparar la fase dispersa, como la concentración y las cantidades reales de cada disolvente utilizado para la preparación de la fase de dilución.
Tabla 1
Lote
GG090303 GC040104 GC040504 GG091003
LA DP, conc., g/g
0,0542 0,0548 0,0546 0,0542
LA B, peso, g
8,5636 8,66 8,6277 8,56
R202H DP, conc., g/g
0,2483 0,2482 0,2488 0,2484
R202H DP, peso, g
39,2 39,26 39,31 39,20
DCM DP, conc., g/g
0,5277 0,5282 0,5274 0,5278
DCM DP, peso, g
83,3 83,54 83,35 83,30
MeOH DP, conc., g/g
0,1656 0,1651 0,1653 0,1655
MeOH DP, peso, g
26,1484 26,11 26,1282 26,12
Ácido A. DP conc., g/g
0,0041 0,0037 0,0039 0,0040
Ácido A. DP, peso, g
0,6467 0,59 0,6153 0,63
PVA CP, conc., g/g
0,0035 0,0035 0,0035 0,0035
PVA Dil.P, conc., g/g
0,0035 0,0035 0,0035 0,0035
PVA Dil.P, peso, g
140 140 140 140
DCM Dil.P conc., ppm
5000 6038 7008 8495
DCM Dil.P, peso, g
200 241,5 280,3 340
MeOH Dil.P conc., ppm
1575 1928 2200 2675
MeOH Dil.P, peso, g
63 77,1 88,0 107
(continuación)
Lote
GG090303 GC040104 GC040504 GG091003
Ácido A. Dil.P conc. ppm Ácido A. Dil.P, peso, g
38 1,5 47 1,88 55 2,20 67 2,60
La Tabla 2 detalla las propiedades de las micropartículas, incluido el tamaño de partícula, la liberación del fármaco en condiciones de liberación acelerada y la liberación del fármaco bajo condiciones fisiológicas formadas siguiendo
5 los parámetros de preparación en la Tabla 1. La carga de fármaco en la micropartícula se delinea como un porcentaje del fármaco activo en la micropartícula. Esto se determinó disolviendo la micropartícula en disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido) y añadiendo tampón de fosfato a la solución de micropartículas. La solución filtrada se analiza luego por HPLC frente a patrones de calibración.
La distribución del tamaño de partícula (Dist. tam. part.) se determinó para la suspensión de micropartículas en agua
10 que contiene tensioactivo o diluyentes. Esto se determinó por dispersión de luz láser. La distribución del tamaño de partícula se informa por distribución de volumen (CVF).
Los cálculos de la velocidad de liberación del fármaco se realizaron en una solución tampón de fosfato (PBS) para determinar la velocidad de liberación de leuprolida en condiciones fisiológicas (D. R. (Phys.)). Las micropartículas formuladas como en la Tabla 1 se suspendieron en PBS en un tubo de vidrio con tapón de rosca a una temperatura
15 de 37 °C. Al menos el 80 % de los medios de liberación se reemplazaron por medios frescos en los puntos de muestra. Los medios liberados se analizaron por HPLC para la concentración del fármaco y se calcularon para la liberación porcentual.
La condición de liberación puede manipularse apropiadamente para acelerar la velocidad de liberación que se logró in vivo o mediante la liberación en PBS. Para micropartículas de leuprolida, el medio de liberación utilizado fue
20 tampón de fosfato de citrato 0,1 M y la temperatura fue de 55 °C. La liberación se realizó en un lote de agua en agitación, agitando a 170 revoluciones por minuto. La muestra se analizó en cada punto de tiempo para el fármaco liberado para encontrar la velocidad de liberación en condiciones aceleradas (D.R. (Acc.)).
Tabla 2
Lote
GG090303 GC040104 GC040504 GG091003
Carga de fármaco, %
13,71 ± 0,18 13,93 ± 0,14 13,17 ± 0,18 10,37 ± 0,26
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
4,4 3,06 3,16 5,9
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
14,1 9,93 10,7 16,1
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
26,3 26,9 26,2 28,1
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
38,2 40,4 40,3 39,2
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
48,2 51,6 51,1 48,7
D. R. (Phys.), 1 día
0,90 ± 0,03 0,63 ± 0,01 0,25 ± 0,00 0,48 ± 0,01
D. R. (Phys.), 7 días
1,79 ± 0,18 0,88 ± 0,04 0,32 ± 0,01 0,70 ± 0,04
D. R. (Phys.), 14 días
4,30 ± 0,17 2,26 ± 0,12 0,95 ± 0,01 1,13 ± 0,06
D. R. (Phys.), 21 días
9,01 ± 0,27 5,09 ± 0,23 2,64 ± 0,04 1,98 ± 0,08
D. R. (Phys.), 28 días
24,98 ± 0,47 15,79 ± 0,59 13,13 ± 0,38 10,08 ± 1,42
D. R. (Phys.), 35 días
41,47 ± 0,26 30,57 ± 0,89 30,50 ± 0,60 20,40 ± 2,60
D. R. (Phys.), 42 días
50,76 ± 2,29 44,01 ± 0,82 43,60 ± 0,71 29,52 ± 2,57
D. R. (Phys.), 49 días
55,61 ± 3,68 51,14 ± 1,19 49,50 ± 1,12 35,37 ± 2,03
D. R. (Phys.), 56 días
57,24 ± 5,14 55,16 ± 1,17 52,38 ± 1,72 39,08 ± 1,84
D. R. (Phys.), 63 días
59,43 ± 5,54 57,90 ± 1,30 54,66 ± 1,97 42,00 ± 1,76
D. R. (Acc.), 1 hora
20,4 ± 0,3 18,3 ± 0,9 12,6 ± 1,4 1,3 ± 0,2
D. R. (Acc.), 5 horas
39,7 ± 0,4 37,3 ± 0,2 30,8 ± 0,5 8,7 ± 0,7
D. R. (Acc.), 25 horas
60,0 ± 0,6 59,6 ± 0,4 54,1 ± 0,2 33,6 ± 0,8
5
10
15
20
25
30
35
40
(continuación)
Lote
GG090303 GC040104 GC040504 GG091003
D. R. (Acc.), 48 horas
73,2 ± 0,5 74,6 ± 0,3 70,4 ± 0,5 55,9 ± 0,6
D. R. (Acc.), 72 horas
81,9 ± 0,6 83,6 ± 0,6 80,9 ± 0,7 72,6 ± 1,0
D. R. (Acc.), 96 horas
88,2 ± 0,7 90,4 ± 0,7 88,1 ± 0,0 83,2 ± 0,7
Se observaron una distribución del tamaño de partícula y una carga de fármaco similares en las micropartículas formadas de acuerdo con las etapas de preparación descritas anteriormente y en la Tabla 1. Sin embargo, el lote de micropartículas expuesto al nivel de exposición más alto de disolvente de cloruro de metileno mostró una carga de fármaco ligeramente reducida.
Los lotes de micropartículas preparados con acetato de leuprolida expuestos a concentraciones más altas de disolvente mostraron velocidades de liberación reducidas. Por lo tanto, para aumentar la velocidad de liberación de micropartículas que contienen leuprolida, es deseable disminuir la exposición del disolvente a las micropartículas una vez formadas.
Ejemplo 2
Se prepararon micropartículas de acetato de leuprolida como se describe en la Tabla 3 a continuación. La fase dispersa de los lotes de micropartículas se preparó usando una composición consistente de acetato de leuprolida (LA), cloruro de metileno, metanol y ácido acético glacial. Se prepararon dos lotes de micropartículas, 0C3542 y 0H8340, que tenían de 0,7 kg a 0,4 kg, respectivamente, de micropartículas sólidas en la suspensión utilizando un lote de polímero de R202H con un peso molecular de 14 kDa. Se prepararon tres lotes de micropartículas, 0D4022, 0E5103 y 0S1723, que tenían 0,1 kg, 0,4 kg y 0,4 kg, respectivamente, de micropartículas sólidas en la suspensión usando un lote de polímero de R202H con un peso molecular de 18 kDa. Cada lote se preparó usando formulaciones similares de fase continua y parámetros de preparación similares. Sin embargo, los tiempos de formación de micropartículas se variaron modificando el tamaño del lote, es decir, 0,7 kg frente a 0,4 kg de micropartículas en suspensión, y el tiempo en que los respectivos lotes de suspensión se expusieron al disolvente que contenía la fase continua variando la velocidad de flujo del fase dispersa en el recipiente del reactor.
Específicamente, las micropartículas se formaron mediante un procedimiento de aceite en agua añadiendo las fases dispersas respectivas a una fase continua de una solución de alcohol polivinílico al 0,35 % en agua. La velocidad de mezcla del mezclador Silverson en línea fue de 7000 rpm. Tras la formación de micropartículas, la concentración de disolventes en la fase continua de la dispersión fue de aproximadamente 7200 ppm de cloruro de metileno y 1600 ppm de metanol.
Después de formarse en el mezclador en línea, los lotes de micropartículas se transfirieron continuamente a un recipiente de eliminación de disolvente. El tiempo de formación de micropartículas fue de aproximadamente 40 minutos para los lotes de 0,4 kg mientras que el tiempo de formación de micropartículas fue de aproximadamente 70 minutos para lotes de 0,7 kg. Después de 20 minutos de formación de micropartículas, combinando la fase dispersa a la fase continua a velocidades de flujo establecidas, el recipiente de eliminación de disolvente alcanzó el volumen de suspensión de 40 l. La suspensión en el recipiente de eliminación de disolvente se recirculó entonces a través de un filtro de membrana de fibra hueca (sistema cerrado) y el permeado se eliminó a la misma velocidad de alimentación de suspensión (2 l/min) al recipiente de eliminación de disolvente. Por lo tanto, el nivel de disolvente en la fase continua permaneció constante durante 40 minutos para un lote de 0,4 kg y 70 minutos para un lote de 0,7 kg.
Los lotes de micropartículas se lavaron usando lavado con agua a temperatura ambiente con dos cambios de volumen durante 40 minutos y un barrido de aire de 80 SLPM, un lavado con agua caliente (39 °C) con 5 cambios de volumen durante 100 minutos con un barrido de aire de 80 SLPM y se enfriaron a un intercambio de volumen de 1,5 de 30 minutos con un barrido de aire a 80 SLPM. El barrido de aire se introdujo para ayudar a la eliminación del disolvente del espacio superior durante el procedimiento de lavado.
Tabla 3
Lote
0C3542 0H8340 0D4022 0E5103
Viscosidad intrínseca del polímero (IV), dl/g
0,18 0,21
R202H Mw, kDa
14 14 18 18
Tamaño del lote, Kg
0,7 0,4 0,7 0,4
LA DP, conc., g/g LA DP, peso, g
0,051 121,4 0,51 81,57 0,052 122,5 0,051 71,5
(continuación)
Lote
0C3542 0H8340 0D4022 0E5103
R202H DP, conc., g/g
0,249 0,249 0,249 0,250
R202H DP, peso, g
588,1 400,9 588,1 352,8
DCM DP, conc., g/g
0,529 0,530 0,530 0,532
DCM DP, peso, g
1250 851,9 1250,5 749,7
MeOH DP, conc., g/g
0,249 0,249 0,165 0,167
MeOH DP, peso, g
392,7 267,73 390,4 235,8
Ácido A. DP, conc., g/g
0,004 0,004 0,004 0,004
Ácido A. DP, peso, g
9,90 6,7 10,0 5,98
Caudal DP, g/min
34 ± 4 34 ± 4 34 ± 4 34 ±
Las propiedades de micropartículas de los lotes formados en la Tabla 3 se muestran a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4
Lote
0C3542 0H8340 0D4022 0E5103 0S1723
R202 Mw, kDa
14 14 18 18 18
Duración de la exposición al disolvente, min
70 40 70 40 40
Carga de fármaco, %
11,0 13,4 12,0 13,9 14,5
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
4 3 3 3 3
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
10 12 11 11 12
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
23 25 25 26 28
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
34 36 36 39 41
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
42 45 45 50 51
D. R. (Phys.), 1 día
0,4 0,2 0,3 0,3 0,3
D. R. (Phys.), 7 días
0,6 1,8 0,5 0,7 0,9
D. R. (Phys.), 14 días
2,1 4,9 0,9 2,5 3,0
D. R. (Phys.), 21 días
6,2 19,2 1,6 4,2 4,8
D. R. (Phys.), 28 días
14,7 32,4 9,3 17,2 14,6
D. R. (Acc.), 1 hora
3,0 ± 0,3 14,9 ± 0,6 7,7 ± 0,5 15,6 ± 0,8 18,4 ± 0,9
D. R. (Acc.), 5 horas
20,6 ± 0,1 36,0 ± 0,3 24,3 ± 0,2 36,2 ± 0,5 38,8 ± 0,7
D. R. (Acc.), 25 horas
52,2 ± 1,1 61,2 ± 0,8 48,1 ± 0,0 58,6 ± 0,6 59,2 ± 0,3
D. R. (Acc.), 48 horas
71,4 ± 1,2 75,1 ± 0,5 66,2 ± 0,0 72,5 ± 0,7 72,2 ± 0,2
D. R. (Acc.), 72 horas
82,3 ± 1,5 83,3 ± 0,9 78,3 ± 0,2 81,0 ± 0,6 80,0 ± 0,7
D. R. (Acc.), 96 horas
87,9 ± 1,8 88,6 ± 1,1 85,3 ± 0,3 86,4 ± 0,6 85,2 ± 0,7
5
El tamaño de partícula es comparable para los lotes. Las propiedades de liberación del fármaco se probaron en condiciones fisiológicas y aceleradas, como se ha descrito anteriormente con respecto al Ejemplo 1. Los resultados mostraron una liberación inicial reducida para las micropartículas OC3542 y 0D4022 que tenían una mayor duración de exposición al disolvente, es decir, aumentaban la exposición del disolvente. Las micropartículas producidas a
10 partir del lote OC3542, producidas a partir de un polímero de bajo peso molecular (Mw = 14 kDa), tuvieron la velocidad de liberación más baja en la mayoría de los intervalos de tiempo en condiciones de prueba tanto fisiológicas como aceleradas. Por lo tanto, con una alta exposición al disolvente, cuanto menor es el peso molecular del polímero, menor es la velocidad de liberación inicial de leuprolida.
Las micropartículas preparadas como en las Tablas 3 y 4 se inyectaron como una suspensión a 9 mg de acetato de 15 leuprolida por kg de peso de ratas. La Figura 2 compara la leuprolida sérica en ratas que recibieron dosis similares
imagen7
(continuación)
Lote
GC071304 GC06404 GC060304 GC061104
DCM DP, conc., g/g
0,245 0,246 0,244 0,244
DCM DP, peso, g
15,01 15,0 15,07 15,10
MeOH DP, conc., g/g
0,521 0,520 0,522 0,523
MeOH DP, peso, g
4,904 4,899 4,904 4,909
Ácido A. DP, conc., g/g
0,0086 0,0084 0,0086 0,0083
Ácido A. DP, peso, g
0,248 0,242 0,249
Caudal CP, g/min
2000 2000 2000 2000
Caudal DP, g/min
35,41 36,88 37,45 34,55
Mezclador, rpm
7000 7000 7000 7000
Las propiedades de la micropartícula preparada en la Tabla 5 se muestran en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6
Lote
GC071304 GC06404 GC060304 GC061104
Composición de dilución, % de volumen de fase continua
0 50 100 200
Carga de fármaco, %
14,04 ± 0,11 14,17 ± 0,35 13,92 ± 0,10 14,25 ± 0,12
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
3,58 3,44 3,51 4,55
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
12,3 11,6 10,9 14,2
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
27,0 26,4 24,6 29,2
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
38,8 38,2 37,2 40,7
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
47,6 46,8 48,8 49,9
D. R. (Phys.), 0,2 Día
0,66 ± 0,01 1,41 ± 0,03 1,69 ± 0,03
D. R. (Phys.), 1 días
1,09 ± 0,02 1,95 ± 0,04 2,80 ± 0,04
D. R. (Phys.), 3 días
1,48 ± 0,03 2,30 ± 0,04 3,48 ± 0,02
D. R. (Phys.), 7 días
3,41 ± 0,12 2,98 ± 0,05 5,62 ± 0,04
D. R. (Phys.), 10 horas
4,80 ± 0,12 3,63 ± 0,04 7,02 ± 0,11
D. R. (Phys.), 14 horas
7,79 ± 0,17 6,12 ± 0,15 11,66 ± 0,06
D. R. (Phys.), 17 horas
9,294 ± 0,16 7,80 ± 0,17 13,43 ± 0,04
D. R. (Phys.), 21 horas
12,64 ± 0,13 10,53 ± 0,23 16,93 ± 0,04
D. R. (Phys.), 24 horas
18,02 ± 0,26 15,29 ± 0,33 21,40 ± 0,19
D. R. (Phys.), 28 horas
24,12 ± 0,26 23,97 ± 0,94 28,56 ± 0,47
D. R. (Acc.), 1 hora
22,08 ± 1,94 23,10 ± 1,26 27,57 ± 0,78
D. R. (Acc.), 5 horas
41,56 ± 0,51 40,89 ± 0,36 43,28 ± 0,78
D. R. (Acc.), 24 horas
61,56 ± 0,04 61,65 ± 0,42 62,11 ± 1,30
D. R. (Acc.), 48 horas
74,96 ± 1,07 74,60 ± 0,61 74,86 ± 1,60
D. R. (Acc.), 72 horas
83,82 ± 1,24 83,36 ± 1,11 83,51 ± 1,75
D. R. (Acc.), 96 horas
89,83 ± 1,23 89,56 ± 1,27 89,61 ± 2,09
5
Las propiedades de liberación del fármaco se probaron en condiciones fisiológicas y aceleradas, como se ha descrito anteriormente con respecto al Ejemplo 1. La encapsulación del fármaco y las propiedades del tamaño de partícula de las micropartículas producidas a partir de las diferentes composiciones fueron comparables. La eficacia de encapsulación de la base libre de leuprolida varió del 80 al 82 %. Los resultados muestran que la encapsulación 10 del fármaco es comparable para todos los lotes con composiciones de dilución que varían del 0 al 200 % de
5
10
15
20
25
30
adiciones de volumen incrementado a la porción de fase continua. El tamaño medio de partícula (50 % de distribución de volumen por debajo) varió de 25 a 29 μm y el 90 % de la distribución de volumen varió de 47 a 50 μm. En general, la encapsulación del fármaco y la distribución del tamaño de partícula son similares entre los lotes.
La velocidad de liberación del fármaco medida en condiciones fisiológicas se midió como indicador de la velocidad de liberación del fármaco en tiempo real (a largo plazo). Los resultados mostraron velocidades de liberación más rápidas a medida que las composiciones de dilución aumentaban, y la fase continua se diluía adicionalmente. Las condiciones de la prueba de velocidad de liberación acelerada también mostraron velocidades de liberación iniciales ligeramente más altas a medida que las composiciones de dilución en la fase continua aumentaban. Por ejemplo, el lote GC061104, con la mayor cantidad de composición de dilución y la menor concentración de disolvente en la porción de fase continua, mostró la liberación más rápida en ambas condiciones de liberación en todos los intervalos de tiempo. El lote GC071304 no tuvo un aumento en la composición de dilución. Como muestra con la concentración de disolvente más alta, esta muestra tuvo las velocidades de liberación más bajas en condiciones fisiológicas para intervalos de tiempo de 3 días o menos. Por lo tanto, la disminución de la exposición del disolvente después de que se formen las micropartículas aumenta la velocidad de liberación de leuprolida a partir de las micropartículas.
La Figura 4 es una representación gráfica de las propiedades de liberación de micropartículas de leuprolida en una solución tampón de fosfato a 37 °C, que incluye los lotes GC071304, GC060304 y GC061104 tal como se preparan y se describen en las Tablas 5 y 6. La Figura 4 muestra tres curvas en forma de S que representan el porcentaje de leuprolida liberado a 37 °C en PBS cuando los lotes se preparan con diferentes niveles de composición de dilución. Aunque hay una separación estrecha entre las tres curvas, la Figura 4 muestra que el lote de micropartículas GC061104, que corresponde a la adición de la composición de dilución más alta del 200 %, tenía la velocidad de liberación de leuprolida más alta, particularmente en los primeros puntos de tiempo.
La Figura 6 es una representación gráfica de las propiedades de liberación de micropartículas de acetato de leuprolida en condiciones de liberación acelerada en una solución tampón de fosfato y citrato a 55 °C, incluidos los lotes GC071304, GC060304 y GC061104, preparados y descritos en las Tablas 5 y 6. Los lotes de micropartículas se representan para mostrar la velocidad de liberación de leuprolida de acuerdo con las condiciones de la prueba de liberación acelerada y registrada contra los intervalos de tiempo por hora. Para los primeros puntos de datos (1 hora y 5 horas), se observó que el lote de micropartículas GC061104 tenía una liberación ligeramente superior.
Ejemplo 4
Se prepararon lotes de micropartículas usando leuprolida y R202H con una viscosidad intrínseca de 0,157 dl/g y un peso molecular de 11,5 kDa. Los lotes se prepararon a una escala de aproximadamente 10 g.
La Tabla 7 compara los parámetros de preparación de los lotes. Los parámetros de preparación son similares para todos los lotes excepto por la cantidad de la composición de dilución añadida.
Tabla 7
Lote
GC071404 GC071504 GC090304
Composición de dilución, % de volumen de fase continua
0 100 200
LA DP, conc., g/g LA DP, peso, g
0,0485 1,5923 0,0483 1,5886 0,0482 1,583
LA libre de DP, conc., g/g LA libre de DP, peso, g
0,0459 0,0457 0,456
R202H DP, conc., g/g R202H DP, peso, g
0,2451 7,06 0,2442 7,05 0,2454 7,07
DCM DP, conc., g/g DCM DP, peso, g
0,5211 15,01 0,5224 15,08 0,5210 15,01
MeOH DP, conc., g/g MeOH DP, peso, g
0,1700 4,8967 0,1698 4,9013 0,1701 4,8994
Ácido A. DP, conc., g/g Ácido A. DP, peso, g
0,0086 0,2471 0,0085 0,2463 0,0085 0,2455
Peso de la fase dispersa, g
28,8061 28,8362 28,8079
Duración de la exposición al disolvente, post formación, min
30 30 30
Caudal CP, g/min
2000 2000 2000
Caudal DP, g/min
35,84 36,1 34,41
Mezclador, rpm
7000 7000 7000
La Tabla 8 compara las propiedades de los lotes de micropartículas preparados como en la Tabla 7 con cantidades variables de composiciones de dilución usando el polímero de IV 0,157.
Tabla 8
Lote
GC071404 GC071504 GC090304
Composición de dilución, % de volumen de fase continua
0 100 200
Carga de fármaco, %
11,85 ± 0,41 13,49 ± 0,13 13,26 ± 0,21
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
4,42 3,37 3,49
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
14,3 11,6 15,3
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
24,0 22,7 25,7
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
32,4 32,5 34,6
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
39,3 40,3 42,1
D. R. (Phys.), 0,2 Día
1,34 ± 0,04 16,62 ± 0,54 10,83 ± 0,08
D. R. (Phys.), 1 días
3,16 ± 0,01 15,63 ± 0,11 15,84 ± 0,21
D. R. (Phys.), 3 días
5,76 ± 0,10 25,17 ± 0,06 23,49 ± 0,52
D. R. (Phys.), 7 días
16,87 ± 0,50 35,73 ± 0,15 33,65 ± 0,50
D. R. (Phys.), 10 días
30,17 ± 0,54 41,18 ± 0,29 38,90 ± 0,50
D. R. (Phys.), 14 días
41,28 ± 0,36 45,55 ± 0,34 43,20 ± 0,55
D. R. (Phys.), 17 días
49,14 ± 0,55 48,60 ± 0,67 46,51 ± 0,63
D. R. (Phys.), 21 días
55,80 ± 0,74 51,82 ± 0,94 50,51 ± 0,82
D. R. (Phys.), 24 días
62,12 ± 0,98 54,49 ± 1,30 53,86 ± 0,98
D. R. (Phys.), 28 días
69,75 ± 0,38 58,34 ± 1,11 58,21 ± 1,25
D. R. (Phys.), 31 días
61,38 ± 1,2 61,98 ± 1,11
D. R. (Acc.), 1 hora
16,94 ± 0,54 28,16 ± 0,72 27,31 ± 0,86
D. R. (Acc.), 5 horas
44,83 ± 1,54 52,84 ± 1,55 52,82 ± 1,39
D. R. (Acc.), 24 horas
81,23 ± 0,44 81,49 ± 3,89 83,41 ± 0,45
D. R. (Acc.), 48 horas
94,31 ± 0,27 93,99 ± 0,18 94,55 ± 0,35
D. R. (Acc.), 72 horas
98,40 ± 0,22 97,53 ± 1,30 97,73 ± 0,04
D. R. (Acc.), 96 horas
98,03 ± 0,36 97,64 ± 1,55 97,6 ± 0,16
5 Las micropartículas preparadas sin la adición de la composición de dilución a la fase continua tenían velocidades de liberación comparativamente más bajas. El polímero de menor peso molecular es más sensible a la exposición al disolvente y al contenido de fármaco en la micropartícula que las micropartículas preparadas con el polímero de mayor peso molecular. La distribución del tamaño de partícula es comparable para los tres lotes y la variación es pequeña con un tamaño de partícula promedio (50 % de distribución de volumen por debajo) que varía de 23 a 26
10 μm. El lote GC071404 producido sin composición de dilución mostró una liberación inicial más lenta que los otros dos lotes. Esta diferencia en la liberación temprana se refleja también en la liberación acelerada in vitro.
La Figura 5 compara las velocidades de liberación del fármaco en una solución tampón de fosfato para las micropartículas formadas con el polímero que tiene una viscosidad intrínseca de 0,157. Las micropartículas formadas con el polímero de IV 0,157 mostraron una liberación temprana mucho más lenta en el lote de composición
15 de dilución cero. Para los lotes con adiciones de composición de dilución del 100 y el200 %, las micropartículas de polímero de IV 0,157 mostraron velocidades de liberación más altas. La adición de la composición de dilución minimiza el nivel de exposición del disolvente a la micropartícula recién formada y aumenta la velocidad de liberación para los polímeros de IV bajas.
La Figura 7 es una representación gráfica de tres muestras que tienen cantidades variables de composiciones de
20 dilución como se expone en la Tabla 7, con el porcentaje de acetato de leuprolida liberado frente al tiempo en horas en condiciones aceleradas in vitro. Los lotes con composiciones de dilución incrementadas tienen mayores velocidades de liberación en las primeras dos semanas bajo condiciones fisiológicas y en las primeras cinco horas bajo condiciones de prueba de liberación acelerada.
Ejemplo 5
25 El Ejemplo 5 detalla lotes de micropartículas a gran escala con y sin composiciones de dilución añadidas a la fase continua. Se prepararon datos de farmacocinética (PK) y de eficacia y para tres lotes de micropartículas de leuprolida (0E5103, 0B6315 y 0A0307) usando polímero R202H que tiene una viscosidad intrínseca de
aproximadamente 0,21 dl/g. Los lotes 0E5103 y 0A0307 se probaron en seres humanos con dosis de 22,5 mg con fines farmacocinéticos y de eficacia. Los grupos farmacocinéticos (PK) de los pacientes se controlaron para determinar el nivel de leuprolida en sangre (suero) y la supresión de testosterona, y los pacientes restantes se controlaron solo por su eficacia (supresión de testosterona). Para mostrar la castración química con leuprolida, el 5 95 % de los pacientes deben mostrar niveles de testosterona iguales o inferiores a 50 ng/dl (0,5 ng/ml) a los 28 días
o antes.
El lote de micropartículas 0E5103 se preparó con R202H que tenía una IV de 0,206 y un peso molecular de 18 kDa sin ninguna adición de composición de dilución o dilución. La exposición al cloruro de metileno para este lote fue de aproximadamente 7200 ppm y la duración de la exposición fue de aproximadamente 40 minutos. El lote de
10 micropartículas 0B6315 se preparó con poli (D,L-láctido) que tenía una IV de 0,206 y un peso molecular de aproximadamente 18 kDa. La composición de dilución se preparó añadiendo el 150 % de agua al flujo de fase continua mientras que la fase continua estaba en el recipiente de eliminación de disolvente.
El lote de micropartículas 0A0307 se preparó usando poli (d,l-láctido) que tenía una IV y un peso molecular similares al lote 0B6315. La composición de dilución se preparó añadiendo el 200 % de agua al flujo de fase continua mientras
15 que la fase continua y la emulsión de fase dispersa se introducen a través del mezclador en línea en el recipiente de eliminación de disolvente. El nivel de disolvente de cloruro de metileno era de aproximadamente 1500 ppm en la fase continua como se determina por cromatografía de gases (GC). La Tabla 9 compara los parámetros de preparación y la Tabla 10 compara las propiedades de las micropartículas preparadas en la Tabla 9.
De forma notable, el tamaño del lote para 0A0307 es de aproximadamente 1 kg y el tiempo de formación de
20 micropartículas fue de 100 minutos en el recipiente del reactor. El lote 0E5103 tiene un tamaño de lote de 0,4 kg y el tiempo de formación de micropartículas fue de 40 minutos. La formulación para la fase dispersa fue similar para los tres lotes, con el lote 0E5103 que tiene una concentración de agente activo y de polímero ligeramente incrementada y una concentración disminuida de un disolvente (metanol) y ácido acético.
Tabla 9
Lote
0E5103 0B6315 0A0307
Composición de dilución, % de fase continua
0 150 200
Polímero, Mw, kDa
18 18 19
Tamaño del lote, Kg
0,4 0,4 1,0
LA DP, peso, g
72 77 202
LA libre de DP, conc., g/g
0,048 0,0434 0,044
R202H DP, conc., g/g
0,25 0,21 0,21
R202H DP, peso, g
353 353 820
DCM DP, conc., g/g
0,53 0,53 0,53
DCM DP, peso, g
750 900 2100
MeOH DP, conc., g/g
0,18 0,19 0,19
MeOH DP, peso, g
236 324 755
Ácido A. DP, conc., g/g
0,004 0,0165 0,0165
Ácido A. DP, peso, g
6 27 sesenta y cinco
Duración de la exposición al disolvente, después de la formación
7200 ppm de DCM durante hasta 40 minutos 3000 ppm de DCM durante hasta 40 minutos 1500 ppm de DCM por hasta 100 minutos
Caudal CP, l/min
2 2 2
Caudal DP, g/min
37 35 35
Mezclador, rpm
7000 7000 7000
Composición de dilución Velocidad de adición, l/min
0 3 4
Tabla 10
Lote
0E5103 0B6315 0A0307
Composición de dilución, % de volumen de fase continua
0 150 200
Carga de fármaco, %
13,9 14,6 14,7
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
3 4 3
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
11 12 11
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
26 24 24
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
39 33 35
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
50 40 46
D. R. (Acc.), 1 hora (%)
16 28 37
D. R. (Acc.), 5 horas (%)
36 46 52
D. R. (Acc.), 24 horas (%)
59 67 67
D. R. (Acc.), 48 horas (%)
73 80 77
D. R. (Acc.), 72 horas (%)
81 87 83
DCM residual en producto, ppm
< 100 < 100 < 100
MeOH residual en el producto, en ppm
< 100 < 100 < 100
Las velocidades de liberación in vitro aceleradas mostraron que 0B6315 y 0A0307 con una composición de dilución incrementada y, por lo tanto, una exposición reducida al disolvente, produjeron micropartículas con una mayor
5 liberación inicial en comparación con 0E5103 que no tiene la composición de dilución añadida. La Figura 8 compara las concentraciones séricas de leuprolida en ratas a las que se les administró una dosis de 22,5 mg de leuprolida por kg para los lotes 0E5103 y 0A0307 durante un período de dos semanas. El lote 0A03070A0307, con la menor exposición a disolventes, tuvo una liberación temprana más alta en comparación con 0E5103, produciendo mayores concentraciones de leuprolida en el suero.
10 La Figura 9 es una representación gráfica de los niveles de concentración de leuprolida en suero (ng/ml) en seres humanos administrados con micropartículas de leuprolida preparadas de acuerdo con la Tabla 9. Se prepararon y se describen lotes de micropartículas 0E5103 y 0A0307 en la Tabla 9. La Tabla 10 muestra datos clínicos humanos de la concentración de leuprolida en sangre (suero). Los resultados de este ejemplo muestran que la formulación con la composición de dilución (0A0307) y la baja exposición a DCM tenían un nivel de leuprolida más alto en sangre
15 durante el período inicial de un mes debido a una liberación más rápida. Este lote funcionó de manera más efectiva como agonista de la GnRH en el sistema humano para lograr una reducción a largo plazo en los niveles de testosterona. Los pacientes que recibieron 0A0307 con la misma dosis tuvieron un nivel de leuprolida más bajo en sangre y el fármaco se liberó a un ritmo más rápido durante la última parte (después de un mes) del estudio.
Se realizó un ensayo clínico que comparó los lotes 0E5103 y 0A0307 para comparar los niveles de testosterona en
20 pacientes después de recibir micropartículas de leuprolida con niveles variables de composiciones de dilución añadidas después de la formación de micropartículas. Idealmente, el 95 % de los pacientes debe alcanzar y mantener un nivel de testosterona por debajo de 50 ng/dl en 28 días. La Tabla 11 detalla los resultados de los ensayos clínicos de los dos lotes de micropartículas de leuprolida.
Tabla 11
Conjunto de datos
% de pacientes que alcanzan un nivel de testosterona inferior a 50 ng/dl después de 28 días
Requisito clínico
95
0E5103
79
0A0307
98
Debido a la lenta liberación inicial del lote 0E5103, solo el 79 % de los pacientes alcanzaron el nivel deseado el día
28. Sin embargo, los pacientes que recibieron el lote 0A0307, el lote con la composición de dilución al 200 %, 17
alcanzaron el nivel deseado en el 98 % de la población para el día 28. Como resultado, los pacientes con malestar y dolor debido a niveles más altos de testosterona en enfermedades como el cáncer de próstata pueden tratarse más eficazmente y reducir su dolor más rápidamente administrando un fármaco de liberación sostenida con una velocidad de liberación inicial más alta de leuprolida.
5 Ejemplo 6
Los lotes del ejemplo 6 se prepararon a una escala de aproximadamente 10 g usando un R202H con una viscosidad inherente IV de 0,183. La Tabla 12 compara los parámetros de preparación para los lotes. La composición de fase dispersa y la composición de fase continua fueron iguales para todos los lotes y la carga objetivo fue del 16,5 % de LA para todos los lotes. El caudal para la fase continua y la fase dispersa era el mismo o comparable.
10 Tabla 12
Lote
GC061404 GC061504 GC061604 GC061704
Composición de dilución, % del volumen de la fase continua
0 50 100 200
LA DP, conc., g/g LA DP, peso, g
0,0484 1,586 0,0483 1,588 0,0485 1,594 0,0483 1,587
LA libre de DP, conc., g/g LA libre de DP, peso, g
1,3165 0,0457 1,3180 0,0457 1,3228 0,0459 1,3175 0,0457
R202H DP, conc., g/g
7,06 7,11 7,09 7,07
R202H DP, peso, g
0,245 0,246 0,246 0,245
DCM DP, conc., g/g DCM DP, peso, g
15,0 0,521 15,0 0,520 15,01 0,521 15,00 0,521
MeOH DP, conc., g/g MeOH DP, peso, g
4,895 0,170 4,909 0,170 4,906 0,170 4,907 0,170
PVA conc., En CP, g/g
0,0035 0,0035 0,0035 0,0035
Caudal CP, g/min
2000 2000 2000 2000
Caudal DP, g/min
34,25 34,25 34,27 34,29
Silverson rpm
7000 7000 7000 7000
La Tabla 13 compara las propiedades de los lotes de micropartículas.
Tabla 13
Lote
GC061404 GC061504 GC061604 GC061704
Composición de dilución, % de volumen de fase continua
0 50 100 200
Carga de fármaco, %
13,25 ± 0,17 13,85 ± 0,09 13,91 ± 0,17 13,51 ± 0,07
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
2,88 2,99 3,52 3,94
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
9,73 9,13 11,7 12,4
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
22,5 22,4 27,8 24,9
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
33,6 32,6 38,0 35,1
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
41,9 40,1 45,8 42,9
D. R. (Phys.), 0,2 Día
0,44 ± 0,0 0,95 ± 0,07 1,03 ± 0,02 1,14 ± 0,02
D. R. (Phys.), 1 día
0,57 ± 0,01 1,19 ± 0,06 1,36 ± 0,03 1,39 ± 0,04
D. R. (Phys.), 3 días
0,95 ± 0,03 2,11 ± 0,03 2,34 ± 0,09 2,34 ± 0,06
D. R. (Phys.), 7 días
5,65 ± 0,28 6,64 ± 0,37 5,94 ± 0,18 5,39 ± 0,20
D. R. (Phys.), 10 días
8,45 ± 0,34 11,48 ± 0,25 10,62 ± 0,73 9,87 ± 0,59
imagen8
Las propiedades de los lotes preparados en la Tabla 14 se muestran a continuación en la Tabla 15. La micropartícula final tenía una eficacia de encapsulación del 71 % al 75 % y la carga de fármaco era comparable para los lotes. Los lotes con una dilución de 100 y 200 % mostraron un tamaño de partícula comparable. Se observaron velocidades de liberación ligeramente más rápidas (o velocidades de liberación comparables) en PBS durante los puntos temporales anteriores para los lotes preparados con diluciones más altas. La liberación acelerada mostró una liberación temprana comparable.
Tabla 15
Lote
GC071204 GC090904 GC091004
Composición de dilución, % de fase continua
100 200 300
LA Carga en MS final, %
15,04 ± 0,34 14,91 ± 0,01 14,21 ± 0,15
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
3,91 4,19 5,88
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
11,4 12,0 18,7
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
23,2 23,9 29,3
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
33,0 33,2 38,0
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
41,7 41,1 46,2
D. R. (Phys.), 0,2 Día
5,28 ± 0,08 8,53 ± 0,26 10,12 ± 0,34
D. R. (Phys.), 1 día
12,41 ± 0,25 17,13 ± 0,99 19,46 ± 0,60
D. R. (Phys.), 3 días
14,80 ± 1,40 20,35 ± 1,62 24,85 ± 1,04
D. R. (Phys.), 7 días
23,62 ± 1,83 25,69 ± 2,64 28,90 ± 1,05
D. R. (Phys.), 10 días
28,16 ± 1,73 29,56 ± 3,41 31,93 ± 1,02
D. R. (Phys.), 14 días
33,03 ± 1,51 33,59 ± 2,79 35,06 ± 1,05
D. R. (Phys.), 17 días
38,67 ± 1,41 36,99 ± 2,41 37,37 ± 1,03
D. R. (Phys.), 21 días
42,73 ± 1,24 41,09 ± 2,08 40,13 ± 1,09
D. R. (Phys.), 24 días
46,24 ± 1,24 44,45 ± 1,75 42,52 ± 1,18
D. R. (Phys.), 28 días
49,84 ± 1,05 47,82 ± 1,34 44,88 ± 1,30
D. R. (Acc.), liberación en 1 hora
33,56 ± 0,96 32,55 ± 0,62 30,24 ± 0,09
D. R. (Acc.), liberación en 5 horas
49,53 ± 0,17 48,84 ± 0,47 46,20 ± 0,38
D. R. (Acc.), liberación en 24 horas
67,35 ± 0,28 68,65 ± 0,64 66,84 ± 0,54
D. R. (Acc.), liberación en 48 horas
78,52 ± 0,33 78,39 ± 0,53 77,21 ± 0,41
D. R. (Acc.), liberación en 72 horas
85,58 ± 0,52 86,37 ± 0,34 85,44 ± 0,61
D. R. (Acc.), liberación en 96 horas
91,26 ± 0,31 92,21 ± 0,30 91,35 ± 0,81
Ejemplo 8
10 Se prepararon tres lotes de micropartículas con una composición de dilución del 100, 200 y 300 %, usando R202H con una viscosidad inherente IV de 0,157 y una carga objetivo de LA del 19 %. Los parámetros de preparación se muestran en la Tabla 16. Los parámetros de preparación fueron comparables para los lotes excepto la variable prevista, la composición de dilución.
Tabla 16
Lote
GC071604 GC090204 GC090704
Dilución, Composición, %
100 200 300
LA DP, conc., g/g LA DP, peso, g
0,0488 1,6613 0,0488 1,6590 0,0488 1,6587
L-FB DP, peso, g
1,5715 1,5694 1,5691
(continuación)
Lote
GC071604 GC090204 GC090704
R202H DP, conc., g/g
7,08 7,10 7,05
R202H DP, peso, g
0,208 0,2086 0,2074
DCM DP, conc., g/g
18,04 18,0 18,0
DCM DP, peso, g
0,5299 0,5289 0,5296
Metanol DP, conc., g/g
6,4753 6,4920 6,487
MeOH DP, peso, g
0,1902 0,1908 0,1908
Ácido A. DP, conc., g/g
0,5542 0,5475 0,5628
Ácido A. DP, peso, g
0,0163 0,0161 0,0166
PVA CP, peso, g/g
0,0035 0,0035 0,0035
Silverson, rpm
7000 7000 7000
La Tabla 17 muestra las propiedades de los lotes de micropartículas preparados anteriormente. Los lotes finales tenían micropartículas con una eficacia de encapsulación del 69 al 73 %. La carga de fármacos fue comparable para los lotes, alrededor del 14 %. El tamaño de partícula es comparable para los lotes. Las velocidades de liberación del fármaco fueron comparables para todos los lotes en PBS y la liberación acelerada mostró una liberación inicial ligeramente mayor.
Tabla 17
Lote
GC071604 GC090204 GC090704
Composición de dilución, %
100 200 300
LA, carga, %
13,97 ± 0,00 13,99 ± 0,05 13,90 ± 0,17
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
3,91 3,63 4,91
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
11,7 8,59 13,8
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
21,1 19,4 23,6
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
28,2 28,3 31,4
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
34,7 35,3 38,3
D. R. (Phys.), 0,2 Día
22,12 ± 1,23 16,93 ± 0,08 20,66 ± 1,22
D. R. (Phys.), 1 día
19,47 ± 0,21 22,28 ± 0,08 24,74 ± 1,19
D. R. (Phys.), 3 días
28,74 ± 0,25 28,50 ± 0,50 28,45 ± 3,00
D. R. (Phys.), 7 días
39,89 ± 0,13 38,33 ± 0,41 39,14 ± 2,55
D. R. (Phys.), 10 días
45,61 ± 0,07 43,86 ± 0,51 44,83 ± 2,54
D. R. (Phys.), 14 días
50,15 ± 0,14 48,80 ± 0,58 49,72 ± 2,52
D. R. (Phys.), 17 días
53,34 ± 0,27 52,59 ± 0,65 53,35 ± 2,52
D. R. (Phys.), 21 días
56,58 ± 0,46 56,78 ± 0,85 57,34 ± 2,50
D. R. (Phys.), 24 días
59,30 ± 0,61 60,11 ± 0,94 60,56 ± 2,49
D. R. (Phys.), 28 días
62,84 ± 0,51 63,89 ± 1,04 64,42 ± 2,58
D. R. (Acc.), 1 hora
32,64 ± 1,44 33,46 ± 0,43 36,55 ± 0,24
D. R. (Acc.), 5 horas
56,64 ± 2,69 58,98 ± 1,12 61,58 ± 0,13
D. R. (Acc.), 24 horas
83,60 ± 4,54 86,31 ± 0,34 88,01 ± 0,48
D. R. (Acc.), 48 horas
93,67 ± 2,10 97,08 ± 0,44 97,12 ± 0,38
D. R. (Acc.), 72 horas
95,55 ± 1,66 98,61 ± 0,88 98,41 ± 0,32
D. R. (Acc.), 96 horas
95,42 ± 1,54 98,66 ± 1,05 98,02 ± 0,19
Ejemplo 9
El Ejemplo 9 compara micropartículas de octreótido con exposición variable al disolvente. Las micropartículas de poli
10 (d,l-láctido-co-glicólido) que contienen octreótido se prepararon con técnicas similares al procedimiento de preparación de la micropartícula de leuprolida. Se administró una fase dispersa que contenía PLGA (85:15 PLGA de Alkermes), octreótido, cloruro de metileno, metanol y ácido acético glacial a través del tubo de entrada de fase dispersa del mezclador en línea Silverson modificado, como se explica en la Patente de Estados Unidos 5.945.126, a aproximadamente 18 ml por minuto. La carga objetivo para el octreótido en dispersión fue del 10 %. Se suministró
15 una fase continua de alcohol polivinílico al 0,35 % en agua a 2 l/min a través del puerto de entrada de fase continua
del Silverson en línea. La velocidad de mezcla de Silverson era de 5500 rpm. Los parámetros de preparación detallados se pueden ver en la Tabla 18, a continuación. Aproximadamente 2 l de la suspensión producida se expuso luego a 15 l de la fase continua, mientras se agitaba constantemente. Esta fase continua de 15 l incluía la fase continua a 2000, 4000 o 6000 ppm, respectivamente, de cloruro de metileno. Las micropartículas recién formadas se expusieron durante 100 minutos antes del lavado. El lote de control no pasó por la exposición al disolvente y se sometió a lavado directo.
Tabla 18
Lote
GJ030804 GJ030204 GJ030404 GJ030904
Octreótido DP, peso, g
0,72 0,72 0,72 0,72
PLGA DP, peso, g
6,48 6,48 6,48 6,48
DCM DP, peso, g
10,14 10,14 10,14 10,14
MeOH DP, peso, g
1,02 1,02 1,02 1,02
Ácido A. DP, peso, g
0,78 0,78 0,78 0,78
DCM CP, conc., ppm
0 2000 4000 6000
MeOH CP, conc., ppm
0 200 400 600
Ácido A. CP, conc., ppm
0 150 300 450
Se realizó una prueba acelerada in vivo, comparando los respectivos lotes de micropartículas. Las pruebas se llevaron a cabo en una solución tampón de acetato con un pH de 4,0 a 60 °C. Las velocidades de liberación también 10 se calcularon para los lotes en condiciones fisiológicas a 37 °C durante un día.
Tabla 19
Lote
GJ030804 GJ030204 GJ030404 GJ030904
Carga de fármaco, % de composición en fase continua
7,7 7,0 7,6 7,5
Eficiencia de encapsulación, %
77 70 76 75
Dist. tam. part., 10 % de CVF por debajo, micrómetros
7,13 4,74 3,91 7,73
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
13,5 17,5 12,5 18,8
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
28,0 30,5 26,7 32,7
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
38,6 42,0 39,0 46,3
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
47,4 51,8 48,8 56,6
D. R. (Acc.), 1,5 horas
35,6 ± 1,4 41,5 ± 1,1 42,0 ± 1,1 47,2 ± 7,0
D. R. (Acc.), 3 horas
42,9 ± 2,8 48,1 ± 0,8 48,5 ± 1,4 55,4 ± 4,1
D. R. (Acc.), 18 horas
62,9 ± 2,5 68,1 ± 1,1 66,9 ± 0,6 69,8 ± 3,5
D. R. (Acc.), 24 horas
71,0 ± 2,9 76,8 ± 2,8 77,1 ± 1,3 75,6 ± 1,5
D. R. (Acc.), 48 horas
83,6 ± 2,5 89,6 ± 0,9 85,5 ± 1,8 76,7 ± 0,2
D. R. (Acc.), 66 horas
97,9 ± 0,2 99,0 ± 0,4 97,1 ± 0,8 97,5 ± 0,3
D. R. (Phys.), 1 día
9,5 11,6 12,4 14,6
Como se muestra en la Tabla 19, las micropartículas expuestas a mayores cantidades de disolvente mostraron una liberación inicial más alta en el medio de liberación en los primeros puntos de tiempo. Una explosión inicial más alta podría suponer un problema de seguridad ya que el factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1) podría disminuir
15 demasiado rápido en respuesta a la velocidad de liberación más rápida. La velocidad de liberación inicial más baja para octreótido en una formulación de liberación sostenida de micropartículas sería óptima. A diferencia de la leuprolida, al usar una formulación con exposición reducida al disolvente para las micropartículas de octreótido, la velocidad de liberación se reduce.
La Figura 10 es una representación gráfica de las propiedades de liberación de las micropartículas preparadas de
20 acuerdo con la Tabla 18 en un estudio in vivo de octreótido en ratas. Las ratas recibieron una dosis de 5 mg de los lotes de micropartículas de octreótido. GJ030804 no se expuso a mayor cantidad de disolvente en la fase continua y mostró una liberación de explosión inicial más baja, en comparación con los lotes preparados con concentraciones más altas de cloruro de metileno. Debido a que la mayor exposición al disolvente causó mayores velocidades de liberación de explosiones, se supone que las micropartículas con una explosión aún más baja podrían prepararse
25 por dilución con agua, dependiendo de la velocidad preferida.
Ejemplo 10
El Ejemplo 10 compara el efecto sobre la velocidad de liberación de fármaco de leuprolida en micropartículas cuando los tamaños de lote de las micropartículas se varían con y sin adición de una composición de dilución. Primero, los lotes GC071304, 0E5103 y 0D4022 se prepararon con un tamaño de lote variado sin añadir una 5 composición de dilución a la fase continua. Como se muestra en la Tabla 20 a continuación, se preparó un lote de 8 g, GC071304, usando 29 g de fase dispersa, que incluye R202H con un peso molecular de 18 kDa, acetato de leuprolida, cloruro de metileno y metanol. La fase continua de GC071304 incluía 1,5 l de alcohol polivinílico al 0,35 % en agua. La formación de micropartículas se completó en 50 segundos a un caudal de 30-35 g/min para la fase dispersa y 2 l/min para la fase continua. El lote se agitó constantemente a 7000 rpm en un mezclador en línea y
10 luego se lavó a temperatura ambiente y a 39 °C con aproximadamente 10 cambios de volumen.
El lote 0E5103 se preparó usando los mismos parámetros de preparación que antes, pero el tamaño del lote se aumentó a 400 g. El tiempo de formación de micropartículas fue de 40 minutos. Aumentando el tamaño del lote a 700 g, se preparó el lote 0D4022 usando los mismos parámetros de preparación que antes. El tiempo de formación de micropartículas fue de 70 minutos. Las cantidades de la fase dispersa y la fase continua usadas en los dos
15 últimos lotes se ajustaron proporcionalmente para producir el tamaño de lote considerado.
Como se muestra en la Tabla 20 a continuación, se prepararon tres lotes usando un polímero de IV 0,206. La Tabla 21 compara las propiedades de los lotes.
Tabla 20
Lote
GC071304 0E5103 0D4022
Tamaño del lote, g
8 400 700
Polímero, Mw, kDa
18 18 18
LA DP, conc., g/g
0,05 0,05 0,05
R202H DP, conc., g/g
0,25 0,25 0,25
DCM DP, conc., g/g
0,52 0,53 0,53
MeOH DP, conc., g/g
0,17 0,17 0,17
PVA CP, conc., g/g
0,0035 0,0035 0,0035
Composición de dilución
0 0 0
Tiempo de formación de micropartículas
50 segundos 40 minutos 70 min
Las propiedades de las micropartículas formadas en la Tabla 20 se muestran en la Tabla 21. 20 Tabla 21
Lote
GC071304 0E5103 0D4022
Tamaño del lote, g
8 400 700
Duración de la formación de micropartículas
50 segundos 40 minutos 70 min
Carga de fármaco, %
14,0 13,9 12,0
Dist. tam. part.,
4 3 3
10 % de CVF por debajo, micrómetros
Dist. tam. part., 25 % de CVF por debajo, micrómetros
12 11 11
Dist. tam. part., 50 % de CVF por debajo, micrómetros
27 26 25
Dist. tam. part., 75 % de CVF por debajo, micrómetros
39 39 36
Dist. tam. part., 90 % de CVF por debajo, micrómetros
48 50 45
D. R. (Acc.), 1 hora
22,1 ± 1,9 15,6 ± 0,8 7,7 ± 0,5
D. R. (Acc.), 5 horas
41,6 ± 0,5 36,2 ± 0,5 24,3 ± 0,2
D. R. (Acc.), 25 horas
61,6 ± 0,0 58,6 ± 0,6 48,1 ± 0,0
D. R. (Acc.), 48 horas
75,0 ± 1,1 72,5 ± 0,7 66,2 ± 0,0
D. R. (Acc.), 72 horas
83,8 ± 1,2 81,0 ± 0,6 78,3 ± 0,2
D. R. (Acc.), 96 horas
89,8 ± 1,2 86,4 ± 0,6 85,3 ± 0,3
D. R. (Phys.), 1 día
0,7 0,3 0,3
D. R. (Phys.), 7 días
3,4 0,7 0,5
D. R. (Phys.), 14 días
7,8 2,5 0,9
imagen9
imagen10
Tabla 24
Ejemplo
Ejemplo 8 Ejemplo 9
Polímero
85:15 PLGA 85:15 PLGA
Risperidona objetivo, %
10 10
Risperidona DP, g
27,5 27,5
PLGA DP, g
27,5 27,5
DCM DP, g
220 220
MeOH DP, g
1,02 1,02
Ácido A. DP, g
0,78 0,78
PVA CP, conc., %
0,35 0,35
Heptahidrato dibásico de fosfato de sodio CP, %
0,27 0,27
Silverson, rpm
4000 4000
Caudal CP, ml/min
4000 4000
Caudal DP, ml/min
38,5 38,5
Composición de dilución, Caudal, ml/min
2000 N/D
Carga de fármacos
0,39 0,33
Eficiencia de encapsulación de fármacos, %
77,5 66,2
Liberación inicial, %
< 1 80-82
Para el lote preparado sin una composición de dilución añadida, la velocidad de liberación fue del 80-82 % de risperidona de la micropartícula. El lote que se diluyó con la composición de dilución a 2000 ml/min tuvo una velocidad de liberación de menos del 1 % tras la administración inicial.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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