CN102048699B - 一种注射用醋酸曲普瑞林的缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种曲普瑞林缓释微球的制备方法及由其制备的曲普瑞林缓释微球。该方法无须使用任何有机溶剂，没有有机残留的问题；而且该方法采用70～100℃的熔融挤出步骤解决了最终产品中有机杂质增多的问题，使曲普瑞林缓释制剂的有机杂质控制在5％以内；另外由此制备的曲普瑞林缓释制剂释放稳定而持久。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及曲普瑞林缓释微球的制备方法及由其制备的曲普瑞林缓释微球。
背景技术
曲普瑞林(Triptorelin，6-D色氨酸促黄体激素释放因子)是GnRH的类似物。在临床上，曲普瑞林的用途较其他类似物更为广泛，该药作为治疗子宫内膜异位症、不孕症、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、性早熟和前列腺癌等的药物，曲普瑞林现在被批准用作诸如Diphereline(某些国家也称为Decapeptyl)等药物的活性成分。曲普瑞林其他的具体治疗用途可参见诸如CN1498112A、CN1612745A、CN1634584A。
目前，缓控释制剂的制备方法主要通过溶剂溶解分散，例如，在专利EP0052510A公开的微囊制备法、以及专利EP0058481A或US3976071A中公开的埋植剂和微球的制备法中，都是利用有机溶剂溶解可降解聚合物为前提。虽然在这种情况下活性成分能够充分的分散到聚合物中，但是会有溶剂残留的问题出现，在治疗应用时对制剂有一定的危害，并且该有机溶剂有低毒性，彻底清除溶剂残留往往是费用昂贵和复杂的，而且能够使产品的纯度降低。例如，孔庆新、孔庆忠等人发明或申请的中国专利申请CN 1824313A、CN1919171A、CN1957922A、CN 1969821A、CN 101273963A、CN 101234081A、CN101219112A、CN 101297970A、CN 101380307A、CN 101380308A等中制备曲普瑞林缓释制剂时也沿用了以上方法，使用了诸如二氯甲烷等溶剂进行溶解分散。
中国专利申请CN1913924A公开了在适当控制醋酸曲普瑞林和赋形剂的含水量的条件下，能够使醋酸曲普瑞林与赋形剂在很高的温度(说明书中提及的温度是100℃以上，优选的温度是110-160℃，而实施例中公开的是144-147℃)下短时间内熔融混合并挤出的方法，该方法避免了有机溶剂的使用，克服了以上方法的缺陷。但是，由于使用高温，使得活性成分以及缓释成分有所降解，我们重复实验发现，应用CN1913924A公开的熔融温度条件下制备而得的醋酸曲普瑞林缓释制剂不能避免活性成分降解问题，而且当应用其所述条件进行热熔挤出时，醋酸曲普瑞林缓释制剂的有机杂质高达10％左右，有时有机杂质甚至高达15％，严重的降低了制剂质量，而药品在临床使用中产生的不良反应与药品中存在的杂质有很大关系，所以在制备制剂时控制杂质的含量是至关重要的。
本发明人经过长期艰苦实验发现，热熔挤出过程中温度变化直接影响醋酸曲普瑞林缓释制剂的杂质含量。因此，本发明人令人意想不到地发明了一种曲普瑞林缓释微球的制备方法，其将醋酸曲普瑞林与可降解聚合物在粉末的情况下进行干燥混合，然后通过控制特定温度的热熔挤出的步骤制备获得，其中没有使用任何有机溶剂，从而杜绝了有机残留的问题；而且特定温控的热熔挤出步骤解决了最终产品中杂质增多的问题，使曲普瑞林缓释制剂的杂质控制在5％以内，方便了质量控制并减少了用药安全隐患。而且，由该方法制备的曲普瑞林缓释制剂不但杂质少，而且减少了最初的突释，具有连续释放曲普瑞林剂量的优势，因此在患者体内的循环剂量可以维持在足以达到所需治疗效果的水平上，从而减少了给药次数，降低了给药痛苦。因此，本发明还涉及由该方法制备的曲普瑞林缓释制剂。
发明内容
本发明的目在于提供曲普瑞林缓释微球的制备方法，其中不使用任何有机溶剂，而且其中在不大于100℃的温度条件下进行熔融和挤出步骤，从而杜绝了有机残留的问题，并使得曲普瑞林缓释微球的杂质控制在5％以内。另外，本发明的目的还在于提供由上述方法制备的曲普瑞林缓释微球以及相应制剂。
具体而言，在第一方面，本发明的目的在于提供一种曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)混合曲普瑞林粉末和可降解聚合物颗粒，得到原料混合物；
(2)在不大于100℃的温度条件下熔融并挤出所述原料混合物，得到热熔挤出物；和
(3)冷却并粉碎所述热熔挤出物。
在本文中，术语“微球”指的是微小的颗粒，其大小能通过70目的筛网网格，即其大小小于70目。因此本文中的“微球”并不局限于几何球形的颗粒，也可以是粉碎所得的其他形状，如不规则的几何形状，只要其能通过70目的筛网。优选在本发明的第一方面中，步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集不大于100目的普瑞林缓释微球，优选收集不大于200目的普瑞林缓释微球，如收集能通过100、110、140、或200目筛网的普瑞林缓释微球。
在本文中，术语“混合”指的是使所提及的成分简单混合，其中不使用溶剂或溶媒(尤其是有机溶剂)来帮助混合。由于本发明中的曲普瑞林粉末和可降解聚合物颗粒是在未经过溶剂(尤其是有机溶剂)处理的条件下混合的，通过热熔过程使可降解聚合物熔化有助于使曲普瑞林粉末进一步均匀分散在可降解聚合物，然后挤出并冷却成固体形式，整个发明的技术方案没有使用溶剂(尤其是有机溶剂)，因此避免了在此后的生产纯化阶段需要除去的生产溶剂或溶媒的使用。
在本文中，术语“熔融”和“热熔”可以互换使用，都是指高温加热以熔化。在本发明的具体实施方式中，使用带温度控制的挤出机来加热控温并挤出成型。
优选在本发明的第一方面中，曲普瑞林是曲普瑞林的可药用盐，如醋酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐等，最优选是其醋酸盐，即醋酸曲普瑞林。
在本文中，术语“可降解聚合物”指具有可生物降解性质的聚合物。这类聚合物可以是人工合成的，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)及它们的衍生物；也可以是天然高分子聚合物，如葡聚糖、海藻酸等。优选在本发明的第一方面中，可降解聚合物是聚乙交酯丙交酯共聚物，更优选所述乙交酯丙交酯共聚物中包括40～90％(摩尔百分比)乳酸单元和10～60％(摩尔百分比)羟基乙酸单元，更优选所述乙交酯丙交酯共聚物中包括50～85％(摩尔百分比)乳酸单元和15～50％(摩尔百分比)羟基乙酸单元，例如本发明具体实施方式中提及的重量比。
优选在本发明的第一方面中，步骤(2)所述的温度条件为70～100℃，优选为75℃～97℃，更优为80～95℃，如80、85、90、或95℃。本发明的温度条件小于CN1913924A公开的熔融温度，但已经达到热熔状态，从而使从曲普瑞林与聚合物(如，聚乙交酯丙交酯共聚物)能够同质混匀，并减少产品降解以引起产品纯度的降低。例如，当热熔挤出的温度在85℃时，醋酸曲普瑞林缓释微球的杂质含量仅为2.5％。而在本发明的比较例中，这能够保证本发明相对于现有技术更防止产品纯度的过多降低。另外，温度过低时，经本发明人实验，需要很高的挤出压力，同时不能保证曲普瑞林与聚合物的同质混匀，因此本发明优选以上温度。另外，熔融并挤出的时间不宜过长，从而减少活性成分的降解。优选的熔融并挤出的时间为3～30分钟，更优选为5～20分钟，更优选为7～20分钟，最优选为10～15分钟，例如10分钟。热熔挤出物被挤出机挤出后立即通过无菌室温空气或冷气进行降温，使其凝结成固体状态，并优选如本发明具体实施方式对所述固体进行切割粉碎以形成较小的条、块，从而方便进一步粉碎。
本发明人经实验发现，更为细小的颗粒有助于在本发明步骤(1)的混合步骤中混合得更为均匀，而高温加热灭菌(通常在121℃)的过程也会造成可降解聚合物在一定程度上降解。因此，优选在本发明的第一方面中，步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒是通过粉碎可降解聚合物颗粒并过筛网收集颗粒然后通过辐照灭菌的步骤制备的，另外其中优选辐照是60Co辐照，优选粉碎是在7℃～12℃的温度条件下粉碎，和/或优选过筛收集颗粒是过筛网收集不大于70目的颗粒。另外也优选步骤(1)所述的曲普瑞林粉末是不大于800目的曲普瑞林粉术。
优选在本发明的第一方面中，步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和曲普瑞林粉末的重量比为40∶0.4～4，优选为40∶0.8～3.0，更优选为40∶1.0～2.4，更优选为40∶1.2～2，最优选本发明具体实施方式中所采用的那些。
本发明人经实验发现，在步骤(3)的粉碎过程中，在低温下粉碎，有助于防止包埋在可降解聚合物(内部可能还未凝结完全)中的曲普瑞林扩散，从而可以进一步提高了包封率，而且可以减少微球的聚集和粘连。因此，优选在本发明的第一方面中，步骤(3)所述的粉碎是在0℃～-200℃的温度条件下粉碎，优选是在-20℃～-196℃的温度条件下粉碎，如是在-20℃、-70℃、或-196℃温度下粉碎。这样，最终制备的微球的包封率达到90％以上。
在第二方面，本发明的目的在于提供由本发明第一方面所述的制备方法而制备得到的曲普瑞林缓释微球。优选其中所述微球的包封率达到90％以上。更优选本发明第二方面的曲普瑞林缓释微球的有机杂质含量低于5％，优选低于4％，更优选低于3％，如低于2.5％。有机杂质含量可以采用本领域常用的方法来测定，如可以采用HPLC方法来测定有机杂质含量。
在第三方面，本发明的目的在于提供一种药物制剂，其包括本发明第二方面所述的曲普瑞林缓释微球，优选所述药物制剂是注射用制剂。本发明第二方面所述的曲普瑞林缓释微球可以与药学上可接受的载体配制成药物制剂，优选配制成注射用制剂，如注射用针剂或注射用粉针剂，合适的药学上可接受的载体优选但不仅限于生理盐水、pH缓冲剂(如磷酸缓冲液、Tris-HCl等)、蛋白保护剂(如，白蛋白、葡萄糖等)。也优选在无菌条件下生产的本发明第二方面所述的曲普瑞林缓释微球直接与生理盐水混合，配制成混悬液而直接注射使用。
本发明的有益效果是：杜绝了有机残留的问题；使缓释微球中杂质控制在5％以内；减少了缓释微球最初的突释；剂量连续释放持久、稳定，从而减少了给药次数，降低了给药痛苦。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献(如特定的专利等)，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
附图说明
附图1显示了由本发明一个具体实施方式制备的缓释制剂进行药物代谢动力学试验所得的体内释放曲线，其中横坐标0表示给药前，其他横坐标数值表示给药后所经历的时间(小时)。
附图2显示了由本发明另一个具体实施方式制备的缓释制剂进行药物代谢动力学试验所得的体内释放曲线，其中横坐标0表示给药前，其他横坐标数值表示给药后所经历的时间(小时)。
附图3显示了由本发明一个具体实施方式制备的缓释制剂进行药效学试验所得的体内睾酮激素水平曲线，其中横坐标0表示给药前，其他横坐标数值表示给药后所经历的时间(小时)。
附图4显示了由本发明另一个具体实施方式制备的缓释制剂进行药效学试验所得的体内睾酮激素水平曲线，其中横坐标0表示给药前，其他横坐标数值表示给药后所经历的时间(小时)。
附图5显示了由本发明一个具体实施方式(以曲线“实施例4”表示)和现有技术(以曲线“实施例7”表示)制备的缓释制剂各自进行药效学试验所得的体内睾酮激素水平曲线对比图，其中横坐标0表示给药前，其他横坐标数值表示给药后所经历的时间(小时)。
具体实施方式
实施例I制备实施例
本发明的制备实例的未尽之处可参见以下所使用的设备的说明书。其中，实例制剂的通用制备方法如下：
将可降解聚合物在-10℃条件下通过球磨仪粉碎2分钟，然后过筛收集70目以下的颗粒，再通过60Co辐照灭菌，得到无菌的可降解聚合物颗粒。将醋酸曲普瑞林溶液过滤除菌，然后冻干过筛，收集800目以下的醋酸曲普瑞林粉末。然后，将聚合物颗粒与醋酸曲普瑞林粉末分别称重，在180型混合器(可购自江阴市鑫达机械公司)内将它们混合10分钟，得到混合物。然后将上述混合物投入到PRISM TSE 16TC型双螺杆挤出机(可购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段控温区的熔融挤出温度(转速每分钟200转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，从投料到挤出的全过程时间为10-15分钟，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短棒，之后将短棒粉碎，过筛收集注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例1：取40g 50∶50的聚乙交酯丙交酯共聚物(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.17～0.23dL/g)颗粒、1.5g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是80℃，短棒的粉碎温度是-20℃，过筛收集在110目以下的醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例2：取40g 50∶50的聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.17～0.23dL/g)、1.0g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是95℃，短棒的粉碎温度是-70℃。过筛收集在140目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例3：取40g 50∶50的聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.23～0.28dL/g)、3.0g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是90℃，短棒的粉碎温度是-100℃。过筛收集在140目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例4：取40g 50∶50的聚乙交酯丙交酯共聚物颗粒(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.23～0.28dL/g)、2.0g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是85℃，短棒的粉碎温度是-70℃。过筛收集在200目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例5：取40g 75∶25的聚乙交酯丙交酯共聚物(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.33～0.36dL/g)颗粒、0.41g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是85℃，短棒的粉碎温度是-196℃。过筛收集在100目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例6：取40g 85∶15的聚乙交酯丙交酯共聚物(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.47～0.53dL/g)颗粒、2.5g醋酸曲普瑞林粉末，根据以上描述的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是80℃，短棒的粉碎温度是-70℃。过筛收集在200目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实例7：取40g 50∶50的聚乙交酯丙交酯共聚物(可购自LakeshoreBiomaterials公司，其在氯仿中的特性粘度是0.23～0.28dL/g)颗粒、2.0g醋酸曲普瑞林粉末，根据CN1913924A公开的通用方法制备，其中熔融挤出的温度是145℃，短棒的粉碎温度是-70℃。过筛收集在200目以下的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球。
实施例II本发明的曲普瑞林缓释微球的药物动力学分析
根据实施例I中实例2方法制备的3.75mg(以曲普瑞林计)的缓释微球对比格犬(体重大约11kg)的后腿股二头肌进行肌肉注射。对受试犬定期取血，通过放射免疫法测定血浆中醋酸曲普瑞林的浓度，测定结果表明曲普瑞林的水平在25天内一直保持在0.1ng/ml以上，其中醋酸曲普瑞林缓释制剂在比格犬体内的释放模式如图1所示。
根据实施例I中实例4方法制备的3.75mg(以曲普瑞林计)的缓释微球对比格犬(体重大约11kg)的后腿股二头肌进行肌肉注射。对受试犬定期取血，通过放射免疫法测定血浆中醋酸曲普瑞林的浓度，测定结果表明曲普瑞林的水平在32天内一直保持在0.1ng/ml以上，其中醋酸曲普瑞林缓释制剂在比格犬体内的释放模式如附图2所示。
实施例III本发明的曲普瑞林缓释微球的药效学分析
根据实施例I中实例2方法制备的3.75mg(以曲普瑞林计)的缓释微球对雄性比格犬(体重大约11kg)的后腿股二头肌进行肌肉注射。对受试犬定期取血，通过放射免疫法测定血浆中睾酮的浓度，测定结果表明，前期刺激睾酮激素瞬间升高，醋酸然后随着曲普瑞林的给药以及持续释放，睾酮激素水平在注射初期有一瞬间增高后，在以后的20天内一直保持在1.0ng/ml(此处单位与附图进行了统一)以下，其中在比格犬体内的醋酸曲普瑞林抑制睾酮激素水平的药效曲线如图3所示。
根据实施例I中实例4方法制备的3.75mg(以曲普瑞林计)的缓释微球对雄性比格犬(体重大约11kg)的后腿股二头肌进行肌肉注射。对受试犬定期取血，通过放射免疫法测定血浆中睾酮的浓度，测定结果表明，前期刺激睾酮激素瞬间升高，然后醋酸然后随着曲普瑞林的给药以及持续释放，睾酮激素水平在注射初期有一瞬间增高后，在以后的28天内一直保持在1.0ng/ml以下，其中比格犬体内的醋酸曲普瑞林抑制睾酮激素水平的药效曲线如图4所示。
以上结果表明，用本发明的曲普瑞林缓释微球中的曲普瑞林能够保持原有曲普瑞林的药物活性并能持续抑制睾酮激素水平。
实施例IV本发明方法制备的曲普瑞林缓释微球与采用中国专利申请CN1913924A所公开的方法制备的曲普瑞林缓释微球的杂质比较及药效对比
取本发明实施例I中实例4方法制备的缓释微球与采用中国专利申请CN1913924A实施例7所公开的温度制备的曲普瑞林缓释微球进行杂质对比研究，采用HPLC方法来测定有机杂质含量分别为2.3％和15％，表明用本发明的方法制备的缓释微球杂质含量低于5％，远远小于中国申请专利CN1913924A所制备的15％，即应用CN1913924A所公开的通用方法制备缓释微球时，高温使聚乙交酯丙交酯共聚物和曲普瑞林发生化学反应，致使活性成分降解，有机杂质含量升高，使得质量难以控制，并带来用药安全隐患。
然后，进行对上述两组制备的曲普瑞林缓释微球进行了药效学分析比较实验。对受试犬定期取血，通过放射免疫法测定血浆中睾酮的浓度，其中两组醋酸曲普瑞林缓释制剂在比格犬体内的药效曲线如图5所示。实验表明用CN1913924A所公开的方法制备的曲普瑞林缓释微球中的曲普瑞林虽然具有缓释以抑制睾酮激素的功能，但是相对于本发明实施例I中实例4，其在体内抑制周期明显更短，抑制效果明显更差。
Claims (46)
1.一种曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)混合曲普瑞林粉末和可降解聚合物颗粒，得到原料混合物，其中可降解聚合物是聚乙交酯丙交酯共聚物；
(2)在75℃～97℃的温度条件下熔融并挤出所述原料混合物，得到热熔挤出物；和
(3)冷却并粉碎所述热熔挤出物。
2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为80～95℃.
3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为80或85℃。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为90或95℃。
5.权利要求1所述的制备方法，其中所述聚乙交酯丙交酯共聚物由摩尔百分比40～90％的乳酸单元和摩尔百分比10～60％的羟基乙酸单元组成。
6.权利要求5所述的制备方法，其中所述聚乙交酯丙交酯共聚物由摩尔百分比50～85％的乳酸单元和摩尔百分比15～50％的羟基乙酸单元组成。
7.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒是通过粉碎可降解聚合物颗粒并过筛网收集颗粒然后通过辐照灭菌的步骤制备的。
8.权利要求7所述的制备方法，其中辐照是60Co辐照。
9.权利要求7所述的制备方法，其中粉碎是在7℃～12℃的温度条件下粉碎，和/或过筛收集颗粒是过筛网收集不大于70目的颗粒。
10.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)所述的曲普瑞林粉末是不大于800目的曲普瑞林粉末。
11.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和曲普瑞林粉末的重量比为40∶0.4～4。
12.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和曲普瑞林粉末的重量比为40∶0.8～3.0。
13.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和曲普瑞林粉末的重量比为40∶1.0～2.4。
14.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和曲普瑞林粉末的重量比为为40∶1.2～2。
15.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在0℃～-200℃的温度条件下粉碎。
16.权利要求15所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在-20℃～-196℃的温度条件下粉碎。
17.权利要求15所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在-20℃、-70℃、或-196℃温度下粉碎。
18.权利要求1所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集不大于100目的曲普瑞林缓释微球。
19.权利要求18所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集不大于200目的曲普瑞林缓释微球。
20.权利要求18所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集能通过100、110、140、或200目筛网的曲普瑞林缓释微球。
21.由权利要求1～20之任一所述的制备方法而制备得到的曲普瑞林缓释微球。
22.一种药物制剂，其包括权利要求21所述的曲普瑞林缓释微球。
23.权利要求22所述的药物制剂，所述药物制剂是注射用制剂。
24.一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)混合醋酸曲普瑞林粉末和可降解聚合物颗粒，得到原料混合物，其中可降解聚合物是聚乙交酯丙交酯共聚物；
(2)在75℃～97℃的温度条件下熔融并挤出所述原料混合物，得到热熔挤出物；和
(3)冷却并粉碎所述热熔挤出物。
25.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为80～95℃.
26.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为80或85℃。
27.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(2)所述的温度条件为90或95℃。
28.权利要求24所述的制备方法，其中所述聚乙交酯丙交酯共聚物由摩尔百分比40～90％的乳酸单元和摩尔百分比10～60％的羟基乙酸单元组成。
29.权利要求28所述的制备方法，其中所述聚乙交酯丙交酯共聚物由摩尔百分比50～85％的乳酸单元和摩尔百分比15～50％的羟基乙酸单元组成。
30.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒是通过粉碎可降解聚合物颗粒并过筛网收集颗粒然后通过辐照灭菌的步骤制备的。
31.权利要求30所述的制备方法，其中辐照是60Co辐照。
32.权利要求30所述的制备方法，其中粉碎是在7℃～12℃的温度条件下粉碎，和/或过筛收集颗粒是过筛网收集不大于70目的颗粒。
33.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(1)所述的醋酸曲普瑞林粉末是不大于800目的醋酸曲普瑞林粉末。
34.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和醋酸曲普瑞林粉末的重量比为40∶0.4～4。
35.权利要求34所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和醋酸曲普瑞林粉末的重量比为40∶0.8～3.0。
36.权利要求34所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和醋酸曲普瑞林粉末的重量比为40∶1.0～2.4。
37.权利要求34所述的制备方法，其中步骤(1)所述的可降解聚合物颗粒和醋酸曲普瑞林粉末的重量比为为40∶1.2～2。
38.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在0℃～-200℃的温度条件下粉碎。
39.权利要求38所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在-20℃～-196℃的温度条件下粉碎。
40.权利要求38所述的制备方法，其中步骤(3)所述的粉碎是在-20℃、-70℃、或-196℃温度下粉碎。
41.权利要求24所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集不大于100目的醋酸曲普瑞林缓释微球。
42.权利要求41所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集不大于200目的醋酸曲普瑞林缓释微球。
43.权利要求41所述的制备方法，其中步骤(3)进一步包括冷却并粉碎所述热熔挤出物后过筛网收集能通过100、110、140、或200目筛网的醋酸曲普瑞林缓释微球。
44.由权利要求24～43之任一所述的制备方法而制备得到的醋酸曲普瑞林缓释微球。
45.一种药物制剂，其包括权利要求44所述的醋酸曲普瑞林缓释微球。
46.权利要求45所述的药物制剂，所述药物制剂是注射用制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHANGCHUN GENSCI PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: JINSAI MEDICINE CO., LTD., CHANGCHUN |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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