CN103432570B - 一种胸腺法新缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种胸腺法新缓释微球及其制备方法。本方法将胸腺法新水溶液冻干、过筛，收集胸腺法新粉末，将聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸共聚物粉碎、过筛，所得聚合物粉末与胸腺法新粉末混合得到原辅料混合物；熔融并挤出原辅料混合物，得到热熔挤出物；冷却固化热熔挤出物，切段、粉碎、过筛即得。本发明通过热熔挤出工艺制备胸腺法新缓释微球，制备不需要有机溶剂，完全杜绝了有机溶剂的残留问题，不但杂质少，而且药物释放平稳，具有连续释放胸腺法新剂量的优势，从而减少了给药次数，降低了患者给药痛苦，适合在治疗中推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胸腺法新缓释微球及其制备方法。
背景技术
胸腺法新（Thymosin），即胸腺肽a1，是一个N端乙酰化的酸性多肽，由28个氨基酸残基组成，主要用于慢性乙肝以及作为免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂。
胸腺法新作为一种免疫调节剂，临床上常应用于治疗慢性病毒感染、肿瘤及免疫缺陷病人的辅助治疗，以及作为疫苗增强剂，临床应用前景十分广阔。就乙型肝炎来说，乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒性感染之一。全世界慢性HBV感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性HBV携带者约占10%-15%，慢性乙型肝炎（CHB）患者中每年发生肝硬化和肝细胞癌者分别占2%和1%。显然，积极治疗HBV感染，阻止其向肝硬化和肝癌发展，具有重要意义。此外，胸腺法新对HIV、恶性肿瘤等亦有良好疗效。
市场上已经有注射用胸腺法新上市销售，该制剂为冻干粉针剂。其在治疗慢性乙型肝炎的推荐量是每针1.6mg皮下注射，每周二次，两次间隔3-4日，连续给药6个月（共52针），期间不可间断。这样的给药方式病人的顺应性很差，因此开发出能够每月或更长时间给药一次的缓释微球制剂可以极大的减少病人的给药次数，提高病人的顺应性，提高该药物的治愈率。
目前，可注射缓控释制剂的制备方法主要通过乳化溶剂扩散法，例如，专利CN101244259A、专利CN1965810A和专利CN102106828A中均采用复乳法(W/O/W)制备了胸腺法新缓释微球，都是利用有机溶剂如二氯甲烷等溶解可降解聚合物为前提。虽然在这种情况下活性成分能够充分的分散到聚合物中，但是会有溶剂残留的问题出现，在治疗应用时对制剂有一定的危害，并且有机溶剂有低毒性，彻底清除溶剂残留往往是费用昂贵和复杂的，而且还致使产品的纯度降低，杂质增多。此外，在制备过程中胸腺法新与水相和有机相油水界面的接触引起的多肽蛋白变性、形成多聚体并引发免疫原性，导致对人体的毒性反应。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种胸腺法新缓释微球及其制备方法，使得所述方法无需有机溶剂即可制备出胸腺法新缓释微球，并能够保证制备的缓释微球给药一次即能稳定持续释放药效达30天或更长时间。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种胸腺法新缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将胸腺法新水溶液冻干、过筛，收集胸腺法新粉末；将聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸共聚物粉碎、过筛，所得聚合物粉末与胸腺法新粉末混合得到原辅料混合物；
步骤2、熔融并挤出原辅料混合物，得到热熔挤出物；
步骤3、冷却固化热熔挤出物，切段、粉碎、过筛即得。
本发明不使用任何溶剂，特别是有机溶剂，采用简单物理混合原辅料，通过后面的热熔过程使聚合物辅料熔化使胸腺法新粉末进一步均匀分散在聚合物辅料中，然后挤出并冷却成固体形式，整个制备过程中没有使用任何形式的溶剂，因此避免了在此后的生产中溶媒的使用，以及后期除去有机溶剂的步骤，解决了现有方法采用有机溶剂出现的各种问题。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤1胸腺法新粉末为不大于500目的粉末。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤1聚合物粉末为不大于80目的粉末。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤1聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸共聚物粉碎在7℃-12℃下进行；更优选地，聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸共聚物粉碎在10℃下进行。
在上述各优选方案中，胸腺法新原料和聚合物辅料能够更均匀混合，利于缓释微球的载药量和包封率。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，所述乳酸-羟基乙酸聚合物由25%≤摩尔百分比＜100%的乳酸单元和0＜摩尔百分比≤75%的羟基乙酸单元组成，乳酸-羟基乙酸聚合物重均分子量为2000-50000Da，特性粘度为0.1dl/g-0.5dl/g；更优选地，所述乳酸-羟基乙酸聚合物由摩尔百分比为50%的乳酸单元和摩尔百分比为50%的羟基乙酸单元组成，乳酸-羟基乙酸聚合物重均分子量为15000-50000Da，特性粘度为0.15dl/g-0.25dl/g或0.32dl/g-0.44dl/g或0.28dl/g-0.3dl/g。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，所述聚乳酸重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.1dl/g-0.5dl/g；更优选地，所述聚乳酸的重均分子量为10000-40000Da，特性粘度为特性粘度0.16-0.24dL/g或0.25dl/g-0.35dl/g。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，所述聚合物粉末与胸腺法新粉末重量比为100:1-10，更优选地为100:5-7.5。
本发明在采用热熔挤出工艺制备胸腺法新微球时，发现温度的变化直接影响胸腺法新缓释制剂的杂质含量，而采用特定温控的热熔挤出步骤避免了最终产品中杂质增多的问题，方便了质量控制并减少了用药安全隐患。此外，热熔挤出物冷却固化后的粉碎步骤的温度控制也直接影响缓释微球杂质的含量，需采用一定温度下进行粉碎。
因此，作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤2所述熔融并挤出过程在45℃-100℃温度下进行，更优选地在80℃-100℃温度下进行。
作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤3所述粉碎过程在-200℃至-20℃温度下进行，更优选地在-200℃至-70℃温度下进行。
为了进一步保证缓释微球在制备过程中的稳定，从而降低最后的杂质含量，作为优选，在本发明独立权利要求公开的技术方案基础上，步骤1还包括在聚合物粉末与胸腺法新粉末混合时添加稳定剂获得原辅料混合物步骤。其中，更优选地，所述稳定剂为蔗糖、甘露醇、明胶、海藻糖、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯20或聚山梨酯80；更优选地，所述胸腺法新粉和稳定剂的重量比为50:1-1:200，进一步地优选为15:1。
此外，本发明还提供一种由本发明任意一种制备方法制备的胸腺法新缓释微球，所述缓释微球体外释放平稳，持续时间长达30天或更长，体外释放曲线线性度较好，未出现药效较大波动，且所述缓释微球杂质较少。所述缓释微球可以和本领域常规的注射用溶剂组成注射制剂，所述注射用溶剂可以是甲基纤维素钠、甘露醇或聚山梨酯等常用注射用溶剂，也可以是药学上允许的它们之间的各种组合。
由以上技术方案可知，本发明通过热熔挤出工艺制备胸腺法新缓释微球，将胸腺法新与聚合物等辅料在粉末的情况下进行干燥混合，然后通过控制特定温度的热熔挤出的步骤制备获得，在制备过程中没有使用任何有机溶剂，从而杜绝了有机残留的问题，减少了制备过程中油水界面引起的杂质增加的问题。本发明方法制备的胸腺法新缓释制剂不但杂质少，而且药物释放平稳，具有连续释放胸腺法新剂量的优势，从而减少了给药次数，降低了患者给药痛苦，适合在治疗中推广应用。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图2所示为本发明实施例2制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图3所示为本发明实施例3制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图4所示为本发明实施例4制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图5所示为本发明实施例5制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图6所示为本发明实施例6制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图；
图7所示为本发明实施例7制备的胸腺法新缓释微球体外释放曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种胸腺法新缓释微球及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将PLGA（聚乳酸羟基乙酸，LA：GA=50:50，购自LakeshoreBiomaterials公司，特性粘度0.15-0.25dL/g）在10℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。将海藻糖通过球磨仪粉碎，过筛收集500目以下的粉末。
将PLGA40g、海藻糖0.2g与胸腺法新粉末3g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为80℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-70℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为6.26%，包封率为90.2%，杂质含量为0.30%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例2：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将PLGA（聚乳酸羟基乙酸，LA：GA=75:25，购自LakeshoreBiomaterials公司，特性粘度0.32-0.44dL/g）在12℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。
将PLGA40g与胸腺法新粉末2g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为85℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-100℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为4.46%，包封率为93.6%，杂质含量为0.26%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例3：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将聚乳酸（特性粘度0.25-0.35dL/g，购自Lakeshore Biomaterials公司）在12℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。
将聚乳酸30g与胸腺法新粉末2g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为95℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-200℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为5.95%，包封率为95.20%，杂质含量为0.33%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例4：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将聚乳酸（特性粘度0.16-0.24dL/g，购自Lakeshore Biomaterials公司）在8℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。将明胶通过球磨仪粉碎，过筛收集500目以下的粉末。
将聚乳酸40g、明胶0.5g与胸腺法新粉末g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为90℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-20℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为2.32%，包封率为96.31%，杂质含量为0.39%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例5：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将PLGA（聚乳酸羟基乙酸，LA：GA=65:35，购自LakeshoreBiomaterials公司，特性粘度0.32-0.44dL/g）在7℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。将聚山梨酯20通过球磨仪粉碎，过筛收集500目以下的粉末。
将PLGA35g、聚山梨酯200.2g与胸腺法新粉末1.5g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为85℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-150℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为3.76%，包封率为92.10%，杂质含量为0.26%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例6：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将PLGA（聚乳酸羟基乙酸，LA：GA=75:25，购自LakeshoreBiomaterials公司，特性粘度0.16-0.24dL/g）在7℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。将羧甲基纤维素钠通过球磨仪粉碎，过筛收集500目以下的粉末。
将PLGA40g、羧甲基纤维素钠0.5g与胸腺法新粉末0.5g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为90℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-50℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为1.14%，包封率为93.32%，杂质含量为0.38%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例7：制备本发明胸腺法新缓释微球
将市售胸腺法新溶于水，过滤除菌，然后冻干过筛，收集500目以下的胸腺法新粉末。将PLGA（聚乳酸羟基乙酸，LA：GA=60:40，购自LakeshoreBiomaterials公司，特性粘度0.28-0.3dL/g）在10℃条件下通过球磨仪粉碎，然后过筛收集80目以下的粉末。将蔗糖通过球磨仪粉碎，过筛收集500目以下的粉末。
将PLGA40g、蔗糖0.5g与胸腺法新粉末3.5g，加入混合器内混合10分钟。将上述混合物投入到双螺杆挤出机(购自Thermo Fisher Scientific公司)内，调节挤出机的四段不同位点控温区的熔融挤出温度为100℃(转速每分钟160转)对混合物进行加热压缩熔融挤出，将得到的熔融挤出物在牵引机种牵引成直径为2mm的长条，同时用无菌自然空气或冷气对其进行降温，使其回到固体状态，再通过切粒机切成长度为3mm的短条状物，之后将短条状物在-70℃进行冷冻粉碎，过筛收集120目以下的注射用胸腺法新缓释微球。微球载药量为7.26%，包封率为91.32%，杂质含量为0.53%。
另附注射用溶剂，其组成为：每支含10mg的甘露醇，20mg羧甲基纤维素钠和80.2mg聚山梨酯的注射用水2ml。
实施例8：体外释放度测定
将实施例1-7制备的胸腺法新缓释微球制剂进行体外释放度的测定，测定方法是：精密称取含药微球100mg置于圆底烧瓶中，以pH为7.4的10mM的PBS缓冲液（含0.02%Tweeen80和0.02%叠氮钠）50mL为释放介质，置于恒温水浴摇床中，在温度为37℃±0.5℃，振荡速度100rpm的条件下进行微球的体外释放度测定。分别在预定的时间点各取1mL释放介质用于高效液相色谱法测定胸腺法新的含量，并补充新鲜释放介质，结果见图1-7。由图1-7可以看出，本发明所制备的胸腺法新缓释微球制剂具有良好的缓释效果，突释较小，其缓释周期分别为30天左右、50天左右、80天左右、60天左右、50天左右、50天左右、50天左右，缓释周期远比一般的缓释微球要长。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种胸腺法新缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将胸腺法新水溶液冻干、过筛，收集胸腺法新不大于500目的粉末；将聚乳酸或聚乳酸羟基乙酸共聚物7℃-12℃下粉碎、过筛，所得不大于80目的聚合物粉末与胸腺法新粉末混合得到原辅料混合物，所述聚合物粉末与胸腺法新粉末重量比为100:(1-10)；
步骤2、在80℃-100℃温度下熔融并挤出原辅料混合物，得到热熔挤出物；
步骤3、冷却固化热熔挤出物，切段、在-200℃至-20℃温度下粉碎、过筛即得。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物由25％≤摩尔百分比＜100％的乳酸单元和0＜摩尔百分比≤75％的羟基乙酸单元组成，乳酸-羟基乙酸聚合物重均分子量为2000-50000Da，特性粘度为0.1dl/g-0.5dl/g。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述聚乳酸重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.1dl/g-0.5dl/g。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1还包括在聚合物粉末与胸腺法新粉末混合时添加稳定剂获得原辅料混合物步骤。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述稳定剂为蔗糖、甘露醇、明胶、海藻糖、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯20或聚山梨酯80。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述胸腺法新粉末和稳定剂的重量比为50:1-1:200。
7.权利要求1-6任意一项所述制备方法制备的胸腺法新缓释微球。
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