MXPA06008617A - Formulacion solida de accion prolongada que comprende acetato de triptorelina. - Google Patents
Formulacion solida de accion prolongada que comprende acetato de triptorelina.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona en particular con una formulacion solida de liberacion prolongada para la administracion parenteral que comprende: a) acetato de triptorelina, y b) uno o mas excipientes que comprenden un polimero o copolimero de acido lactico y/o acido glicolico o una mezcla de polimeros y/o copolimeros de acido lactico y/o acido glicolico, conteniendo esta formulacion de 10 a 99% en peso de acetato de triptorelina con relacion al peso total de la formulacion y que se obtiene mediante un proceso que comprende la fusion de la mezcla de acetato de triptorelina y excipiente o excipientes durante la extrusion por fusion del acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes, siendo esta formulacion tal que libera el acetato de triptorelina durante un periodo de por lo menos una semana una vez que se administra a un paciente por la ruta parenteral.
Description
FORMULACIÓN SOLIDA DE ACCIÓN PROLONGADA QUE COMPRENDE ACETATO DE TRIPTORELINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objetivo una formulación sólida de liberación prolongada para la administración parenteral que comprende acetato de triptorelina. La triptorelina (también conocida bajo la designación
[D-Trp6] LHRH) es un' análogo de la hormona LHRH. Este decapéptido destinado para tratar, particularmente, el cáncer de . próstata o la endometriosis, se usa actualmente como principio activo del medicamento Decapeptyl® (también llamado
Diphereline® en algunos paises) . El solicitante ya habla descrito, en la solicitud de patente PCT WO 98/24504, una formulación sólida de liberación prolongada para la administración parenteral que comprende una mezcla homogénea de un principio activo (particularmente una sal de triptorelina) en el estado dispersado o no dispersado, que forma una fase continua en la que por lo menos una parte está en contacto directo con la superficie de intercambio de la formulación y del medio biológico exterior, y un excipiente biocompatible biodegradable (en particular un polímero o copolimero de ácido láctico y/o glicólico o una mezcla de polímeros y/o copolimeros del ácido láctico y/o glicólico) , en la que la cantidad de principio activo es de REF.: 174455 por lo menos 50% en peso con relación al peso total de la formulación, y que tiene un perfil de liberación independiente de la composición del excipiente, del peso molecular del excipiente o de la relación ponderal de principio activo/excipiente, siendo el perfil de liberación, de manera esencial, dependiente de la cantidad total de principio activo presente en la formulación. El solicitante en el presente ha descubierto que las propiedades de estas formulaciones prolongadas podían aún ser mejoradas por el acetato de triptorelina. En particular, el solicitante ha desarrollado formulaciones de liberación prolongada de acetato de triptorelina cuyo pico inicial de liberación también se reduce con relación a las formulaciones estándares tal como las descritas en la solicitud de patente PCT WO 98/24504. El solicitante ha descubierto igualmente las condiciones de fabricación, de acuerdo con un procedimiento ventajoso, que permite la obtención de algunas de las formulaciones de liberación prolongada. De hecho, una formulación de acuerdo con la invención no presenta tal pico inicial de liberación aislado sino una liberación máxima al inicio que se estabiliza regularmente hacia el perfil de liberación prolongada (nivel circulante) necesario y suficiente . La continuidad en la dosis de triptoreliiia liberada representa una ventaja importante de este tipo de formulación ya que de esta manera la circulación de la dosis en el paciente puede mantenerse a. niveles suficientes para obtener un efecto terapéutico y, permanecerá la concentración de triptorelina circulante gracias a inyecciones repetidas a intervalos regulares y con un perfil de liberación sin un pico inicial y sin depresiones, mayores que o iguales a los requerimientos del tratamiento. De esta manera, el solicitante ha descubierto que el uso de las formulaciones que tienen estas características del perfil de liberación hacen posible aumentar los intervalos de tratamiento y reducir la dosis total con menores concentraciones circulantes del ingrediente activo que las usadas hasta la fecha; llegando, de esta manera, más cerca de las dosis terapéuticas mínimas, lo que permite ahorros considerables en el ingrediente activo y, por lo tanto, una formulación para el mismo tratamiento. Por lo tanto, un objetivo de la invención es una formulación de liberación prolongada sólida para la administración parenteral, que comprende: a) acetato de triptorelina, y b) uno o más excipientes que comprenden un polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o una mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico, conteniendo esta formulación 10 a 99% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación y que se obtiene mediante un proceso que comprende la fusión de la mezcla de acetato de triptorelina y excipiente o excipientes durante la extrusión por fusión del acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes, siendo esta formulación tal que libera el acetato de triptorelina durante un periodo de por lo menos una semana una vez que se administra a un paciente por la ruta parenteral . De preferencia, una formulación de acuerdo con la invención, una vez que se administra a un paciente por la ruta parenteral, liberará el acetato de triptorelina a una dosis efectiva durante un periodo de por lo menos 14 días (más preferentemente durante un periodo de por lo menos 28 ó 30 días, y aún más preferentemente durante un periodo de por lo menos 60, 90, 120 o aún 180 ó 360 días) . __ De acuerdo con la invención, la formulación de liberación prolongada sólida comprenderá de preferencia 20 a 90%, más preferentemente 25 a 80% y aún más preferentemente 30 a 70% en peso de acetato de triptorelina con respecto al peso total de la composición. En particular, la formulación de liberación prolongada sólida de la invención puede comprender 35 a 55% en peso de acetato de- triptorelina con relación al peso total de la formulación. De preferencia, la fusión de la mezcla del acetato de triptorelina y el excipiente o excipientes se lleva a cabo al mismo tiempo que la extrusión de la mezcla, lo que conduce a la formulación de liberación prolongada de la invención. De preferencia, cuando comprende más de 35% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación, la formulación es tal que libera en menos de una semana (y de preferencia, en menos de 48 horas) virtualmente todo el acetato de triptorelina que contiene en 500 ml de una solución acuosa de pH 6.0 que contiene 0.9% en peso de cloruro de sodio y se mantiene bajo agitación a una velocidad de 25 rpm a una temperatura comprendida entre 25 y 37°C, de preferencia entre 30 y 37°C ky particularmente . a aproximadamente 30°C, pero también tal que libera el acetato de triptorelina durante un periodo de por lo menos una semana una vez que se administra a un paciente por la ruta parenteral, y_ se_ caracteriza además porque la cantidad de agua residual en la mezcla de la sal de triptorelina con los excipientes incorporados en la formulación de liberación prolongada no excederá 8% en peso de agua con relación al peso total de la mezcla. Por acetato de triptorelina, a menos que se especifique lo contrario, se entiende en la presente solicitud más de 95% en peso de acetato de triptorelina puro, y de preferencia, más de 97 ó 98% puro expresado en peso de acetato de triptorelina. Esto corresponde respectivamente a un porcentaje del orden de aproximadamente 80, 84 u 85% en peso de péptido. Por virtualmente todo el acetato de triptorelina se entiende más de 80% de la cantidad inicial de acetato de triptorelina, y más preferentemente más de 90 o aún más de 95% de esta cantidad. De acuerdo con una variante de la invención, la cantidad de acetato de triptorelina es de por lo menos 55% o aun 60% en peso con relación al peso total de la formulación, y más preferentemente por lo menos 70% o aun 75% en peso con relación al peso total de la formulación. Además, todavía de acuerdo con esta variante de la invención, la cantidad de polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o una mezcla de polímeros y/o copolímeros del ácido láctico y/o ácido glicólico es de preferencia de por lo menos 20% en peso con relación al peso total de la formulación, y más preferentemente, por lo menos 25% o aun 30% en peso con relación al peso total de la formulación. De acuerdo con otra variante de la invención, la cantidad de acetato de triptorelina es 35 a 55% (y más preferentemente 35 a 50%) en peso con relación al peso total de la formulación. De acuerdo con la invención, el polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o la mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico es de preferencia un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico o una mezcla de estos copolímeros . Todos los tipos de los copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) pueden usarse para las composiciones de acuerdo con la invención, y en particular un PLGA 50-50 (es decir, un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) que comprende 50% de unidades derivadas del ácido láctico y 50% de unidades derivadas del ácido glicólico) , un PLGA" 75-25 (es decir, un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) que comprende 75% de unidades derivadas del ácido láctico y 25% de unidades derivadas del ácido glicólico) , un PLGA 80-20 (es decir, un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) que comprende 80% de unidades derivadas del ácido láctico y 20% de unidades derivadas del ácido glicólico) , o también un PLGA 85-15 (es decir, un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico
(PLGA) que comprende 85% de unidades derivadas del ácido láctico y 15% de unidades derivadas del ácido glicólico) . En general, se prefiere usar las formulaciones sólidas de liberación prolongada de la invención PLGAs que comprenden 50% a 85% de unidades derivadas del ácido láctico y 15% a 50% de unidades derivadas del ácido glicólico, en particular PLGAs que comprenden 70% a 85% de unidades derivadas del ácido láctico y 15% a 30% de unidades derivadas del ácido glicólico, y en particular un PLGA que comprende aproximadamente 75% de unidades derivadas del ácido láctico y aproximadamente 25% de unidades derivadas del ácido glicólico (es decir, un PLGA de aproximadamente 75-25) . Estos PLGAs poseerán una cadena más o menos corta como una función del periodo de liberación del ingrediente activo buscado. Además, es posible usar polímeros de ácido láctico puros (PLA) , en particular para las formas destinadas para obtener una liberación durante un periodo de más de 3 meses. Estos polímeros o- copolímeros se usan de preferencia en una forma que se purifica o está desprovista de la fracción del monómero residual. Los polímeros o copolímeros de este tipo, por ejemplo, se describen en la patente U.S. 4,728,721.
Cuando el polímero o copolímero del ácido láctico y/o ácido glicólico o la mezcla de los polímeros y/o copolímeros del ácido láctico y/o ácido glicólico comprende un PLGA, el último tendrá de preferencia una masa molecular de por lo menos 60 , 000 g/mol, más preferentemente por lo menos 75,000 o aun 90,000 ó 95,000 g/mol (y en particular, aproximadamente 100,000 g/mol). Cuando el polímero o copolímero del ácido láctico y/o ácido glicólico o la mezcla de los polímeros y/o copolimeros del ácido láctico y/o ácido glicólíco comprende un PLA, la última tendrá de preferencia una masa molecular comprendida entre 15,000 ó 20,000 y 30,000 ó 40,000 g/mol (en particular, aproximadamente 25,000 g/mol). Las formulaciones de liberación prolongada de acuerdo con la invención permiten el uso de una amplia variedad de polímeros en particular con resultados favorables antes o después de la radioesterilización, a pesar del cambio en el peso molecular, permitiendo por lo tanto, por ejemplo, una preparación aséptica o irradiada gama. Como una función del polímero o copolímero usado y su peso molecular, puede ser útil adicionar un pequeño porcentaje de PLGA de bajo peso molecular (por ejemplo 2,000 a 6,000 g/mol) para reducir la temperatura de extrusión, aumentar la plasticidad o el carácter hidrofílico capaz de fomentar el control de liberación prolongada rápido por el rearreglo. Este pequeño porcentaje está comprendido de preferencia entre 0 y 5%, más preferentemente entre o y 2% y más preferentemente entre 0 y 1%. De preferencia, aún de acuerdo con la variante de la invención de acuerdo con la cual la formulación comprende más de 50% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación, la mezcla de acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes de polímero o copolímero, se seca previamente, de modo que su contenido de agua no excede 8% en peso (de preferencia 4 ó 5% y más particularmente 2%) . El proceso de producción preferido de acuerdo con la invención comprende el mezclado bajo condiciones secas de la sal de triptorelina en proporciones que pueden oscilar hasta más de 50% con el excipiente o excipientes de polímero o copolímero. La mezcla después se compacta y se granula bajo condiciones secas a una temperatura menor o igual a 25°C. La mezcla después se seca para tener una humedad residual que no excede 8% y de preferencia, menor de 4 ó 5% o también aproximadamente igual a 2%. La mezcla después se lleva a su temperatura de fusión directa y rápidamente durante el proceso de extrusión. La mezcla de acetato de triptorelina con el polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o la mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico después está en el estado fundido. De esta manera, esta mezcla se alimenta en un tornillo de extrusión de acuerdo con un proceso, de modo que se reduce el tiempo tomado por la licuefacción-fusión de la mezcla y el tránsito hasta la boquilla de extrusión y es menor de 30 minutos y de . preferencia menor de 15 minutos . De acuerdo con esta variante ventajosa del proceso de producción, la operación se lleva a cabo sin pretratamiento de la mezcla usando solventes acuosos u orgánicos y/o sin liofilización de las' mezclas y sin un precalentamiento distinto para la compresión antes de la extrusión, lo que hace posible controlar, si es apropiado, el bajo estado de hidratación de esta mezcla y extrudirla a temperaturas que pueden estar por encima de 100°C sin degradación del ingrediente activo, durante periodos de calentamiento cortos menores de 15 minutos, comprendidos de preferencia entre 5 y 10 minutos. Este proceso de producción evita el uso de un vehículo o solvente de producción para que se elimine subsecuentemente. La mezcla sólida del polvo de acetato de triptorelina y el polímero (s) o copolímero (s) de ácido y/o ácido glicólico puede fundirse a una temperatura suficiente para obtener un estado no sólido de los dos constituyentes que después se mezclarán y extrudirán o moldearán antes de disminuir la temperatura y regresar el arreglo al estado sólido. En particular, cuando el excipiente es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) que comprende aproximadamente 75 a 85% de unidades derivadas del ácido láctico y aproximadamente 15 a 25% de unidades derivadas del ácido glicólico (es decir, un PLGA de aproximadamente 75-25 o aproximadamente 85-15) de aproximadamente 1.1 a 1.6 dl/g de viscosidad medida en hexafluoroisopropanol (HFIP) , el acetato de triptorelina debería formarse de preferencia a temperaturas comprendidas entre 110 y 160°C, y más preferentemente entre 125°C y 150°C o aún entre 137 y 145°C, por ejemplo a aproximadamente 143 °C. Es muy importante observar que a esta temperatura el péptido se funde, lo cual no fue el caso con los procesos conocidos de la técnica anterior y, en particular, con el descrito en la patente francesa 2,650,182 (Debiopharm) . El hecho de ser capaz de operar a una temperatura a la que el péptido se funde es inesperado ya que pudo haber sido temeroso que el péptido se degradara a esta temperatura, lo cual no es el caso. Este estado fundido o licuado del péptido en el polímero es lo que permite su mezclado sin tener que recurrir, como en el estado de la técnica, a pretratamientos costosos usando los vehículos de producción que deben eliminarse subsecuentemente . Por supuesto, esta temperatura puede adaptarse como una función del polímero o copolímero usado; por ejemplo, será de aproximadamente 10°C menor en el caso de un PLGA de aproximadamente 50:50 o aproximadamente 10°C mayor para un
PLGA 75-25 con una mayor viscosidad. Con respecto a la humedad residual en la mezcla de la sal de triptorelina y el o los polímeros y/o copolímeros incorporados en la formulación de liberación prolongada, el último es de preferencia menor o igual a 4 ó 5% (más preferentemente menor o igual a aproximadamente 2%) en peso de agua con relación al peso total. En particular, está comprendido entre 1.5 y 2.5% en peso de agua con relación al peso total, y más preferentemente entre 1.8 y 2.2% en peso de agua con relación al peso total (por ejemplo, aproximadamente 2% en peso de agua con relación al peso total) . El solicitante ha observado que estas proporciones para la humedad residual hacen posible obtener resultados ventajosos, en particular con respecto a la humedad en el estado fundido, y obtener una liberación sin un pico inicial y de acuerdo con las dosis terapéuticas buscadas con el tiempo. Esta reducción del pico de liberación también conduce a una extensión del periodo de liberación con relación a una cantidad dada de la sal de triptorelina incorporada en la formulación de liberación prolongada. De esta manera, es posible obtener una liberación de la sal de triptorelina durante un periodo de más de 15, 30, 60, 90 o aun 120 ó 180 días, " mientras que se usan cantidades pequeñas
(relativamente) de la sal de triptorelina. De esta manera, las formulaciones de liberación prolongada de acuerdo con la invención tendrán comparativamente un volumen más pequeño que anteriormente, lo que reducirá el malestar experimentado por el paciente durante su inyección. De esta manera, es posible de acuerdo con la invención, producir formulaciones de acetato de triptorelina usadas para el cáncer de próstata, que ya no tienen, como una función del periodo de acción, una dosis mensual promedio de 3 mg sino, por ejemplo, una dosis mensual promedio de 2.5 mg o aun 2 mg o también 1 mg. Por lo tanto, la invención también se relaciona, en general, con las formulaciones de acetato de triptorelina que comprenden un excipiente polimérico (en particular un PLGA) o una mezcla de excipientes poliméricos, siendo estas formulaciones capaces de liberar, a una dosis que es efectiva en el tratamiento del cáncer de próstata y durante un periodo de por- lo menos un mes, el acetato de triptqrelina en el organismo de los pacientes a quienes se administran, conteniendo las formulaciones 1 a 2 mg (y en particular aproximadamente 1.5 mg) de acetato de triptorelina por mes liberado a una dosis efectiva de acetato de triptorelina. Por ejemplo, en una formulación de acuerdo con la invención, las formulaciones por mes pueden contener del orden de 1.5 mg de ingrediente activo, tal como acetato de triptorelina, las composiciones visualizadas para la liberación de 4 meses pueden contener del orden de 1.5 mg/mes de ingrediente activo (es decir, aproximadamente 6 mg) y las composiciones visualizadas durante un periodo de tratamiento de 6 meses pueden contener del orden de 1.5 a 2 mg/mes (es decir, aproximadamente 9 a 12 mg) . Para conservar estas condiciones, puede ser necesario manipular el polvo, ya sea en un ambiente controlado (cerrado) (bajo un flujo de aire seco o de nitrógeno) , o bajo una fuente de calor manteniendo o reduciendo la humedad del ambiente (luz visible o IR) . En el caso de la extrusión, este arreglo a alta temperatura • puede producir la forma deseada directamente gracias a la mezcla del tornillo y el diámetro de la boquilla de extrusión.
También es posible llevar a cabo el monitoreo de la forma sólida y en particular de su diámetro gracias a una máquina de extrusión que regula el diámetro del extruido. En este caso y de acuerdo con el diámetro deseado, la máquina de extrusión puede operar a temperatura ambiente a la' salida del extrusor. El extruido también puede pasar a través de una cámara controlada de manera termostática a una alta temperatura, igual, o menor que la temperatura de extrusión para permitir una mayor extrusión y, en particular, obtener diámetros muy pequeños (por ejemplo, menores de 0.1 mm o también menores de 0.05 mm) . Este extruido continuo después ' puede cortarse al tamaño
(superficie de intercambio) ofreciendo el perfil de liberación deseado, por ejemplo por criotrituración. La dosis deseada puede obtenerse e inyectarse en la forma de uno o más granulos o en la forma de un polvo microgranulado y calibrado . Dependiendo de la forma, la dosis y el perfil de liberación deseado, este proceso de producción también puede aplicarse a formas con cargas pequeñas de ingrediente activo, menores de 20%, en particular comprendidas entre 0.5 y 10% o cargas mayores, mayores de 50% y en particular comprendidas entre 60 y 80%. Las indicaciones dadas anteriormente en términos de la humedad residual y la cantidad de ingrediente activo así como por ejemplo de la naturaleza del polímero, pueden aplicarse a las composiciones que tienen cargas menores de 50% así como las que tienen cargas mayores que este valor. Las adaptaciones necesarias están dentro del alcance del experimentado en la técnica considerando las indicaciones dadas anteriormente, así como en los ejemplos de producción.
Por lo tanto, estas pueden ser una o más formas sólidas con una longitud que puede ser mayor de 1 cm o menor de 0.1 mm, de acuerdo al caso, e inyectarse ya sea como un implante o en la forma de una suspensión. Para obtener las formas dispersadas, extruidas a una alta temperatura y con un diámetro pequeño, también es posible usar una boquilla de extrusión con varios canales, lo que permite la salida en paralelo de varios extruidos del mismo tornillo. Estos hilos extruidos con un diámetro pequeño
(menor de 0.1 mm) pueden cortarse mecánicamente a longitudes regulares (por ejemplo, 0.05 mm) o también crio-triturarse a una baja temperatura (nitrógeno líquido) de acuerdo con los puntos de fractura para obtener las formas dispersadas . Además de estas técnicas que se relacionan con la temperatura, es posible obtener estas formas dispersadas usando soluciones que toman ventaja de la solubilidad considerable de la sal de triptorelina y una pequeña cantidad del polímero necesitada por las formulaciones de liberación prolongada de acuerdo con la invención, al grado de que la dosis mensual se reduce y/o se aumenta la carga del ingrediente activo. Estas soluciones pueden prepararse en solventes orgánicos miscibles en agua (por ejemplo, en ácido acético) o también -en fluidos supercríticos (por ejemplo en C02 en el estado supercrítico) . Estas mezclas en solución después se secan o se liofilizan, después se tratan en extrusión o se nebulizan directamente, opcionalmente bajo presión. Con respecto al proceso de preparación de un microimplante de acuerdo con la invención, si se ha mencionado anteriormente que el proceso preferido comprendió el "mezclado bajo condiciones secas de la sal de triptorelina con el excipiente o excipientes de polímero o copolímero antes de compactar y granular bajo condiciones secas, los métodos alternativos satisf ctorios consistirán en omitir el compactado o llevar a cabo este compactado por medio de una primera extrusión antes de usar la mezcla obtenida para una extrusión bajo las condiciones de temperatura descritas anteriormente . De acuerdo con una variante preferida de la invención, la formulación sólida de liberación prolongada se presenta en la forma de un microimplante, es decir, un cilindro con un diámetro pequeño (menor de 1.5, 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0.25 o incluso 0.1 mm) y unos cuantos mm de longitud, siendo la longitud comprendida de preferencia entre 5 y 50 mm (más preferentemente entre 10 y 30 ó 40 mm) . De preferencia, el cilindro tendrá una relación de diámetro/longitud por lo menos igual a 10, y más preferentemente por lo menos igual a 12, o aun por lo menos igual a 15 ó 20.
En particular: Cuando el excipiente usado es un PLGA de aproximadamente 75-25 con una masa molecular de aproximadamente 100 , 000 g/mol, el microimplante de acuerdo con la invención puede tener, por ejemplo, un diámetro de 0.8 a 0.9 mm y comprender 70% en peso de la sal de triptorelina y 30% en peso de PLGA de aproximadamente 75-25. En tal caso, el microimplante de acuerdo con la invención tendrá un peso proporcional al periodo de liberación buscado, es decir, aproximadamente 4.6 a 5.6 mg durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 mes o aproximadamente 13.7 a 16.7 mg durante un periodo de liberación de aproximadamente 3 meses . También es posible usar en la presente el perfil de liberación de acuerdo con la invención para producir microimplantes de sólo 15.2 a 18.5 mg durante un periodo de liberación de aproximadamente 4 meses o también microimplantes de 18.2 a 22.2 mg durante un periodo de liberación de aproximadamente 6 meses o incluso microimplantes más pequeños, que corresponden a las dosis mensuales promedio de triptorelina menores de 2 mg.
Cuando el excipiente usado es un PLGA de aproximadamente 85-15 con una viscosidad comprendida entre 1.2 y 1.6 dl/g en HFIP, el microimplante de acuerdo con la invención puede tener, por ejemplo, un diámetro de 0.8 a 0.9 mm y comprender aproximadamente 36% en peso de la sal de triptorelina y aproximadamente 64% en peso de PLGA de aproximadamente 85-15. Durante un periodo de liberación de aproximadamente 4 meses, este microimplante puede contener, en particular, aproximadamente 2.16 mg de acetato de triptorelina y aproximadamente 3.84 mg de PLGA de aproximadamente 85-15. Por supuesto, una persona experimentada en la técnica puede elegir el uso de polímeros o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico o también una mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico, o tener otras proporciones de la sal' de triptorelina y PLGA; en este caso, la masa molecular del PLGA y el peso de los microimplantes será adaptado para obtener el efecto deseado.
Por lo tanto, un objetivo de la invención es también un método para el tratamiento de un paciente que necesita la administración regular de un análogo de LHRH, el método consiste de la inyección e implantación en este paciente de una formulación sólida de liberación prolongada de acuerdo con la invención, ya sea en dosis mensuales usadas por lo regular para el análogo de LHRH, o a dosis menores hecho posible mediante la formulación y su perfil de administración. De acuerdo con el tamaño de la formulación obtenida, el médico o veterinario de atención pueden usar los dispositivos de inyección, tales como los descritos en la Solicitud del
PCT WO 98/24504 o jeringas de tamaño estándar para llevar a cabo la administración. El término "aproximadamente" se refiere a un intervalo alrededor del valor considerado. Como se usa en la presente Solicitud, "aproximadamente X" significa un intervalo de X menos 10% de X a X más 10% de X, y. de preferencia un intervalo de X menos 5% de X a X más 5% de X. Si es una cuestión más específicamente 'de intervalos de temperatura, "aproximadamente Y°C" después se refiere a un intervalo de Y menos 10 °C a Y más 10°C, y de preferencia un intervalo de Y menos 5°C a Y más 5°C. A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un especialista ordinario en el campo al que pertenece esta invención. De manera similar, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan a manera de referencia. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deberían considerarse en ningún caso como una limitante del alcance de la invención.
EJEMPLOS Procedimiento general para la preparación de formulaciones de los ejemplos Por un lado, el polímero o copolímero y el acetato de triptorelina por otro lado se pesan, después se mezclan sus polvos usando un dispositivo Turbula T2C INS4586 (velocidad de rotación 42 rpm) y se transforman (por compresión o compactacíón) a granulos, el tamaño de los cuales no excede 1.4 ó 1.5 mm (el control se asegura por cribado). El contenido de agua presente en los granulos se determina en una muestra después se aplica al nivel deseado mediante el secado al vacío a temperatura ambiente. Los granulos secos después se someten a un proceso de extrusión por fusión a una velocidad de 10 rpm (extrusor Scamex de 8/12 mm (Scamia) ) , mientras que la temperatura durante este proceso se mantiene a la temperatura deseada (para el caso particular de los implantes que comprenden por lo menos 50% de acetato de triptorelina) . Se usan dos dispositivos para llevar a cabo la extrusión por fusión; sus características se muestran en la siguiente tabla. Después del análisis químico, el extruido se corta manualmente en implantes que después se y-irradian (25 Gy) .
Los implantes después están listos para cargarse en los dispositivos de inyección.
Ejemplo 1; Un implante de 5.9 mg, que mide 0.85 mm de diámetro y aproximadamente 28 mm de longitud y que comprende 36% en peso de acetato de triptorelina (pureza =98.5%) y 64% en peso de PLGA 85:15, (Boehringer Ingelheim; índice de viscosidad VI en hexafluoroisopropanol: 1.2 dl/g = VI < 1.6 dl/g), se produce de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente .
Ejemplo 2: Un implante de 6.01 mg, que mide 0.85 mm de diámetro y aproximadamente 27 mm de longitud y que comprende 36% en peso de acetato de triptorelina (pureza =97.5%) y 64% en peso de
PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; índice de viscosidad VI en hexafluoroisopropanol: 1.2 dl/g = VI < 1.6 dl/g), se produce de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
Ejemplo 3; Un implante de 7.5 mg, que mide 0.85 mm de diámetro y aproximadamente 25 mm de longitud y que comprende 50% en peso de acetato de triptorelina (pureza =98.5%) y 50% en peso de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; índice de viscosidad VI en hexafluoroisopropanol: 1.2 dl/g = VI = 1.6 dl/g), se produce de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente . Ejemplo 4; Un implante de 16.2 mg, que mide 0.85 mm de diámetro y aproximadamente 20 mm de longitud y que comprende 56% en peso de acetato de triptorelina (pureza =98.5%) y 50% en peso de PLGA 75:25 (índice de viscosidad VI en hexafluoroisopropanol: VI = 0.95 dl/g), se produce de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Durante la extrusión por fusión, la temperatura se mantiene a 144-147°C.
Ejemplo 5: Un implante de 9.1 mg, que mide 0.85 mm de diámetro y aproximadamente 22 mm de longitud y que comprende 65% en peso de acetato de triptorelina (pureza =97.5%) y 35% en peso de PLGA 75:25 (índice de viscosidad VI en hexafluoroisopropanol: VI = 0.95 dl/g) , se produce de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Durante la extrusión por fusión, la temperatura se mantiene a 144-147°C.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LAS FORMULACIONES DE LA
INVENCIÓN: Por un lado los implantes de acuerdo con el Ejemplo 4 se administraron por la ruta intra-muscular a perros Beagle (que pesan aproximadamente 12 kg) en un músculo de la pata trasera y por otro lado a humanos . En los perros , una prueba de plasma reveló que el nivel de triptorelina permaneció constantemente por encima de 0.1 ng/ml durante un periodo de más de 80 días, mientras que el nivel de testosterona medido fue constantemente menor que el nivel de castración (0.24 ng/1) entre el día 21ero y el día 113ero después de la administración del implante; en los humanos, el nivel de triptorelina permaneció constantemente por encima de 0.03 ng/ml durante un periodo de más de 112 días, mientras, que el nivel de testosterona medido fue constantemente menor que el nivel de castración (0.50 ng/1) entre el día 15o y el día 105to después de la administración del implante. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. -Formulación sólida de liberación prolongada para la administración parenteral, caracterizada porgue comprende: a) acetato de triptorelina, y b) uno o más excipientes que comprenden un polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o una mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico, conteniendo esta formulación 10 a 99% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación y que se obtiene mediante un proceso que comprende la fusión de la mezcla de acetato de triptorelina y excipiente o excipientes durante la extrusión por fusión del acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes, siendo esta formulación tal que libera el acetato de triptorelina durante un periodo de por lo menos una semana una vez que se administra a un paciente por la ruta parenteral.
- 2. La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque libera el acetato de triptorelina en una dosis efectiva durante un periodo de por lo menos 14 días .
- 3. La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque libera el acetato de triptorelina en una dosis efectiva durante un periodo de por lo menos 28 días.
- 4. La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque libera el acetato de triptorelina en una dosis efectiva durante un periodo de por lo menos 90 días.
- 5. La formulación de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 20 a 90% en peso de acetato de tripto-relina con relación al peso total de la formulación.
- 6. La formulación de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 30 a 70% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación.
- 7. La formulación de liberación prolongada de conformidad . con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero o copolímero de ácido láctico y/o ácido glicólico o la mezcla de polímeros y/o copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico o una mezcla de estos copolímeros .
- 8. La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el copolímero o copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico son copolímeros que comprenden 50% a 85% de unidades derivadas del ácido láctico y 15% a 50% de unidades derivadas del ácido glicólico.
- 9. La formulación de . liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende más de 35% en peso de acetato de triptorelina con relación al peso total de la formulación y porque la mezcla de acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes de polímero o copolímero se ha secado antes de la extrusión por fusión, de modo que su contenido de agua no excede 8% en peso.
- 10. La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende la mezcla de acetato de triptorelina con el excipiente o excipientes de polímero o copolímero se ha secado antes de la extrusión por fusión, de modo que su contenido de agua no excede 4% en peso.
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