EP1722820A1 - Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline - Google Patents

Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline

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EP1722820A1
EP1722820A1 EP05717551A EP05717551A EP1722820A1 EP 1722820 A1 EP1722820 A1 EP 1722820A1 EP 05717551 A EP05717551 A EP 05717551A EP 05717551 A EP05717551 A EP 05717551A EP 1722820 A1 EP1722820 A1 EP 1722820A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
triptorelin acetate
formulation
weight
mixture
triptorelin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05717551A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Roland Cherif-Cheikh
Francesc Navarro Pujol
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP1722820A1 publication Critical patent/EP1722820A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the subject of the present invention is a solid depot formulation for parenteral administration comprising triptorelin acetate.
  • Triptorelin (also known as [D-Trp 6 ] LHRH) is an analogue of the hormone LHRH.
  • This decapeptide intended to treat, in particular, prostate cancer or endometriosis, is currently used as active ingredient of the drug Decapeptyl ® (also called Diphereline ® in certain countries).
  • a solid retardation formulation for parenteral administration comprising a homogeneous mixture of an active principle (in particular a triptorelin salt) in the dispersed or non-dispersed state forming a continuous phase at least part of which is in direct contact with the exchange surface of the formulation and of the external biological medium, and of a biocompatible, biodegradable excipient (in particular a polymer or copolymer of lactic and / or glycolic acid or a mixture of polymers and / or copolymers of lactic and / or glycolic acid), in which the amount of active principle is at least 50% by weight relative to the total weight of the formulation, and having a release profile independent of the composition of the excipient, the molecular weight of the excipient or the active ingredient / excipient weight ratio, the release profile being essentially exclusively dependent on the quantity Total active principle present in the formulation.
  • an active principle in particular a triptorelin salt
  • a biocompatible, biodegradable excipient in particular a polymer or copo
  • the Applicant has also discovered manufacturing conditions, according to an advantageous process, allowing some of said delay formulations to be obtained.
  • a formulation according to the invention does not present such an initial isolated release peak but rather a maximum release at the start which stabilizes regularly towards the delay profile (circulating rate) necessary and sufficient.
  • Continuity in the dose of triptorelin delivered represents an important advantage of this type of formulation because the circulating dose in the patient can thus be maintained at levels sufficient to obtain a therapeutic effect and the concentration of circulating triptorelin will remain, thanks to repeated injections at regular intervals and to a release profile without initial peak and without trough, greater than or equal treatment needs.
  • the subject of the invention is therefore a solid retardation formulation for parenteral administration comprising: a) triptorelin acetate, and b) one or more excipients comprising a polymer or copolymer of lactic acid and / or glycolic acid or a mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid, said formulation containing from 10 to 99% of triptorelin acetate by weight relative to the total weight of the formulation and being obtained by a process comprising fusion of the mixture of triptorelin acetate and of the excipient (s) during the fusion-extrusion of triptorelin acetate with the excipient (s), said formulation being such that it releases triptorelin acetate over a period of at least one week when administered parenterally to a patient.
  • a formulation according to the invention once administered to a patient by the parenteral route, will release triptorelin acetate at an effective dose for a period of at least 14 days (more preferably over a period of at least 28 or 30 days, and even more preferably over a period of at least 60, 90, 120 or even 180 or 360 days).
  • the solid retardation formulation will preferably comprise from 20 to 90%, more preferably from 25 to 80% and even more preferably from 30 to 70% by weight of triptorelin acetate relative to the total weight of the formulation.
  • the solid retardation formulation of the invention may comprise from 35 to 55% by weight of triptorelin acetate relative to the total weight of the formulation.
  • the melting of the mixture of triptorelin acetate and of the excipient (s) takes place at the same time as the extrusion of said mixture leading to the retard formulation of the invention.
  • said formulation when it comprises more than 35% of triptorelin acetate by weight relative to the total weight of the formulation, said formulation will be such that it releases in less than a week (and preferably in less than 48 hours ) almost all of the triptorelin acetate it contains in 500 ml of an aqueous solution at pH 6.0 containing 0.9% by weight sodium chloride and kept stirring at a speed of 25 rpm at a temperature between 25 and 37 ° C, preferably between 30 and 37 ° C and particularly at around 30 ° C, but also such that it releases triptorelin acetate over a period of at least one week once administered parenterally to a patient, and will be further characterized in that the amount of residual water in the triptorelin salt mixture of excipients incorporated in said depot formulation will not exceed 8% by weight of water per relative to the total weight of said mixture.
  • triptorelin acetate when it is not given more precision, is meant in the present application triptorelin acetate pure at more than 95% by weight, and preferably pure at more than 97 or 98% expressed by weight of triptorelin acetate. This corresponds respectively to a percentage of the order of about 80, 84 or 85% by weight of peptide.
  • triptorelin acetate By almost all of the triptorelin acetate is meant more than 80% of the initial amount of triptorelin acetate, and more preferably more than 90 or even 95% of this amount.
  • the amount of triptorelin acetate will be at least 55% or even 60% by weight relative to the total weight of the formulation, and more preferably at least 70% or even 75% by weight. weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of polymer or copolymer of lactic acid and / or glycolic acid or a mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid will be preferably at least 20% by weight relative to the total weight of the formulation, and more preferably at least 25% or even 30% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of triptorelin acetate will be 35 to 55% (and more preferably 35 to 50%) by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the polymer or copolymer of lactic acid and / or glycolic acid or the mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid will preferably be a copolymer of lactic acid and glycolic acid or a mixture of such copolymers.
  • lactic acid and glycolic acid copolymers may be used for the compositions according to the invention, and in particular a PLGA 50-50 (ie a copolymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA) ) comprising 50% of units derived from lactic acid and 50% of units derived from glycolic acid), a PLGA 75-25 (ie a copolymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA) comprising 75 % of units derived from lactic acid and 25% of units derived from glycolic acid), a PLGA 80-20 (ie a copolymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA) comprising 80% of units derived from lactic acid and 20% units derived from glycolic acid) or a PLGA 85-15 (ie a copolymer of lactic acid and glycolic acid (PLGA) comprising 85% units derived lactic acid and 15% units derived from glycolic acid).
  • PLGA 50-50 ie a copolymer of lactic acid and glycolic acid (
  • PLGAs comprising from 50% to 85% of units derived from lactic acid and from 15% to 50% of units derived from glycolic acid, in particular PLGA comprising from 70% to 85% of units derived from lactic acid and from 15% to 30% of units derived from glycolic acid, and in particular a PLGA comprising approximately 75% of units derived from lactic acid and approximately 25% units derived from glycolic acid (ie a PLGA approximately 75-25).
  • Said PLGAs will have a more or less short chain depending on the duration of release of the active ingredient sought.
  • polymers of pure lactic acid (PLA) in particular for the forms intended to obtain a release over a period greater than 3 months.
  • Said polymers or copolymers will preferably be used in a purified form or free of the residual monomer fraction.
  • Polymers or copolymers of this type are for example described in US Pat. No. 4,728,721.
  • the polymer or copolymer of lactic acid and / or glycolic acid or the mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid will comprise a PLGA
  • the latter will preferably have a molecular mass d '' at least 60,000 g / mol, more preferably at least 75,000 or even 90,000 or 95,000 g / mol (and in particular approximately 100,000 g / mol).
  • the polymer or copolymer of lactic acid and / or glycolic acid or the mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid will comprise a PLA
  • the latter will preferably have a molecular weight between 15,000 or 20,000 and 30,000 or 40,000 g / mol (in particular approximately 25,000 g / mol)
  • the delay formulations according to the invention allow the use of a wide variety of polymers with in particular favorable results before or after radiosterilization despite the change in molecular weight which therefore allow for example an aseptic or gamma-irradiated preparation.
  • PLGA low molecular weight polymer
  • This small percentage will preferably be between 0 and 5%, more preferably between 0 and 2% and more preferably between 0 and 1%.
  • the mixture of triptorelin acetate with the polymeric excipient (s) or copolymers will be dried beforehand so that its water content does not exceed 8% by weight (preferably 4 or 5% and very particularly 2%).
  • the preferred manufacturing process according to the invention comprises dry mixing of said triptorelin salt in proportions which can range up to more than 50% with the said polymer or copolymer excipients. Said mixture is then compacted and dry granulated at a temperature less than or equal to 25 ° C. The mixture is then dried so as to have a residual humidity which does not exceed 8% and preferably less than 4 or 5% or even approximately equal to 2%. Said mixture will then be brought to its melting temperature directly and rapidly during the extrusion process.
  • the mixture of triptorelin acetate with the polymer or copolymer of a lactic acid and / or glycolic acid or the mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid will then be in the state molten.
  • Said mixture is thus fed into an extrusion screw according to a process such that the liquefaction-melting time of the mixture and transit to the extrusion nozzle is reduced and less than 30 minutes and preferably less than 15 minutes.
  • the mixture is operated without pretreatment using aqueous or organic solvents and / or without lyophilization of the mixtures and without separate preheating for compression before extrusion, which allows to control if necessary the low state of hydration of said mixture and to extradite at temperatures which may be higher than 100 ° C. without degradation of the active principle, over short heating times, less than 15 minutes, preferably between 5 and 10 minutes.
  • the solid powder mixture of triptorelin acetate and polymer (s) or copolymer (s) of lactic acid and / or glycolic acid may be melted at a temperature sufficient to obtain a non-solid state of the two constituents and then be mixed then extruded or molded before the temperature drops and the arrangement returns to the solid state.
  • triptorelin acetate should preferably be shaped at temperatures between 110 and 160 ° C, and more preferably between 125 ° C and 150 ° C or even between 137 and 145 ° C, for example at about 143 ° C.
  • This temperature could of course be adapted according to the polymer or copolymer used; it will for example be approximately 10 ° C lower in the case of a PLGA approximately 50:50 or approximately 10 ° C higher for a PLGA 75-25 of higher viscosity.
  • this will preferably be less than or equal to 4 or 5% (more preferably less than or equal to about 2%) by weight of water relative to the total weight.
  • it will be comprised 1.5 and 2.5% by weight of water relative to the total weight, and any preferably between 1.8 and 2.2% by weight of water relative to the total weight (for example approximately 2% by weight of water relative to the total weight).
  • the invention therefore therefore also relates more generally to formulations of triptorelin acetate comprising a polymer excipient (in particular a PLGA) or a mixture of polymer excipients, said formulations being capable of releasing, at an effective dose in the treatment of prostate cancer and over a period of at least one month, triptorelin acetate in the body of the patients to which they are administered, said formulations containing from 1 to 2 mg (and in particular approximately 1.5 mg mg) triptorelin acetate per month of release at an effective dose of triptorelin acetate.
  • a polymer excipient in particular a PLGA
  • a mixture of polymer excipients said formulations being capable of releasing, at an effective dose in the treatment of prostate cancer and over a period of at least one month, triptorelin acetate in the body of the patients to which they are administered, said formulations containing from 1 to 2 mg (and in particular approximately 1.5 mg mg) triptorelin acetate per month of release at an effective dose of
  • monthly formulations could contain of the order of 1.5 mg of active principle such as triptorelin acetate
  • compositions intended for 4 months of salting out could contain of the order of 1 , 5 mg / month of active principle (or approximately 6 mg)
  • compositions intended for a treatment duration of 6 months could contain of the order of 1.5 to 2 mg / month (or approximately 9 to 12 mg).
  • this hot arrangement can give the desired shape directly thanks to the mixing of the screw and the diameter of the extrusion nozzle. It will also be possible to carry out a control of the solid form and in particular of its diameter thanks to a drawing machine regulating the diameter of the extradate.
  • the drawing machine can act at room temperature at the outlet of the extruder.
  • the extradate may also pass through a thermostatically controlled chamber at a high temperature, equal to or lower than the extrusion temperature to allow greater drawing and in particular the obtaining of very small diameters (for example less than 0.1 mm or else less than 0.05 mm).
  • This continuous extradate can then be cut to size (exchange surface) offering the desired release profile, for example by cryogenic grinding.
  • the desired dose can be obtained and injected in the form of one or more pellets or in the form of microgranulated and calibrated powder.
  • this manufacturing process can also be applied to forms with low loads of active principle, less than 20% in particular between 0.5 and 10% or with high loads, greater at 50% and in particular between 60 and 80%.
  • It may thus be one or more solid forms of length which may be greater than 1 cm or less than 0.1 mm, depending on the case and injected either as an implant or as a suspension.
  • extrusion nozzle with several channels allowing in parallel the exit of several extrudates of the same screw.
  • extrusion wires of small diameter can be cut mechanically to regular lengths (for example 0.05 mm) or even cold-cryo-crushed (liquid nitrogen) according to fracture points to obtain scattered forms.
  • solutions can be prepared in organic solvents miscible with water (for example in acetic acid) or in supercritical fluids (for example in CO 2 in the supercritical state). These mixtures in solution will then be dried or lyophilized and then treated by extrusion or directly nebulized, possibly under pressure.
  • the preferred process comprises dry mixing of the triptorelin salt with the said polymer or copolymer excipient (s) before compacting and granulating at dry
  • satisfactory alternative methods will consist in omitting the compaction or in carrying out this compaction by means of a first extrusion before using the mixture obtained for an extrusion under the temperature conditions described above.
  • the solid retardation formulation will be in the form of a microimplant, ie a small diameter cylinder (less than 1.5, 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0 , 25 or even 0.1 mm) and a few mm in length, said length preferably being between 5 and 50 mm (more preferably between 10 and 30 or 40 mm).
  • the cylinder will have a length / diameter ratio at least equal to 10, and more preferably at least equal to 12, or even at least equal to 15 or 20.
  • the microimplant according to the invention may have, for example, a diameter of 0.8 to 0.9 mm and comprise 70% by weight of triptorelin salt and 30% by weight of PLGA about 75-25.
  • the microimplant according to the invention will have a weight proportional to the desired release time, ie approximately 4.6 to 5.6 mg for a release time of approximately 1 month or approximately 13.7 to 16, 7 mg for a release period of approximately 3 months.
  • release profile according to the invention for producing microimplants of only 15.2 to 18.5 mg for a release time of approximately 4 months or else microimplants of 18.2 to 22.2 mg. for a release period of around 6 months or even even smaller microimplants corresponding to average monthly doses of triptorelin less than 2 mg.
  • the microimplant according to the invention may have, for example, a diameter of 0.8 to 0 , 9 mm and comprise approximately 36% by weight of triptorelin salt and about 64% by weight of PLGA about 85-15.
  • a microimplant may in particular contain approximately 2.16 mg of triptorelin acetate and approximately 3.84 mg of PLGA approximately 85-15.
  • a person skilled in the art can of course choose to use other polymers or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid or else a mixture of polymers and / or copolymers of lactic acid and / or glycolic acid. , or to have other proportions of triptorelin salt and PLGA; in this case, he will adapt the molecular weight of the PLGA and the weight of the microimplants to obtain the desired effect.
  • the invention therefore also relates to a method of treatment of a patient in need of regular administration of an LHRH analog, said method consisting in the injection and implantation in this patient of a solid retardation formulation according to the invention.
  • the invention is either at the monthly doses usually used for said LHRH analog, or at lower doses made possible by the formulation and its administration profile.
  • the attending doctor or veterinarian may use injection devices such as those described in PCT application WO 98/24504 or standard size syringes for carrying out the administration.
  • approximately refers to an interval around the value considered.
  • approximately X means a range of X minus 10% of X to X plus 10% of X, and preferably a range of X minus 5% of X to X plus 5% of X
  • approximately Y ° C refers to an interval of Y minus 10 ° C to Y plus 10 ° C, and preferably an interval of Y minus 5 ° C to Y plus 5 ° C.
  • the polymer or copolymer on the one hand and the triptorelin acetate on the other hand are weighed then their powders are mixed using a Turbula T2C L S4586 apparatus (rotation speed 42 rpm) and transformed (by compression or compaction) in granules whose size does not exceed 1.4 or 1.5 mm (control ensured by sieving).
  • the water content present in the granules is determined on a sample and then adjusted to the desired level by drying under vacuum at room temperature.
  • the dried granules are then subjected to a fusion-extrusion process at a speed of 10 revolutions / min (Scamex 8/12 mm extradeuse (Scamia)) while the temperature during this process is maintained at the desired temperature (for the case particularly implants comprising at least 50% triptorelin acetate).
  • Two devices are used to carry out the fusion-extrusion; their characteristics are collated in the table below.
  • the extradate is cut manually into implants which are then ⁇ -irradiated (25 kGy). The implants are then ready to be loaded into injection devices.
  • a 7.5 mg implant measuring 0.85 mm in diameter and approximately 25 mm in length and comprising 50% by weight of triptorelin acetate (purity> 98.5%) and 50% by weight of PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim; viscosity index IN in hexafluoroisopropanol: 1.2 dl / g ⁇ IN ⁇ 1.6 dl / g), is carried out according to the general procedure described above.
  • An implant of 16.2 mg, measuring 0.85 mm in diameter and approximately 20 mm in length and comprising 56% by weight of triptorelin acetate (purity> 98.5%) and 50% by weight of PLGA 75:25 (viscosity index IN in hexafluoroisopropanol: IN 0.95 dl / g), is carried out according to the general procedure described above. During fusion-extrusion, the temperature is maintained at 144-147 ° C.
  • An implant of 9.1 mg, measuring 0.85 mm in diameter and approximately 22 mm in length and comprising 65% by weight of triptorelin acetate (purity> 97.5%) and 35% by weight of PLGA 75:25 (viscosity index IN in hexafluoroisopropanol: IN 0.95 dl / g), is carried out according to the general procedure described above. During fusion-extrusion, the temperature is maintained at 144-147 ° C.
  • Implants according to Example 4 were administered by the intramuscular route on the one hand to Beagles dogs (weight about 12 kg) in a muscle of the hind paw and on the other hand to humans.
  • a plasma assay revealed that the level of triptorelin remained constantly above 0.1 ng / ml over a period of more than 80 days while the level of testosterone measured was constantly below the level of castration (0.24 ng / 1) between the 21st and the 113th day after the administration of the implant; in humans, the level of triptorelin remained constantly above 0.03 ng / ml over a period of more than 112 days while the level of testosterone measured was constantly below the level of castration (0.50 ng / 1) between 15 th and 105 th day after the administration of the implant.

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Abstract

L’invention concerne en particulier une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant : a) de l’acétate de triptoréline, et b) n ou des excipients comprenant un polymère ou copolymère d’acide lactique et/ou d’acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d’acide lactique et/ou d’acide glycolique, ladite formulation contenant de 10 à 99% d’acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et étant obtenue par un procédé comportant la fusion du mélange de l’acétate de triptoréline et du ou des excipients lors de la fusion-exrrusion de l’acétate de triptoréline avec le ou les excipients, ladite formulation étant telle qu’elle libère l’acétate de triptoréline sur une durée d’au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient.

Description

FORMULATION RETARD SOLIDE COMPRENANT DE L' ACETATE DE TRIPORELINE
La présente invention a pour objet une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant de l'acétate de triptoréline.
La triptoréline (aussi connue sous la désignation [D-Trp6] LHRH) est un analogue de l'hormone LHRH. Ce décapeptide destiné à traiter, notamment, le cancer de la prostate ou l'endométriose, est actuellement utilisé comme principe actif du médicament Decapeptyl® (aussi appelé Diphereline® dans certains pays).
La demanderesse avait déjà décrit, dans la demande de brevet PCT WO 98/24504, une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant un mélange homogène d'un principe actif (notamment un sel de triptoréline) à l'état dispersé ou non dispersé formant une phase continue dont au moins une partie est en contact direct avec la surface d'échange de la formulation et du milieu biologique extérieur, et d'un excipient biocompatible biodégradable (notamment un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou glycolique), dans laquelle la quantité de principe actif est d'au moins 50% en poids par rapport au poids total de la formulation, et ayant un profil de relargage indépendant de la composition de l'excipient, du poids moléculaire de l'excipient ou du rapport pondéral principe actif/excipient, le profil de relargage étant essentiellement exclusivement dépendant de la quantité totale de principe actif présent dans la formulation.
La demanderesse a à présent découvert que les propriétés de telles formulations retard pouvaient encore être améliorées pour l'acétate de triptoréline. En particulier, la demanderesse a mis au point des formulations retard d'acétate de triptoréline dont le pic initial de relargage (ou « burst » en anglais) est encore réduit par rapport aux formulations standard telles celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/24504.
La demanderesse a également découvert des conditions de fabrication, selon un procédé avantageux, permettant l'obtention de certaines desdites formulations retard.
En fait, une formulation selon l'invention ne présente pas de tel pic initial de relargage isolé mais plutôt un maximum de relargage au départ qui se stabilise régulièrement vers le profil retard (taux circulant) nécessaire et suffisant. La continuité dans la dose de triptoréline délivrée représente un avantage important de ce type de formulation car la dose circulante chez le patient peut ainsi être maintenue à des niveaux suffisants pour obtenir un effet thérapeutique et la concentration de triptoréline circulante restera, grâce à des injections répétées à intervalles réguliers et à un profil de libération sans pic initial et sans creux, supérieur ou égal aux besoins du traitement. La demanderesse a ainsi découvert que l'utilisation de formulations présentant ces caractéristiques de profil de relargage permettait l'augmentation des intervalles du traitement et la réduction de la dose totale avec des concentrations circulantes de principe actif inférieures à celles utilisées jusqu'à présent ; l'on se trouve ainsi plus proche des doses thérapeutiques minimales, ce qui permet de fortes économies de principe actif et donc de formulation pour le même traitement.
L'invention a donc pour objet une formulation retard solide pour administration parentérale comprenant : a) de l'acétate de triptoréline, et b) un ou des excipients comprenant un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ladite formulation contenant de 10 à 99% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et étant obtenue par un procédé comportant la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients lors de la fusion-extrusion de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients, ladite formulation étant telle qu'elle libère l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient.
De préférence, une formulation selon l'invention, une fois administrée à un patient par la voie parentérale, libérera l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 14 jours (plus préférentiellement sur une période d'au moins 28 ou 30 jours, et encore plus préférentiellement sur une période d'au moins 60, 90, 120 ou même 180 ou 360 jours).
Selon l'invention, la formulation retard solide comprendra de préférence de 20 à 90%, plus préférentiellement de 25 à 80% et encore plus préférentiellement de 30 à 70% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. En particulier, la formulation retard solide de l'invention pourra comprendre de 35 à 55% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation. De préférence, la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients a lieu en même temps que l'extrusion dudit mélange conduisant à la formulation retard de l'invention.
De préférence, lorsqu'elle comprend plus de 35% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation, ladite formulation sera telle qu'elle libère en moins d'une semaine (et de préférence en moins de 48 heures) la quasi-totalité de l'acétate de triptoréline qu'elle contient dans 500 ml d'une solution aqueuse à pH 6,0 contenant 0,9% en poids chlorure de sodium et maintenue sous agitation à la vitesse de 25 tours/min à une température comprise entre 25 et 37 °C, de préférence entre 30 et 37 °C et particulièrement à environ 30 °C, mais aussi telle qu'elle relargue l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient, et sera en outre caractérisée en ce que la quantité d'eau résiduelle dans le mélange de sel de triptoréline d'excipients incorporé dans ladite formulation retard n'excédera pas 8% en poids d'eau par rapport au poids total dudit mélange.
Par acétate de triptoréline, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend dans la présente demande de l'acétate de triptoréline pur à plus de 95% en poids, et de préférence pur à plus de 97 ou 98% exprimé en poids d'acétate de triptoréline. Ceci correspond respectivement à un pourcentage de l'ordre d'environ 80, 84 ou 85% en poids de peptide.
Par quasi-totalité de l'acétate de triptoréline, on entend plus de 80% de la quantité initiale d'acétate de triptoréline, et plus préférentiellement plus de 90 voire 95% de cette quantité.
Selon une variante de l'invention, la quantité d'acétate de triptoréline sera d'au moins 55% voire 60% en poids par rapport au poids total de la formulation, et plus préférentiellement d'au moins 70% ou même 75% en poids par rapport au poids total de la formulation. Par ailleurs, toujours selon cette variante de l'invention, la quantité de polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera de préférence d'au moins 20% en poids par rapport au poids total de la formulation, et plus préférentiellement d'au moins 25% voire 30% en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon une autre variante de l'invention, la quantité d'acétate de triptoréline sera de 35 à 55% (et plus préférentiellement de 35 à 50%) en poids par rapport au poids total de la formulation. Selon l'invention, le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera de préférence un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou un mélange de tels copolymères.
Tous les types de copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) pourront être utilisés pour les compositions selon l'invention, et notamment un PLGA 50-50 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 50% d'unités dérivées de l'acide lactique et 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique), un PLGA 75-25 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 75% d'unités dérivées de l'acide lactique et 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique), un PLGA 80-20 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 80% d'unités dérivées de l'acide lactique et 20% d'unités dérivées de l'acide glycolique) ou encore un PLGA 85-15 (i.e. un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et 15% d'unités dérivées de l'acide glycolique). D'une façon générale, on préférera employer pour les formulations retard solide de l'invention des PLGA comprenant de 50% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique, en particulier des PLGA comprenant de 70% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 30% d'unités dérivées de l'acide glycolique, et notamment un PLGA comprenant environ 75% d'unités dérivées de l'acide lactique et environ 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique (i.e. un PLGA environ 75-25). Lesdits PLGA posséderont une chaîne plus ou moins courte en fonction de la durée de libération du principe actif recherchée. Par ailleurs, il sera possible d'utiliser des polymères d'acide lactique pur (PLA), notamment pour les formes destinées à obtenir une libération sur une période supérieure à 3 mois.
Lesdits polymères ou copolymères seront préférentiellement utilisés sous une forme purifiée ou débarrassée de la fraction de monomère résiduel. Des polymères ou copolymères de ce type sont par exemple décrits dans le brevet US 4,728,721.
Lorsque le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique comprendra un PLGA, celui-ci aura de préférence une masse moléculaire d'au moins 60 000 g/mol, plus préférentiellement d'au moins 75 000 voire 90 000 ou 95 000 g/mol (et notamment environ 100 000 g/mol). Lorsque le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique comprendra un PLA, celui-ci aura de préférence une masse moléculaire comprise entre 15 000 ou 20 000 et 30 000 ou 40 000 g/mol (en particulier environ 25 000 g/mol)
Les formulations retard, selon l'invention, permettent l'utilisation d'une grande variété de polymères avec notamment des résultats favorables avant ou après radiostérilisation malgré le changement de poids moléculaire qui autorisent donc par exemple une préparation aseptique ou gamma-irradiée.
En fonction du polymère ou copolymère utilisé et de son poids moléculaire, il pourra être utile d'ajouter un faible pourcentage de PLGA de bas poids moléculaire (2 000 à 6 000 g/mol par exemple) pour diminuer la température d'extrusion, augmenter la plasticité ou le caractère hydrophile susceptible de favoriser le contrôle retard rapide par réarrangement. Ce faible pourcentage sera de préférence compris entre 0 et 5%, plus préférentiellement entre 0 et 2% et plus préférentiellement entre 0 et 1%.
De préférence, toujours selon la variante de l'invention selon laquelle la formulation comprend plus de 50% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation, le mélange de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères sera préalablement séché pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 8% en poids (de préférence 4 ou 5% et tout particulièrement 2%).
Le procédé de fabrication préféré selon l'invention comprend le mélange à sec dudit sel de triptoréline dans des proportions pouvant aller jusqu'à plus de 50 % avec le ou lesdits excipients polymères ou copolymères. Ledit mélange est ensuite compacté et granulé à sec à une température inférieure ou égale à 25 °C. Le mélange est alors séché de façon à avoir une humidité résiduelle qui ne dépasse pas 8 % et préférentiellement inférieur à 4 ou 5 % ou encore environ égale à 2 %. Ledit mélange sera ensuite amené à sa température de fusion directement et rapidement au cours du procédé d'extrusion.
Le mélange d'acétate de triptoréline avec le polymère ou copolymère d'un acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique sera alors à l'état fondu.
Ledit mélange est ainsi alimenté dans une vis d'extrusion selon un procédé tel que le temps de liquéfaction-fusion du mélange et de transit jusqu'à la buse d'extrusion soit réduit et inférieur à 30 minutes et préférentiellement inférieur à 15 minutes.
Selon cette variante avantageuse du procédé de fabrication, on opère sans prétraitement du mélange grâce aux solvants aqueux ou organiques et/ou sans lyophilisation des mélanges et sans préchauffage distinct pour la compression avant extrusion, ce qui permet de contrôler le cas échéant le faible état d'hydratation dudit mélange et d'extrader à des températures pouvant être supérieures à 100 °C sans dégradation du principe actif, sur des temps de chauffage courts, inférieurs à 15 minutes, de préférence compris entre 5 et 10 minutes.
Ce procédé de fabrication évite l'utilisation de solvant ou de véhicule de fabrication à éliminer ensuite. Le mélange solide en poudre d'acétate de triptoréline et polymère(s) ou copolymère(s) d'acide lactique et/ou d'acide glycolique pourra être fondu à une température suffisante pour obtenir un état non solide des deux constituants pour être ensuite mélangé puis extradé ou moulé avant baisse de la température et retour de l'arrangement à l'état solide.
En particulier, lorsque l'excipient est un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) comprenant environ 75 à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et environ 15 à 25% d'unités dérivées de l'acide glycolique (i.e. un PLGA environ 75- 25 ou environ 85-15) de viscosité environ 1,1 à 1,6 dl/g mesurée dans l'hexafluoroisopropanol (HFIP), l'acétate de triptoréline devrait de préférence être mis en forme à des températures comprises entre 110 et 160 °C, et plus préférentiellement entre 125 °C et 150 °C voire entre 137 et 145 °C, par exemple à environ 143 °C.
Il est très important de noter qu'à cette température le peptide est fondu ce qui n'était pas le cas des procédés connus de l'art antérieur et en particulier de celui décrit dans le brevet français 2.650.182 (Debiopharm). Le fait de pouvoir opérer à une température à laquelle le peptide est fondu est inattendu car on aurait pu craindre que le peptide se dégraderait à cette température ce qui n'est pas le cas. Or cet état fondu ou liquéfié du peptide dans le polymère est ce qui permet son mélange sans avoir recours comme dans l'état de la technique à des pré-traitements coûteux utilisant des véhicules de fabrication qui doivent être éliminés par la suite.
Cette température pourra bien sûr être adaptée en fonction du polymère ou copolymère utilisé ; elle sera par exemple être d'environ 10 °C inférieure dans le cas d'un PLGA environ 50:50 ou d'environ 10 °C supérieure pour un PLGA 75-25 de plus haute viscosité. -
En ce qui concerne l'humidité résiduelle dans le mélange de sel de triptoréline et de polymère(s) et ou copolymère(s) incorporé dans ladite formulation retard, celle-ci sera de préférence inférieure ou égale à 4 ou 5% (plus préférentiellement inférieure ou égale à environ 2%) en poids d'eau par rapport au poids total. En particulier, elle sera comprise 1,5 et 2,5% en poids d'eau par rapport au poids total, et tout préférentiellement entre 1,8 et 2,2% en poids d'eau par rapport au poids total (par exemple environ 2% en poids d'eau par rapport au poids total).
La demanderesse a constaté que de telles proportions pour l'humidité résiduelle permettent d'obtenir des résultats avantageux, en particulier en ce qui concerne le mélange à l'état fondu et l'obtention d'un relargage sans pic initial et conforme aux doses thérapeutiques recherchées au cours du temps. Cette réduction du pic de relargage amène aussi une extension de la durée de libération par rapport à une quantité donnée de sel de triptoréline incorporée dans la formulation retard. De cette manière, il est possible d'obtenir un relargage du sel de triptoréline sur une durée supérieure à 15, 30, 60, 90 voire même 120 ou 180 jours tout en utilisant de (relativement) faibles quantités de sel de triptoréline. Ainsi, les formulations retard selon l'invention auront comparativement un volume encore plus faible que ce qui se faisait auparavant, ce qui diminuera le désagrément éprouvé par le patient lors de leur injection.
Il sera ainsi possible, selon l'invention de réaliser des formulations d'acétate de triptoréline utilisées pour le cancer de la prostate n'ayant plus, en fonction de la durée d'action, une dose mensuelle moyenne de 3 mg mais par exemple une dose mensuelle moyenne de 2.5 mg voire 2 mg ou encore 1 mg. L'invention concerne donc également d'une façon plus générale des formulations d'acétate de triptoréline comprenant un excipient polymère (en particulier un PLGA) ou un mélange d'excipients polymères, lesdites formulations étant capables de libérer, à une dose efficace dans le traitement du cancer de la prostate et sur une période d'au moins un mois, de l'acétate de triptoréline dans l'organisme des patient auxquels elles sont administrées, lesdites formulations contenant de 1 à 2 mg (et en particulier environ 1,5 mg) d'acétate de triptoréline par mois de libération à une dose efficace de l'acétate de triptoréline.
Par exemple dans une formulation selon l'invention, des formulations mensuelles pourraient contenir de l'ordre de 1,5 mg de principe actif comme l'acétate de triptoréline, des compositions prévues pour 4 mois de relargage pourraient contenir de l'ordre de 1,5 mg/mois de principe actif (soit environ 6 mg) et des compositions prévues pour une durée de traitement de 6 mois pourraient contenir de l'ordre de 1,5 à 2 mg/mois (soit environ 9 à 12 mg).
Pour préserver ces conditions, il pourra être nécessaire de manipuler la poudre, soit dans une ambiance (enceinte) contrôlée (sous air sec ou flux d'azote), soit sous une source de chaleur maintenant ou réduisant l'humidité ambiante (lumière visible ou IR).
Dans le cas de l'extrusion, cet arrangement à chaud pourra donner la forme souhaitée directement grâce au mélange de la vis et au diamètre de la buse d'extrusion. II sera également possible d'effectuer un contrôle de la forme solide et notamment de son diamètre grâce à une étireuse régulant le diamètre de l'extradât.
Dans ce cas et selon le diamètre souhaité, l'étireuse pourra agir à température ambiante à la sortie de l'extrudeuse. L'extradât pourra également passer à travers une chambre thermostatée à température élevée, égale ou inférieure à la température d'extrusion pour permettre un étirage plus important et notamment l'obtention de très petits diamètres (par exemple inférieurs à 0,1 mm ou encore inférieur à 0,05 mm).
Cet extradât continu pourra ensuite être coupé à la taille (surface d'échange) offrant le profil de relargage souhaité, par exemple par cryobroyage. La dose souhaitée pourra être obtenue et injectée sous forme d'un ou plusieurs pellets ou sous forme de poudre microgranulée et calibrée.
Selon la forme, la dose et le profil de relargage souhaité, ce procédé de fabrication pourra aussi s'appliquer à des formes de faibles charges en principe actif, inférieures à 20 % notamment comprises entre 0.5 et 10 % ou à de fortes charges, supérieures à 50 % et notamment comprises entre 60 et 80 %.
Les indications figurant ci-dessus en terme d'humidité résiduelle et de quantité de principe actif ainsi que de nature du polymère par exemple, peuvent s'appliquer aux compositions ayant des charges inférieures à 50% comme à celles ayant des charges supérieures à cette valeur. Les adaptations nécessaires sont à la portée de l'homme du métier considérant les indications figurant ci-dessus ainsi que dans les exemples de réalisation.
Il pourra ainsi s'agir d'une ou plusieurs formes solides de longueur pouvant être supérieure à 1 cm ou inférieur à 0,1 mm, selon les cas et injectées soit comme un implant, soit sous forme de suspension.
Pour obtenir des formes dispersées, extradées à chaud de faible diamètre, il sera également possible d'utiliser une buse d'extrusion à plusieurs canaux permettant en parallèle la sortie de plusieurs extrudâts de la même vis. Ces fils d'extrusion de diamètre faible (inférieur à 0,1 mm) pourront être coupés mécaniquement à des longueurs régulières (par exemple 0,05 mm) ou encore cryo-broyés à froid (azote liquide) selon des points de fracture pour obtenir des formes dispersées.
En dehors de ces techniques jouant sur la température, il sera possible d'obtenir de telles formes dispersées à l'aide de solutions en tirant avantage de la solubilité importante du sel de triptoréline et de la faible quantité de polymère nécessitée par les formulations retard selon l'invention, ceci dans la mesure où la dose mensuelle est diminuée et/ou la charge en principe actif est élevée.
On pourra préparer ces solutions dans des solvants organiques miscibles avec l'eau (par exemple dans de l'acide acétique) ou encore dans des fluides supercritiques (par exemple dans du CO2 à l'état supercritique). Ces mélanges en solution seront ensuite séchés ou lyophilisés puis traités en extrusion ou directement nébulisés, éventuellement sous pression.
En ce qui concerne le procédé de préparation d'un microimplant selon l'invention, s'il a été mentionné précédemment que le procédé préféré comprenait le mélange à sec du sel de triptoréline avec le ou lesdits excipients polymères ou copolymères avant compactage et granulage à sec, des méthodes alternatives satisfaisantes consisteront à omettre le compactage ou à réaliser ce compactage grâce à une première extrusion avant d'utiliser le mélange obtenu pour une extrusion dans les conditions de températures décrites précédemment.
Selon une variante préférée de l'invention, la formulation retard solide se présentera sous forme d'un microimplant, i.e. un cylindre de faible diamètre (inférieur à 1,5, 1, 0,8, 0,6, 0,5, 0,25 ou même 0,1 mm) et de longueur de quelques mm, ladite longueur étant de préférence comprise entre 5 et 50 mm (plus préférentiellement entre 10 et 30 ou 40 mm). De préférence, le cylindre aura un rapport longueur/diamètre au moins égal à 10, et plus préférentiellement au moins égal à 12, voire même au moins égal à 15 ou 20.
En particulier :
- Lorsque l'excipient employé sera un PLGA environ 75-25 de masse moléculaire environ 100 000 g/mol, le microimplant selon l'invention pourra avoir, par exemple, un diamètre de 0,8 à 0,9 mm et comprendre 70% en poids de sel de triptoréline et 30% en poids de PLGA environ 75-25. Dans un tel cas, le microimplant selon l'invention aura un poids proportionnel à la durée de relargage recherchée, soit environ 4,6 à 5,6 mg pour une durée de relargage d'environ 1 mois ou environ 13,7 à 16,7 mg pour une durée de relargage d'environ 3 mois. On pourra aussi ici utiliser le profil de relargage selon l'invention pour réaliser des microimplants de seulement 15,2 à 18,5 mg pour une durée de relargage d'environ 4 mois ou encore de microimplants de 18,2 à 22,2 mg pour une durée de relargage d'environ 6 mois voire de microimplants encore plus petits correspondant à des doses moyennes mensuelles de triptoréline inférieures à 2 mg.
- Lorsque l'excipient employé sera un PLGA environ 85-15 de viscosité comprise entre 1,2 et 1,6 dl/g dans HFIP, le microimplant selon l'invention pourra avoir, par exemple, un diamètre de 0,8 à 0,9 mm et comprendre environ 36% en poids de sel de triptoréline et environ 64% en poids de PLGA environ 85-15. Pour une durée de relargage d'environ 4 mois, un tel microimplant pourra notamment contenir environ 2,16 mg d'acétate de triptoréline et environ 3,84 mg de PLGA environ 85-15.
L'homme du métier pourra bien entendu choisir d'utiliser d'autres polymères ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou encore un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ou bien d'avoir d'autres proportions de sel de triptoréline et de PLGA ; dans ce cas, il adaptera la masse moléculaire du PLGA et le poids des microimplants pour obtenir l'effet souhaité.
L'invention a donc aussi pour objet une méthode de traitement d'un patient ayant besoin de l'administration régulière d'un analogue de LHRH, ladite méthode consistant en l'injection et implantation chez ce patient d'une formulation retard solide selon l'invention, soit aux doses mensuelles habituellement utilisées pour ledit analogue de LHRH, soit à des doses inférieures rendues possibles par la formulation et son profil d' administration.
Selon la taille de la formulation obtenue, le médecin ou le vétérinaire traitant pourra utiliser des dispositifs d'injection tels que ceux décrits dans la demande PCT WO 98/24504 ou des seringues de taille standard pour effectuer l'administration.
Le terme "environ" fait référence à un intervalle autour de la valeur considérée. Tel qu'utilisé dans la présente demande, "environ X" signifie un intervalle de X moins 10% de X à X plus 10% de X, et de préférence un intervalle de X moins 5% de X à X plus 5% de X. Lorsqu'il s'agit plus spécifiquement d'intervalles de températures, « environ Y °C » fait alors référence à un intervalle de Y moins 10 °C à Y plus 10 °C, et de préférence un intervalle de Y moins 5 °C à Y plus 5 °C.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES
PC.Q.Çéd '.'e générale de préparation des formulations des exemples
Le polymère ou copolymère d'une part et l'acétate de triptoréline d'autre part sont pesés puis leurs poudres soient mélangées à l'aide d'un appareil Turbula T2C L S4586 (vitesse de rotation 42 tours/min) et transformées (par compression ou compaction) en granulés dont la taille n'excède pas 1,4 ou 1,5 mm (contrôle assuré par tamisage). La teneur en eau présente dans les granulés est déterminée sur un échantillon puis ajustée au niveau désiré par séchage sous vide à température ambiante. Les granulés séchés sont ensuite soumis à un processus de fusion-extrusion à une vitesse de 10 tours/min (extradeuse Scamex 8/12 mm (Scamia)) tandis que la température lors de ce processus est maintenue à la température désirée (pour le cas particulier des implants comprenant au moins 50% d'acétate de triptoréline). Deux appareils sont utilisés pour réaliser la fusion-extrusion ; leurs caractéristiques sont rassemblées dans le tableau ci-après.
Après analyse chimique, l'extradât est coupé manuellement en implants qui sont ensuite γ-irradiés (25 kGy). Les implants sont alors prêts à être chargés dans des dispositifs d'injection.
Exemple 1..:
Un implant de 5,9 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 28 mm de longueur et comprenant 36% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 64% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim ; indice de viscosité IN dans l'hexafluoroisopropanol : 1,2 dl/g < IN ≤ 1,6 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus.
Exemple ?..:
Un implant de 6,01 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 27 mm de longueur et comprenant 36% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 97,5%) et 64% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim ; indice de viscosité IN dans l'hexafluoroisopropanol : 1,2 dl/g < IN < 1,6 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus. Exemple β .:
Un implant de 7,5 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 25 mm de longueur et comprenant 50% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 50% en poids de PLGA 85:15 (Boehringer Ingelheim ; indice de viscosité IN dans l'hexafluoroisopropanol : 1,2 dl/g ≤ IN < 1,6 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus.
Exemple 4.:
Un implant de 16,2 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 20 mm de longueur et comprenant 56% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 98,5%) et 50% en poids de PLGA 75:25 (indice de viscosité IN dans l'hexafluoroisopropanol : IN = 0,95 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus. Lors de la fusion-extrusion, la température est maintenue à 144-147 °C.
Exemple 5.:.
Un implant de 9,1 mg, mesurant 0,85 mm de diamètre et environ 22 mm de longueur et comprenant 65% en poids d'acétate de triptoréline (pureté > 97,5%) et 35% en poids de PLGA 75:25 (indice de viscosité IN dans l'hexafluoroisopropanol : IN = 0,95 dl/g), est réalisé selon la procédure générale décrite ci-dessus. Lors de la fusion-extrusion, la température est maintenue à 144-147 °C.
PROPRIETES PHARMACOCIΝETIOUES DES FORMULATIONS DE L'INVENTION :
Des implants selon l'exemple 4 ont été administrés par la voie intra-musculaire d'une part à des chiens Beagles (poids d'environ 12 kg) dans un muscle de la patte arrière et d'autre part à l'homme. Chez le chien, un dosage plasmatique a révélé que le taux de triptoréline restait constamment supérieur à 0,1 ng/ml sur une période de plus de 80 jours tandis que le taux de testostérone mesuré était constamment inférieur au niveau de castration (0,24 ng/1) entre le 21e et le 113e jour après l'administration de l'implant ; chez l'homme, le taux de triptoréline restait constamment supérieur à 0,03 ng/ml sur une période de plus de 112 jours tandis que le taux de testostérone mesuré était constamment inférieur au niveau de castration (0,50 ng/1) entre le 15e et le 105e jour après l'administration de l'implant.

Claims

Revendications
1. Formulation retard solide pour administration parentérale comprenant : a) de l'acétate de triptoréline, et b) un ou des excipients comprenant un polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou un mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique, ladite formulation contenant de 10 à 99% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et étant obtenue par un procédé comportant la fusion du mélange de l'acétate de triptoréline et du ou des excipients lors de la fusion-extrusion de l'acétate de triptoréline avec le ou les excipients, ladite formulation étant telle qu'elle libère l'acétate de triptoréline sur une durée d'au moins une semaine une fois administrée par la voie parentérale à un patient.
2. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 14 jours.
3. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 28 jours.
4. Formulation retard selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère l'acétate de triptoréline à une dose efficace pendant une période d'au moins 90 jours.
5. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 20 à 90% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation.
6. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 30 à 70% en poids d'acétate de triptoréline par rapport au poids total de la formulation.
7. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère d'acide lactique et/ou d'acide glycolique ou le mélange de polymères et/ou copolymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique est un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou un mélange de tels copolymères.
8. Formulation retard selon la revendication 7, caractérisée en ce que le ou les copolymères d'acide lactique et d'acide glycolique sont des copolymères comprenant de 50% à 85% d'unités dérivées de l'acide lactique et de 15% à 50% d'unités dérivées de l'acide glycolique.
9. Formulation retard selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que qu'elle comprend plus de 35% d'acétate de triptoréline en poids par rapport au poids total de la formulation et en ce que le mélange d'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères a été séché avant la fusion-extrusion pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 8% en poids.
10. Formulation retard selon la revendication 9, caractérisée en ce que le mélange d'acétate de triptoréline avec le ou les excipients polymères ou copolymères a été séché avant la fusion-extrusion pour que sa teneur en eau ne dépasse pas 4% en poids.
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