JP2007520533A - トリプトレリンアセテートを含有してなる持続性の固体組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明はa)トリプトレリンアセテートとb)乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数のポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物よりなる１種又はそれ以上の賦形剤とを含有してなる、非経口投与用の持続性固体組成物に関し、該組成物はこれの全重量に関して10〜99重量％のトリプトレリンアセテートを含有する。該組成物は１種又はそれ以上の賦形剤に対してトリプトレリンアセテートの溶融／押出によりトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との混合物を溶融することからなる方法により得られ、該組成物は患者に非経口的に投与したからには少なくとも１週間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを放出するように具体化される。
Description
本発明はトリプトレリンアセテートを含有してなる非経口投与用の徐放性固体組成物（formulation）即ち処方物に関する。
トリプトレリン（[D−Trp6] LHRHの名称でも知られる）はLHRHホルモンの同族体である。このデカペプチドは特に前立腺ガン又は子宮内膜症を処置するのに意図され、現在は医薬デカペプチル（登録商標）（或る国ではジフェレリン（登録商標）とも呼ばれる）の活性成分として用いる。
本発明は既にPCT特許出願WO 98/24504号において、連続相を形成する分散状態又は非分散状態での活性成分（特にトリプトレリン塩）（連続相の少なくとも一部は組成物と外部生体媒質との交換表面と直接接触している）と生分解性で生体混和性の賦形剤（特に乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物）との均質混合物よりなる非経口投与用の徐放性固体組成物を記載しており、該組成物において活性成分の量は該組成物の全重量に対して少なくとも50重量％であり、賦形剤の組成とは別個に放出分布を有し、賦形剤の分子量又は活性成分／賦形剤の重量比、放出分布は本質的に専ら該組成物に存在する活性成分の全量に応じて左右されるものである。
本発明者は今般かかる徐放性組成物の諸特性はトリプトレリンアセテートについて更に向上し得ることを見出した。特に本発明者は、該組成物の初期放出破裂がPCT特許出願WO 98/24504号に記載される組成物の如き標準の組成物に対して低下した徐放性のトリプトレリンアセテート組成物を開発した。
本発明者はまた有利な方法により、或る前記の徐放性組成物を得ることができる製造条件を見出した。
実際上、本発明の組成物は単離した（isolated）初期放出破裂を有しないがむしろ必要で十分な徐放分布（循環レベル）に対して規則的に安定化する最大放出を開始時に有する。放出されるトリプトレリンの用量が連続することはこの型式の組成物の重要な利点を表わす。何故ならば治療効果を得るために患者に循環する用量がかくして十分なレベルで維持し得るからであり、しかも規則正しい間隔で反復した注入に因り且つ初期破裂のないしかもくぼみのない放出分布で処置の必要量以上の又は必要量に等しい循環性のトリプトレリン濃度が存続するものであるからである。かくして本発明者は、これらの放出分布特性を有する組成物を用いることによって処置間隔を増大させることができ且つ今日まで用いた濃度よりも低い循環濃度の活性成分で全用量を低下させることができることを見出し；かくして最低の治療用量近くを得ることができそれによって活性成分のかなりの節約それ故同じ処置用の組成物のかなりの節約を可能とする。
本発明の要旨はa) トリプトレリンアセテートとb) 乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物よりなる１種又はそれ以上の賦形剤
とを含有してなる非経口投与用の徐放性固体組成物であって、該組成物はこれの全重量に関して10〜99重量％のトレプトレリンアセテートを含有し且つトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との溶融−押出中にトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との混合物を溶融することからなる方法により得られ、該組成物は非経口経路により患者に投与したからには少なくとも１週間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを放出するようなものである、徐放性固体組成物に在る。
とを含有してなる非経口投与用の徐放性固体組成物であって、該組成物はこれの全重量に関して10〜99重量％のトレプトレリンアセテートを含有し且つトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との溶融−押出中にトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との混合物を溶融することからなる方法により得られ、該組成物は非経口経路により患者に投与したからには少なくとも１週間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを放出するようなものである、徐放性固体組成物に在る。
好ましくは、本発明の組成物は非経口経路により患者に投与したからには、少なくとも14日間の期間に亘って（より好ましくは少なくとも28日間又は30日間の期間に亘って、尚一層より好ましくは少なくとも60日、90日、120日又は180日又は360日間さえの期間に亘って）トリプトレリンアセテートを有効用量で放出するものである。
本発明によると、徐放性の固体組成物は該組成物の全重量に対して好ましくは20〜90重量％、より好ましくは25〜80重量％、尚より好ましくは30〜70重量％のトリプトレリンアセテートを含有するものである。特に本発明の徐放性固体組成物は該組成物の全重量に対して35〜55重量％のトリプトレリンアセテートを含有し得る。
トリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との混合物の溶融は、本発明の徐放性組成物を生起する該混合物の押出と同時に行なうのが好ましい。
好ましくは、組成物の全重量に対して35重量％以上のトリプトレリンアセテートを含有する時、該組成物は、0.9重量％の塩化ナトリウムを含有するpH6.0の水溶液500mlであって25〜37℃の温度、好ましくは30〜37℃特に大体30℃で25rpmの速度で攪拌下に維持した水溶液中に含有されるトリプトレリンアセテートの実質的に全てを１週間未満（好ましくは48時間未満）で放出するようなものであるが、非経口経路により患者に投与されたからには少なくとも１週間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを放出するようなものであり、しかも更には該徐放性組成物に配合したトリプトレリン塩と複数の賦形剤との混合物中の残留水の量が該混合物の全重量に対して8重量％の水を越えないことを特徴とする。
但し書きがなければ、トリプトレリンアセテートとは本明細書においては95重量％以上の純粋なトリプトレリンアセテートしかも好ましくはトリプトレリンアセテートの重量で表わして97％以上又は98％以上の純度を意味する。これはそれぞれ大体80、84又は85重量％の程度のペプチドの％に対応する。
トリプトレリンアセテートの実質上全てとはトリプトレリンアセテートの初期量の80％以上を意味し、より好ましくはこの量の90％以上又は95％さえを意味する。
本発明の変更例によると、トリプトレリンアセテートの量は、組成物の全重量に対して少なくとも55重量％又は60重量％さえであり、より好ましくは組成物の全重量に対して少なくとも70重量％又は75重量％さえである。更には、本発明のこの変更例によると、乳酸及び／又はグリコール酸ポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数のポリマー及び／又は複数のコポリマーの混合物の量は、好ましくは該組成物の全重量に対して少なくとも20重量％であり、より好ましくは該組成物の全重量に対して少なくとも25重量％又は30重量％さえである。
本発明の別の変更例によると、トリプトレリンアセテートの量は該組成物の全重量に対して35〜55重量％（より好ましくは35〜50重量％）である。
本発明によると、乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数のポリマー及び／又は複数のコポリマーの混合物は乳酸とグリコール酸とのコポリマー又はかかる複数コポリマーの混合物であるのが好ましい。
全ての型式の乳酸とグリコール酸とのコポリマー（PLGA）が本発明の組成物に使用でき、特に50−50PLGA（即ち乳酸由来の50％単位とグリコール酸由来の50％単位とよりなる乳酸とグリコール酸との（PLGA）コポリマー）、75−25PLGA（即ち乳酸由来の75％単位とグリコール酸由来の25％単位とよりなる乳酸とグリコール酸との（PLGA）コポリマー）、80−20PLGA（即ち乳酸由来の80％単位とグリコール酸由来の20％単位とよりなる乳酸とグリコール酸との（PLGA）コポリマー）又は85−15PLGA（即ち乳酸由来の85％単位とグリコール酸由来の15％単位とよりなる乳酸とグリコール酸との（PLGA）コポリマー）を用い得る。一般に、本発明の徐放性固体組成物には乳酸由来の50〜85％単位とグリコール酸由来の15〜50％単位とよりなるPLGAs特に乳酸由来の70〜85％単位とグリコール酸由来の15〜30％単位とよりなるPLGAs、しかも特に乳酸由来の70〜85％単位とグリコール酸由来の15〜30％単位とよりなるPLGAs、しかも特に乳酸由来の大体75％単位とグリコール酸由来の大体25％単位とよりなるPLGA（即ち大体75−25PLGA）を用いるのが好ましい。前記のPLGAsは求める活性成分の放出期間の関数として多少とも短かい連鎖を有する。更には、特に3ヶ月以上の期間に亘っての放出を得るのに意図した形式については、純粋な乳酸（PLA）ポリマーを用い得る。
前記のポリマー又はコポリマーは、精製された形即ち残留モノマーのフラクションがない形で用いるのが好ましい。この型式のポリマー又はコポリマーは例えば米国特許第4,728,721号に記載されている。
乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物がPLGAよりなる時は、PLGAは好ましくは少なくとも60,000g/モルの分子量、より好ましくは少なくとも75,000又は90,000又は95,000g/モルさえ（特に大体100,000g/モル）の分子量を有する。乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物がPLAよりなる時は、PLAは好ましくは15,000又は20,000〜30,000又は40,000g/モル（特に大体25,000g/モル）の分子量を有する。
本発明の徐放性組成物は、分子量の変化に拘らず放射線滅菌した後に特に有利な結果を有して広範囲のポリマーを用いることができ、それ故例えば無菌製剤又はγ線照射した製剤を可能とする。
用いたポリマー又はコポリマー及びその分子量の関数として、押出温度を低下させしかも再配列により迅速な徐放の調節を助長し得る可塑性又は親水特性を増大させるために数％の低分子量（例えば2,000〜6,000g/モル）PLGAを添加するのが有用であり得る。この数％は好ましくは0〜5％よりなり、より好ましくは0〜2％よりなり、更により好ましくは0〜1％よりなる。
好ましくは、組成物がそれの全重量に対して50重量％以上のトリプトレリンアセテートを含有する本発明の変更例によると、トリプトレリンアセテートとポリマー又はコポリマーの１種又はそれ以上の賦形剤との混合物は、その水含量が8重量％（好ましくは4又は5％、特に2％）を越えないように前もって乾燥される。
本発明の好ましい製造方法は、乾燥条件下で前記のポリマー又はコポリマーの１種又はそれ以上の賦形剤に対して50％以上にまで亘り得る割合での前記のトリプトレリン塩を混合することからなる。次いで該混合物を乾燥条件下で25℃以下又はこれに等しい温度で緻密化し且つ粒状化する。次いで該混合物を乾燥して8％を越えない残留湿分とし、該湿分は好ましくは4又は5％以下であり、又は大体2％に等しい。次いで該混合物を押出処理中に直接且つ迅速にその溶融温度に到達させる。
トリプトレリンアセテートと乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物との混合物は次いで溶融状態にある。
該混合物の液化−溶融及び押出ノズルまでの輸送に要する時間を低下するように即ち30分未満、好ましくは15分未満であるような方法により該混合物をかくして押出スクリューに供給する。
製造方法のこの有利な変更例によると、操作は水性溶剤又は有機溶剤を用いる該混合物の予備処理なしに及び／又は該混合物の凍結乾燥なしに且つ押出前の圧縮用に別個の予熱なしに行なわれ、これによって適当ならば該混合物の低い水和状態を調節することができしかも15分未満好ましくは5〜10分よりなる短かい加熱期間に亘って活性成分の分解なしに100℃以上であり得る温度で押出すことができる。
この製造方法は次後に除去すべき製造溶剤又はビヒクルの使用を回避する。トリプトレリンアセテート粉末と乳酸及び／又はグリコール酸の１種又はそれ以上のポリマー又はコポリマーの固体混合物は、温度を低下させる前に且つ固体状態に配合物を戻す前に、次いで混合すべき且つ次いで押出又は成形すべき２成分の非固体状態を得るために十分な温度に溶融できる。
特に、賦形剤がヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）中で測定した大体1.1〜1.6dl/gの粘度を有し且つ乳酸由来の大体75〜85％の単位とグリコール酸由来の大体15〜25％の単位とを含有する乳酸とグリコール酸との（PLGA）コポリマー（即ち大体75−25又は大体85−15PLGA）である時は、トリプトレリンアセテートは110〜160℃の温度で成形するのが好ましく、125℃〜150℃又は137〜145℃さえの温度で例えば143℃で成形するのがより好ましい。
この温度でペプチドを溶融することを認めるのが特に重要であり、これは従来技術の既知方法での場合ではなく、特にデビオファーム社の仏国特許第2,650,182号に記載された方法での場合でない。ペプチドを溶融する温度で操業し得るという事実は予期せぬものである。何故ならばペプチドは実際にはそうでないがこの温度では分解するであろうという恐れがあったからである。ポリマー中のペプチドの溶融又は液化状態は当該技術の通り、次後に除去しなければならない製造ビヒクルを用いる高価な予備処理に頼ることなくその混合を可能とするものである。
この温度は勿論用いたポリマー又はコポリマーの関数として適合でき；例えば大体50：50のPLGAの場合には大体10℃低くあるいは高粘度を有する75：25PLGAの場合には大体10℃高いものである。
前記の徐放性組成物に配合したトリプトレリン塩と１種又はそれ以上のポリマー及び／又はコポリマーとの混合物中の残留湿分については、該組成物は全重量に対して好ましくは4又は5重量％以下又はこれに等しい水（より好ましくは大体2重量％以下又はこれに等しい水）である。特に全重量に対して1.5〜2.5重量％の水よりなり、更に好ましくは全重量に対して1.8〜2.2重量％の水（例えば全重量に対して大体2重量％の水）よりなる。
本発明者が認めた所によれば、残留湿分についてのかかる割合は特に溶融状態の混合物に関して有利な結果を得ることができしかも初期破裂なしに長期に亘って求める治療用量に応じて放出を得ることができる。放出破裂のこの低下はまた徐放性組成物に配合した所与量のトリプトレリン塩に関して放出期間の延長を生起する。この様にして、比較的少量のトリプトレリン塩を用いながら15日、30日、60日、90日又は120日又は180日以上さえの期間に亘ってトリプトレリン塩を放出できる。即ち、本発明の徐放性組成物は比較的従来よりも尚少量の容量を有するものであり、これは注入中に患者が経験する不快感を低減するものである。
かくして本発明によると、作用期間の関数として3mgの平均の毎月用量例えば2.5mg又は2mgさえ又は1mgの平均の毎月用量をもはや有しない、前立腺ガンに用いたトリプトレリンアセテート組成物を製造できる。それ故本発明はより一般的にはポリマー賦形剤（特にPLGA）又は複数のポリマー賦形剤の混合物を含有してなるトリプトレリンアセテート組成物に関し、該組成物は前立腺ガンの処置に有効である用量でしかも少なくとも1ヶ月の期間に亘って該組成物を投与する患者の生体中にトリプトレリンアセテートを放出し得るものであり、該組成物はトリプトレリンアセテートの有効用量で放出される1ヶ月当り1〜2mg（特に大体1.5mg）のトリプトレリンアセテートを含有するものである。
例えば本発明の組成物においては、月毎の組成物はトリプトレリンアセテートの如き活性成分を1.5mg程度含有でき、4ヶ月の放出に想定した組成物は1.5mg／月程度の活性成分（即ち大体6mg）を含有でき、6ヶ月の処置期間を想定した組成物は1.5〜2mg/月程度の活性成分（即ち大体9〜12mg）を含有できる。
これらの条件を維持するためには、（密閉した）調節雰囲気中で（乾燥空気下又は窒素流下）あるいは周囲の湿気を維持又は低減する熱源（可視光線又はIR）下の何れかで粉末を扱うのが必要であり得る。
押出の場合には、高温でのこの配合物はスクリュー混合機により且つ押出ノズルの直径に応じて直接所望の形を生成できる。
固体形の監視を行なうこともでき、特に押出物の直径を制御する押出機に因りその直径の監視を行ない得る。
この場合には、しかも所望の直径に応じて、押出機はエクストルダーの出口で周囲温度で操作できる。押出物は押出温度に等しいか又はこれ以下の高温でサーモスタット制御の小室を通過してより大きな押出を可能とすることができ、特にごく小さな直径（例えば0.1mm未満又は0.05mm未満）を得ることができる。
この連続押出物は次いで例えば低温粉砕（cryogrinding）により所望の放出分布を与える寸法（交換表面）に切断し得る。所望の用量（dose）が得られ、１個又はそれ以上のペレットの形であるいは微粒状化及び検量した粉末の形で注入できる。
形状、用量及び所望の放出分布に応じて、この製造方法は20％以下特に0.5〜10％の低い装填量の活性成分を有する形式にあるいは50％以上特に60〜80％の高い装填量の活性成分を有する形式に応用できる。
残留湿分及び活性成分の量並びに例えばポリマーの性状によって前述した指示は50％未満の装填量を有する組成物並びにこの値より大きい装填量を有する組成物に応用できる。必要な適合は前述した指示を考慮する当業者の範囲内にあり並びに製造例にある。
それ故これらの組成物は場合に応じて1cmより大きい又は0.1mmより小さくあり得る長さを有する１個又はそれ以上の固体形であることができ、移植物（implant）として又は懸濁物の形の何れかで注入できる。
高温で且つ小さな直径で押出した分散形を得るためには、同じスクリューから幾つかの押出物の平行な産出を可能とする幾本かの流路付き押出ノズルを用いることもできる。小さな直径（0.１ｍｍ以下）のこれらの押出糸状物を機械的に切断して規則正しい長さ（例えば0.05mm）にすることができあるいは破砕点に応じて低温（液体窒素）で低温粉砕して分散形を得ることができる。
温度に関して演ずるこれらの技術は別として、毎月の用量が低減され及び／又は活性成分の装填量が増大する程度まで、本発明の徐放性組成物により必要とされるトリプトレリン塩と少量のポリマーとのかなりの溶解度を利用することにより溶液を用いてかかる分散形を得ることができる。
これらの溶液は水と混和性の有機溶剤中で（例えば酢酸中で）あるいはまた超臨界流体中で（例えば超臨界状態でのCO2中で）製造できる。溶解しているこれらの混合物は次いで乾燥され又は凍結乾燥され次いで押出で処理しあるいは場合によっては加圧下に直接噴霧できる。
本発明の微小移植物（microimplant）の製造方法に関して、好ましい方法が乾燥条件下でトリプトレリン塩と前記のポリマー又はコポリマーの１種又はそれ以上の賦形剤とを混合してから緻密化及び乾燥条件下に粒状化することからなると前述されているならば、満足な別の方法は緻密化を省略するか又は第１の押出によりこの緻密化を行なってから前記した温度条件下で押出について得られた混合物を用いることからなる。
本発明の好ましい変更例によると、固体の徐放性組成物は小さな直径（1.5、1、0.8、0.6、0.5、0.25又は0.1mm以下さえ）と長さが数mmの微小移植物即ち円筒形の形で提示され、前記の長さは好ましくは5〜50mm、より好ましくは10mmと30又は40mmとの間よりなる。好ましくは円筒形は10に少なくとも等しい長さ／直径比より好ましくは12に少なくとも等しく、あるいは15又は20に少なくとも等しくさえある長さ／直径比を有する。
特に、用いた賦形剤が大体100,000g/モルの分子量を有する大体75−25のPLGAである時、本発明の微小移植物は例えば0.8〜0.9mmの直径を有することができしかも70重量％のトリプトレリン塩と30重量％の大体75−25PLGAとよりなることができる。かかる場合には、本発明のマイクロインプラントは求める放出期間に比例した重量を有するものであり、即ち大体1ヶ月の放出期間に対しては大体4.6〜5.6mgであり又は大体3ヶ月の放出期間に対しては大体13.7〜16.7mgである。大体4ヶ月の放出期間に対して15.2〜18.5mgのみのマイクロインプラントあるいはまた大体6ヶ月の放出期間に対して18.2〜22.2mgのマイクロインプラントあるいは2mg未満のトリプトレリンの平均の毎月用量に対応するより小さなマイクロインプラントさえ製造するために本発明の放出分布をここで用いることができる。
用いた賦形剤がHFIP中で1.2〜1.6dl/gの粘度を有する大体85−15PLGAである時は、本発明のマイクロインプラントは例えば0.8〜0.9mmの直径を有することができしかも大体36重量％のトリプトレリン塩と大体64重量％の大体85−15のPLGAとよりなることができる。大体4ヶ月の放出期間については、かかるマイクロインプラントは特に大体2.16mgのトリプトレリンアセテートと大体3.84mgの大体85−15のPLGAとを含有し得る。
用いた賦形剤がHFIP中で1.2〜1.6dl/gの粘度を有する大体85−15PLGAである時は、本発明のマイクロインプラントは例えば0.8〜0.9mmの直径を有することができしかも大体36重量％のトリプトレリン塩と大体64重量％の大体85−15のPLGAとよりなることができる。大体4ヶ月の放出期間については、かかるマイクロインプラントは特に大体2.16mgのトリプトレリンアセテートと大体3.84mgの大体85−15のPLGAとを含有し得る。
当業者は勿論別の乳酸及び／又はグリコール酸ポリマー又はコポリマー又は乳酸及び／又はグリコール酸の複数のポリマー及び／又はコポリマーの混合物を用いるのに選択できあるいはトリプトレリン塩とPLGAとの別の割合を有するように選択でき；この場合にはPLGAの分子量及びマイクロインプラントの重量は所望の効果を得るために適合されるものである。
それ故本発明の要旨はまたLHRH同族体の規則的な投与を必要とする患者を処置する方法であり、該方法は前記のLHRH同族体に通常用いる毎月の用量であるいは組成物及びその投与分布によって可能とされるより低い用量での何れかで、この患者に本発明の徐放性固体組成物を注入及び移植することからなる。
得られた組成物の大きさに応じて、かかりつけの医者又は獣医はPCT出願のWO 98/24504号に記載された装置の如き注入装置又は投与を行なうために標準寸法の注射器を用い得る。
用語「大体」は当該数値付近の間隔を記載する。本明細書で用いた通り「大体Ｘ」はＸマイナスＸの10％〜ＸプラスＸの10％の間隔を意味し、好ましくはＸマイナスＸの5％〜ＸプラスＸの5％の間隔を意味する。より詳しく言えば温度間隔について問題であるならば、「大体Ｙ℃」は次いでＹマイナス10℃〜Ｙプラス10℃の間隔を記載し、好ましくはＹマイナス5℃〜Ｙプラス5℃の間隔を記載する。
但し書きがなければ、用いた全ての技術的及び科学的な用語は本発明が属する分野で専門家によって普通理解されるのと同じ意味を有する。同様にここに挙げた全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び全ての他の文献は参考のためここに組入れてある。
次の実施例は前記の方法を例示するのに提示されており、本発明の範囲を限定すると何ら考えるべきでない。
実施例の組成物を製造する一般的手法
一方ではポリマー又はコポリマー他方ではトリプトレリンアセテートを秤量し次いでこれらの粉末をターブラ（Turbula）T2C INS 4586装置（回転速度42rpm）を用いて混合し、変形（緻密化又は圧縮により）させてその大きさが1.4又は1.5mmを越えない顆粒にする（篩分により確保した調節）。顆粒に存在する水分は試料で測定し、次いで該試料を室温で真空下での乾燥により所望の値に調節した。乾燥した顆粒は次いで、この処理中の温度を所望の温度に維持しながら10rpmの速度で溶融−押出処理（スカメックス8／12mm押出機（スカミア社製））を受ける（少なくとも50％のトリプトレリンアセテートを含有する移植物の特定の場合について）。２個の装置を用いて溶融−押出を行ない；それらの特性を以下の表に示す。
一方ではポリマー又はコポリマー他方ではトリプトレリンアセテートを秤量し次いでこれらの粉末をターブラ（Turbula）T2C INS 4586装置（回転速度42rpm）を用いて混合し、変形（緻密化又は圧縮により）させてその大きさが1.4又は1.5mmを越えない顆粒にする（篩分により確保した調節）。顆粒に存在する水分は試料で測定し、次いで該試料を室温で真空下での乾燥により所望の値に調節した。乾燥した顆粒は次いで、この処理中の温度を所望の温度に維持しながら10rpmの速度で溶融−押出処理（スカメックス8／12mm押出機（スカミア社製））を受ける（少なくとも50％のトリプトレリンアセテートを含有する移植物の特定の場合について）。２個の装置を用いて溶融−押出を行ない；それらの特性を以下の表に示す。
化学分析後に、押出物は手動で移植物に切断され、次いでガンマー線（γ）照射する（25KGy）。次いで移植物は注入装置に装填される用意ができている。
実施例１
直径0.85mm及び長さが大体28mmの寸法を有し且つ36重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と64重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中で粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とよりなる、5.9mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
直径0.85mm及び長さが大体28mmの寸法を有し且つ36重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と64重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中で粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とよりなる、5.9mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
実施例２
直径0.85mmと長さが大体27mmの寸法を有し、且つ36重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧97.5％）と64重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とを含有する、6.01mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
直径0.85mmと長さが大体27mmの寸法を有し、且つ36重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧97.5％）と64重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とを含有する、6.01mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
実施例３
直径0.85mmと長さが大体25mmの寸法を有し且つ50重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と50重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とを含有する7.5mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
直径0.85mmと長さが大体25mmの寸法を有し且つ50重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と50重量％の85：15PLGA（ベーリンガー インゲルハイム；ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；1.2dl/g≦VI≦1.6dl/g）とを含有する7.5mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。
実施例４
直径0.85mmと長さが大体20mmの寸法を有し且つ56重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と50重量％の75：25PLGA（ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI； VI＝0.95dl/g）とを含有する16.2mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。溶融−押出中は、温度を144〜147℃に維持した。
直径0.85mmと長さが大体20mmの寸法を有し且つ56重量％のトリプトレリンアセテート（純度≧98.5％）と50重量％の75：25PLGA（ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI； VI＝0.95dl/g）とを含有する16.2mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。溶融−押出中は、温度を144〜147℃に維持した。
実施例５
直径0.85mmと長さが大体22mmの寸法を有し且つ65重量％のトリプトレリンアセテート（純度≦97.5％）と35重量％の75：25PLGA（ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；VI＝0.95dl/g）とを含有する9.1mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。溶融−押出中は、温度を144〜147℃に維持した。
直径0.85mmと長さが大体22mmの寸法を有し且つ65重量％のトリプトレリンアセテート（純度≦97.5％）と35重量％の75：25PLGA（ヘキサフルオロイソプロパノール中の粘度指数VI；VI＝0.95dl/g）とを含有する9.1mgの移植物を前記の一般的手法により製造した。溶融−押出中は、温度を144〜147℃に維持した。
本発明の組成物の薬物動態特性
実施例４による移植物を筋肉内経路により一方ではビーグル犬（大体12kgの体重）の後足の筋肉中に他方ではヒトに投与した。ビーグル犬においては、血漿分析が表わす処によればトリプトレリンの濃度は80日以上の期間に亘って絶えず0.1ng/ml以上のままであり然るに測定したテストステロンの濃度は移植物を投与してから21日目と113日目との間で絶えず去勢（castration）濃度以下（0.24ng/l）であり；ヒトにおいては、トリプトレリン濃度は112日以上の期間に亘って絶えず0.03ng/ml以上のままであり然るに測定したテストステロンの濃度は移植物を投与してから15日目と105日目との間で絶えず去勢濃度以下（0.50ng/l）である。
実施例４による移植物を筋肉内経路により一方ではビーグル犬（大体12kgの体重）の後足の筋肉中に他方ではヒトに投与した。ビーグル犬においては、血漿分析が表わす処によればトリプトレリンの濃度は80日以上の期間に亘って絶えず0.1ng/ml以上のままであり然るに測定したテストステロンの濃度は移植物を投与してから21日目と113日目との間で絶えず去勢（castration）濃度以下（0.24ng/l）であり；ヒトにおいては、トリプトレリン濃度は112日以上の期間に亘って絶えず0.03ng/ml以上のままであり然るに測定したテストステロンの濃度は移植物を投与してから15日目と105日目との間で絶えず去勢濃度以下（0.50ng/l）である。
Claims (10)
- a) トリプトレリンアセテートと
b) 乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数ポリマー及び／又は複数コポリマーの混合物よりなる１種又はそれ以上の賦形剤
とを含有してなる非経口投与用の徐放性固体組成物であって、該組成物はこれの全重量に関して10〜99重量％のトレプトレリンアセテートを含有し且つトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との溶融−押出中にトリプトレリンアセテートと１種又はそれ以上の賦形剤との混合物を溶融することからなる方法により得られ、
該組成物は非経口経路により患者に投与したからには少なくとも１週間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを放出するようなものである、徐放性固体組成物。 - 少なくとも14日間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを有効用量で放出することを特徴とする請求項１記載の徐放性組成物。
- 少なくとも28日間の期間に亘ってトリプトレリンアセテートを有効用量で放出することを特徴とする請求項１記載の徐放性組成物。
- 少なくとも90日間の期間にわたってトリプトレリンアセテートを有効用量で放出することを特徴とする請求項１記載の徐放性組成物。
- 組成物の全重量に対して20〜90重量％のトリプトレリンアセテートを含有してなることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の徐放性組成物。
- 組成物の全重量に対して30〜70重量％のトリプトレリンアセテートを含有してなることを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の徐放性組成物。
- 乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーあるいは乳酸及び／又はグリコール酸の複数のポリマー及び／又は複数のコポリマーの混合物は乳酸とグリコール酸とのコポリマーあるいはかかる複数のコポリマーの混合物であることを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の徐放性組成物。
- 乳酸とグリコール酸とのコポリマー又は複数のコポリマーは乳酸から由来した50％〜85％単位とグリコール酸から由来した15％〜50％単位とを含有するコポリマーであることを特徴とする請求項７記載の徐放性組成物。
- 組成物の全重量に対して35重量％以上のトリプトレリンアセテートを含有してなり、トリプトレリンアセテートとポリマー又はコポリマーの１種又はそれ以上の賦形剤との混合物は、その水含量が8重量％を越えないように溶融−押出前に乾燥してあることを特徴とする請求項１〜８の何れかに記載の徐放性組成物。
- トリプトレリンアセテートとポリマー又はコポリマーの１種又はそれ以上の賦形剤との混合物は、その水含量が4重量％を越えないように溶融−押出前に乾燥してあることを特徴とする請求項９記載の徐放性組成物。
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