CN101653609B - 具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉及其制备方法和应用。该方法是将淀粉与有机活化剂在保护气体氛围下，经活化处理后加入辛烯基琥珀酸酐，反应1～5h后冷却，洗涤抽滤，干燥，粉碎过筛，得到产品。所得辛烯基琥珀酸酯淀粉具有不被人体上消化道内淀粉酶消化吸收，但能被结肠中微生物酵解；良好的结肠靶向控释功能；产品取代度可控性高；生物相容性好；安全无毒。本发明采用了时滞和酶解触发等结肠靶向定位的技术，可以显著提高药物的结肠靶向性，在胃和小肠内的泄漏量较少，在保证结肠靶向的前提下，通过调节制备工艺条件可以控制辛烯基琥珀酸酯淀粉被结肠微生物降解的速度和程度，以适应不同药物的释药要求。
Description
技术领域
本发明属于天然高分子材料在医药领域的研究与开发领域，特别涉及一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法和应用。
背景技术
口服结肠靶向给药系统(oral-colon-targeting-drug-delivery-system，OCTDDS)是通过药物传输系统，使药物口服后在上消化道不释放，而将药物运送到人体回盲部或结肠后才开始崩解或蚀解释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。近年来，口服结肠靶向给药系统(OCTDDS)对于提高蛋白质、多肽口服给药后的生物利用度及定位治疗一些特殊疾病，如溃疡性结肠炎、克罗氏病(节段性结肠病)、结肠癌、哮喘、关节炎、一些传染性疾病和便秘等具有重大意义，已成为目前国际上最具发展前途的给药系统之一。
结肠靶向给药系统的治疗优势在于：(1)药物在病变区直接释放，对于治疗结肠疾病，如结肠溃疡、结肠癌、过敏性肠道症状等，可提高药物的局部浓度而提高治疗效果，减少药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性不良作用；(2)延续药物吸收时间，这对于一些受时间节律影响的疾病有一定治疗意义，如在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠缓慢释放，将发挥长效作用；(3)提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后的生物利用度。多肽、蛋白质生物大分子药物以空前的速度和品种数量进入新药行列。由于这类药物存在稳定性差、易被人体消化道中的酶破坏、生物利用度低等缺点，目前主要以注射剂型为主，不仅患者使用不方便，而且在一定程度上限制了这类药物的发展。由于结肠的蛋白降解酶比胃和小肠少且结肠转运时间较长，所以结肠是多肽蛋白药物口服给药在胃肠道吸收的最佳部位。结肠靶向给药系统有望解决蛋白多肽类药物的生理屏障问题；(4)增加难溶性药物的吸收，提高其生物利用度；(5)杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向给药释放可以减少剂量和不良反应。
具有结肠靶向药物控释的载体必须具备：不被上消化道消化、但能够被结肠微生物酵解；生物相容性好；生物可降解；不改变药物的药物学性质；降解产物是生物相容的、无毒、易清除；对靶向药物，其载体具有位置专一性；不与药物发生反应而导致药物失效。
目前高分子生物降解药物载体材料主要有两大类，一类是合成的聚合物基材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸等，这类合成聚合物在临床使用之前，都必须经过深入细致的毒理学研究，造成开发周期较长，费用较高等缺陷；另一类是天然高分子聚合物。淀粉是自然界中最为丰富的多糖之一，很早就被应用于医药领域，作为赋性剂、崩解剂等。淀粉要成为口服结肠靶向控释载体材料，必须对其消化性能进行调节，从分子水平上来设计和改造淀粉高分子材料的结构，使其具有不被上消化道消化、但能够被结肠微生物酵解的特性。利用药物载体的消化性能是实现药物靶向释放以及控制释放的最重要途径之一，通过分子修饰使得淀粉能够抵抗人体上消化道中酸、酶的降解，从而靶向到达结肠并按一定的释放机制将药物释放出来，其药物释放机制主要有扩散作用和结肠特异菌群降解机制。陈玲、李晓玺等人采用物理重组和化学修饰手段制备的抗消化淀粉(专利：抗消化淀粉及其制备方法和应用ZL200310112540.0)都能不同程度地提高淀粉分子的结肠靶向性，如乙酰化淀粉(LingChen，Xiaoxi Li，Lin Li，Siyuan Guo.Acetylated Starch-based BiodegradableMaterials with Potential Biomedical Applications as Drug Delivery Systems.Current Applied Physics，2007，7S1：e90-e93)、交联预糊化淀粉(Ling Chen，XiaoxiLi，Yansheng Pang，Lin Li，Ximei Zhang，Long Yu.Resistant Starch as a Carrierfor Oral Colon-targeting Drug Matrix System.Journal of Materials Science：Materials in Medicine，2007，18(11)：2199-2203)等。
辛烯基琥珀酸酯淀粉是一种具有亲水性和亲油性两种基团的改性淀粉，具备其它普通改性淀粉所不具备的性质。它是以辛烯基琥珀酸酐和淀粉经酯化反应制得的淀粉修饰物，其分子中含有疏水的烯基长链和亲水的羰基基团，这种结构使其具有两亲性质，因而具有很好的表面活性，在酸碱溶液中都具有良好的稳定性。通过调节酯化条件来调控抗消化淀粉含量，根据辛烯基琥珀酸酯淀粉的亲油/亲水性，从而调控其在人体消化道不用部位的释放，合理匹配取代度与释放性能的关系，这些都为辛烯基琥珀酸酯淀粉成为结肠靶向控释药物载体奠定了基础。
目前，有关辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备及应用研究多集中在取代度较低的产品，取代度一般在0.02左右，少数为0.1左右(Arvind Viswanathan. Effect of Degree ofSubstitution of Octenyl Succinate Starch on the Emulsification Activity onDiffere
目前，具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的研究工作在国内外还未见报道。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉；该辛烯基琥珀酸酯淀粉具有不被人体上消化道内淀粉酶消化吸收，但能被结肠中微生物酵解；良好的结肠靶向控释功能；产品取代度可控性高；生物相容性好；安全无毒。
本发明的另一目的在于提供一种上述辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述辛烯基琥珀酸酯淀粉在口服结肠靶向控释系统中的应用
本发明的目的通过下述技术方案来实现：一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，其特征在于：所述辛烯基琥珀酸酯淀粉的取代度为0.54～1.20，抗消化淀粉质量百分含量为61.0～98.6％。
上述具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将淀粉与有机活化剂于反应体系中混合形成淀粉乳；
(2)在搅拌条件下，通入保护气体排尽反应体系中的空气；将反应体系的温度控制在80～105℃下，活化0.5～3.0h；
(3)将反应体系的温度控制在80～120℃下，滴加辛烯基琥珀酸酐；反应1～5h；
(4)冷却，用水洗涤抽滤后用乙醇洗涤抽滤，干燥，粉碎过筛，得到辛烯基琥珀酸酯淀粉。
步骤(1)所述淀粉的含水质量为1～5％；所述淀粉乳中含有以淀粉干基计质量百分比浓度为10～20％的淀粉。
步骤(1)所述有机活化剂是吡啶或二甲基亚砜；步骤(2)所述保护气体为氮气或氩气；步骤(3)所述辛烯基琥珀酸酐的加入量为1～8ml每克以淀粉干基计的淀粉。所述辛烯基琥珀酸酐的加入量优选2.5～6ml每克以淀粉干基计的淀粉。
步骤(3)所述温度控制在90～110℃，所述反应的时间为1～2.5h。
步骤(4)所述用水洗涤抽滤的次数为3次，所述用乙醇洗涤抽滤是采用体积百分比浓度为70％乙醇洗涤抽滤2次。
步骤(4)所述干燥为烘箱干燥，干燥的温度为40℃；所述过筛为过100目的筛。
上述具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉可制备多肽蛋白类生物大分子药物载体或结肠疾病治疗药物载体，应用于口服结肠骨架型靶向控释系统中。
所述制备的方法按以下操作步骤：将多肽蛋白类生物大分子药物或结肠疾病治疗药物与辛烯基琥珀酸酯淀粉混匀后，经挤出滚圆制成载药的淀粉基结肠靶向微丸或经双层压片制得载药的淀粉基结肠靶向片剂。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
(1)本发明首次制备了具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，产品取代度高，取代度(DS)为0.54～1.20，抗消化性能好，抗消化淀粉含量(RS)为61.0～98.6％，具有良好的疏水性能和抗消化性能，生物相容性好、安全无毒。
(2)本发明采用了时滞和酶解触发等结肠靶向定位的技术，可以显著提高药物的结肠靶向性，在胃和小肠内的泄漏量较少，仅为10％左右。在保证结肠靶向的前提下，通过调节制备工艺条件可以控制辛烯基琥珀酸酯淀粉被结肠微生物降解的速度和程度，以适应不同药物的释药要求，具有良好的结肠靶向控释性能。
(3)本发明研制出的具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，扩宽了辛烯基琥珀酸酯淀粉的应用范围，大大提高了辛烯基琥珀酸酯淀粉的附加值，解决了高取代度产品难以制得的难题。
附图说明
图1为实施例6所得结肠靶向微丸在消化液中的释放性能图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)称取10g淀粉(干基)，淀粉水分质量含量为5％，加入有机活化剂吡啶50mL于反应体系中混合成以淀粉干基计质量百分比浓度为20％的淀粉乳；
(2)在搅拌条件下，从液面下通入氮气5min排尽空气；将反应体系的温度控制在80℃，活化1h；
(3)将反应体系的温度控制在80℃，滴加辛烯基琥珀酸酐25mL；反应1h；
(4)冷却，水洗抽滤三次，用体积百分比70％的乙醇洗涤抽滤两次，40℃烘箱干燥，粉碎，过100目筛得辛烯基琥珀酸酯淀粉成品。
本实施例制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉取代度(DS)为0.54，抗消化淀粉含量(RS)为61.0％。
实施例2
(1)称取10g淀粉(干基)，淀粉水分质量含量为3％，加入有机活化剂二甲基亚砜50mL于反应体系中混合成以淀粉干基计质量百分比浓度为20％淀粉乳；
(2)在搅拌条件下，从液面下通入氮气5min排尽空气；将反应体系的温度控制在85℃，加热活化0.5h；
(3)将反应体系的温度控制在100℃，滴加辛烯基琥珀酸酐30mL，；反应5h；
(4)冷却，水洗抽滤三次，体积百分比浓度为70％的乙醇洗涤抽滤两次，40℃烘箱干燥，粉碎，过100目筛得辛烯基琥珀酸酯淀粉成品。
本实施例制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉取代度(DS)为0.61，抗消化淀粉含量(RS)为69.7％。
实施例3
(1)称取10g淀粉(干基)，淀粉水分质量含量为2％，加入有机活化剂二甲基亚砜100mL于反应体系中混合成以淀粉干基计质量百分比浓度为10％淀粉乳；
(2)在搅拌条件下，从液面下通入氮气5min排尽空气；将反应体系的温度控制在95℃，加热活化3h；
(3)将反应体系的温度控制在110℃，滴加辛烯基琥珀酸酐37mL，反应1.5h；
(4)冷却，水洗抽滤三次，体积百分比浓度为70％的乙醇洗涤抽滤两次，40℃烘箱干燥，粉碎，过100目筛得辛烯基琥珀酸酯淀粉成品。
本实施例制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉取代度(DS)为0.81，抗消化淀粉含量(RS)为86.1％。
实施例4
(1)称取10g淀粉(干基)，淀粉水分质量含量为1％，加入有机活化剂吡啶100mL于反应体系中混合成以淀粉干基计质量百分比浓度为10％淀粉乳；
(2)在搅拌条件下，从液面下通入氮气5min排尽空气；将反应体系的温度控制在105℃，加热活化2h；
(3)将反应体系的温度控制在120℃，滴加辛烯基琥珀酸酐60mL；反应2.5h；
(4)冷却，水洗抽滤三次，体积百分比浓度为70％的乙醇洗涤抽滤两次，40℃烘箱干燥，粉碎，过100目筛得辛烯基琥珀酸酯淀粉成品。
本实施例制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉取代度(DS)为1.21，抗消化淀粉含量(RS)为98％。
实施例5
以5-氨基水杨酸为模型药物，将药物(5-氨基水杨酸)与实施例1中制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉为骨架载体材料按质量比1∶10的比例混匀后过100目筛，重复三次后直接压制成片芯，然后再添加片芯两倍重量的辛烯基琥珀酸酯淀粉，经压片制得辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸口服结肠靶向双层片剂，其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如表1所示，说明辛烯基琥珀酸酯淀粉具有口服结肠靶向控释载药的效果。
表1辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸口服结肠靶向双层片剂的释放性能
实施例6
分别以5-氨基水杨酸和牛血清白蛋白为模型药物，将药物(5-氨基水杨酸和牛血清白蛋白)与实施例2中制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉为骨架载体材料按质量比1∶3的比例混匀后过100目筛，重复三次后添加辛烯基琥珀酸酯淀粉干重5％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素水溶液，制软材，经挤出滚圆后于50℃烘箱内干燥30min，制得辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸结肠靶向微丸和辛烯基琥珀酸酯淀粉牛血清白蛋白结肠靶向微丸。其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如图1(1#为辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸结肠靶向微丸的释放曲线，2#为辛烯基琥珀酸酯淀粉-牛血清白蛋白结肠靶向微丸的释放曲线)所示，说明辛烯基琥珀酸酯淀粉具有口服结肠靶向控释载药的效果。
实施例7
以5-氨基水杨酸为模型药物，将药物(5-氨基水杨酸)与实施例3中制备的辛烯基琥珀酸酯淀粉为骨架载体材料按质量比1∶10的比例混匀后过100目筛，重复三次后直接压制成片芯，然后再添加片芯两倍重量的辛烯基琥珀酸酯淀粉，经压片制得辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸口服结肠靶向双层片剂，其在胃液、小肠液和结肠液中的释放性能如表2所示，说明辛烯基琥珀酸酯淀粉具有口服结肠靶向控释载药的效果。
表2辛烯基琥珀酸酯淀粉-5-氨基水杨酸口服结肠靶向双层片剂的释放性能
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，其特征在于：所述辛烯基琥珀酸酯淀粉的取代度为0.54～1.20，抗消化淀粉质量百分含量为61.0～98.6％；所述辛烯基琥珀酸酯淀粉按照以下操作步骤制备得到：
(1)将淀粉与有机活化剂于反应体系中混合形成淀粉乳；所述有机活化剂是吡啶或二甲基亚砜；
(2)在搅拌条件下，通入保护气体排尽反应体系中的空气；将反应体系的温度控制在80～105℃下，活化0.5～3.0h；
(3)将反应体系的温度控制在80～120℃下，滴加辛烯基琥珀酸酐；反应1～5h；
(4)冷却，用水洗涤抽滤后用乙醇洗涤抽滤，干燥，粉碎过筛，得到辛烯基琥珀酸酯淀粉。
2.根据权利要求1所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，其特征在于：步骤(1)所述淀粉的含水质量为1～5％；所述淀粉乳中含有以淀粉干基计质量百分比浓度为10～20％的淀粉。
3.根据权利要求1所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，其特征在于：步骤(2)所述保护气体是氮气或氩气；步骤(3)所述辛烯基琥珀酸酐的加入量为1～8ml每克以淀粉干基计的淀粉。
4.根据权利要求3所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉，其特征在于：所述辛烯基琥珀酸酐的加入量为2.5～6ml每克以淀粉干基计的淀粉。
5.根据权利要求1所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述温度控制在90～110℃，所述反应的时间为1～2.5h。
6.根据权利要求1所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述用水洗涤抽滤的次数为3次，所述用乙醇洗涤抽滤是采用体积百分比浓度为70％乙醇洗涤抽滤2次。
7.根据权利要求1所述的一种具有结肠靶向控释功能的辛烯基琥珀酸酯淀粉的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述干燥为烘箱干燥，干燥的温度为40℃；所述过筛为过100目的筛。
8.根据权利要求1所述的辛烯基琥珀酸酯淀粉在制备多肽蛋白类生物大分子药物载体或结肠疾病治疗药物载体中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：将多肽蛋白类生物大分子药物或结肠疾病治疗药物与辛烯基琥珀酸酯淀粉混匀后，经挤出滚圆制成载药的淀粉基结肠靶向微丸或经双层压片制得载药的淀粉基结肠靶向片剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20100224 Assignee: GUANGDONG ZHONGQING FENGTAI BIOCHEMICAL CO., LTD. Assignor: South China University of Technology Contract record no.: 2019440000119 Denomination of invention: Octenyl succinate starch with colon targeting controlled release function and preparation method thereof Granted publication date: 20110706 License type: Exclusive License Record date: 20190620 |