KR101162526B1 - 서방성 제제 - Google Patents

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Abstract

장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출할 수 있는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출할 수 있는 또다른 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 서방성 제제.

Description

서방성 제제 {SUSTAINED-RELEASE PREPARATION}
본 발명은, 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 신규한 서방성 제제에 관한 것이다.
GnRH (또는 LHRH) 로 알려진 황체 형성 호르몬 방출 호르몬은 시상하부로부터 방출되어 뇌하수체의 수용체에 결합한다. 이로 인해 방출되는 LH (황체 형성 호르몬) 과 FSH (난포 자극 호르몬) 는 생식선에 작용하여 스테로이드성 호르몬을 합성한다.
그러나, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작용이 강한 화합물을 연속 투여하면, 이용가능한 수용체수가 감소되고 생식선 유래 스테로이드성 호르몬의 형성이 억제되는 것을 알 수 있다. 이것을 이용하여, GnRH 작용을 갖는 화합물은 전립선암, 전립선 비대, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 유방암 등의 성 호르몬 의존성 질환의 치료약으로서 임상 적용되고 있다.
이러한 GnRH 작용을 갖는 화합물로는, 구체적으로는 류프로렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 고세렐린 아세테이트 등이 있고, 이들을 함유하는 서방성 제제가 상기 질환의 치료약으로서 시판되고 있다. 이들 화합물을 함유하는 제제 는 처음에는 1일 1회 투여 제제로서 사용되어 왔지만, 그 후 서방 제제로 제형화되었다. 이는 현재 1개월, 3개월 또는 4개월 간의 서방성 제제로서 시판되고 있다. 상기 서방성 제제는, EP190833호 및 EP442671호에 개시되어 있다.
상기 서술한 바와 같이, GnRH 작용을 갖는 화합물은 전립선암의 치료약으로서 널리 사용되고 있다. 특히 전립선암과 같이 진행이 느린 병에 있어서는, 제제의 방출 기간의 연장은 치료 효과의 향상 및 환자의 QOL (quality of life, 삶의 질) 향상 뿐만 아니라, 통원 치료 횟수의 감소로 인한 의료 경제의 측면에서도 바람직하다.
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 장기간 동안 안정적인 서방성을 나타내는 제제를 제조하는 것은 어렵다. 특히 장기간의 서방에 중점을 두면, 투여 초기 단계에서 약물의 방출량이 충분하지 않고, 투여 초기 단계의 효과 발현이 늦어지는 경우가 있다. 또한, 투여 초기 단계에서의 약물의 방출량이 과도하게 되면, 서방 기간 후기 단계에서의 약물 방출량이 부족하여, 장기간 동안 안정적인 서방성을 유지하는 것이 곤란한 경우도 있다.
발명의 개시
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 서방 기간이 다른 GnRH 작용제 서방 제제들을 조합함으로써, 의외로 투여 초기 단계에서의 방출량이 증대되어, 장기간에 걸친 안정적인 서방성이 확보될 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여 추가로 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
〔1〕장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 서방성 제제;
〔2〕GnRH 작용제 또는 그 염이 하기 식으로 나타내는 펩티드 또는 그 염인 상기〔1〕에 따른 제제:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal 및 DHis (ImBzl) 에서 선택되는 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타낸다〕;
〔3〕GnRH 작용제 또는 그 염이 하기 식으로 나타내는 펩티드의 아세테이트인 상기〔1〕에 따른 제제:
5-oxo-Pho-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5;
〔4〕장기간이 5 개월 이상이고, 단기간이 5 개월 미만인 상기〔1〕에 따른 제제;
〔5〕장기간이 5 개월 이상 8 개월 이하이고, 단기간이 1 주 이상 5 개월 미만인 상기〔1〕에 따른 제제;
〔6〕마이크로캡슐이 락트산 중합체 또는 락트산-글리콜산 중합체를 기제 (base) 로 함유하는 마이크로캡슐인 상기〔1〕에 따른 제제;
〔7〕단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐 대 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합비가, 각 마이크로캡슐에 함유되는 GnRH 작용제 또는 그 염의 중량비로 표현하여, 1 : 약 5 ~ 1 : 약 20 인 상기〔1〕에 따른 제제;
〔8〕장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
(i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 약 18,000 ~ 약 30,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐이고,
단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
(1) (i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 약 8,000 ~ 약 12,000 인 락트산-글리콜산 중합체 (75/25 (몰%)) 를 함유하는 마이크로캡슐, 또는
(2) (i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 약 13,000 ~ 약 18,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐인, 상기〔1〕에 따른 제제;
〔9〕장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
(i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 5,000 이하인 중합체의 함유량이 약 5 중량% 이하이고, 중량 평균 분자량이 약 15,000 ~ 약 50,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐이고,
단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
(1) (i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량 (Mw) 이 약 8,000 ~ 약 11,500 이고, 수평균 분자량 (Mn) 에 대한 중량 평균 분자량 (Mw) 의 비가 1.9 초과이고, 글리콜산에 대한 락트산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체를 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않은 마이크로캡슐, 또는
(2) GnRH 작용제 또는 그 염을 약 20 ~ 70 중량% 함유하는 내부 수상 용액 (inner aqueous phase solution), 및 락트산/글리콜산의 조성비가 80/20 ~ 100/0 이고 중량 평균 분자량이 약 7,000 ~ 약 30,000 인 공중합체 또는 단독중합체를 방출 제어 물질로서 함유하는 유상 용액으로부터 제조된 W/O 에멀젼을 마이크로캡슐화하여 제조되는, 2개월 이상에 걸쳐 GnRH 작용제 또는 그 염을 제로차 방출 (zero order-release) 하는 마이크로캡슐인, 상기〔1〕에 기재된 제제;
〔10〕장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 상기〔1〕~〔9〕중 어느 하나에 따른 서방성 제제;
〔11〕장기간이 5 개월 이상인 상기〔10〕에 따른 서방성 제제;
〔12〕상기〔1〕에 정의된 바와 같은 서방성 제제를 포함하는, 전립선암, 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 월경 곤란증 또는 유방암의 예방ㆍ치료제 또는 피임제;
〔13〕장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 혼합하는 것을 포함하는, 상기〔1〕에 기재된 서방성 제제의 제조 방법;
〔14〕 상기〔1〕에 정의된 서방성 제제의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 월경 곤란증 또는 유방암의 예방ㆍ치료방법 또는 피임방법;
〔15〕전립선암, 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 월경 곤란증 또는 유방암의 예방ㆍ치료제 또는 피임제를 제조하기 위한, 상기〔1〕에 정의된 바와 같은 서방성 제제의 용도.
발명의 효과
서방 기간이 다른, GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐들을 조합함으로써, 투여 초기 단계에서 약물의 방출량이 증가되고 장기간 동안 안정적인 서방성을 나타내는 제제를 얻을 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명에 관해서 상세히 설명한다.
GnRH 작용제의 예로는, 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 사춘기 조발증, 월경 곤란증, 무월경증, 월경전증후군, 다방성난소증후군, 상기암의 수술 후 재발, 소인증, 알츠하이머병, 갱년기 장애, 부정 호소 (infinite complaint), 상기 암의 전이, 칼슘ㆍ인 골 대사장애 등의 성 호르몬 의존성 질환 및 피임 (또는, 투여 중단 후의 반동 효과 (rebound effect) 를 이용한 경우에는 불임증) 에 유효한 GnRH 작용제를 들 수있다. 또한, 성 호르몬 비의존성이지만 GnRH 감수성인 양성 또는 악성 종양 등에 유효한 GnRH 작용제도 들 수 있다.
이 GnRH 작용제의 예로서는, 예를 들어 문헌 [Treatment with GnRH analogs, Controversies and perspectives (The Parthenon Publishing Group Ltd. 발행, 1996)], JP-A-03-503165, JP-A-03-101695, JP-A-07-97334 및 JP-A-08-259460 에 기재되어 있는 펩티드류 등을 들 수 있다.
GnRH 작용제의 구체적인 예로는, 하기 일반식〔I〕로 나타내는 생리활성 펩티드 또는 그 염 등이 사용된다:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 〔I〕
〔식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis (ImBzl) 에서 선택되는 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타낸다〕. 특히, Y 가 DLeu 이고, Z 가 NH-C2H5 인 펩티드 또는 그 염 (즉, 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 나타내는 펩티드 또는 그 염, 특히 그 아세테이트 (류프로렐린 아세테이트: Takeda Chemical Industries, Ltd. 사제)) 등이 바람직하다.
이 GnRH 작용제로서 예시한 펩티드는 약리학적으로 허용되는 염일 수 있다. 이러한 염의 예로는, 그 펩티드가 아미노기 등의 염기성기를 가질 경우, 무기산 (예, 염산, 황산, 질산, 붕산 등) 및 유기산 (예, 탄산, 중탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산) 등과의 염을 들 수 있다.
이 펩티드가 카르복실기 등의 산성기를 가질 경우, 그 예로는, 무기 염기 (예, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속) 및 유기 염기 (예, 트리에틸아민 등 유기아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산류) 과의 염을 들 수 있다. 또한, 이 펩티드는 금속 착물 화합물 (예, 구리 착물, 아연 착물 등) 을 형성할 수 있다.
이들 펩티드 또는 그 염은 상기 문헌 또는 공보에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 류프로렐린 (류프로렐린 아세테이트) 외에, GnRH 작용제의 바람직한 구체적 예로서, 하기 화합물 또는 그 염을 들 수 있다:
(1) 고세렐린 (Goserelin)
Figure 112006057363419-pct00001
(US-A-4100274호, JP-A-52-136172호),
(2) 부세렐린 (Buserelin)
Figure 112006057363419-pct00002
(미국 특허 제 4,024,248 호, 독일 특허 제 2438352 호, JP-A-51-41359호),
(3) 트리프토렐린 (Triptore1in)
Figure 112006057363419-pct00003
(US-A-4010125호, JP-A-52-31073호),
(4) 나파레린 (Nafhrelin)
Figure 112006057363419-pct00004
(US-A-4234571호, JP-A-55-164663호, JP-A-63-264498호, JP-A-64-25794호),
(5) 히스트레린 (Histrelin)
Figure 112006057363419-pct00005
(6) 데스로렐린 (Deslorelin)
Figure 112006057363419-pct00006
(US-A-4569967호, US-A-4218439호),
(7) 메테렐린 (Metere1in)
Figure 112006057363419-pct00007
(PCT WO 91/18016),
(8) 고나드렐린 (Gonadrelin)
Figure 112006057363419-pct00008
(독일 특허 제2213737호).
단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐 (이하, 간단히 "단기 서방형 마이크로캡슐" 이라고 칭하는 경우가 있음) 로서는, 일반적으로 5 개월 미만의 기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이 사용되고, 바람직하게는 약 1주 이상 약 5 개월 미만의 기간 동안, 보다 바람직하게는 약 2주 이상 약 4개월 이하의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 약 3주간 이상 약 4개월 이하의 기간 동안, 더욱더 바람직하게는 약 1개월 이상 약 4개월 이하의 기간 동안, 특히 바람직하게는 약 1개월 이상 약 2개월 이하, 또는 약 2개월 이상 약 4개월 이하의 기간 동안, 가장 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3개월의 기간 동안, GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이 사용된다.
장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐 (이하, 간단히 "장기 서방형 마이크로캡슐" 이라고 칭하는 경우가 있음) 로서는, 5 개월 이상의 기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이 사용되고, 바람직하게는 5 개월 이상 2년 미만의 기간 동안, 보다 바람직하게는 5 개월 이상 1년 6개월 이하의 기간 동안, 더욱 바람직하게는 5 개월 이상 1년 이하의 기간 동안, 더욱더 바람직하게는 5 개월 이상 8월 이하의 기간 동안, 특히 바람직하게는 5 개월 이상 6월 이하의 기간 동안, 가장 바람직하게는 약 6개월의 기간 동안, GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이 사용된다.
본 발명에 있어서는, "단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐" 과 "장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐" 로서, 상기 각각의 서방 기간을 갖는 마이크로캡슐을 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, (i) 약 1개월 또는 약 3 개월 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과, (ii) 약 6개월 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, (i) EP190833호에 기재된 서방성 마이크로캡슐 또는 EP442671호에 기재된 서방성 마이크로캡슐과 (ii) WO03/002092호에 기재된 서방성 마이크로캡슐을 조합하여 사용할 수 있다.
여기서 "조합 사용" 이란, 단기 서방형 마이크로캡슐을 함유하는 제제 (이하, 간단히 "단기 서방 제제" 라고 칭하는 경우가 있음) 와 장기 서방형 마이크로캡슐을 함유하는 제제 (이하, 간단히 "장기 서방 제제" 라고 칭하는 경우가 있음) 를 차례로 투여해도 되고, 단기 서방 제제와 장기 서방 제제를 혼합 후 동시에 투여해도 된다 (이 경우, 단기 서방형 마이크로캡슐과 장기 서방형 마이크로캡슐을 혼합 후 제형화하는 경우도 포함한다) 는 것이다. 또한, 단기 서방 제제를 투여한 후 일정 기간 경과 후 (예를 들어 몇시간 내지 몇일 후) 장기 서방 제제를 투여하는 것도 포함한다. 그러나, 여기서는 단기 서방 제제와 장기 서방 제제의 약물의 서방 기간이 겹치도록 투여하는 것을 의미하고, 어떤 제제의 약물의 서방 기간이 경과한 후에 별도의 제제를 투여하는 것은 여기서의 "조합 사용" 에는 포함되지 않는다. 예를 들어, 1개월 서방 제제와 3개월 서방 제제를 조합하여 사용하는 경우에, 1개월 서방 제제를 투여한 후 1개월 경과 후에 3개월 서방 제제를 투여하는 것과 같은 경우는 포함되지 않는다.
단기 서방 제제와 장기 서방 제제의 조합 비율은, GnRH 작용제의 중량비로 표현하여, 통상 단기 서방 제제 당 장기 서방 제제 1 ~ 40 이고, 바람직하게는 단기 서방 제제 당 장기 서방 제제 5 ~ 20 이고, 보다 바람직하게는 단기 서방 제제 당 장기 서방 제제 7 ~ 18 (특히, 9 ~ 16) 이고, 보다 바람직하게는 단기 서방 제제 1 에 대하여 장기 서방 제제 7 ~ 15 이고, 더욱 바람직하게는 단기 서방 제제 1 에 대하여 장기 서방 제제 9 ~ 12 이다 (단기 서방형 마이크로캡슐과 장기 서방형 마이크로캡슐을 혼합한 후 서방 제제로 제형화하는 경우에는, 상기 "단기 서방 제제" 를 "단기 서방형 마이크로캡슐" 로, 상기 "장기 서방 제제" 를 "장기 서방형 마이크로캡슐" 로 대체하여, 그 조합 비율을 결정할 수 있다).
장기 서방형 마이크로캡슐과 단기 서방형 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 본 발명의 서방성 제제는 일반적으로 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출할 수 있다.
장기간이란, 예를 들어 5 개월 이상의 기간을 의미하고, 바람직하게는 5 개월 이상 2년 미만의 기간, 보다 바람직하게는 5 개월 이상 1년 6개월 이하의 기간, 더욱 바람직하게는 5 개월 이상 1년 이하인 기간, 더욱더 바람직하게는 5 개월 이상 8개월 이하의 기간, 특히 바람직하게는 5 개월 이상 6 개월 이하의 기간, 가장 바람직하게는 약 6개월의 기간을 의미한다.
상기의 GnRH 작용제, 바람직하게는 식
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 나타내는 펩티드 또는 그 염 (이하, 간단히 "류프로렐린 또는 그 염" 이라고 칭하는 경우가 있음), 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트는, 서방형 마이크로캡슐로서, 보다 바람직하게는 서방형 마이크로캡슐을 포함하는 주사제로서 투여된다.
류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트를 생리적으로 허용되는 공지된 담체, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 안정제 및 결합제와 함께, 일반적으로 허용되는 제약학의 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 블렌딩함으로써 상기 제제를 제조할 수 있다. 주사용의 수용액으로서는, 예를 들어, 생리식염수, 포도당이나 그 밖의 보조약을 함유하는 등장액 (예를 들어 D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등) 이 사용된다. 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예, 에탄올), 폴리알콜 (예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면 활성제 (예, 폴리소르베이트 80 (TM), HCO-50) 등을 병용해도 된다. 유성액으로서는, 예를 들어, 참기름 및 대두유가 사용되고, 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜과 같은 가용화제를 병용해도 된다. 또한, 상기 제제는 예를 들어, 완충제 (예를 들어, 인산염 완충액, 아세트산나트륨 완충액), 진정제 (예를 들어, 염화벤즈알코늄, 염화프로카인 등), 안정제 (예를 들어, 인간 혈청알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 보존제 (예를 들어, 벤질알콜, 페놀 등) 및 산화방지제와 혼합해도 된다. 제조된 주사액은 통상 앰플 및 바이알 등의 적당한 밀폐 용기에 충전된다.
구체적으로는, 상기의 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 포함하는 서방성 제제 (특히 서방형 마이크로캡슐) 는, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 단기 서방 제제 (또는 단기 서방형 마이크로캡슐) 인 경우에는 EP190833, EP442671, WO03/002091 에 기재된 방법에 따라, 장기 서방 제제 (또는 장기 서방형 마이크로캡슐) 인 경우에는 WO03/002092 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 요컨대, 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 본 발명의 서방성 제제는 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 별도로 제조하고, 적당한 혼합비로 적절히 혼합하여 제형화함으로써 제조될 수 있다. 장기 서방형 마이크로캡슐과 단기 서방형 마이크로캡슐의 혼합은 후술하는 1차 건조 공정 및 2차 건조 공정의 전후에 수행될 수 있다.
그러나, 일정 간격을 두고 별도로 투여하는 경우에는, 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 혼합할 필요는 없고, 각각 투여용의 제제로서 제형화된 후에 각각 사용할 수 있다. 다르게는, 각각 단기 또는 장기 서방 마이크로캡슐을 포함하는 2개의 서방성 제제를 투여시 혼합할 수 있다.
상기 서방형 마이크로캡슐의 제조 방법의 일례를 이하에 기재한다.
우선, 물에 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 을 약 20 ~ 70% (w/w), 바람직하게는 25-65% (W/W), 보다 바람직하게는 35-60% (W/W) 용해하고, 이것에 필요하면 젤라틴 및 염기성 아미노산 등의 약물 유지 물질을 용해 또는 현탁하여, 내부 수상 용액을 수득한다.
이들의 내부 수상 용액에는, GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 안정성 및 용해성을 유지하기 위한 pH 조정제로서, 탄산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 인산, 염산, 수산화나트륨, 아르기닌, 리신 또는 그의 염 등을 첨가할 수 있다. 또한, 추가로 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 안정화제로서, 알부민, 젤라틴, 시트르산, 에틸렌디아민 4 아세트산나트륨, 덱스트린, 아황산수소나트륨, 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리올 화합물을, 또는 보존제로서, 일반적으로 사용되는 파라옥시벤조산에스테르류 (메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 벤질알콜, 클로로부탄올, 티메로살을 첨가할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 내부 수상 용액을, 고분자 중합체 (중합체) 를 함유하는 용액 (유상) 에 첨가하고, 이어서 유화 절차를 수행하여, W/0 형 에멀젼을 만든다. 유화 절차로는, 공지된 분산법, 예를 들어, 단속 진탕법, 프로펠러형 교반기 또는 터빈형 교반기 등의 믹서를 이용한 방법, 콜로이드밀법 (colloid mill method), 호모지나이저법 (homogenizer method), 초음파조사법이 사용된다. 따라서, 이렇게 하여 제조된 W/0형 에멀젼에 마이크로캡슐화 단계를 수행하지만, 그 공정으로서는 수중 건조법 또는 상 분리법을 적용할 수 있다. 수중 건조법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 경우에는, 상기 W/O 에멀젼을 세번째 수상에 첨가하여, W/O/W형의 3상 에멀젼을 형성한 후, 유상 중의 용매를 증발시켜, 마이크로캡슐을 제조한다.
상기 외부상의 수상 중에 유화제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 안정적인 0/W 형 에멀젼을 형성하는 것이면 임의의 유화제일 수 있으며, 그 예로는, 음이온성 계면활성제 (올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 라우릴황산나트륨 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 [Tween 80, Tween 60, Atras Powder 사제], 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 [HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd. 사제), 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 등을 들 수 있다. 이들 중 하나를 단독 사용할 수 있거나, 또는 몇가지를 조합하여 사용할 수 있다. 사용할 때의 유화제의 농도는, 약 O.01% 내지 20% 의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.05% 내지 10% 의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.
유상의 용매 증발에는, 통상 사용되는 방법이 채택된다. 그 방법으로서는, 프로펠러형 교반기 또는 마그네틱 (magnetic) 교반기 등으로 교반하면서 서서히 감압하여 증발을 수행하거나, 로터리 (rotary) 증발기 등을 사용하여 진공도를 조절하면서 실시한다. 이 경우, 고분자 중합체의 고화가 어느 정도 진행된 시점에서, 용매의 탈착을 보다 완전하게 하는 목적으로, W/0/W 형 에멀젼을 서서히 가온하여 실시하면 소요 시간을 단축시킬 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 마이크로캡슐은 원심분리 또는 여과하여 분리 채취한 후, 마이크로캡슐의 표면에 부착되어 있는 유리된 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트), 약물 유지 물질, 유화제를, 증류수로 몇번 반복 세정한 후, 다시 증류수에 분산시켜 동결 건조 시킨다. 이 때에 당 등의 응집 방지제를 첨가할 수 있다. 필요하면 가온하여, 감압 하에서 마이크로캡슐 중의 수분 및 유기 용매의 탈착을 보다 완전하게 실시한다.
동결 건조시, 구체적으로는, 이렇게 하여 얻어진 마이크로캡슐에, 그 마이크로캡슐에 대하여 약 2 ~ 약 60중량% 의 당을 첨가한 후, 동결 건조시킨다. 이 공정을 1차 건조 공정이라고 한다. 이어서, 중합체의 유리 전이 온도로부터 그 유리 전이 온도보다 약 40℃ 높은 온도의 범위에서 적절히 가열한다. 이 공정을 2차 건조 공정이라고 한다.
사용되는 당으로서는, 예를 들어 D-만니톨, 알긴산나트륨, 과당, 덱스트란, 덱스트린, 수크로스, D-소르비톨, 락토스, 포도당, 말토스, 전분류 및 트레할로스 등을 들 수 있다. 이들 당은, 단독으로 사용하거나 적절히 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서, 동결 건조가 용이하고 독성이 적은 D-만니톨이 특히 바람직하다. 당의 첨가 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 당의 수용액에 마이크로캡슐을 바람직하게 분산시키는 방법, 마이크로캡슐에 당을 간단히 첨가한 후, 혼합기 등을 사용하여 혼합하는 방법 등을 들 수 있다. 당의 첨가량은, 바람직하게는 마이크로캡슐에 대하여 약 5 ~ 약 40중량% 이다. 또한, 마이크로캡슐이 이미 당과 혼합되어 있는 경우, 예를 들어 수중 건조 또는 분무 건조 시 또는 그 전에 당을 사용한 후 혼합하고, 그 양을 고려하여 합계량이 상기 범위내가 되도록 당을 첨가할 수 있다.
동결 건조는, 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
2차 건조 공정의 가열 온도는, 바람직하게는 중합체의 유리 전이 온도로부터 그 유리 전이 온도보다 약 20℃ 높은 온도 까지의 범위이다. 가열 온도는, 생성물의 온도가 약 30 ~ 약 60℃ 의 범위가 되도록 선택된다. 여기서, 유리 전이 온도란, 시차 주사 열량계 (DSC) 를 사용하여, 분 당 10 또는 20℃ 의 가온 속도로 승온하였을 때에 얻어지는 중간점 유리 전이 온도를 말한다.
2차 건조 공정의 가열 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 약 1 ~ 약 240시간, 바람직하게는 약 10 ~ 약 120시간, 더욱 바람직하게는 약 20 ~ 약 72시간이다.
가열 온도, 가열 시간, 건조의 정도, 가열 방법은 마이크로캡슐의 입자 직경, 안정성, 유리 전이 온도, 용융점, 융해, 마이크로캡슐의 변형의 용이성, 그 안에 함유되는 약물의 안정성, 그것에 첨가된 당의 종류 및 양, 마이크로캡슐의 분산성 정도에 의해 결정된다. 이와 같이 가열함으로써, 마이크로캡슐 중의 수분 및 유기 용매의 제거를 보다 완전하게 실시할 수 있다.
상분리법에 의해 마이크로캡슐을 제조하는 경우에는, 이 W/0 에멀젼에 교반하에, 코아세르베이션제 (coacervating agent) 를 서서히 첨가하여, 고분자 중합체를 석출 및 고화시킨다.
코아세르베이션제는 고분자 중합체의 용매와 혼화성인 중합체계, 광물유계 또는 식물유계의 화합물일 수 있으며, 캡슐화용 중합체를 용해시키지 않는다. 이러한 코아세르베이션제로는, 실리콘유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마인유, 광물유, n-헥산, n-헵탄 등을 들 수 있다. 이들은 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 마이크로캡슐을 여과하여 수거한 후, 헵탄으로 반복 세정하여, 코아세르베이션제를 제거한다. 이어서, 수중 건조법과 동일한 방법으로 유리 (遊離) 약물의 제거 및 용매의 탈리를 실시한다. 세정 중의 입자의 응집을 방지하기 위해, 응집 방지제를 첨가할 수 있다.
상기에서 얻어진 마이크로캡슐을 필요하면 가볍게 분쇄한 후, 체에 통과시켜, 지나치게 큰 마이크로캡슐 부분을 제거한다. 마이크로캡슐의 입자 직경은, 평균 직경이 약 0.5 ~ 1,000㎛ 의 범위이며, 보다 바람직하게는 평균 직경이 약 2 ~ 500㎛ 인 범위인 것이 바람직하다. 현탁 주사제로서 사용하는 경우에는, 분산성 및 통침성 (needle penetrating property) 을 만족시키는 범위이면 바람직하고, 예를 들어, 평균 직경이 약 2 내지 약 100㎛ 인 범위에 있는 것이 바람직하다.
상기 고분자 중합체로는, 생분해성 중합체, 예를 들어, α-히드록시모노카르복실산류 (예, 글리콜산, 락트산 등), α-히드록시디카르복실산류 (예, 말산) 및 α-히드록시트리카르복실산 (예, 시트르산) 등의 1종 이상의 α-히드록시카르복실산으로부터 합성되고, 유리된 카르복실기를 갖는 중합체, 공중합체, 또는 이들의 혼합물; 폴리(α-시아노아크릴산 에스테르), 폴리아미노산 (예, 폴리(γ-벤질-L-글루탐산) 등); 무수말레산계 공중합체 (예, 스티렌-말레산 공중합체 등) 가 사용된다.
단량체의 결합 방식은, 랜덤, 블록 및 그래프트 중 어느 것일 수 있다. 또한, 상기 α-히드록시모노카르복실산류, α-히드록시디카르복실산류 또는 α-히드록시트리카르복실산류가 분자내에 광학 활성 중심을 가질 경우, D-, L- 및 DL-이성질체 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 이들 중에서, 락트산-글리콜산 중합체 (이하, 폴리(락티드-co-글리콜리드), 폴리(락트산-co-글리콜산) 또는 락트산-글리콜산 공중합체를 총칭하는 경우도 있고, 달리 명시하지 않는 한, 락트산 및 글리콜산의 단독중합체 (중합체) 및 코폴리머 (공중합체) 를 총칭한다. 또한 락트산 단독중합체는 락트산 중합체, 폴리락트산 또는 폴리락티드로 칭하고, 또한 글리콜산 단독중합체는 글리콜산 중합체, 폴리글리콜산, 폴리글리콜리드로 칭하는 경우가 있음), 폴리(α-시아노아크릴산에스테르) 가 바람직하다. 락트산-글리콜산 중합체가 더욱 바람직하고, 말단에 유리된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체가 보다 바람직하다.
생분해성 중합체는 염일 수 있다. 염의 예로는, 무기 염기 (예, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토금속) 및 유기 염기 (예, 트리에틸아민 등의 유기아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산류) 와의 염, 또는 전이 금속 (예, 아연, 철, 구리 등) 과의 염 및 착염을 들 수 있다.
생분해성 중합체로서 락트산-글리콜산 중합체를 사용하는 경우, 그 조성비 (몰%) 는 약 100/0 ~ 약 40/60 이 바람직하고, 약 100/0 ~ 약 50/50 이 보다 바람직하다. 또한, 2개월 이상에 걸쳐 GnRH 작용제를 제로차 방출하는 서방형 마이크로캡슐의 경우, 조성비가 100/0 인 락트산 단독중합체 (락트산 중합체) 도 바람직하게 사용된다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 의 최소 반복 단위의 하나인 락트산의 광학이성질체비는, D-이성질체/L-이성질체 (몰/몰%) 이 약 75/25 ~ 약 25/75 의 범위인 것이 바람직하다. 이 D-이성질체/L-이성질체 (몰/몰%) 에 대해서는, 특히 약 60/40 ~ 약 30/70 인 범위인 중합체가 범용된다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 또는 "락트산 중합체" 의 중량 평균 분자량은 통상, 약 3,000 ~ 약 100,000, 바람직하게는 약 3,000 ~ 약 60,000, 더욱 바람직하게는 약 3,000 ~ 약 50,000 이다.
본 발명에 있어서, 예를 들어, 단기 서방형 마이크로캡슐의 기제로서 중량 평균 분자량 8,000 ~ 12,000 인 락트산-글리콜산 중합체 (75/25 (몰%)) 또는 중량 평균 분자량 13,000 ~ 18,000 인 락트산 중합체를 사용한 제제와, 장기 서방형 마이크로캡슐의 기제로서 중량 평균 분자량 18,000 ~ 30,000 인 락트산 중합체를 사용한 제제를 조합할 수 있다.
분산도 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량) 는 통상 약 1.2 ~ 약 4.0 이 바람직하고, 약 1.5 ~ 약 3.5 가 특히 바람직하다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 또는 "락트산 중합체" 의 유리된 카르복실기량은, 중합체의 단위 질량 (그램) 당 통상 약 20 ~ 약 1000 ㎛ol (마이크로몰) 이 바람직하고, 약 40 ~ 약 1000 ㎛ol (마이크로몰) 이 특히 바람직하다.
상기의 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 분산도는, 분자량이 이미 알려진 폴리스티렌을 표준물질로서 사용하여 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정한 폴리스티렌 환산 분자량, 및 산출한 분산도를 의미한다. 표준물질로서는, 예를 들어, 하기의 조합물이 포함된다:
(1) 공지된 중량 평균 분자량이 500 부근, 1,000 부근, 3,000 부근, 5,000 부근, 10,000 부근, 20,000 부근, 50,000 부근 및 100,000 부근인 폴리스티렌 (이하, 표준물질 A 군),
(2) 공지된 중량 평균 분자량이 500 부근, 1,000 부근, 2,500 부근, 5,000 부근, 10,000 부근, 20,000 부근, 50,000 부근, 100,000 부근, 200,000 부근 및 400,000 부근인 10종류의 폴리스티렌 (이하, 표준물질 B 군),
(3) 공지된 중량 평균 분자량이 98,900, 37,200, 17,100, 9,490, 5,870, 2,500, 1,051 및 495 의 8종류의 폴리스티렌 (이하, 표준물질 C 군).
GPC 장치 (Tosoh Corporation 사제, HLC-8120GPC, 검출기는 시차굴절계임) 및 GPC 칼럼 (Tosoh Corporation 사제, TSK gel G4000 HHR, TSK gel G3000 HHR, TSK gel G2000 HHR 및 TSK gel G1000 HHR 을 시료 주입구로부터, 배제 한계가 큰 순서로 연결한 칼럼) 을 사용하고, 이동상으로서 테트라히드로푸란을 사용하여 측정을 수행한다. 유속은 1.0 mL/분이다.
상기 유리된 카르복실기량이란 표지화법 (labeling method) 에 의해 구한 것 (이하, "표지화법에 의한 카르복실기량"이라고 칭함) 을 의미한다. 구체적으로, 폴리락트산인 경우는 다음과 같다. 폴리락트산 W mg 을 5N 염산/아세토니트릴 (v/v = 4/96) 혼합액 2mL 에 용해하고, 0.01M o-니트로페닐히드라진 염산염 (ONPH) 용액 (5N 염산/아세토니트릴/에탄올=1.02/35/15) 2mL 과 0.15M 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염용액 (피리딘/에탄올 = 4v/96v) 2mL 을 첨가하여 40℃ 에서 30분 반응시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 수세 (4회) 한 후, 아세토니트릴 2mL 에 용해하고, O.5 mol/L 의 에탄올성 수산화칼륨용액 1mL을 첨가하고, 60℃ 에서 30분 반응시킨다. 반응액을 1.5N 수산화나트륨수용액으로 희석하여 Y mL 이 되게 하고, 1.5N 수산화나트륨수용액을 대조군으로 사용하여 한 544nm 흡광도 A(/cm) 를 측정한다. 한편, DL-락트산 수용액을 표준 물질로서 사용하여, 그 유리 카르복실기량 C mol/L 을 알칼리 적정(滴定) 으로 구하고, ONPH 표지화법으로 DL-락트산 히드라지드로 하였을 때의 544nm 흡광도를 B (/cm) 로 할 때, 중합체의 단위질량 (그램) 당 유리된 카르복실기의 몰량은 하기의 식으로 구할 수 있다:
[COOH](mol/g)=(AYC)/(WB)
다르게는, 이 "카르복실기량" 은 생분해성 중합체를 톨루엔-아세톤-메탄올 혼합 용매에 용해하고, 페놀프탈레인을 지시약으로 사용하여, 이 용액 중의 카르복실기를 알콜성 수산화칼륨용액으로 적정하여 구할 수도 있다 (이하, 상기 방법으로 구한 값을 "알칼리 적정법에 의한 카르복실기량" 이라고 칭한다). 그러나, 적정 중에 폴리에스테르 주쇄의 가수 분해 반응과 경합한 결과, 적정 종점이 불분명해질 가능성이 있어, 상기 표지화법으로 정량하는 것이 바람직하다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 또는 "락트산 중합체" 는, 예를 들어, 락트산과 글리콜산, 또는 락트산으로부터의 무(無)촉매 탈수 중축합 (JP-A-61-28521호) 또는 락티드와 글리콜리드, 또는 락티드 등의 고리형 디에스테르화합물로부터의 촉매를 사용한 개환 중합 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc., 1995년) 으로 제조할 수 있다. 상기의 공지된 개환 중합 방법에 의해 얻어지는 중합체는, 얻어지는 중합체의 말단에 유리된 카르복실기를 반드시 갖고 있지는 않아도 되지만, EP-A-0839525호에 기재된 가수 분해 반응을 수행함으로써, 단위 질량 당 어느 정도의 카르복실기량을 갖는 중합체로 개질될 수 있고, 이것을 사용할 수도 있다.
상기의 "말단에 유리된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체" 또는 "말단에 유리된 카르복실기를 갖는 락트산 중합체" 는 공지된 제조 방법 (예를 들어 무촉매 탈수 중축합법, JP-A-61-28521호, JP-A-10-182496호, JP-A-2000-234016호 참조) 과 동일한 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 장기 서방형 마이크로캡슐로서는, 예를 들어, (i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량 5,000 이하인 중합체 함유량이 약 5중량% 이하인, 중량 평균 분자량 약 15,000 ~ 약 50,000 인 락트산 중합체를 함유하는, WO03/002092 에 기재된 마이크로캡슐 (A) 가 사용된다.
마이크로캡슐 (A) 중의 GnRH 작용제 또는 그 염의 함유량은, 예를 들어, 조성물 전체에 대하여 약 0.001 ~ 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.02 ~ 약 40% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 30% (w/w), 보다 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 24% (w/w), 특히 바람직하게는 약 3 ~ 약 24% (w/w), 가장 바람직하게는 약 14 ~ 약 24% (w/w) 이다.
락트산 중합체는, 바람직하게는 분자량 5,000 이하인 중합체 함유량이 약 5중량% 이하이고 분자량 3,000 이하인 중합체 함유량이 약 1.5중량% 이하인 중합체, 더욱 바람직하게는 분자량 5,000 이하인 중합체 함유량이 약 5중량% 이하이고 분자량 3,000 이하인 중합체 함유량이 약 1.5중량% 이하이고 분자량 1,000 이하인 중합체 함유량이 약 O.1중량% 이하인 중합체이다.
또한, 락트산 중합체의 중량 평균 분자량은, 바람직하게는 15,000 ~ 40,000, 더욱 바람직하게는 약 15,000 ~ 약 30,000, 보다 바람직하게는 약 17,000 ~ 약 30,000 이다.
이 경우의 중량 평균 분자량은, 예를 들어, 상기의 표준물질 B 군을 사용하여 측정할 수 있다.
사용되는 단기 서방형 마이크로캡슐로서는, 예를 들어, 하기의 것들을 들 수 있다:
(1) (i) GnRH 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량 (Mw) 이 약 8,000 ~ 약 11,500 이고, 중량 평균 분자량 (Mw) 과 수 평균 분자량 (Mn) 의 비가 1.9 초과이고, 락트산 대 글리콜산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체를 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않은 마이크로캡슐 (B), 또는
(2) EP442671 에 기재되어 있는, GnRH 작용제 또는 그 염을 약 20 ~70중량% 함유하는 내부 수상 용액과, 락트산/글리콜산의 조성비가 80/20 ~ 100/0 이고 중량 평균 분자량이 약 7,000 ~ 약 30,000 인 공중합체 또는 단독중합체를 방출 제어 물질로서 함유하는 유상 용액으로부터 제조된 W/0 에멀젼을 마이크로캡슐화하여 제조되는, 2개월 이상에 걸쳐 GnRH 작용제 또는 그 염을 제로차 방출하는 마이크로캡슐 (C).
마이크로캡슐 (B) 는 신규한 마이크로캡슐이고, 바람직하게는, (i) GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액, 및 (ii) 중량 평균 분자량 (Mw) 이 약 8,000 ~ 약 11,500 이고, 중량 평균 분자량 (Mw) 대 수 평균 분자량 (Mn) 의 비가 1.9 초과이고, 락트산 대 글리콜산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염을 함유하는, 약 25 ~ 약 35℃ 로 조정한 용액을 혼합하여, 약 25 ~ 약 35℃ 의 W/O 형 에멀젼을 제조하고, 이것을 약 15 ~ 약 20℃ 로 냉각하고, 이 W/0형 에멀젼을 수상에 분산시켜 W/0/W 형 에멀젼을 제조하고, 이 W/0/W 형 에멀젼을 수중 건조시킴으로써 제조되는 마이크로캡슐이다.
마이크로캡슐 (B) 에 사용되는 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염은, 중량 평균 분자량 (Mw) 이 약 8,O00 ~ 약 11,500 이고, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw) 대 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량 (Mn) 의 비가 1.9 초과이고, 락트산 대 글리콜산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염이다.
락트산-글리콜산 중합체의 염의 예로는, 무기 염기 (예, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토금속) 및 유기 염기 (예, 트리에틸아민 등의 유기아민류, 아르기닌 등의 염기성 아미노산류) 와의 염, 및 전이 금속 (예, 아연, 철, 구리 등) 과의 염 및 착염 등을 들 수 있다.
락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw) 대 그 락트산-글리콜산 중합체의 수 평균 분자량 (Mn) 의 비 (Mw/Mn) 는, 바람직하게는 약 1.95 ~ 약 4.0, 약 2.0 ~ 약 3.5, 더욱 바람직하게는 약 2.3 ~ 약 3.1 이다.
락트산-글리콜산 중합체의 조성비 (몰%) 는 바람직하게는 99/1 ~ 60/40 이고, 보다 바람직하게는 90/10 ~ 60/40, 더욱 바람직하게는 80/20 ~ 60/40, 특히 바람직하게는 80/20 ~ 70/30 이고, 특히 75/25 가 바람직하다.
상기의 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량은 통상, 약 8,000 ~ 약 11,500, 바람직하게는 약 9,000 ~ 약 11,500, 더욱 바람직하게는 약 9,500 ~ 약 11,000 이다.
여기서 말하는 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 분산도는, 특정한 중량 평균 분자량을 갖는 수 종류의 폴리스티렌을 표준 물질로서 사용하여 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정한 폴리스티렌 환산 분자량 (중량 평균 및 수 평균), 및 산출한 분산도를 의미한다. 측정에 사용하는 칼럼과 이동상은 적절히 선택할 수 있다. 또한, 락트산-글리콜산 공중합체를 디클로로메탄에 용해하고, 물을 첨가하고 분배한다. 디클로로메탄층을 자동 적정 장치를 사용하여 에탄올성 수산화칼륨액으로 적정하고, 말단 카르복실산량을 산출함으로써, 수 평균 분자량을 구할 수 있다. 이하, 이것을 말단기 정량에 의한 수 평균 분자량이라고 표기한다. 말단기 정량에 의한 수 평균 분자량은 절대치이며, GPC 측정에 의한 수 평균 분자량은 분석 또는 해석 조건 (예를 들어, 이동상의 종류, 칼럼의 종류, 표준 물질, 슬라이스폭의 선택, 베이스라인의 선택 등) 에 의해 변동하는 상대치이기 때문에, 일의적인 수치화는 곤란하다. 그러나, 예를 들어, 락트산과 글리콜산으로부터 무촉매 탈수 중축합법으로 합성되고, 말단에 유리된 카르복실기를 갖는 중합체에서는, GPC 측정에 의한 수 평균 분자량과 말단기 정량에 의한 수 평균 분자량이 거의 일치한다. 이 락트산-글리콜산 중합체인 경우, 거의 일치한다는 것은, 말단기 정량에 의한 수 평균 분자량이 GPC 측정에 의한 수 평균 분자량의 약 0.2 ~ 약 1.5배인 범위 내의 것을 의미하고, 바람직하게는 약 0.3 ~ 약 1.2배인 범위 내이라는 것을 의미한다.
참고예 5 의 GPC 법이란, GPC 법으로 평가한 중량 평균 분자량 (Mw) 이 98,900, 37,200, 17,100, 9,490, 5,870, 2,500, 1,051 및 495 인 8종류의 폴리스티렌 표준품 (표준물질 C 군) 을 사용하여 측정하는 GPC 법이다.
마이크로캡슐 (B) 에 사용되는 상기의 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염의 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량은, 예를 들어, 참고예 5 의 GPC 법을 사용하여 측정할 수 있다.
보다 구체적으로는, 하기의 락트산-글리콜산 중합체가 바람직하게 사용된다:
(1) 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, Mw = 약 10300, Mn = 약 4000, Mw/Mn 비 = 2.6 (참고예 5 의 GPC 법 (구법) 에 의한 값)
(2) 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, Mw = 약 10400, Mn = 약 4100, Mw/Mn 비 = 2.5 (참고예 5 의 GPC 법 (구법) 에 의한 값)
락트산-글리콜산 중합체의 분해 및/또는 소실 속도는 중합체의 조성 또는 분자량에 따라 크게 변화하지만, 일반적으로는 글리콜산 분율이 낮을수록 분해 및/또는 소실이 느리기 때문에, 글리콜산 분율을 낮게 하거나 또는 분자량을 크게함으로써 방출기간을 연장할 수 있다. 반대로, 글리콜산 분율을 높게 하거나 또는 분자량을 작게 함으로써 방출기간을 단축시킬 수도 있다. 장기간 (예를 들어, 1 ~ 12개월, 바람직하게는 1 ~ 6개월) 형 서방성 제제를 수득하기 위해서는, 상기의 조성비 및 중량 평균 분자량인 범위의 락트산-글리콜산 중합체가 바람직하다. 상기의 조성비 및 중량 평균 분자량인 범위의 락트산-글리콜산 중합체보다도 분해가 빠른 락트산-글리콜산 중합체를 선택하면 초기 단계에서의 방출의 제어가 곤란하다. 반대로 상기의 조성비 및 중량 평균 분자량인 범위의 락트산-글리콜산 중합체보다 분해가 느린 락트산-글리콜산 중합체를 선택하면 유효량의 약물이 방출되지 않는 기간을 발생시키기 쉽다.
락트산-글리콜산 중합체는, 예를 들어, 락트산과 글리콜산으로부터의 무촉매 탈수 중축합 (JP-A-61-28521호) 또는 락티드와 글리콜리드 등의 고리 형태로부터의 촉매를 사용한 개환 중합 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc., 1995년) 으로 제조할 수 있다.
개환 중합으로 합성되는 중합체는 카르복실기를 갖지 않는 중합체이지만, 그 중합체를 화학적으로 처리하여 말단을 유리된 카르복실기로 전환시킨 중합체 (J.Controlled Release, 41권, 249-257페이지, 1996년) 를 사용할 수도 있다.
그 말단에 유리된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체는 공지된 방법 (예를 들어, 무촉매 탈수 중축합법, JP-A-61-28521호 참조) 으로 문제없이 제조할 수 있고, 또한 그 말단에 특정되지 않은 부위에 유리된 카르복실기를 갖는 중합체는 공지된 방법 (예를 들어, WO94/15587호 참조) 으로 제조할 수 있다.
개환 중합 후의 화학적 처리에 의해 말단을 유리된 카르복실기로 전환한 락트산-글리콜산 중합체로는, 예를 들어 Boehringer Ingelheim KG 사로부터 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
나아가, 개환 중합에 의해 제조된 락트산-글리콜산 중합체의 가수 분해는, 공지된 방법에 따라, 산 또는 염기의 존재 하에 행해진다. 또한, 가수 분해는, 물의 존재 하에 행하여진다.
여기에서, 산으로서는, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 및 락트산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산 및 숙신산 등의 유기산을 들 수 있다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수 있다. 염기의 존재 하에 가수 분해를 실시하는 경우, 염기의 잔존량에 의해, 서방성 마이크로캡슐로부터의 GnRH 작용제 또는 그 염의 방출이 영향을 받는다. 따라서, 산의 존재 하에 가수 분해를 하는 것이 바람직하다.
가수 분해는, 통상 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 행하여진다. 이러한 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 또한, 상기한 산 또는 염기의 과잉량을, 용매로서 사용할 수 있다.
가수 분해시의 온도는, 예를 들어 약 0 ~ 약 10O℃, 바람직하게는 약 10 ~ 약 10O℃ 이다.
가수 분해에 필요한 시간은, 개환 중합에 의해 제조된 폴리락트산의 중량 평균 분자량, 산 또는 염기의 종류, 용매의 종류, 온도 등에 따라 다르기 때문에, 가수 분해 중에 락트산-글리콜산 중합체의 일부를 채취하여, 채취한 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량을 측정함으로써 적절히 결정할 수 있다. 가수 분해에 필요한 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 약 1시간 ~ 약 10일, 바람직하게는 약 10시간 ~ 약 5일이다.
개환 중합에 의해 제조된 락트산-글리콜산 중합체는, 초기 버스트 (burst) 가 큰 서방성 마이크로캡슐만을 제조할 수 있지만, 가수 분해된 락트산-글리콜산 중합체, 즉 본 발명에 사용되는 락트산-글리콜산 중합체로는, 초기 버스트가 작은 서방성 마이크로캡슐을 제조할 수 있다.
가수 분해된 락트산-글리콜산 중합체는, 추가로 정제 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 정제 단계는, 가수 분해된 락트산-글리콜산 중합체를 유기 용매에 용해하고, 얻어지는 용액을 물 또는 물과 수용성 유기 용매의 혼합 용액 내로 부어, 침전된 락트산-글리콜산 중합체를 분리함으로써 행하여진다.
유기 용매로서는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 4염화탄소 등), 케톤류 (예, 아세톤 등), 에테르류 (예, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 이소프로필 에테르 등), 에스테르류 (예, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등), 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 를 들 수 있다. 유기 용매의 사용량은, 가수 분해된 폴리락트산에 대하여, 예를 들어 약 3 ~ 약 20배 (w/v) 이다.
수용성 유기 용매로서는, 예를 들어 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 물 또는 물과 수용성 유기 용매의 혼합 용액의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 가수 분해된 폴리락트산에 대하여 매우 과량이다.
정제 단계에서의 온도는 통상 약 0 ~ 약 90℃, 바람직하게는 약 20 ~ 약 70℃ 이다.
상기한 정제 단계에 의해, 수용성의 저분자 화합물 (예를 들어, 중량 평균 분자량 약 1,000 이하인 화합물) 을 제거할 수 있다. 이러한 정제 공정을 통해 얻어지는 락트산-글리콜산 중합체를 사용하면, 서방성 마이크로캡슐의 제조시 GnRH 작용제 또는 그 염의 흡수율 (uptake rate) (트랩률; trap rate) 을 높일 수 있고, 초기 버스트가 감소된 서방성 제제를 제조할 수 있다.
또한, 개환 중합에 의해 제조된 락트산-글리콜산 중합체를 가수 분해 및 정제 공정에 사용함으로써, 개환 중합시에 사용되는 유해한 촉매 (예, 산화아연 등의 아연 화합물 및 옥탄산제-주석 등의 주석 화합물) 를 실질적으로 함유하지 않은 락트산-글리콜산 중합체를 제조할 수 있다.
약물 유지 물질이란, 수용성이지만 유상 내의 유기 용매에 거의 용해되지 않는 것이며, 물에 용해된 상태에서, 이미 점성이 높은 반고체상이 되거나, 또는 어떠한 외적 요인, 예를 들어 온도, pH, 금속이온 (예, Cu2+, Al3+, Zn2+ 등), 유기산 (예, 타르타르산, 시트르산, 탄닌산 등) 또는 그 염, 화학축합제 (예, 글루타르알데히드, 아세트알데히드 등) 에 의해 현저히 점도가 증가하여, 반고체상 또는 고체상의 매트릭스가 되는 성질을 갖는 물질이다.
약물 유지 물질의 예로서는, 천연 또는 합성 검 (gum) 또는 고분자화합물이 사용된다.
천연 검으로서는, 아카시아검, 아라비아검, 아일랜드 이끼, 카라야검, 트라가간트검, 구아약검, 잔탄 검 및 로카스트빈검 등을 들 수 있다. 천연의 고분자 화합물로서는, 카세인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 (예, 인간 혈청알부민), 글로불린 및 피브린 등의 단백질, 및 셀룰로오스, 덱스트린, 펙틴, 전분, 한천 및 만난 등의 탄수화물을 들 수 있다. 이들은 그대로일 수 있거나, 또는 부분적으로 화학적으로 개질된 합성 검, 예를 들어, 상기 천연검을 에스테르화 또는 에테르화한 것 (예, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 숙신산젤라틴 등) 또는 가수 분해된 것 (예, 알긴산나트륨, 펙틴산나트륨 등) 또는 이들의 염 등의 형태일 수 있다.
합성 고분자 화합물로서는, 예를 들어, 폴리비닐 화합물 (예, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에테르 등), 폴리카르복실산(예, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 카르보폴 (Goodrich 사) 등), 폴리에틸렌 화합물 (예, 폴리에틸렌글리콜 등), 다당류 (예, 폴리수크로스, 폴리글루코스, 폴리락토스 등) 및 이들의 염을 들 수 있다.
또한, 상기 외적 요인에 의해 축합 또는 가교가 진행되어 고분자 화합물이 될 수 있는 물질도 포함된다.
이들 화합물 중에서, 특히, 젤라틴, 알부민, 펙틴 또는 한천, 특히 젤라틴이 이에 해당한다.
마이크로캡슐 (B) 는, GnRH 작용제 또는 그 염과 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염을 함유하는 미립자 (즉, 마이크로스피어) 를 함유할 수 있다. 그 미립자의 구체적 예로서는, 1개의 입자 내에 1개의 GnRH 작용제 또는 그 염의 코어를 함유하는 마이크로캡슐, 1개의 입자 내에 다수의 GnRH 작용제 또는 그 염의 코어를 함유하는 다핵 마이크로캡슐, 또는 분자형 (molecular-like) GnRH 작용제 또는 그 염이 고형 용액으로서 생 락트산-글리콜산 중합체에 용해 또는 분산되어 있는 세립자 등을 들 수 있다.
마이크로캡슐 (B) 중의 GnRH 작용제 또는 그 염의 함량은, GnRH 작용제 또는 그 염의 종류, 원하는 약리 효과 및 효과의 지속 기간 등에 따라 다르지만, 예를 들어 약 0.01 ~ 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 30% (w/w), 바람직하게는 약 5 ~ 약 24% (w/w) 이다.
이하에 마이크로캡슐 (B) 의 제조 방법에 대해서 상세히 설명한다.
마이크로캡슐 (B) 는, (i) GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액, 및 (ii) 중량 평균 분자량 (Mw) 이 약 8,000 ~ 약 11,500 이고, 중량 평균 분자량 (Mw) 대 수 평균 분자량 (Mn) 의 비가 1.9 초과이고, 락트산 대 글리콜산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체 또는 그 염 (이하, 생분해성 중합체라고 약기함) 을 함유하는, 약 25 ~ 약 35℃ 로 조정된 용액을 혼합하여, 약 25 ~ 약 35℃ 의 W/O 형 에멀젼을 제조하고 (1차 유화), 이것을 약 15 ~ 약 20℃ 로 냉각하고, 이 W/O 형 에멀젼을 수상에 분산시켜 W/O/W 형 에멀젼을 제조하여 (2차 유화), 이 W/0/W 형 에멀젼을 수중 건조시킴으로써 제조된다.
GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액을 내부 수상으로서 함유하고, 생분해성 중합체를 함유하고, 약 25℃ ~ 약 35℃ 로 조정된 용액을 유상으로서 함유하는 W/O 형 에멀젼은, 아래와 같이 하여 제조할 수 있다.
우선, 물 (바람직하게는 주사용 증류수) 에 GnRH 작용제 또는 그 염을 약 0.001 ~ 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 70% (w/w), 특히 바람직하게는 약 50% 의 농도가 되도록 용해하여, 내부 수상을 형성한다.
내부 수상에는, GnRH 작용제 또는 그 염의 안정성 및 용해성을 유지하기 위한 pH 조정제로서, 탄산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 인산, 염산, 수산화나트륨, 아르기닌, 리신 및 그들의 염 등을 첨가할 수 있다. 더욱이, GnRH 작용제 또는 그 염의 안정화제로서, 알부민, 젤라틴, 트레할로스, 시트르산, 에틸렌디아민 4 아세트산나트륨, 덱스트린, 시클로덱스트린 (α-, β-, γ-) 및 그들의 유도체 (예, 말토실 β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 등), 아황산수소나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올 화합물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예, Tween 80, Tween 60 (Kao Corporation (Japan) 사제)], 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 [예, HCO-60, HCO-70 (Nikko Chemicals Co., Ltd. 사제)] 등의 계면 활성제, 파라옥시벤조산 에스테르류 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 벤질 알콜, 클로로부탄올 및 티메로살을 첨가할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 내부 수상과, 약 25 ~ 약 35℃ 로 조정된 생분해성 중합체를 함유하는 용액 (유상) 을 혼합하여, 얻어지는 혼합물에 유화 단계를 수행하여, W/0형 에멀젼을 제조한다.
생분해성 중합체를 함유하는 용액 (유상) 으로서는, 생분해성 중합체를 유기 용매에 용해한 것이 사용된다. 그 유기 용매는, 비점이 약 120℃ 이하이고, 소수성이며, 생분해성 중합체를 용해시키는 용매일 수 있다. 상기 용매로는, 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄 (염화메틸렌), 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 4염화탄소 등), 지방산 에스테르류 (예, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등), 에테르류 (예, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등) 및 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 를 들 수 있다. 다르게는, 이들 유기 용매의 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 유기 용매는, 바람직하게는 염화메틸렌이다.
유기 용매중의 생분해성 중합체의 농도는, 생분해성 중합체의 종류 및 분자량, 및 유기 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 약 0.01 ~ 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 70% (w/w), 특히 바람직하게는 약 35% 이다.
또한, 내부 수상과의 상용성, 외부 수상 내로의 유기 용매의 분배, 및 유기 용매의 휘발 등을 변화시키기 위해, 유상에 부분친수성 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라히드로푸란 등을 첨가할 수 있다. 또한, 내부의 GnRH 작용제 또는 그 염을 용해 또는 안정화시키기 위해, 자당 지방산 에스테르 등의 계면 활성제를 첨가할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 유상은, 통상 필터로 여과하여 세균 및 먼지를 제거한 후 사용한다. 또한, 생분해성 중합체의 안정성에 따라, 생분해성 중합체를 함유하는 용액을 실온 내지 냉소에서 밀폐용기 내에 보관할 수 있다.
GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액과 생분해성 중합체의 용액과의 혼합비는, 전자 1중량부 당, 후자가 약 0.1 ~ 약 1000중량부, 바람직하게는 약 1 ~ 약 100중량부, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 20중량부, 특히 바람직하게는 약 10중량부이다.
또한, GnRH 작용제 또는 그 염의 종류, 원하는 약리 효과 및 효과의 지속 기간 등에 따라 다르지만, 생분해성 중합체에 대한 GnRH 작용제 또는 그 염의 비율이, 약 0.01 ~ 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 40% (w/w), 보다 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 30% (w/w), 특히 바람직하게는 약 10% 가 되도록 혼합할 수 있다.
유화 단계는, 공지된 분산법, 예를 들어 단속진탕법, 프로펠러형 교반기 또는 터빈형 교반기 등의 교반기를 사용하는 방법, 콜로이드밀법, 호모지나이저법, 초음파조사법 등에 의해 행하여진다.
GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액과 생분해성 중합체를 함유하는 용액은 약 25 ~ 약 35℃, 바람직하게는 약 27 ~ 약 33℃ 의 온도 하에 혼합된다. 이러한 온도 조정에 의해, 구형성 (spherical property) 및/또는 통침성이 양호한 서방성 마이크로캡슐을 제조할 수 있다.
그 유화 단계의 바람직한 형태를 기술하겠다. 예를 들어, 우선, GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액을 함유하는 용기에 생분해성 중합체를 함유하는 용액을 가한 후, 그 용기를 진동 또는 유동시킴으로써 조(粗) 유화를 실시한다. 조 유화시, GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액과 생분해성 중합체를 함유하는 용액의 혼합물의 온도를 약 25 ~ 약 35℃, 바람직하게는 약 27 ~ 약 33℃ 로 조정하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 그 조유화의 목적은 다음 단계의 유화 단계 (정 유화; precise emulsification) 을 쉽게 하기 위함이고, 그 교반시간, 진동 및 유동수는 특별히 규정되는 것은 아니다. 따라서, 균일하게 정 유화가 행하여지는 경우에는 조 유화 단계를 생략해도 된다.
다음으로, 조 유화 후의 혼합물에 프로펠러형 교반기 등을 사용하여 유화 단계 (정 유화) 를 수행한다. 정 유화 시, GnRH 작용제 또는 그 염을 함유하고 약물 유지 물질을 함유하지 않는 용액과 생분해성 중합체를 함유하는 용액의 혼합물의 온도를 약 25 ~ 약 35℃, 바람직하게는 약 27 ~ 약 33℃ 로 조정하는 것이 바람직하다. 이러한 온도 조정에 의해, 구형성 및/또는 통침성이 양호한 서방성 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 정 유화시의 유화 시간은, GnRH 작용제 또는 그 염 및 생분해성 중합체의 특성에 따라 선택할 수 있지만, 일반적으로 약 0.1 ~ 약 60분의 범위로 실시된다.
혼합되는 유상의 부피는 내부 수상의 부피에 대하여, 약 1 ~ 약 1000배, 바람직하게는 약 2 ~ 약 100배, 보다 바람직하게는 약 3 ~ 약 10배이다.
얻어진 W/O 에멀젼의 점도범위는 일반적으로는 약 12 ~ 약 25℃ 에서, 약 10 ~ 약 10,000cp 이고, 바람직하게는 약 100 ~ 약 5,000cp 이다. 특히 바람직하게는 약 500 ~ 약 2,000cp 이다.
정 유화에 의해 얻어지는 W/O 형 에멀젼을 약 0 ~ 약 18℃ 의 수욕 (water bath) 등에서 냉각하고, W/O 형 에멀젼의 온도를 약 0 ~ 약 30℃, 바람직하게는 약 10 ~ 약 25℃, 더욱 바람직하게는 약 15 ~ 약 20℃ 로 조정하는 것이 바람직하다.
이어서, 이렇게 하여 얻어지는 W/0형 에멀젼을 수상 (이하, 외부 수상으로 약기함) 에 분산시켜 W/0/W 형 에멀젼을 제조하고, 이 W/0/W 형 에멀젼을 수중 건조시켜 서방성 마이크로캡슐을 제조된다.
상기 외부 수상에 유화제를 첨가할 수 있다. 그 유화제로서는, 일반적으로 안정적인 0/W 에멀젼을 형성하는 것이면 임의의 유화제가 사용될 수 있지만, 그 예로는, 음이온성 계면활성제 (예, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 라우릴황산나트륨 등), 비이온성 계면 활성제 (예, Tween 80, Tween 60, HCO-60, HCO-70 등), 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 젤라틴 등을 들 수 있다. 이들 유화제는, 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 방법의 경우, 바람직하게는 폴리비닐알콜이 유화제로서 사용된다.
외부 수상 중의 유화제의 농도는, 예를 들어 약 0.001 ~ 약 20%, 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 ~ 약 5%, 특히 바람직하게는 약 0.1% 이다.
상기의 외부 수상에는 삼투압 조절제를 첨가할 수 있다. 그 삼투압 조절제로서는, 수용액으로 한 경우에 삼투압을 나타내는 것이면 임의의 제제가 사용될 수 있다.
상기 삼투압 조절제로서는, 다가 알콜류, 1가 알콜류, 단당류, 2당류, 올리고당 및 아미노산류 또는 그들의 유도체 및 염화나트륨 등을 들 수 있다.
상기 다가 알콜류로서는, 예를 들어, 글리세린 등의 3가 알콜류, 아라비톨, 자일리톨, 아도니톨 등의 5가 알콜류, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등의 6가 알콜류가 사용된다. 특히, 6가 알콜류가 바람직하고, 특히 만니톨이 적합하다.
상기의 1가 알콜류의 예로는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜을 들 수 있고, 이 중에서 에탄올이 바람직하다.
상기의 단당류로서는, 예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 리보스 및 2-데옥시리보스 등의 5탄당류, 포도당, 과당, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 람노스, 푸코오스 등의 6탄당류가 사용되고, 이 중 4탄당류가 바람직하다.
상기 올리고당으로서는, 예를 들어, 말토트리오스 및 라피노스당 등의 3당류, 스타키오스 등의 4당류 등이 사용되고, 이 중 3당류가 바람직하다.
상기 단당류, 2당류 및 올리고당 유도체로서는, 예를 들어, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산 및 갈락투론산이 사용된다.
상기의 아미노산류로서는, L-이성질체라면 임의의 아미노산을 사용할 수 있고, 그 예로는, 글리신, 류신 및 아르기닌 등을 들 수 있다. 이 중 L-아르기닌이 바람직하다. 상기 삼투압 조절제는 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
이러한 삼투압 조절제는, 외부 수상의 삼투압이 생리식염수의 삼투압의 약 1/50 ~ 약 5배, 바람직하게는 약 1/25 ~ 약 3배, 더욱 바람직하게는 약 1/12 ~ 약 2배가 되는 농도로 사용된다.
구체적으로는, 삼투압 조절제가 비이온성물질인 경우, 삼투압 조절제의 외부 수상 중의 농도는, 약 0.01 ~ 약 60% (w/w), 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 40% (w/w),보다 바람직하게는 약 0.05 ~ 약 30% (w/w), 특히 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 1.5% (w/w) 이다. 또한, 삼투압 조절제가 이온성 물질인 경우, 상기의 농도를 전체의 이온가로 나눈 농도가 사용된다. 삼투압 조절제의 첨가 농도는, 용해도 이하일 필요는 없고, 그 중 일부가 분산된 상태일 수 있다.
외부 수상에 삼투압 조절제를 첨가함으로써, 제조된 마이크로캡슐의 분산성을 개선시킬 수 있다. 그 정도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 약 400 내지 700mg 의 마이크로캡슐을 1.5mL 의 주사용 분산매질에 2분 미만으로 분산시킬 수 있는 것이 바람직하다.
유기 용매의 제거는 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다. 이러한 방법으의 예로는, 프로펠러형 교반기 또는 마그네틱 교반기로 교반하면서 상온에서 또는 서서히 감압하여 용매를 제거하는 방법, 로터리 증발기 등을 사용하여 진공도, 온도를 조절하면서 용매를 제거하는 방법 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 서방성 마이크로캡슐을 원심분리, 여과 또는 습식 사이클론 (cyclone) 등에 의해 수거한 후, 증류수로 수회 반복 세정하여, 마이크로캡슐의 표면에 부착되어 있는 유리된 GnRH 작용제 또는 그 염, 약물 유지 물질 및 유화제 등을 제거한다. 이어서, 세정된 마이크로캡슐을 감압 건조시키거나, 또는 증류수에 재분산후 동결 건조하여, 유기 용매를 제거한다.
제조공정 동안, 입자들의 응집을 방지하기 위해 응집 방지제를 첨가할 수 있다. 상기 응집 방지제로서는, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 포도당 및 전분류 (예, 옥수수 전분 등) 등의 수용성 다당류, 글리신 등의 아미노산, 및 피브린 및 콜라겐 등의 단백질 등이 사용된다. 그 중에서도, 만니톨이 바람직하다.
만니톨 등의 응집 방지제의 첨가량은, 마이크로캡슐 전체에 대하여 통상 O ~ 약 24중량% 이다.
본 발명의 서방성 마이크로캡슐은 부형제를 함유하고 있는 것이 바람직하다. 상기 부형제는, 생체 내에 투여해도 독성이 적고, 동결 건조 등의 건조가 용이하고, 생체 내에 투여한 경우 빠르게 용해하거나, 또는 이용시 용해될 것이 요구된다. 이러한 부형제로서는, 예를 들어 당, 셀룰로오스 유도체, 아미노산, 단백질, 폴리아크릴산 유도체, 유기염 및 무기염 등을 들 수 있다. 이들의 부형제는, 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
여기에서, 당의 예로는, 예를 들어 D-만니톨, 알긴산나트륨, 과당, 덱스트란, 덱스트린, 백당, D-소르비톨, 락토스, 포도당, 말토스, 전분류, 트레할로스를 들 수 있다.
셀룰로오스 유도체의 예로는, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 들 수 있다.
아미노산의 예로는, 예를 들어 글리신, 알라닌, 티로신, 아르기닌, 리신을 들 수 있다.
단백질의 예로는, 예를 들어 피브린, 콜라겐 및 알부민을 들 수 있다.
폴리아크릴산 유도체의 예로는, 폴리아크릴산나트륨 및 메타크릴산/아크릴산 공중합체 (Eudragit; Rohm Pharma (German) 사제) 를 들 수 있다.
유기염의 예로는, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 들 수 있다.
무기염의 예로는, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨 및 인산칼륨을 들 수 있다.
부형제로서는, 상기한 부형제 외에, 서방성 마이크로캡슐용 기제인 중합체가 용해되지 않은 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜이 사용된다.
부형제는 바람직하게는 당류이고, 특히 동결 건조가 용이하고 독성이 적은 D-만니톨이 바람직하다.
부형제의 사용량은, 부형제의 용해도, 및 부형제를 용해하여 얻어지는 용액의 긴장성 (tonicity), 점도, 분산성 및 안정성 등에 의해 결정된다. 부형제는, 서방성 마이크로캡슐을 건조시킨 경우에, 건조된 서방성 마이크로캡슐 중의 부형제의 함량이, 예를 들어 약 0.5 ~ 약 99% (w/w), 바람직하게는 약 1 ~ 약 90% (w/w), 보다 바람직하게는 약 2 ~ 약 60% (w/w) 가 되도록 사용된다. 부형제로서 D-만니톨을 사용하는 경우에는, 건조 서방성 마이크로캡슐 중의 부형제의 함량이 약 2 ~ 약 40% (w/w), 바람직하게는 약 15% (w/w) 가 되는 것이 바람직하다.
이들 부형제의 첨가에 의해, 하기의 우수한 효과가 얻어진다:
1) 서방성 마이크로캡슐의 건조 시 및 건조 후의 입자의 접촉 및 충돌의 빈도가 저하되어, 동결 건조 시의 입자의 균일성이 유지되는 효과,
2) 서방성 마이크로캡슐의 유리 전이점 이상의 온도에서의 건조가 가능해져, 보다 완전한 물 또는 유기 용매의 제거가 가능해지는 효과,
3) 서방성 마이크로캡슐의 경시적 안정성이 개선되어, 분산성이 양호하고, 냉소 보관에 한정되는 일이 없고, 예를 들어 실온에서의 장기 사용 기한을 갖는 서방성 마이크로캡슐이 수득되는 효과.
부형제를 함유하는 마이크로캡슐 (B) 는, 예를 들어 상기한 수중 건조법에 의해 얻어지는 마이크로캡슐과 부형제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 마이크로캡슐은, 세정 후에 감압 건조시킨 마이크로캡슐 또는 세정 후에 증류수에 재분산시켜 동결 건조시킨 마이크로캡슐일 수 있다. 혼합 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 혼합기 등을 사용하여 행하여진다.
또한, 부형제를 함유하는 마이크로캡슐 (B) 는, 수중 건조법에 있어서 사용되는 W/0/W 형 에멀젼을 제조할 때에, 외부 수상 내의 부형제의 수용액을 사용하여 제조할 수도 있다.
부형제를 함유하는 마이크로캡슐 (B) 는, 바람직하게는 수중 건조법에 의해 얻어지는 마이크로캡슐을 세정하고, 세정된 마이크로캡슐을, 부형제를 용해 또는 현탁한 증류수에 분산시키고, 이어서 동결 건조 또는 감압 건조시킴으로써 제조된다. 또한, 세정된 마이크로캡슐을 증류수에 분산시키고, 얻어지는 분산액에 부형제를 용해 또는 현탁한 후에, 동결 건조 또는 감압 건조를 할 수 있다. 특히, 세정된 마이크로캡슐을, 부형제를 용해한 증류수에 분산시키거나, 또는 세정된 마이크로캡슐을 증류수에 분산하여, 얻어지는 분산액에 부형제를 용해한 후에 동결 건조시킴으로써, 균일한 혼합물이 얻어진다.
또한, 상기한 수중 건조법에 의해 얻어지는 마이크로캡슐을, 필요한 경우, 기제로서 사용되는 중합체의 유리 전이 온도(Tg) 이상에서, 그 마이크로캡슐의 각 입자가 서로 부착되지 않는 정도의 온도로 가열함으로써, 마이크로캡슐 내의 물과 유기 용매의 제거를 보다 완전하게 실시할 수 있으며, 그와 동시에, 서방성을 개선할 수 있다. 이 경우, 유기 용매는 약 1000 ppm 미만, 바람직하게는 약 500 ppm 미만, 보다 바람직하게는 약 100 ppm 미만 정도까지 제거하는 것이 바람직하다.
유리 전이 온도란, 시차 주사 열량계 (DSC) 를 사용하여, 분 당 10 또는 20℃ 의 가온 속도로 승온시켰을 때 얻어지는 중간점 유리 전이 온도를 말한다.
가열 시기는, 부형제를 임의로 첨가한 후, 마이크로캡슐을 동결 건조 또는 감압 건조시킨 후가 바람직하지만, 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 소분리된 후에 가열을 수행할 수 있다.
가열 온도가 기제로서 사용되는 중합체의 유리 전이 온도 미만인 경우, 물 또는 유기 용매의 제거가 충분하지 않은 경우가 있다. 한편, 가열 온도가 너무 높은 경우, 마이크로캡슐의 융해 및 변형, GnRH 작용제 또는 그 염의 분해 및 열화의 위험성이 증대된다. 따라서, 가열 온도는 일률적으로 정의할 수 없지만, 기제로서 사용되는 중합체의 물성 (예, 분자량, 안정성 등), GnRH 작용제 또는 그 염 및 마이크로캡슐의 평균 입자 직경, 및 가열 시간, 및 마이크로캡슐의 건조 정도, 가열 방법 등을 고려하여 적절히 결정할 수 있다.
가열 온도는 바람직하게는 기제로서 사용되는 중합체의 유리 전이 온도로부터 유리 전이 온도보다 약 40℃ 높은 온도까지의 범위의 온도, 바람직하게는 중합체의 유리 전이 온도로부터 유리 전이 온도보다 약 35℃ 높은 온도까지의 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 중합체의 유리 전이 온도로부터 유리 전이 온도보다 약 25℃ 높은 온도까지의 범위의 온도, 특히 바람직하게는 중합체의 유리 전이 온도로부터 유리 전이 온도보다 약 20℃ 높은 온도까지의 범위의 온도이다.
가열 시간은, 가열 온도, 처리하는 마이크로캡슐량 등에 따라서 다르지만, 일반적으로는 마이크로캡슐 자체의 온도가 소정의 온도에 달한 후, 약 6 ~ 약 120시간, 더욱 바람직하게는 약 12 ~ 약 96시간이다. 또한, 가열 시간의 상한은, 잔존 유기 용매 및 수분이 허용치 이하가 되는 한 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 유리 전이 온도 이상의 조건 하에서는 마이크로캡슐이 연화되고, 마이크로캡슐간의 물리적 접촉 또는 마이크로캡슐 적층시의 하중에 의해 변형된다. 따라서, 유기 용매 및 수분의 잔존량이 허용치 이하가 되면, 신속히 가열을 종료하는 것이 바람직하다.
가열 방법은 특별히 한정되지 않지만, 마이크로캡슐이 균일하게 가열될 수 있다면, 임의의 방법을 사용할 수 있다. 그 가열 방법의 바람직한 예로서, 예를 들어 동결 건조기, 감압항온기로 감압 하에 가열 건조하는 방법을 들 수 있다.
마이크로캡슐 (B) 의 입자 직경은, 그 분산성, 통침성을 만족시키는 범위이면 충분하고, 예를 들어 평균 직경으로 표현했을 때는 약 0.1 ~ 약 1000㎛, 바람직하게는 약 1 ~ 약 300㎛, 더욱 바람직하게는 약 5 ~ 약 150㎛ 이다.
마이크로캡슐 (B) 는, 제조시의 탈용매속도가 빠르고, 예를 들어, 수중 건조 단계 종료 후 (예, 3시간 후) 의 조성물 중의 잔존 염화메틸렌 농도는 통상 약 2,000 ppm ~ 약 2O,OOOppm 이기 때문에, 탈용매성이 우수하다.
또한, 마이크로캡슐 (B) 는 침강 속도가 느리다는 우수한 성질을 갖고 있다. 침강 속도는 예를 들어, 마이크로캡슐 (B) 분말 50mg 을 바이알 충전 후, 분산매질 5ml 로 현탁하고, 얻어진 현탁액의 약 40㎕ 를 분산매질 5ml 에 분산시켜, 탁도계로 NTU 를 측정함으로써 구할 수 있다. 마이크로캡슐 (B) 는, 현탁 직후의 탁도를 100% 로 한 경우, 탁도가 50% 가 되기까지의 시간이 길다는 성질을 갖고 있다.
마이크로캡슐 (C) 에 있어서, 락트산/글리콜산의 조성비는, 바람직하게는 90/10 ~ 100/0, 특히 바람직하게는 100/0 이다.
공중합체 또는 단독중합체의 중량 평균 분자량은, 바람직하게는, 락트산/글리콜산의 조성비가 100/0 인 경우에는 약 7,000 ~ 약 25,000, 90/10 인 경우에는 약 7,000 ~ 약 30,000, 80/20 인 경우에는 약 12,000 ~ 약 30,000 이다.
이 경우의 중량 평균 분자량은 예를 들어, 상기의 표준물질 A 군을 사용하여 측정할 수 있다.
내부 수상 용액 중의 GnRH 작용제 또는 그 염의 농도는, 통상 약 20 ~70% (w/w), 바람직하게는 약 25 ~ 65% (w/w), 보다 바람직하게는 35 ~ 60% (w/w) 이다.
유상 용액 중의 공중합체 또는 단독중합체의 농도는, 통상 약 0.5 ~ 90% (w/w), 바람직하게는 약 2 ~ 60% (w/w) 이다.
GnRH 작용제 또는 그 염을 제로차 방출하는 기간은, 바람직하게는 2개월 이상 4개월 이하, 보다 바람직하게는 약 3개월이다.
장기 서방형 마이크로캡슐 (A) 로서는, 구체적으로는, 후술하는 참고예 2 에서 제조된 마이크로캡슐 (MC) #2 가 사용된다.
단기 서방형 마이크로캡슐 (B) 로서는, 구체적으로는, 후술하는 참고예 1 에서 제조된 마이크로캡슐 (MC) #1 이 사용된다.
단기 서방형 마이크로캡슐 (C) 로서는, 구체적으로는, 후술하는 참고예 3 에서 제조된 마이크로캡슐 (MC)#3 등이 사용된다.
상기 마이크로캡슐을 주사제로 제형화하기 위해서는, 마이크로캡슐을 분산제 (예, Tween 80, HCO-60, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨 등), 보존제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당 등) 과 함께 수성 현탁제로 제형화하거나 참기름 및 옥수수유 등의 식물유와 함께 현탁시켜 유성 현탁제를 수득함으로써, 실제로 사용할 수 있는 서방성 주사제를 수득한다.
본 발명의 서방성 제제로는, 장기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 상기한 바와 같이 서방성 제제, 특히 서방성 주사제로서 제형화함으로써 수득된 제제, 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 상기한 바와 같이 서방성 제제, 특히 서방성 주사제로서 제형화함으로써 수득된 제제의 조합물을 사용할 수 있다. 또한, 장기간 동안 CnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 단기간 동안 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 혼합시켜 수득된 마이크로캡슐을 상기한 바와 같이 서방성 제제화, 특히 서방성 주사제로 제형화하여 수득된 제제를 사용할 수도 있다.
상기의 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 함유하는 상기 제제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염 (바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 을 함유하는 서방형 마이크로캡슐을 함유하는 제제) 는, 그대로 피하, 근육내, 혈관내 (바람직하게는 피하 및 근육내 등) 에 용이하게 주사제로 투여될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 서방성 제제는, 그대로 피하, 근육내, 혈관내 (바람직하게는 피하 및 근육내 등) 에 용이하게 주사제로 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, 단기 서방형 마이크로캡슐과 장기 서방형 마이크로캡슐의 혼합물을 제형화함으로써 수득된 제제, 또는 단기 서방 제제와 장기 서방 제제를 혼합함으로써 수득된 제제를 투여하는 경우에는, 그대로 피하, 근육내, 혈관내 (바람직하게는 피하 및 근육내 등) 에 용이하게 주사제로 하여 투여될 수 있다. 또한, 단기 서방 제제와 장기 서방 제제를 별도로 투여하는 경우, 이들은 그대로 피하, 근육내, 혈관 등(바람직하게는 피하 및 근육내) 에 용이하게 주사제로 투여될 수 있다. 통상, 동일한 투여경로가 선택되지만, 경우에 따라서는 단기 서방 제제와 장기 서방 제제를 피하와 근육내 등의 별도의 경로로 투여하는 것도 가능하다.
또한, 상기 제제의 투여량은, GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 함량 및 제형, GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 지속시간 및 투여 대상 동물 [예, 온혈 포유류 (예, 인간, 마우스, 래트, 래빗, 양, 돼지, 소, 말 등)] 에 따라서 여러가지로 다르지만, 이 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 의약으로서의 유효량일 것이다. 예를 들어, 상기 온혈 포유류에 대한 1일 당 투여량은, 약 0.01mg 내지 1O0mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.02mg 내지 50mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.05mg 내지 20mg/kg 체중의 범위에서 적절히 선택할 수 있다.
또한, 상기 제제를 주사제로서 투여하는 경우, 성인 전립선암 환자 (체중 60kg) 에 있어서, 1일 당 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 통상 약 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 20mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 15mg를 피하 또는 근육내에 투여할 수 있다. 또한, 상기의 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 함유하는 서방형 마이크로캡슐을 함유하는 주사제로서 투여하는 경우에는, 서방형 마이크로캡슐의 약물 서방 기간에 따라 투여량이 다르다. 예를 들어, 약 1개월에 1회의 투여를 하는 경우에는, 성인 전립선암 환자 (체중 60kg 에 대하여) 에 있어서, 1회 당 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 통상 약 0.01 내지 25mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 15mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg 을 피하 또는 근육 내에 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 3개월에 1회의 투여를 하는 경우에는, 성인 전립선암 환자 (체중 60kg 에 대하여) 에 있어서, 1회 당 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 통상 약 0.1 내지 75mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 45mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 30mg 을 피하 또는 근육내에 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 6개월에 1회의 투여를 하는 경우에는, 성인 전립선암 환자 (체중 60kg 에 대하여) 에 있어서, 1회 당 GnRH 작용제 (바람직하게는, 류프로렐린 또는 그 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 통상 약 0.2 내지 150mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 90mg, 보다 바람직하게는 약 2 내지 60mg 을 피하 또는 근육내에 투여할 수 있다.
기타 동물의 경우에도, 체중 60kg 당 환산된 양을 투여할 수 있고, 상기 투여량을 서방 기간에 따라 적절히 증감하여 투여할 수 있다.
본 발명의 단기 서방형 마이크로캡슐과 장기 서방형 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 제제는, 상기의 GnRH 작용제 투여량을 장기 서방형 마이크로캡슐의 서방 기간으로부터 환산하고, 바람직하게 단기 서방형 마이크로캡슐 및 장기 서방형 마이크로캡슐에 적절히 분배하여 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드에 내의 아미노산, 펩티드 및 보호기 등을 약어로 표시하는 경우, 이는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature 에 의한 약어 또는 해당 분야에서의 관용 약어에 의거한 것이다. 또한, 아미노산이 광학 이성체를 가질 수 있는 경우에는, 특별히 명시하지 않으면 L-이성질체를 나타내는 것으로 한다.
약어의 예를 이하에 나타낸다.
Abu : 아미노부티르산
Aibu : 2-아미노부티르산
Ala : 알라닌
Arg : 아르기닌
Gly : 글리신
His : 히스티딘
Ile : 이소류신
Leu : 류신
Met : 메티오닌
Nle : 노르류신
Nval : 노르발린
Phe : 페닐알라닌
Phg : 페닐글리신
Pro : 프롤린
(Pyr) Glu : 피로글루탐산
Ser : 세린
Thr : 트레오닌
Trp: 트립토판
Tyr : 티로신
Val : 발린
D2Nal : D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
DSer (tBu) : O-ter-부틸-D-세린
DHis (ImBzl) : Nim-벤질-D-히스티딘
PAM : 페닐아세트아미도메틸
Boc : t-부틸옥시카르보닐
Fmoc : 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Cl-Z : 2-클로로-벤질옥시카르보닐
Br-Z : 2-브로모-벤질옥시카르보닐
Bz1 : 벤질
Cl2-Bz1 : 2,6-디클로로벤질
Tos : p-톨루엔술포닐
HONb : N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드
HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸
HOOBt : 3-히드록시-3,4-디히드로-4-oxo-1,2,3-벤조트리아진
MeBz1 : 4-메틸벤질
Bom : 벤질옥시메틸
Bum : t-부톡시메틸
Trt : 트리틸
DNP : 디니트로페닐
DCC : N, N'-디시클로헥실카르보디이미드
이하에 실험예를 포함하는 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
참고예 1: 마이크로캡슐 (B) 의 제조
가지형 플라스크에 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (이하, 펩티드 A 라고 약기함) 아세테이트 119.1g 을 칭량하고, 주사용수 120g 을 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 이것에, 디클로로메탄 1600g 중에 용해된 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산ㆍ글리콜산 조성비 = 75:25, Mw = 약 10,400, Mn = 약 4,100, Mw/Mn = 2.5 (참고예 5 의 GPC법으로 측정한 값 (표준물질 C군을 사용하여 측정한 값))) 975g 을 첨가하고, 오토 미니 믹서 (autominimixer) 로 약 5800rpm 에서 10분간 교반 및 유화하여 W/O 에멀젼을 얻었다. 이 W/O 에멀젼을 약 19℃ 로 냉각한 후, 미리 약 19℃ 로 조절해 둔 0.1% (w/w) 폴리비닐알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 200L 내로 붓고, H0M0MIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 사제) 를 사용하여 약 7000rpm 에서 교반 및 유화하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 2500rpm 에서 3시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄을 휘발시키거나 외부 수상 중에 확산시켜, 유상을 고화시켰다. 75㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 원심분리기로 약 2000rpm 에서 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시키고, 이것을 수거하였다. 수거한 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 분산시켜, 90㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 만니톨 174.5g 을 첨가하여 용해시켰다. 이것을 동결 건조시킴으로써 마이크로캡슐 분말 (이하, MC#1) 을 얻었다. 펩티드 A 함량은 8.5% 이었다.
참고예 2: 마이크로캡슐 (A) 의 제조
가지형 플라스크에 펩티드 A 아세테이트 123.3g 을 칭량하고, 2wt% 아세트산수용액 129.4g 을 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 이것에, 디클로로메탄 1890g 중에 용해한 DL-락트산 중합체 (Mw=약 21,400, 표준물질 B군을 사용하여 측정한 값) 1080g 을 첨가하고, 약 2분간 대충 분산시키고, 오토 미니 믹서로 약 5800rpm 에서 4분간 교반 및 유화하여 W/O 에멀젼을 얻었다. 이 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 냉각한 후, 미리 약 18℃ 로 조절해 둔 1wt% 만니톨 함유 0.1wt% 폴리비닐알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 200L 내로 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 사제) 를 사용하여 약 7000rpm 에서 교반 및 유화하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 2500rpm 에서 3시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄을 휘발시 키거나 외부 수상 중에 확산시켜, 유상을 고화시켰다. 75㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 원심분리기로 약 2000rpm 에서 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시키고, 이것을 수거하였다. 수거된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 분산시켜, 90㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 만니톨 169.7g 을 첨가하여 용해시켰다. 이것을 동결 건조시킴으로써 마이크로캡슐 분말 (이하, MC#2) 을 얻었다. 펩티드 A 함량은 7.5% 이었다.
참고예 3: 마이크로캡슐 (C) 의 제조
가지형 콜벤에 펩티드 A 아세테이트 86.7g 을 칭량하여, 주사용수 100g 을 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 이것에, 디클로로메탄 1280g 에 용해한 DL-락트산 중합체 (Mw = 약 14,200, 표준물질 A 군을 사용하여 측정한 값) 765g 을 첨가하고, 오토 미니믹서로 약 5800rpm 에서 13.5분간 교반 및 유화하여 W/O 에멀젼을 얻었다. 이 W/O 에멀젼을 약 15℃ 로 냉각한 후, 미리 약 15℃ 로 조절해 둔 0.1% (w/w) 폴리비닐알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 200L 내로 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 사제를 사용하여 약 7000rpm 에서 교반 및 유화하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 2500rpm 에서 3시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄을 휘발시키거나 외부 수상 중에 확산시켜, 유상을 고화시켰다. 75㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 원심분리기로 약 2000rpm 의 조건으로 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시켜, 이것을 수거하였다. 수거된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 분산시켜, 90㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시키고, 만니톨 130g 을 첨가하여 이를 용해시켰다. 이것을 50℃, 48시간의 2차 건조 조건으로 동결 건조시킴으로써 마이크로캡슐 분말 (이하, MC#3) 을 얻었다. 펩티드 A 함량은 7.8% 이었다.
참고예 4: 마이크로캡슐 (C) 의 제조
가지형 콜벤에 펩티드 A 아세테이트 14.5g 을 칭량하고, 주사용수 15.9g 을 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 이것에, 디클로로메탄 204g 중에 용해한 DL-락트산 중합체 (Mw = 약 14,100) 123g 을 첨가하고, 1분간 조 유화한 후 오토 미니믹서로 약 10000rpm 에서 3분간 교반 및 유화하여 W/O 에멀젼을 얻었다. 이 W/O 에멀젼을 약 16℃ 로 냉각한 후, 미리 약 16℃ 로 조절해 둔 0.1% (w/w) 폴리비닐알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 25L 내로 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 사제를) 사용하여 약 7000rpm 에서 교반 및 유화하여 W/O/W 에멀젼을 수득하였다. 이 W/O/W 에멀젼을 약 2000rpm 에서 3시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄을 휘발시키거나 외부 수상 중에 확산시켜, 유상을 고화시켰다. 75㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 원심분리기로 약 2000rpm 의 조건으로 연속적으로 마이크로캡슐을 침강시켜, 이것을 수거하였다. 수거된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 분산시키고, 90㎛ 개구부를 갖는 체를 통과시킨 후, 만니톨 17.5g 을 첨가하여 용해시켰다. 이것을 50℃ 의 2차 건조 조건으로 0시간, 20시간, 22시간, 24시간, 26시간 및 48시간의 2차 건조 시간 동안 동결 건조시켜, 각각의 마이크로캡슐 분말을 개별적으로 수거하였다.
참고예 5: 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw)의 측정 (GPC법)
본 생성물 약 0.05g 을 칭량하고, 테트라히드로푸란(THF) 을 첨가하여 용해시켜 5mL 로 하고, 시료용액으로 하였다.
별도로, 분자량이 이미 알려진 폴리스티렌 표준품 (F-10, F-2, A-5000 및 A-1000) 의 각각 약 0.1g 을 칭량하고, THF 를 첨가하여 용해시켜 40mL 로 하여, 표준용액 A 로 하였다. 또한, 분자량이 이미 알려진 폴리스티렌 표준품(F-4, F-1, A-2500 및 A-500) 의 각각 약 0.1g 을 칭량하고, THF 를 첨가하여 용해시켜 40mL 로 하여, 표준용액 B 로 하였다.
시료용액 및 표준용액 A 및 B 100μL 에 대해서, 다음의 조건으로 겔 침투 크로마토그래프법에 의해 시험을 실시했다. 각 폴리스티렌 표준품의 분자량과 그들의 체류 시간으로부터, 분자량 교정 곡선을 작성하였다. 다음으로, 시료용액으로부터 얻은 용출성분의 피크 높이 (Hi) 를 측정하고, 그들의 체류 시간과 분자량 교정 곡선로부터, 그들의 분자량 (Mi) 을 구하였다. 다음 식에 의해, 본 생성물의 중량 평균 분자량 (Mw) 을 구하였다.
[계산식] Mw=Σ (Hi× Mi)/Σ Hi
[시험조건]
검출기: 시차굴절계 (HLC-8120 GPC 시스템과 동등한 성능을 갖는 것)
칼럼: TSK guardcolumn HHR-L (40 x 6.0mm i.d.)
TSK gel G4000 HHR (300 x 7.8mm i.d.)
TSK gel G3000 HHR (300 x 7.8mm i.d.)
TSK gel G2000 HHR (300 x 7.8mm i.d.), 및
TSK gel G1000 HHR (300 x 7.8mm i.d.)
를 충전재의 공극 직경이 감소하는 순서로 일렬로 연결하였다 (또는 이들과 유사한 성능을 갖는 것을 사용할 수 있다).
칼럼 온도 : 50℃ 부근의 일정온도
이동상 : THF
유량 : 1.0 mL/min
[시스템 적합성]
(1) 시스템의 성능:
표준용액 A 100μL 에 대해서, 시스템을 상기의 조건으로 조작할 때, F-10 인 피크와 F-2 의 피크의 분리도는 2.0 이상이고, 양 피크의 이론 단수 (step number) 및 대칭 계수 (symmetry coefficient) 는 각각 800단 이상 및 1.5 이하이다.
(2) 시험의 재현성:
표준용액 A 100μL 에 대해서, 상기의 조건으로 시험을 2회 반복할 때, 각 피크의 체류 시간간의 상대 표준 편차는 3.3% 이하이다.
[조작법]
표준용액 : 제조 후, 실온 (약 25℃) 에서 적어도 24시간까지 안정적이다. 또한, 제조 후 냉동고 (약 -18℃) 에서 적어도 7개월 간은 안정적이다.
시료용액: 제조 후, 실온 (약 25℃) 에서 적어도 24시간까지 안정적이다.
면적 측정 범위: 48분 (다만, 주입간격은 50분으로 한다)
분자량 교정 곡선: 꺾음 선으로 작성한다.
중량 평균 분자량 (Mw) 이외에, 수 평균 분자량 [Mn=Σ Hi/Σ(Hi/Mi)] 도 측정한다.
[주입순서]
(1) 표준용액 A 에 대해서, 시험을 2회 반복하여, 첫번째 시험이 시스템의 성능의 규정에 적합함을 확인한다. 각 피크의 체류 시간을 구하고, 시험의 재현성의 규정 (각 피크의 체류 시간간의 상대 표준 편차는 3.3% 이하) 에 적합함을 확인한다.
(2) 표준용액 B 를 주입하여, 각 피크의 체류 시간을 구한다.
(3) 이동상을 주입하고, (2) 에서 주입한 표준용액 B 의 전체 피크의 캐리오버 (carryover) 를 체크하고, 피크 면적치가 규정 (10% 이하) 에 적합함을 확인한다.
(4) 시료용액의 측정 (최대 12개)
(5) 이동상을 주입하고, (4) 에서 최후에 주입한 시료용액의 캐리오버를 체크하여, 피크 면적치가 규정 (10% 이하) 에 적합함을 확인한다.
(6) 표준용액 A 및 B 를 주입하여, 각 분자량의 체류 시간을 구한다.
(7) (1) 에서 최후에 주입한 표준용액 A, (2) 에서 주입한 표준용액 B 그리고 (6) 에서 주입한 표준용액 A 및 B 의 체류 시간으로부터 분자량 교정 곡선을 작 성하여, 시료의 중량 평균 분자량 (Mw) 을 계산하는데, 단, (1) 에서 최후에 주입한 표준용액 A 및 (6) 에서 주입한 표준용액 A 의 체류 시간의 상대편차 [RD : 평균치에 대한, 임의의 체류 시간의 평균치로부터의 차 (절대치) 의 %] 는 3.3% 이하인 것을 확인한다. 적합하지 않은 경우에는, 시스템 체크 사이의 모든 데이터를 무효로 하고, (1) 로부터 반복 시험한다 (다만, 시스템의 성능은 조사하지 않아도 된다).
[시약ㆍ시험 용액]
폴리스티렌 표준품 : TSK 표준 폴리스티렌/Tosoh Corporation 사제
폴리스티렌 표준품의 Mw 로는, GPC 법으로 평가한 값을 사용한다.
타입 Mw
F-10 98900
F-4 37200
F-2 17100
F-1 9490
A-5000 5870
A-2500 2500
A-1000 1051
A-500 495
테트라히드로푸란: 액체 크로마토그래피용, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제.
실시예 1
참고예 1 에서 제조된 MC#1 (펩티드 A 아세테이트 함량 8.5%) 0.141g 에, 참고예 2 에서 제조된 MC#2 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.5%) 1.920g 을 첨가하고 혼합하여, 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말 (이하, 콤보 A) 을 제조하였다. 이 때, 조합비는 1 대 12 (펩티드 A 아세테이트의 중량비로 하여) 이었다.
실시예 2
참고예 3 에서 제조된 MC#3 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.8%) 0.184g 에, 참고예 2 에서 제조된 MC#2 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.5%) 1.20g 을 첨가하고 혼합하여, 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말 (이하, 콤보 B) 을 제조하였다. 이 때, 조합비는 1 대 9 (펩티드 A 아세테이트의 중량비로 하여) 이었다.
실시예 3
참고예 3 에서 제조된 MC#3 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.8%) 0.154g 에, 참고예 2 에서 제조된 MC#2 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.5%) 1.920g 을 첨가하고 혼합하여, 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말 (이하, 콤보 C) 을 제조하였다. 이 때, 조합비는 1 대 12 (펩티드 A 아세테이트의 중량비로 하여) 이었다.
실시예 4
참고예 1 에서 제조된 MC#1 (펩티드 A 아세테이트 함량 8.5%) 0.141g 에, 참고예 2 에서 제조된 MC#2 (펩티드 A 아세테이트 함량 7.5%) 2.560g 을 첨가하고 혼합하여, 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말 (이하, 콤보 D) 을 제조하였다. 이 때, 조합비는 1 대 16 (펩티드 A 의 중량비로 하여) 이었다.
실험예 1
실시예 2 에서 제조한 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말인 콤보 B 120mg (펩티드 A 아세테이트로서 9mg) 을 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하고, 그 현탁액을 래트에 피하 주사하여, 혈청 중의 펩티드 A 농도를 측정하였다. MC#2 120mg (펩티드 A 아세테이트로서 9mg) 을 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하고, 또다른 래트에 유사한 시험을 실시하였다. 콤보 B 의 혈중 농도 변화를 1종 단독의 혈중 농도 변화와 비교하였다. 투여한 후 5주까지의 혈중 농도 변화를 도 1 에 나타낸다. 투여한 후 1주 이내의 혈중 농도를 비교한 경우, 콤보 B 는 MC#2 보다 높은 값에서 추이했고, 양자의 서방 속도는 달랐으며, 2종 혼합형 마이크로캡슐의 서방성에 대한 효과가 확인되었다.
실험예 2
실시예 1 에서 제조한 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말인 콤보 A 의 129mg (펩티드 A 아세테이트로서 9.75mg) 을 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하고, 그 현탁액을 래트에 피하 주사하여, 혈청 중의 펩티드 A 농도를 측정하였다. MC#2 120mg (펩티드 A 아세테이트로서 9mg) 를 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하고, 또다른 래트에 유사한 시험을 수행하였다. 콤보 A 의 혈중 농도 변화를 1종 단독의 혈중 농도 변화와 비교하였다. 투여한 후 6주까지의 혈중 농도 추이를 도 2 에 나타낸다. 투여한 후 3주 이내의 혈중 농도를 비교한 경우, 콤보 A 는 MC#2 보다 높은 값에서 추이했고, 양자의 서방 속도는 달랐으며, 2종 혼합형 마이크로캡슐의 서방성에 대한 효과가 확인되었다.
실험예 3
실시예 4 에서 제조한 2종 혼합형 마이크로캡슐 분말인 콤보 D 169mg (펩티드 A 아세테이트로서 12.75mg) 을 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하고, 그 현탁액을 래트에 피하 주사하여, 혈청 중의 펩티드 A 농도를 측정하였다. MC#2 120mg (펩티드 A 아세테이트로서 9mg) 을 분산매질 약 0.3mL 에 현탁하여, 또다른 래트에 대해 동일한 시험을 수행하였다. 콤보 D 의 혈중 농도 변화를 1종 단독의 혈중 농도 변화와 비교하였다. 투여한 후 6주까지의 혈중 농도 변화를 도 3 에 나타낸다. 투여한 후 3주 이내의 혈중 농도를 비교한 경우, 콤보 D 는 MC#2 보다 높은 값에서 추이했고, 양자의 서방 속도는 달랐으고, 2종 혼합형 마이크로캡슐의 서방성에 대한 효과가 확인되었다.
서방 기간이 다른 GnRH 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 조합시킴으로써, 투여 초기 단계에서의 약물의 방출량을 증대시키고, 또는 장기간 동안 일정한 약물량을 방출하는 서방성이 우수한 제제를 얻을 수 있다.
도 1 은 실험예 1 의 결과를 나타낸 그래프이다. ● 는 콤보 B 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타내고, ○ 는 MC#2 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타낸다.
도 2 는 실험예 2 의 결과를 나타낸 그래프이다. ● 는 콤보 A 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타내고, ○ 는 MC#2 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타낸다.
도 3 은 실험예 3 의 결과를 나타낸 그래프이다. ● 는 콤보 D 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타내고, ○ 는 MC#2 를 투여하였을 때의 펩티드 A 의 혈중 농도를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 5 개월 이상 8 개월 이하 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과
    1주 이상 5 개월 미만 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합물을 포함하는 서방성 제제로서;
    (A) 상기 5 개월 이상 8 개월 이하 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
    (i) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 18,000 ~ 30,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐이고;
    1주 이상 5 개월 미만 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
    (1) (i) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 8,000 ~ 12,000 인 락트산-글리콜산 중합체 (75/25 (몰%)) 를 함유하는 마이크로캡슐, 또는
    (2) (i) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 13,000 ~ 18,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐인 제제이거나; 또는
    (B) 상기 5 개월 이상 8 개월 이하 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
    (i) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량이 5,000 이하인 중합체의 함유량이 5 중량% 이하인, 중량 평균 분자량이 15,000 ~ 50,000 인 락트산 중합체를 함유하는 마이크로캡슐이고,
    1주 이상 5 개월 미만 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐이:
    (1) (i) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염, 및 (ii) 중량 평균 분자량 (Mw) 이 8,000 ~ 11,500 이고, 수평균 분자량 (Mn) 에 대한 중량 평균 분자량 (Mw) 의 비가 1.9 초과이고, 락트산 대 글리콜산의 조성 몰비가 99.9/0.1 ~ 60/40 인 락트산-글리콜산 중합체를 함유하고, 약물 유지 물질을 함유하지 않은 마이크로캡슐, 또는
    (2) 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 20 ~ 70 중량% 함유하는 내부 수상 용액, 및 락트산/글리콜산의 조성비가 80/20 ~ 100/0 이고, 중량 평균 분자량이 7,000 ~ 30,000 인 공중합체 또는 단독중합체를 방출 제어 물질로서 함유하는 유상 용액으로부터 제조된 W/O 에멀젼을 마이크로캡슐화하여 제조되고, 2개월 이상에 걸쳐 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 제로차 방출 (zero order-release) 하는 마이크로캡슐인 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염이 하기 식으로 나타내는 펩티드 또는 그 염인 서방성 제제:
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
    〔식중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal 및 DHis (ImBzl) 에서 선택되는 잔기를 나타내고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타낸다〕.
  3. 제 1 항에 있어서, 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염이 하기 식으로 나타내는 펩티드의 아세테이트인 서방성 제제:
    5-oxo-Pho-His-Trp-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.
  4. 제 1 항에 있어서, 1주 이상 5 개월 미만 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐 대 5 개월 이상 8 개월 이하 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐의 조합비가, 각 마이크로캡슐에 함유되어 있는 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염의 중량비로 표현하여, 1 : 5 내지 1 : 20 인 서방성 제제.
  5. 제 1 항에 따른 서방성 제제를 포함하는, 전립선암, 전립선비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 월경 곤란증 또는 유방암의 예방ㆍ치료제, 또는 피임제.
  6. 5 개월 이상 8 개월 이하 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐과 1주 이상 5 개월 미만 동안 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 그 염을 서서히 방출하는 마이크로캡슐을 혼합하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 서방성 제제의 제조 방법.
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