WO2005074896A1 - 徐放性製剤 - Google Patents

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WO2005074896A1
WO2005074896A1 PCT/JP2005/001922 JP2005001922W WO2005074896A1 WO 2005074896 A1 WO2005074896 A1 WO 2005074896A1 JP 2005001922 W JP2005001922 W JP 2005001922W WO 2005074896 A1 WO2005074896 A1 WO 2005074896A1
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WO
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salt
release
microcapsules
sustained
gnrh agonist
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PCT/JP2005/001922
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English (en)
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Inventor
Kazuhiro Saito
Tomomichi Futo
Tetsuo Hoshino
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Priority to JP2005517805A priority patent/JP4966545B2/ja
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Definitions

  • the present invention provides a novel sustained-release preparation comprising a combination of a microcapsule that releases GnRH agonist or a salt thereof for a long period of time and a microcapsule that releases GnRH agonist or a salt thereof for a short period of time. About.
  • Luteinizing hormone-releasing hormone known as GnRH (or LHRH)
  • GnRH Luteinizing hormone-releasing hormone
  • LH luteinizing hormone
  • FSH follicle-stimulating hormone
  • sustained-release preparations containing these are sold as therapeutic agents for the above-mentioned diseases and the like.
  • Formulations containing these compounds were initially used as a once-daily formulation, but have since been formulated as a sustained release formulation and are currently being sold as one-, three-, or four-month sustained-release formulations.
  • their sustained-release preparations are disclosed in Patent Documents 1 and 2.
  • compounds having a GnRH action are widely used as therapeutics for prostate cancer and the like.
  • prolonging the sustained release period in the preparation improves the therapeutic effect and It is considered to be favorable in terms of healthcare economy because it can reduce the number of hospital visits that can be achieved only by improving the quality of life (quality of life) of patients.
  • Patent Document 1 EP190833
  • Patent Document 2 EP442671
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, surprisingly, the combined release of GnRH agonist sustained-release preparations having different sustained release periods resulted in an increase in the amount of release at the initial administration. It has been found that stable sustained release over a long period can be ensured. The present inventors have further studied based on these findings and completed the present invention. That is, the present invention
  • a sustained-release preparation comprising a combination of microcapsules that slowly release GnRH agonist or a salt thereof for a long term and microcapsules that slowly release GnRH agonist or a salt thereof for a short time;
  • Y represents a residue selected from DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal and DHis (ImBzl), and Z represents NH-CH or Gly-NH, respectively.
  • microcapsules are based on a lactic acid polymer or a lactic acid-glycolic acid polymer.
  • microcapsule containing (i) a GnRH agonist or a salt thereof and (ii) a lactic acid polymer having a weight average molecular weight of about 18,000 to about 30,000,
  • a micron comprising: a GnRH agonist or a salt thereof; and (ii) a lactic acid polymer having a weight average molecular weight of 5,000 or less and a polymer content of about 5% by weight or less and a weight average molecular weight of about 15,000 to about 50,000.
  • a micron comprising: a GnRH agonist or a salt thereof; and (ii) a lactic acid polymer having a weight average molecular weight of 5,000 or less and a polymer content of about 5% by weight or less and a weight average molecular weight of about 15,000 to about 50,000.
  • composition ratio of the internal aqueous phase solution containing about 20-70% by weight of GnRH agost or its salt to the lactic acid Z glycolic acid is 80Z20-100Z0 and the weight average molecular weight is about 7,000- It is prepared by microencapsulation of a WZO emulsion prepared from an oil phase liquid containing a copolymer and a homopolymer as a release controlling substance of about 30,000, and is prepared for more than two months. -Microcapsules for zero-order release of strike or its salt The preparation according to the above [1], wherein the preparation is
  • prostate cancer prostatic hyperplasia, endometriosis, uterine fibroids, uterine fibroma, precocious puberty, which comprises administering to a mammal an effective amount of the sustained-release preparation according to claim 1.
  • Claim 1 for producing a therapeutic or contraceptive agent for the prevention of prostate cancer, prostatic hypertrophy, endometriosis, uterine fibroids, uterine fibroids, precocious puberty, dysmenorrhea or breast cancer. And the use of sustained-release preparations.
  • GnRH agonists include hormone-dependent diseases, especially sex hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), prostatic hypertrophy, endometriosis, uterine fibroids, Precocious puberty, dysmenorrhea, amenorrhea, premenstrual syndrome, multiple ovarian syndrome, postoperative recurrence of the cancer, dwarfism, Alzheimer's disease, menopause, indeterminate complaints, metastasis of the cancer, calcium GnRH agonists effective for sex hormone-dependent diseases such as bone metabolism disorders and contraception (or infertility if the rebound effect after withdrawal is used) Is mentioned.
  • GnRH agonists that are effective for benign or malignant tumors that are sex hormone-independent but sensitive to GnRH are also included.
  • GnRH agonist examples include, for example, Treatment with GnRH analogs: Treatment with GnRH analogs:
  • a salt thereof particularly an acetate thereof (leuprorelin acetate: manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) and the like are suitable.
  • the peptide exemplified as the GnRH agonist may be a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, when the peptide has a basic group such as an amino group, an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, etc.), an organic acid (eg, carbonic acid, bicarbonate, succinic acid, Acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like).
  • the peptide When the peptide has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium) or an organic base (eg, an organic amine such as triethylamine, Salts with basic amino acids such as arginine). Further, the peptide may form a metal complex conjugate (eg, a copper complex, a zinc complex, etc.).
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium
  • an organic base eg, an organic amine such as triethylamine, Salts with basic amino acids such as arginine
  • the peptide may form a metal complex conjugate (eg, a copper complex, a zinc complex, etc.).
  • peptides or salts thereof can be produced by the method described in the above-mentioned literature or gazette or a method analogous thereto.
  • leuprorelin acetate As a GnRH agonist, other than the above leuprorelin (leuprorelin acetate) is preferred. As a specific example, for example,
  • Microcapsules that release GnRH agonists or their salts in a short period of time include GnRH agonists or their salts within a period of less than 5 months.
  • Microcapsules for sustained release of the drug are preferably used for a period of about 1 week or more and less than about 5 months, more preferably for about 2 weeks or more and about 4 months or less, and still more preferably for about 3 weeks or more.
  • a microcapsule that releases GnRH agonist or a salt thereof within a period of about 1 month or, most preferably, about 1 month or about 3 months is used.
  • GnRH agonist or its salt within 5 months or more
  • Microcapsules that release sustainedly are preferably used for a period of 5 months or more and less than 2 years, more preferably for a period of 5 months or more and 1 year and 6 months or less, and more preferably for 5 months or more and 1 year or less.
  • GnRH agonist or salt thereof within a period of time, even more preferably within a period of 5 months to August, particularly preferably within a period of 5 months to June, most preferably within a period of about 6 months.
  • Microcapsules that release slowly are used.
  • each of the aforementioned microcapsules that slowly releases GnRH agonist or its salt in a short term and microcapsules that slowly releases GnRH agonist or its salt in a long term Microcapsules having a release period can be used in appropriate combination.
  • sustained release microcapsules described in EP190833 or EP442671 and sustained release microcapsules described in EP442671 and (ii) sustained release microcapsules described in WOO 3/002092 Can be used in combination.
  • “used in combination” refers to a preparation containing short-term sustained-release microcapsules (hereinafter sometimes simply referred to as “short-term sustained-release preparation”) and a preparation containing long-term sustained-release microcapsules (hereinafter, referred to as “short-term sustained-release preparation”).
  • the “long-term sustained-release formulation” may be administered sequentially, and the short-term sustained-release formulation and the long-term sustained-release formulation may be administered simultaneously after mixing (in this case, short-term sustained-release formulation). Includes formulation after mixing microcapsules with long-term sustained release microcapsules
  • the term refers to administration in which the sustained release period of the drug in the short-term sustained release formulation and the long-term sustained release product formulation overlap, and the administration of another formulation after the sustained release period of the drug in one formulation elapses Is not included in the combination here! / ⁇ .
  • a 1-month sustained-release formulation is used in combination with a 3-month sustained-release formulation, this includes cases in which a 3-month sustained-release formulation is administered 1 month after administration of the 1-month sustained-release formulation. Absent.
  • the ratio of the combination of the short-term sustained-release preparation and the long-term sustained-release preparation is usually the short-term sustained-release preparation 1 to 40, preferably the short-term sustained-release preparation 1 as the weight ratio of GnRH agonist, To long-term sustained release formulation 5-20, more preferably to short-term sustained release formulation 1 to long-term sustained release formulation 7-18 (especially 9-116), and more preferably to short-term sustained release formulation 1.
  • the long-term sustained-release preparation is 7-15, and more preferably, the short-term sustained-release preparation is 9-12 relative to the short-term sustained-release preparation 1.
  • the term ⁇ short term sustained release formulation '' should be read as ⁇ short term sustained release microcapsule '', ⁇ long term sustained release formulation '' and ⁇ long term sustained release microcapsule ''.
  • the combination ratio can be determined.) 0
  • the sustained-release preparation of the present invention comprising a combination of a long-term sustained-release microcapsule and a short-term sustained-release microcapsule can sustainably release GnRH agonist or a salt thereof for a long period of time.
  • the term “long term” means, for example, a period of 5 months or more, preferably a period of 5 months or more and less than 2 years, More preferably, a period of 5 months to 1 year and 6 months, still more preferably a period of 5 months to 1 year, even more preferably a period of 5 months to 8 months, particularly preferably a period of 5 months to 6 months , Most preferably a period of about 6 months.
  • leuprorelin or a salt thereof a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “leuprorelin or a salt thereof”), more preferably leuprorelin acetate, as a sustained release microcapsule, more preferably a sustained release microcapsule. It is administered as an injection.
  • Leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate is generally recognized along with known physiologically acceptable carriers, flavors, excipients, vehicles, preservatives, stabilizers, binders, etc.
  • the above-mentioned preparations can be produced by mixing them in the unit dosage form required for the preparation of the preparations.
  • an aqueous solution for injection for example, physiological saline, isotonic solution containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mantol, sodium salt, etc.) and the like are used.
  • solubilizers such as alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80 (TM), HCO-50) May be.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactants eg, polysorbate 80 (TM), HCO-50
  • oily liquid for example, sesame oil, soybean oil and the like are used, and may be used in combination with solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • the above-mentioned preparations include, for example, a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, benzalcodium chloride, proforce hydrochloride, etc.), a stabilizer (eg, , Human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol, etc.), antioxidants and the like.
  • a buffer eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • a soothing agent eg, benzalcodium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • a stabilizer eg, Human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • antioxidants eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • sustained-release preparation particularly, sustained-release microcapsules
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • Method for example, in the case of a short-term sustained-release preparation (or short-term sustained-release microforce capsule), in the case of a long-term sustained-release preparation (or long-term sustained-release microcapsule) according to the method described in EP190833, EP442671, WO03Z002091, etc.
  • WO03Z00 It can be produced according to the method described in 2092 and the like.
  • the preparation of the present invention can be produced by mixing microcapsules that slowly release GnRH agonist or a salt thereof for a long period of time and microcapsules that slowly release GnRH agonist or a salt thereof for a short period of time.
  • a sustained-release preparation comprising a combination of a microcapsule that slowly releases GnRH agonist or a salt thereof and a microcapsule that slowly releases GnRH agonist or a salt thereof in a short period of time, which is useful in the present invention
  • Microcapsules that slowly release GnRH agonist or its salt for a long period of time and microcapsules that release GnRH agonist or its salt for a short period of time are separately manufactured and mixed at an appropriate mixing ratio as appropriate. It can be manufactured by converting The mixing of the long-term sustained-release microcapsules and the short-term sustained-release microforce capsule may be before or after the later-described primary drying step and secondary drying step.
  • microcapsules that slowly release GnRH agonist or its salt in the long term and microcapsules that release GnRH agonist or its salt in the short term.
  • microcapsules that release GnRH agonist or its salt in the short term can be used after being formulated as a preparation for administration.
  • two sustained-release preparations each consisting of short-term or long-term sustained-release microforces, such as Psercar®, may be mixed and administered at the time of use.
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • WZW water
  • WZW preferably 25-65%
  • WZW preferably 35-60%
  • a drug-retaining substance such as gelatin or a basic amino acid is dissolved or suspended to prepare an internal aqueous phase solution.
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • GnRH agonist is used as a pH adjuster for maintaining the stability and solubility.
  • Carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, arginine, lysine and salts thereof may be added.
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • albumin preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • citric acid sodium ethylenediaminetetraacetate
  • dextrin sodium bisulfite And polyol compounds
  • polyol compounds such as polyethylene glycol.
  • commonly used paraoxybenzoic acid esters eg, methylparaben, propynoleparaben
  • benzinoleanolone chlorobutanooneole, thimerosanole and the like
  • the inner aqueous phase liquid thus obtained is added to a solution (oil phase) containing a high molecular weight polymer (polymer), and then an emulsification operation is performed to produce a wZo type emulsion.
  • a known dispersion method is used, for example, a method using an intermittent shaking method, a method using a mixer such as a propeller-type stirrer or a turbine-type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, and ultrasonic irradiation. Law and the like.
  • the WZO-type emulsion thus prepared is subjected to a microencapsulation step, and as this step, an underwater drying method or a phase separation method can be applied.
  • the WZO emulsion is further added to the third aqueous phase to form a wZoZw type three-phase emulsion, and then the solvent in the oil phase is evaporated to obtain microcapsules.
  • an emulsifier may be added to the aqueous phase of the above external phase, any one may be used as long as it generally forms a stable oZw type emulsion.
  • an e-one surfactant sodium oleate, Sodium stearate, sodium lauryl sulfate, etc.
  • nonionic surfactants polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Co., Ltd.]
  • polyoxyethylene castor oil derivatives [HCO-60, HC 0-50 , Nikko Chemical]
  • polyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, and the like, and one or a combination of these may be used.
  • the concentration at the time of use can be suitably selected from a range of about 0.01% to 20%, and more preferably, a range of about 0.05% to 10%.
  • a commonly used method is used for evaporating the solvent in the oil phase.
  • the method is carried out by gradually reducing the pressure while stirring with a propeller-type stirrer or a magnetic stirrer, or by adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator or the like.
  • the time required can be shortened by gradually heating the WZOZW type emulsion to complete the desorption of the solvent. It comes out.
  • the microcapsules thus obtained are separated by centrifugation or filtration, and then the free GnRH agonist (preferably leuprorelin or a salt thereof, adhering to the surface of the microcapsules, More preferably, leuprorelin acetate, a drug-retaining substance, an emulsifier, etc. are repeatedly washed with distilled water several times, then dispersed again in distilled water or the like, and freeze-dried. At this time, a coagulation inhibitor such as sugar may be added. Heat, if necessary, and remove water and organic solvent from the microcapsules more completely under reduced pressure.
  • the free GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, adhering to the surface of the microcapsules, More preferably, leuprorelin acetate, a drug-retaining substance, an emulsifier, etc.
  • a coagulation inhibitor such as sugar may be added. Heat, if necessary, and remove water and organic solvent from the microcapsules more
  • lyophilization specifically, about 2 to about 60% by weight of sugar is added to the microcapsules thus obtained, based on the microcapsule, and lyophilized. This step is called the primary drying step.
  • the polymer is appropriately heated in a temperature range of about 40 ° C. higher than the glass transition temperature of the polymer. This step is called a secondary drying step.
  • sugar used examples include D-mantol, sodium alginate, fructose, dextran, dextrin, sucrose, D-sorbitol, ratatose, glucose, maltose, starches, and trehalose. These sugars may be used alone or in an appropriate mixture. Among these, D-mantle, which is easy to freeze-dry and has low toxicity, is particularly preferred.
  • the method of adding the sugar is not particularly limited, and examples thereof include a method of well dispersing the microcapsules in an aqueous solution of sugar, a method of simply adding the sugar to the microcapsules, and mixing using a mixer or the like.
  • the amount of sugar added is preferably about 5 to about 40% by weight, based on the microforce.
  • microcapsules are already mixed with sugar, for example, when sugar is used during or before drying in water or spray-drying, and when it is mixed, the total amount should be taken into account in consideration of the amount. What is necessary is just to add so that it may be in the said range.
  • Freeze-drying may be performed according to a known method.
  • the heating temperature in the secondary drying step is preferably in a range of about 20 ° C higher than the glass transition temperature of the polymer.
  • the heating temperature is usually selected so that the product temperature is in the temperature range of about 30 to about 60 ° C.
  • the glass transition temperature means a midpoint glass transition temperature obtained when a heating rate is increased at 10 or 20 ° C./min using a differential scanning calorimeter (DSC).
  • the heating time in the secondary drying step is not particularly limited, but is usually about 1 hour to about 240 hours, preferably about 10 hours to about 120 hours, and more preferably about 20 hours to about 72 hours.
  • the heating temperature, heating time, degree of drying, and heating method depend on the particle size, stability, glass transition temperature, melting point, fusion, deformation of the microcapsules, stability of the drug contained therein, and It is determined by the type and amount of sugar and the degree of dispersibility of the microcapsules. By heating as described above, the water and the organic solvent in the microcapsules can be more completely removed.
  • a coacervation agent is gradually added to the WZO emulsion under stirring to precipitate and solidify a polymer.
  • a high molecular weight compound a mineral oil type or a vegetable oil type compound which is miscible with the solvent of the high molecular weight polymer and which does not dissolve the encapsulating polymer may be used.
  • microcapsules thus obtained are collected by filtration and then washed repeatedly with heptane or the like to remove the coacervation agent.
  • removal of free drug and elimination of solvent are carried out in the same manner as in the underwater drying method.
  • An anti-agglomeration agent may be added to prevent agglomeration of particles during washing.
  • the microcapsules obtained above are lightly pulverized if necessary, and then sieved to remove microcapsules that are too large.
  • the average particle diameter of the microcapsules is in the range of about 0.5-1000 ⁇ m, and more preferably in the range of about 2-500 ⁇ m.
  • the distance be within a range that satisfies the dispersibility and needle penetration property, for example, the range of about 2 to about 100 m.
  • Examples of the high molecular weight polymer include biodegradable polymers, for example, ⁇ -hydroxymonocarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, etc.), ⁇ -hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid), a- Poly ( ⁇ -cyanoacrylate) synthesized from one or more ⁇ -hydroxycarboxylic acids such as hydroxytricarboxylic acid (eg, citric acid) and having a free carboxyl group, or a mixture thereof; A polyamino acid (eg, poly ( ⁇ -benzylyl) L-glutamic acid) and the like; maleic anhydride copolymers (eg, styrene-maleic acid copolymer and the like) and the like are used.
  • biodegradable polymers for example, ⁇ -hydroxymonocarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, etc.), ⁇ -hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid), a- Poly (
  • the bonding mode of the monomer may be any of random, block, and graft.
  • any of DLDL-forms may be used.
  • lactic acid-glycolic acid polymer hereinafter referred to as poly (lactide CO-glycolide), poly (lactic co-glycolic acid) or lactic acid-glycolic acid copolymer is also referred to.
  • homopolymer (polymer) and copolymer (copolymer) are collectively referred to as lactic acid homopolymer and lactic acid polymer and polylactic acid.
  • glycolic acid homopolymers are sometimes referred to as glycolic acid polymers, polyglycolic acid, polyglycolide, etc.), and poly ( ⁇ -cyanoacrylate). More preferably, it is a lactic acid-glycolic acid polymer, more preferably, a lactic acid-glycolic acid polymer having a free carboxyl group at a terminal.
  • the biodegradable polymer may be a salt.
  • Salts include, for example, inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium) and organic bases (eg, organic amines such as triethylamine, and basic amino acids such as arginine). And salts with transition metals (eg, zinc, iron, copper, etc.) and complex salts.
  • lactic acid over glycolic acid polymer When using lactic acid over glycolic acid polymer as a biodegradable polymer, its composition ratio (Monore 0/0) is about 100Z0- about 40 ⁇ 60 force preferably about 100Z0- not preferable from about 50 ⁇ 50 force. Further, in the case of a sustained-release micro force cell that releases the GnRH agonist in the zero-order for two or more months, a lactic acid homopolymer (lactic acid polymer) having a composition ratio of 100Z0 is also preferably used.
  • the ratio of the optical isomer of lactic acid which is one of the minimum repeating units of the “lactic acid-glycolic acid polymer”, is preferably such that the D-form, ZL-form (mol / mol. / ⁇ ) is in the range of about 75 ⁇ 25 to about 25 ⁇ 75. Good.
  • the D-form ZL-form (mol / mol 0 / ⁇ ) those having a range of about 60 ⁇ 40 to about 30 ⁇ 70 are widely used.
  • the weight average molecular weight of the “lactic acid-glycolic acid polymer” or “lactic acid polymer” is usually About 3,000—about 100,000, preferred ⁇ about 3,000—about 60,000, more preferred ⁇ about about 3,000—about 50,000 power!
  • a lactic acid-glycolic acid polymer (75Z25 (mol%)) having a weight average molecular weight of 8,000 to 12,000 or a weight average molecular weight of 13,000 to 18, 000 lactic acid polymer and a lactic acid polymer having a weight-average molecular weight of 18,000-30,000 as a base for long-term sustained-release microcapsules can be combined.
  • the dispersity (weight average molecular weight, Z number average molecular weight) is usually preferably about 1.2 to about 4.0, more preferably about 1.5 to about 3.5.
  • the amount of free carboxyl groups of the “lactic acid-glycolic acid polymer” or “lactic acid polymer” is usually preferably about 20 to about 1000 ⁇ mol (micromol) per unit mass (gram) of the polymer, and more preferably about 20 to about 1000 ⁇ mol (micromol). 40—about 1000 ⁇ mol (micromol) is particularly preferred.
  • weight average molecular weight, number average molecular weight and dispersity refer to the molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC) using polystyrene having a known molecular weight as a standard substance and the calculated dispersity.
  • Examples of the standard substance include the following combinations.
  • the measurement was performed using a GPC device (manufactured by Tosoichi, HLC-8120GPC, the detector was measured by a differential refractometer), a GPC column (manufactured by Tosoichi, TSK gel G4000H)
  • TSK gel G1000H are connected in order from the sample inlet to the exclusion limit! /)
  • vZv 4Z96
  • the reaction solution is diluted with a 1.5N sodium hydroxide aqueous solution to make YmL, and the absorbance A (Zcm) at 544 nm is measured for the 1.5N sodium hydroxide aqueous solution.
  • the amount of free carboxyl groups CmolZL is determined by alkali titration, and when the absorbance at 544 nm when DL lactic acid hydrazide in the ONPH labeling method is defined as B (/ cm),
  • B (/ cm) The molar amount of free carboxyl groups per unit mass (gram) of the coalescence is determined by the following formula.
  • the "carboxyl group content” is determined by dissolving the biodegradable polymer in a mixed solvent of toluene, acetone and methanol, and titrating the solution with phenolphthalein as an indicator and titrating the solution with an alcoholic potassium hydroxide solution. (Hereinafter, the value obtained by this method is referred to as “the amount of carboxyl groups by the alkali titration method.”)
  • the end point of the titration may be unclear as a result of competing hydrolysis reactions of the polyester main chain during titration. It is desirable to determine the amount by the above labeling method.
  • the "lactic acid-glycolic acid polymer” or “lactic acid polymer” includes, for example, lactic acid and glycolic acid, or lactic acid-based non-catalytic dehydration polycondensation (JP-A-61-28521), or lactide and glycolide, or It can be produced by ring-opening polymerization using a catalyst such as lactide or the like, which has the property of cyclic diesterification (Encyclopedic Handbook of Biomatenals and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995).
  • the polymer obtained by the above-mentioned known ring-opening polymerization method does not necessarily have a free carboxyl group at the terminal of the obtained polymer, but for example, the hydrolysis described in EP-A-0839525 Attach to the reaction As a result, the polymer can be modified into a polymer having a certain amount of carboxyl group per unit mass, and the use of this is less.
  • lactic acid-glycolic acid polymer having a free carboxyl group at the terminal or "lactic acid polymer having a free carboxyl group at the terminal” can be prepared by a known production method (for example, a non-catalytic dehydration polycondensation method, 28521, JP-A-10-182496, JP-A-2000-234016), or a method similar thereto.
  • a known production method for example, a non-catalytic dehydration polycondensation method, 28521, JP-A-10-182496, JP-A-2000-234016
  • long-term sustained release microcapsules include, for example, those described in WO03Z002092, which contain (i) a GnRH agonist or a salt thereof and (ii) a polymer having a weight average molecular weight of 5000 or less.
  • Microcapsules (A) containing 5% by weight or less of a lactic acid polymer having a weight average molecular weight of about 15,000 to about 50,000 are used.
  • the content of the GnRH agonist or a salt thereof is, for example, about 0.001 to about 50% (wZw), preferably about 0.02 to about 40% (wZw) based on the whole composition. , Even more preferably from about 0.1 to about 30% (wZw), more preferably from about 0.1 to about 24% (w / w), particularly preferably from about 3 to about 24% (w / w), most preferably Is about 14 to about 24% (wZw).
  • the lactic acid polymer preferably has a content of a polymer having a molecular weight of 5,000 or less of about 5% by weight or less and a polymer of a molecular weight of 3,000 or less having a content of about 1.5% by weight or less, and more preferably has a molecular weight of 5,000 or less.
  • Polymer content of 5000 or less is about 5% by weight or less
  • polymer of 3000 or less is about 1.5% by weight or less
  • polymer of 1000 or less is about 0.1% by weight or less. belongs to.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid polymer is preferably 15,000 to 40,000, more preferably ⁇ 15,000 to about 30,000, and more preferably ⁇ 17,000 to about 30,000.
  • the weight average molecular weight can be measured, for example, using the above-mentioned standard substance B group.
  • a microcapsule (C) or the like which releases the GnRH agonist or its salt over a period of two or more months, which is prepared by subjecting the WZO emulsion prepared from the phase solution to a micro force, is used.
  • the microcapsules (B) are novel microcapsules, preferably containing (i) GnRH agost or a salt thereof, no drug-retaining substance! / Solution and (ii) weight average molecular weight (M w ) Is about 8,000 to about 11,500, and the ratio of weight average molecular weight (Mw) to number average molecular weight (Mn) is greater than 1.9.
  • the composition molar ratio of lactic acid and glycolic acid is 99.9 / 0
  • a solution containing a lactic acid-glycolic acid polymer or a salt thereof, which is 60Z40, adjusted to about 25 ° C to about 35 ° C is mixed to produce a WZO emulsion at about 25 ° C to about 35 ° C. Is cooled to about 15 to about 20 ° C, and the WZO-type emulsion is dispersed in an aqueous phase to produce a WZOZW-type emulsion.
  • the lactic acid-glycolic acid polymer or its salt used in the microcapsule (B) has a weight average molecular weight (Mw) of about 8,000 to about 11,500, and the lactic acid-glycolic acid polymer has a weight average molecular weight (Mw).
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid polymer
  • Examples of the lactic acid-glycolic acid polymer salt include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium) and organic bases (eg, organic amines such as triethylamine, and anoreginine). And the like, and salts with transition metals (eg, zinc, iron, copper, etc.) and complex salts.
  • the ratio (MwZMn) of the weight average molecular weight (Mw) of the lactic acid-daricholic acid polymer to the number average molecular weight (Mn) of the lactic acid-glycolic acid polymer is preferably about 1.95 to about 4.0, about 2.0 to about 3.5, more preferably about 2.3 to about 3.1.
  • composition ratio (mol%) of lactic acid-daricholic acid polymer is better than 99Z1-60Z40 Masukuma 90 / 10-1 60/40, more preferably 80 / 20-1 60/40, especially 80 / 20-70 / 30 Preferable! / ⁇ .
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-daricholic acid polymer is usually about 8,000 to about 11,500, preferably ⁇ 9,000 to about 11,500, and more preferably ⁇ 9,500 to It is about 11,000.
  • the weight average molecular weight, number average molecular weight, and dispersity referred to herein are polystyrene equivalent values measured by gel permeation chromatography (GPC) using several types of polystyrene having a specific weight average molecular weight as a reference substance. Refers to the molecular weight (weight average and number average) and the calculated degree of dispersion.
  • the column and mobile phase used for the measurement can be appropriately selected.
  • the lactic acid / glycolic acid copolymer is dissolved in dichloromethane, and water is added for distribution.
  • the number average molecular weight can be calculated by titrating the dichloromethane layer with an ethanolic potassium hydroxide solution using an automatic titrator and calculating the amount of terminal carboxylic acid.
  • this is referred to as a number average molecular weight determined by terminal group quantification.
  • the number average molecular weight determined by end group quantification is an absolute value
  • the number average molecular weight determined by GPC measurement depends on the analysis or analysis conditions (e.g., mobile phase type, column type, reference material, selection of slice width, base (E.g., selection of line), it is difficult to obtain a unique numerical value, but for example, it is synthesized from lactic acid and glycolic acid by a noncatalytic dehydration polycondensation method, and a free carboxyl group is added to the terminal.
  • the number average molecular weight determined by GPC and the number average molecular weight determined by terminal group quantification are almost the same in the polymer.
  • the term "substantially the same as in the case of the lactic acid-dalicholate polymer” means that the number average molecular weight determined by terminal group quantification is in the range of about 0.2 to about 1.5 times the number average molecular weight determined by GPC measurement, and is preferable. Means within the range of about 0.3 to about 1.2 times.
  • the GPC method of Reference Example 5 refers to eight kinds of polystyrene standard products (standards) whose weight average molecular weights (Mw) evaluated by the GPC method are 98900, 37200, 17100, 9490, 5870, 2500, 1051, and 495. This is a GPC method that measures using substance C).
  • the weight average molecular weight and the number average molecular weight of the lactic acid-daricholic acid polymer or a salt thereof used in the microcapsule (B) can be measured, for example, using the GPC method of Reference Example 5.
  • lactic acid-glycolic acid polymers are preferably used.
  • the rate of decomposition and disappearance of the lactic acid-glycolic acid polymer varies greatly depending on the composition or molecular weight.In general, the lower the glycolic acid fraction, the slower the decomposition and disappearance, and therefore the force or molecular weight that lowers the glycolic acid fraction.
  • the release period can be lengthened by increasing. Conversely, the release period can be shortened by increasing the glycolic acid fraction or decreasing the molecular weight.
  • a lactic acid-glycolic acid polymer having the above composition ratio and weight average molecular weight is preferred.
  • a lactic acid-glycolic acid polymer that degrades faster than a lactic acid-glycolic acid polymer in the above-mentioned composition ratio and weight-average molecular weight range is selected, it is difficult to suppress the initial release, and conversely, the above-mentioned composition ratio and weight-average molecular weight If a lactic acid-glycolic acid polymer that degrades more slowly than a lactic acid-glycolic acid polymer in the range described above is selected, a period in which an effective amount of the drug is not released is likely to occur.
  • the lactic acid-glycolic acid polymer is prepared by, for example, using non-catalytic dehydration polycondensation of lactic acid and glycolic acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-28521) or a catalyst having a cyclic body such as lactide and glycolide. (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995).
  • the polymer synthesized by ring-opening polymerization is a polymer having no carboxyl group, but a polymer obtained by treating the polymer in a diagonal manner to give a free carboxyl group (Journal Control). The use of J. Controlled Release, Vol. 41, pp. 249-257, 1996).
  • the lactic acid-glycolic acid polymer having a free carboxyl group at the terminal can be produced without problems by a known production method (for example, a non-catalytic dehydration polycondensation method, see JP-A-61-28521), and furthermore, at the terminal.
  • a polymer having a free carboxyl group can be produced by a known production method (for example, see W094Z15587).
  • lactic acid whose terminal was converted into a free carboxyl group by chemical treatment after ring-opening polymerization -Glycolic acid polymer is, for example, Boehringer Engelheim (Boehringer
  • hydrolysis of the lactic acid-glycolic acid polymer produced by ring-opening polymerization is carried out in the presence of an acid or a base according to a known method. Further, the hydrolysis is performed in the presence of water.
  • examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as lactic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, and succinic acid.
  • examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, and diisopropyl ether; water; and a mixed solvent thereof. Further, an excess amount of the above acid or base may be used as the solvent.
  • the temperature during the hydrolysis is, for example, about 0 to about 100 ° C, preferably about 10 to about 100 ° C.
  • the time required for hydrolysis depends on the weight average molecular weight of polylactic acid produced by ring-opening polymerization, the type of acid or base, the type of solvent, the temperature, etc. May be determined as appropriate by collecting the lactic acid-glycolic acid polymer and measuring the weight average molecular weight of the collected lactic acid-glycolic acid polymer.
  • the time required for the hydrolysis is not particularly limited, but is, for example, about 1 hour to about 10 days, preferably about 10 hours to about 5 days.
  • the lactic acid-glycolic acid polymer produced by ring-opening polymerization cannot be produced by sustained-release microcapsules with a large initial burst.
  • the hydrolyzed lactic acid-glycolic acid polymer is preferably further subjected to a purification step.
  • the hydrolyzed lactic acid-glycolic acid polymer is dissolved in an organic solvent, and the resulting solution is injected into water or a mixed solution of water and a water-soluble organic solvent to precipitate the lactate-glycolic acid polymer. This is done by separating.
  • organic solvent examples include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, black form, black ethane, dichloroethane, trichloroethane, tetrachlorodicarbon, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, ethyl ether, isopropyl ether, etc.), esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.).
  • the amount of the organic solvent used is, for example, about 3 to about 20 times (wZv) the hydrolyzed polylactic acid.
  • water-soluble organic solvent examples include acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like.
  • the amount of water or a mixture of water and a water-soluble organic solvent is not particularly limited, but is usually a large excess with respect to the hydrolyzed polylactic acid.
  • the temperature in the purification step is usually about 0 to about 90. ° C, preferably about 20 to about 70 ° C.
  • lactic acid-glycolic acid polymer produced by ring-opening polymerization by subjecting the lactic acid-glycolic acid polymer produced by ring-opening polymerization to hydrolysis and purification steps, harmful catalysts used during ring-opening polymerization (e.g. It is possible to produce a lactic acid / glycolic acid polymer that is substantially free of a Suzuki conjugate such as stannous octoate.
  • harmful catalysts used during ring-opening polymerization e.g. It is possible to produce a lactic acid / glycolic acid polymer that is substantially free of a Suzuki conjugate such as stannous octoate.
  • a drug-retaining substance is a water-soluble substance that is difficult to dissolve in an organic solvent in an oil phase. When dissolved in water, the substance becomes a highly viscous semi-solid, or an external force.
  • Factors such as temperature, pH, metal ions (eg, Cu 2+ , Al 3+ , Zn 2+, etc.), organic acids (eg, tartaric acid, citrate, tannic acid, etc.) or salts thereof, and chemical condensing agents (eg, For example, Daltaraldehyde, Aceta
  • an action such as aldehyde, the viscosity is increased more remarkably, and the substance has a property of forming a semi-solid or solid matrix.
  • Examples of the drug-retaining substance include natural! And synthetic rubbery or high-molecular compounds.
  • Examples of natural gums include acacia gum, gum arabic, Irish moss, karaya gum, tragacanth gum, guayata gum, xanthan gum, locust bean gum and the like.
  • Examples of natural polymer compounds include proteins such as casein, gelatin, collagen, albumin (eg, human serum albumin), globulin, and fibrin, and carbohydrates such as cellulose, dextrin, pectin, starch, agar, and mannan. These may be used as they are, or may be synthetic gums partially modified chemically, for example, those in which the above-mentioned natural gums are converted into esters or ethers (eg, methinoresenorelose, ethylcellulose, potash). It may be in the form of methyl cellulose, gelatin succinate, etc.), hydrolyzed (eg, sodium alginate, sodium pectate, etc.) or salts thereof.
  • esters or ethers eg, methinoresen
  • the synthetic polymer compound examples include a polyvinyl compound (eg, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, polyvinyl ether, etc.), a polycarboxylic acid (eg, polyacrylic acid, polymethacrylic acid) , Carbopol (Goodrich), polyethylene compounds (eg, polyethylene glycol, etc.), polysaccharides (eg, polysucrose, polyglucose, polyratatose, etc.) and salts thereof.
  • a polyvinyl compound eg, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, polyvinyl ether, etc.
  • a polycarboxylic acid eg, polyacrylic acid, polymethacrylic acid
  • Carbopol Goodrich
  • polyethylene compounds eg, polyethylene glycol, etc.
  • polysaccharides eg, polysucrose, polyglu
  • gelatin especially gelatin, such as albumin, pectin or agar, is relevant.
  • the microcapsules (B) may contain microparticles (that is, microspheres) containing GnRH agonist or a salt thereof and a lactic acid-glycolic acid polymer or a salt thereof!
  • the fine particles include, for example, microcapsules containing one GnRH agonist or a salt thereof in one particle, and multiple GnRH agonists or a salt thereof in one particle.
  • Polynuclear microcapsules containing a core or GnRH in molecular form Fine particles obtained by dissolving or dispersing the agost or a salt thereof as a solid solution in a raw lactic acid-glycolic acid polymer or a salt thereof are included.
  • the content of the GnRH agonist or its salt in the microcapsule may vary depending on the type of the GnRH agonist or its salt, the desired pharmacological effect and the duration of the effect, for example, from about 0.01 to about 50. % (w / w), preferably about 0.1 to about 30% (w / w), preferably about 5 to about 24% (w / w).
  • the microcapsule (B) contains (i) a solution containing GnRH agonist or a salt thereof and not containing a drug carrier, and (ii) a weight average molecular weight (Mw) of about 8,000 to about 11,500, A lactic acid-glycolic acid polymer having a weight average molecular weight (Mw) / number average molecular weight (Mn) ratio of greater than 1.9 and a composition molar ratio of lactic acid and glycolic acid of 99.9 / 0.1-1 60Z40 or A solution containing the salt (hereinafter abbreviated as biodegradable polymer) and adjusted to about 25 to about 35 ° C is mixed to produce a WZO emulsion at about 25 to about 35 ° C (primary emulsification).
  • biodegradable polymer A solution containing the salt
  • the WZO-type emulsion was dispersed in an aqueous phase to produce a WZOZW-type emulsion (secondary emulsification), and the WZOZW-type emulsion was dried in water. It is manufactured by attaching.
  • the solution is the internal aqueous phase, and the solution containing the biodegradable polymer adjusted to about 25-35 ° C is the oil phase
  • the WZO type emulsion can be produced as follows.
  • GnRH agonist or a salt thereof is added to water (preferably distilled water for injection) by about 0.001 to about 90% (wZw), preferably about 0.01 to about 80% (wZw), more preferably about 1%. It is dissolved to a concentration of about 70% (wZw), particularly preferably about 50%, to form an internal aqueous phase.
  • the inner aqueous phase contains pH adjusters to maintain the stability and solubility of the GnRH agonist or its salts, such as carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, and arginine. , Lysine and their salts may be added.
  • a stabilizer for GnRH agonist or a salt thereof albumin, gelatin, trehalose, citrate, sodium ethylenediaminetetraacetate, dextrin, cyclodextrin —, ⁇ -, ⁇ — and derivatives thereof (eg, maltoseal) 13-cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin sulfobutyl ether, etc.), sodium bisulfite, polyethylene glycol, etc.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters eg, Tween 80, Tween 60 (Kao, Japan)]
  • polyoxyethylene castor oil derivatives eg, HCO-60, HCO-70 (Nikko Chemicals, Japan)
  • An activator, paraoxybenzoic acid esters (eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.), benzyl alcohol, chlorobutanol, thimeru sal, etc. may be added to the mixture.
  • the inner aqueous phase thus obtained is mixed with a solution (oil phase) containing a biodegradable polymer adjusted to about 25 to about 35 ° C, and the resulting mixture is subjected to an emulsification step to obtain a WZO type Prepare an emulsion.
  • the solution (oil phase) containing the biodegradable polymer a solution in which the biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent is used.
  • organic solvent include those which have a boiling point of about 120 ° C. or less and are hydrophobic and capable of dissolving a biodegradable polymer.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane (methylene chloride), chloroform) Form, black ethane, dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, etc.
  • fatty acid esters eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.
  • ethers eg, ethyl ether, isopropyl ether, etc.
  • aromatic hydrocarbons Eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • two or more of these organic solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the organic solvent is preferably chloride methylene.
  • the concentration of the biodegradable polymer in the organic solvent varies depending on the type of the biodegradable polymer, the molecular weight, and the type of the organic solvent, but is usually about 0.01 to about 90% (wZw), preferably about 0%. 1-about 80% (wZw), more preferably about 1 to about 70% (wZw), particularly preferably about 35%.
  • a partially hydrophilic organic solvent such as ethanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, etc. is added to the oil phase. It may be added. Further, a surfactant such as sucrose fatty acid ester may be added to dissolve or stabilize the internal GnRH agonist or its salt.
  • the oil phase thus obtained is usually used after filtering and removing bacteria with a filter.
  • the mixture ratio of the solution and the biodegradable polymer solution containing GnRH agonist or a salt thereof and containing no drug-retaining substance is about 0. 1 to about 1000 parts by weight, preferably about 1 to about 100 parts by weight, more preferably about 1 to about 20 parts by weight, particularly preferably about 10 parts by weight.
  • the force varies depending on the type of the GnRH agonist or its salt, the desired pharmacological effect and the duration of the effect, etc.
  • the ratio of the GnRH agonist or its salt to the biodegradable polymer About 0.01 to about 50% (w / w ), Preferably about 0.5 to about 40% (w / w), more preferably about 0.1 to about 30% (wZw), and particularly preferably about 10%.
  • the emulsification step is performed by a known dispersion method, for example, an intermittent shaking method, a method using a stirrer such as a propeller-type stirrer or a turbine-type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, an ultrasonic irradiation method, or the like.
  • the solution containing the GnRH agonist or a salt thereof and no drug-retaining substance! / ⁇ The solution containing the solution and the biodegradable polymer is subjected to about 25 to about 35 ° C, preferably about 27 to about 33 ° C. Mix at a temperature of. By this temperature adjustment, sustained-release microcapsules having good ball-forming properties and Z or needle passing properties can be produced.
  • a GnRH agonist or a salt thereof is contained, and a drug-retaining substance is not contained! / ⁇
  • coarse emulsification is performed by shaking or shaking the container.
  • the temperature of the mixture of the solution containing the GnRH agonist or a salt thereof and containing no drug-retaining substance, and the solution containing the biodegradable polymer is about 25 ° C to about 35 ° C, preferably about 27 ° C. It is preferable to adjust about 33 ° C! / ,.
  • the purpose of the coarse emulsification is to facilitate the next emulsification step (fine emulsification), and the stirring time, vibration and number of oscillations are not particularly limited. Therefore, when the milk is uniformly refined, the coarse emulsification step may be omitted.
  • the mixture after the coarse emulsification is subjected to an emulsification step (fine emulsification) using a propeller type stirrer or the like.
  • the time of fine emulsification it contains GnRH agonist or its salt and does not contain drug-retaining substance.
  • the temperature of the mixture of the solution and the solution containing the biodegradable polymer is adjusted to about 25 to about 35 ° C, preferably about 27 to about 33 ° C. By this temperature adjustment, sustained-release microcapsules having good ball making properties and Z or needle passing properties can be produced.
  • the emulsification time for the fine emulsification can be selected according to the properties of the GnRH agonist or a salt thereof and the biodegradable polymer, but is generally in the range of about 0.1 to about 60 minutes.
  • the volume of the oil phase to be mixed is about 1 to about 1000 times, preferably about 2 to about 100 times, more preferably about 3 to about 10 times the volume of the internal aqueous phase.
  • the viscosity range of the resulting WZO emulsion is generally about 12 to about 25 ° C, about 10 to about 10, OOOcp, and preferably ⁇ 100 to about 5,000cp. Particularly preferred ⁇ is about 500—about 2, OOOcp.
  • the WZO emulsion obtained by the fine emulsification is cooled in a water bath at about 0 to about 18 ° C, and the temperature of the W / O emulsion is reduced to about 0 to about 30 ° C, preferably about 10 to about 25 ° C.
  • the temperature is more preferably adjusted to about 15 to about 20 ° C.
  • the WZO-type emulsion thus obtained is dispersed in an aqueous phase (hereinafter, abbreviated as an external aqueous phase) to produce a wZoZw-type emulsion, and the wZoZw-type emulsion is subjected to drying in water to gradually reduce Manufacture release microcapsules.
  • an aqueous phase hereinafter, abbreviated as an external aqueous phase
  • the emulsifier may be any one as long as it generally forms a stable OZW emulsion, but may be, for example, an aeon surfactant (eg, sodium oleate, sodium stearate, sodium lauryl sulfate, etc.), a non-aqueous surfactant.
  • the surfactant include ionic surfactants (eg, Tween 80, Tween 60, HCO-60, HCO-70, etc.), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and gelatin. These emulsifiers may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • polyvinyl alcohol is preferably used as a milking agent.
  • the concentration of the emulsifier in the external aqueous phase is, for example, about 0.001 to about 20%, preferably about 0.01 to about 10%, more preferably about 0.05 to about 5%, and particularly preferably about 0.1%. It is.
  • An osmotic pressure regulator may be added to the above external aqueous phase!
  • the osmotic pressure adjusting agent any one that exhibits an osmotic pressure when it is used as an aqueous solution can be used.
  • osmotic pressure adjusting agent examples include polyhydric alcohols, monohydric alcohols, and monosaccharides. , Disaccharides, oligosaccharides and amino acids or their derivatives, sodium salt and the like.
  • polyhydric alcohols examples include trihydric alcohols such as glycerin, pentahydric alcohols such as arabitol, xylitol and adtol, and hexahydric alcohols such as mannitol, sorbitol and dulcitol. Are used. Of these, mannitol is particularly preferred, in which hexavalent alcohols are preferred.
  • Examples of the above monohydric alcohols include methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, and among them, ethanol is preferable.
  • Examples of the above monosaccharides include pentoses such as arabinose, xylose, ribose, and 2-deoxyribose, and hexacarbons such as glucose, fructose, galactose, manose, sorbose, rhamnose, and fucose. Of these, hexoses are preferred.
  • oligosaccharides for example, trisaccharides such as maltotriose and raffinose sugar, tetrasaccharides such as stachyose and the like are used, and among them, trisaccharides are preferable.
  • disaccharide and oligosaccharide derivatives for example, dalcosamine, galatatosamine, glucuronic acid, galataturonic acid and the like are used.
  • any L-integrated amino acid can be used, and examples thereof include glycine, leucine and arginine. Of these, L-arginine is preferred. These osmotic pressure regulators may be used alone or in combination.
  • osmotic pressure regulators have a concentration such that the osmotic pressure of the external aqueous phase is about 1Z50 to about 5 times, preferably about 1Z25 to about 3 times, more preferably about 1Z12 to about 2 times the osmotic pressure of physiological saline. Used in
  • the concentration of the osmotic agent in the outer aqueous phase is about 0.01 to about 60% (w / w), preferably about 0.1% when the osmotic agent is a nonionic substance. 01-about 40% (w / w), more preferably about 0.05-about 30% (wZw), particularly preferably about 0.5-about 1.5% (wZw).
  • the osmotic pressure adjusting agent is an ionic substance, a concentration obtained by dividing the above concentration by the total ionic value is used.
  • the concentration of the osmotic pressure adjusting agent need not be lower than the solubility, and may be partially dispersed.
  • the dispersibility of the produced microcapsules can be improved, and the degree thereof is not particularly limited.For example, about 400 to 70 Omg of microcapsules can be used. Preferably, it can be dispersed in 5 mL of a dispersion medium for injection in less than 2 minutes.
  • Removal of the organic solvent may be performed according to a known method. Such methods include, for example, a method of removing the solvent under normal pressure or gradually reducing the pressure while stirring with a propeller-type stirrer or a magnetic stirrer, or adjusting the degree of vacuum and temperature using a rotary evaporator or the like. While removing the solvent.
  • the sustained-release microcapsules obtained in this way are separated by centrifugation or filtration, wet cyclone, etc., and washed repeatedly with distilled water several times to remove free adhering to the surface of the microcapsules. Remove GnRH agonist or its salt, drug holding substance, emulsifier, etc. Next, the washed microcapsules are dried under reduced pressure, or re-dispersed in distilled water and freeze-dried to further remove the organic solvent.
  • an aggregation inhibitor may be added to prevent aggregation of the particles.
  • the coagulation inhibitor include water-soluble polysaccharides such as mannitol, ratatose, glucose, starches (eg, corn starch), amino acids such as glycine, and proteins such as fibrin and collagen. . Of these, mannitol is preferred.
  • the amount of the anti-agglomeration agent such as mannitol is usually about 0.1 to about 24% by weight based on the whole microcapsules.
  • the sustained release microcapsules of the present invention preferably contain an excipient.
  • the excipient may be one that is less toxic even when administered to a living body, is easy to dry such as freeze-dried, and is readily dissolved when administered to a living body, or is soluble when used. desired.
  • examples of such excipients include sugars, cellulose derivatives, amino acids, proteins, polyacrylic acid derivatives, organic salts, and inorganic salts. These excipients may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio.
  • examples of the sugar include D-mantol, sodium alginate, fructose, dextran, dextrin, sucrose, D-sorbitol, ratatose, glucose, maltose, starches, trehalose and the like.
  • examples of the cellulose derivative include carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methinoresenolerose, etinoresenolerose, hydroxymethinoresenolerose, hydroxypropinoresenolerose, cenorellose acetate phthalate, hydroxypropinolemethinoresenorelose phthalate, and hydroxymethylcellulose acetate succinate.
  • examples of the amino acid include glycine, alanine, tyrosine, arginine, lysine and the like.
  • Examples of the protein include fibrin, collagen, albumin and the like.
  • Examples of the polyacrylic acid derivative include sodium polyacrylate, methacrylic acid Zacrylic acid copolymer (Eudragit, manufactured by Rohm, Germany), and the like.
  • organic salt examples include sodium citrate, sodium tartrate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • Examples of the inorganic salt include sodium salt sodium, potassium salt sodium, sodium phosphate, phosphoric acid lithium and the like.
  • a water-soluble polymer that does not dissolve the polymer serving as the base for sustained-release microcapsules for example, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and the like are used.
  • the excipient is preferably a saccharide, especially D-mannitol which is easy to freeze-dry and has low toxicity.
  • the amount of excipient used is determined by the solubility of the excipient and the tonicity, viscosity, dispersibility, and stability of the solution obtained by dissolving the excipient. If so, the excipient content in the dry sustained release microcapsules, for example, from about 0.5 to about 99% (w / w), preferably from about 1 to about 90% (w / w), more preferably Used to be about 2 to about 60% (w / w). When D-mantol is used as an excipient, the content of the excipient in the dry sustained-release microcapsules is about 2 to about 40% (w / w), preferably about 15% (w Zw). Preferably.
  • sustained-release microcapsules By adding these excipients, 1) the frequency of contact and collision of particles of the sustained-release microcapsules during and after drying is reduced, and the uniformity of the particles during lyophilization is maintained. ) It becomes possible to dry the sustained release microcapsules at a temperature higher than the glass transition point. 3) The sustained-release microcapsules have improved stability over time, good dispersibility, and long-term storage at room temperature without being limited to cold storage. Excellent effects such as obtaining sustained-release microcapsules having a limited expiration date can be obtained.
  • the microcapsule (B) containing an excipient can be produced, for example, by mixing the microcapsule obtained by the above-mentioned in-water drying method with an excipient.
  • the microcapsules may be dried under reduced pressure after washing, or may be redispersed in distilled water after washing and freeze-dried.
  • the method of mixing is not particularly limited, and is performed using, for example, a mixer.
  • microcapsules (B) containing excipients are also produced by using an aqueous excipient solution in the outer aqueous phase when producing the WZOZW emulsion used in the underwater drying method. be able to.
  • the microcapsules (B) containing the excipient are preferably obtained by washing the microcapsules obtained by a method of drying in water, and dispersing the washed microcapsules in distilled water in which the excipient is dissolved or suspended. It is manufactured by freeze-drying or drying under reduced pressure.
  • the washed microcapsules may be dispersed in distilled water, and the excipient may be dissolved or suspended in the resulting dispersion, followed by freeze-drying or vacuum drying.
  • disperse the washed microcapsules in distilled water in which the excipient is dissolved dissolve the excipient in the dispersion obtained by dispersing the washed microcapsules in distilled water, and freeze-dry. By doing so, a uniform mixture is obtained.
  • the microcapsules obtained by the above-mentioned in-water drying method are optionally heated to a temperature not lower than the glass transition temperature (Tg) of the polymer used as the base, so that the particles of the microcapsules do not adhere to each other.
  • Tg glass transition temperature
  • the organic solvent in the microcapsules can be more completely removed, and the sustained-release property can be improved.
  • the organic solvent is preferably removed to less than about 100 ppm, preferably less than about 500 ppm, and more preferably to less than about ⁇ pm.
  • the glass transition temperature refers to a midpoint glass transition temperature obtained when a heating rate is increased at 10 or 20 ° C./min using a differential scanning calorimeter (DSC).
  • the heating is preferably performed after adding an excipient, if desired, and then freeze-drying or drying the microcapsules under reduced pressure.
  • the heating is not particularly limited.
  • the heating temperature is lower than the glass transition temperature of the polymer used as the base, water or organic solvents may not be removed sufficiently. If the heating temperature is too high, fusion or deformation of microcapsules, GnRH agost or its salt may occur.
  • the heating temperature cannot be unambiguously defined because the risk of decomposition and deterioration of the polymer increases, but the physical properties (eg, molecular weight, stability, etc.) of the polymer used as the base, GnRH agonist or its salt, It can be appropriately determined in consideration of the average particle diameter of the capsule, the heating time, the degree of drying of the microcapsules, the heating method, and the like.
  • the heating temperature is preferably a temperature at which the glass transition temperature of the polymer used as a base is not more than about 40 ° C higher than the glass transition temperature, preferably a temperature at which the glass transition temperature of the polymer is about 35 ° C higher than the glass transition temperature.
  • the following temperatures more preferably the temperature at which the glass transition temperature of the polymer is also about 25 ° C higher than the glass transition temperature, and particularly preferably the temperature at which the glass transition temperature of the polymer is also about 20 ° C higher.
  • the heating time varies depending on the heating temperature, the amount of the microcapsules to be treated, and the like. In general, after the temperature of the microcapsules themselves reaches a predetermined temperature, about 6 to about 120 hours, and more preferably about 12—approximately 96 hours.
  • the upper limit of the heating time is not particularly limited as long as the residual organic solvent and water content are below the allowable values. However, under the condition of the glass transition temperature or higher, the microcapsules soften, and the physical contact between microcapsules or the force of microcapsules occurs. Since deformation occurs due to the load at the time of laminating the capsules, it is preferable to terminate the heating as soon as the residual amount of the organic solvent and water becomes less than the allowable value.
  • the heating method is not particularly limited, but any method may be used as long as the microcapsules are uniformly heated.
  • Preferable specific examples of the heating method include, for example, a method of heating and drying under reduced pressure using a freeze dryer, a reduced-pressure thermostat, or the like.
  • the particle diameter of the microcapsule (B) may be within a range that satisfies the dispersibility and needle penetration property.
  • the average diameter is about 0.1 to about 1000 ⁇ m, preferably about 1 to about 300 ⁇ m, More preferably, it is about 5 to about 150 ⁇ m.
  • microcapsules and the like have a high desolvation rate at the time of production, for example, the completion of the underwater drying step Since the concentration of residual methylene chloride in the composition after (for example, after 3 hours) is usually about 2, OOO ppm to about 20, OO ppm, it has excellent solvent removal properties.
  • microcapsules have the excellent property of slow sedimentation velocity.
  • the sedimentation rate is determined, for example, by filling 50 mg of microcapsule (B) powder in a vial, suspending the suspension in 5 ml of a dispersion medium, dispersing about 401 of the obtained suspension in 5 ml of a dispersion medium, and measuring the NTU with a turbidimeter.
  • Can be determined by measuring Microcapsules) have the property that the time required for turbidity to become 50% is slow when the turbidity immediately after suspension is 100%.
  • the composition ratio of lactic acid-Z glycolic acid is preferably 90,10-100,0, and particularly preferably ⁇ 100 ZO.
  • the copolymer or homopolymer preferably has a weight average molecular weight of about 7,000 to about 25,000 for lactic acid / glycolic acid, and about 7,000 to about 90,10 for S100Z0. In the case of 30,000 and 80Z20, it is about 12,000-about 30,000.
  • the weight average molecular weight can be measured, for example, using the above-mentioned standard substance A group.
  • the concentration of the GnRH agonist or a salt thereof in the inner aqueous phase solution is usually about 20-70% (w / w), preferably about 25-65% (w / w), and more preferably 35-60%. (wZw).
  • the concentration of the copolymer or homopolymer in the oil phase liquid is usually about 0.5-90% (w / w), preferably about 2-60% (w / w).
  • the period of zero-order release of GnRH agonist or a salt thereof is preferably from 2 months to 4 months, more preferably about 3 months.
  • microcapsules (MC) # 2 manufactured in Reference Example 2 described later are used.
  • microcapsules (MC) # 1 produced in Reference Example 1 described later are used.
  • microcapsules (MC) # 3 manufactured in Reference Example 3 described later are used.
  • the microcapsules are dispersed (eg, Tween 80). , HCO-60, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agents (eg, sodium salt, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) and aqueous It is used as a suspension or dispersed together with vegetable oils such as sesame oil and corn oil to form an oily suspension, which is a sustained-release injection that can be actually used.
  • the sustained-release preparation of the present invention comprises a microcapsule for gradually releasing GnRH agonist or a salt thereof for a long period of time, as described above, in particular, formulated as a sustained-release injection, and a short-term GnRH agonist.
  • a microcapsule capable of sustained release of a salt thereof may be used in the form of a sustained-release preparation as described above, particularly in combination with a preparation prepared as a sustained-release injection, or may be used for a long period of time.
  • a microcapsule in which a microcapsule that releases salt slowly and a microcapsule that releases GnRH agonist or its salt for a short period of time is formulated into a sustained-release formulation as described above, especially after formulation as a sustained-release injection. It is easier to use.
  • An agent comprising the above GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate) (preferably leuprorelin or a salt thereof (preferably leuprorelin acetate)
  • An agent comprising a sustained release microcapsule can be easily administered as it is to a subcutaneous, intramuscular, or blood vessel (preferably, subcutaneously or intramuscularly) as an injection.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be easily administered as it is to a subcutaneous, intramuscular, or blood vessel (preferably, subcutaneously or intramuscularly) as it is.
  • a mixture of a short-term sustained-release microcapsule and a long-term sustained-release microcapsule was formulated into a sustained-release formulation, or a mixture of a short-term sustained-release formulation and a long-term sustained-release formulation was formulated.
  • a drug when administered, it can be easily administered as an injection, for example, subcutaneously, intramuscularly, or vascularly (preferably subcutaneously or intramuscularly).
  • the short-term sustained-release formulation and the long-term sustained-release formulation can be administered by different routes, such as subcutaneously and intramuscularly.
  • the dosage of the above formulation is GnRH agonist (preferably leuprorelin or The content of the salt, more preferably leuprorelin acetate, the dosage form, the duration of the GnRH agonist (preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate), the animal to be administered [eg, GnRH agonists (preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably different depending on warm-blooded mammals (eg, human, mouse, rat, porch egret, sheep, pig, porcupine, poma etc.)] May be a pharmaceutically effective amount of leuprorelin acetate).
  • GnRH agonists preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably different depending on warm-blooded mammals (eg, human, mouse, rat, porch egret, sheep, pig, porcupine, poma etc.)
  • warm-blooded mammals eg, human, mouse, rat
  • a daily dose in the warm-blooded mammal of about O.Olmg to 100 mgZkg body weight, preferably about 0.02 mg to 50 mgZkg body weight, more preferably 0.05 mg to 20 mgZkg body weight can be appropriately selected.
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably acetate Leuprorelin
  • GnRH agonist is usually administered subcutaneously or intramuscularly in an amount of about 0.01 to 50 mg, preferably about 0.1 to 20 mg, more preferably about 0.1 to 15 mg.
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate.
  • the dose varies depending on the period of sustained-release microcapsule drug release.
  • GnRH agost preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • GnRH agost is usually about 0.01 to 25 mg, preferably about 0.1 to 15 mg, more preferably about 0.1 to 0.1 mg per dose.
  • GnRH Goose Preferably leuprorelin or a salt thereof, more preferably leuprorelin acetate
  • GnRH agonist preferably leuprorelin or a salt thereof is more preferable.
  • the dose can be administered in terms of the body weight per 60 kg, and the dose can be appropriately increased or decreased according to the sustained release period.
  • the formulation combining the short-term sustained-release microcapsules and the long-term sustained-release microcapsules, which is useful in the present invention, is obtained by converting the above-mentioned GnRH agonist dose from the sustained-release period of the long-term sustained-release microcapsules. And it can be administered by dispensing into long-term sustained release microcapsules.
  • DCC N, N, 1-dicyclohexinorecanololebodiimide
  • this WZO emulsion After cooling this WZO emulsion to about 19 ° C, it is poured into 200 L of 0.1% (w / w) aqueous solution of polybutyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical), which has been adjusted to about 19 ° C in advance.
  • the mixture was emulsified and stirred at about 7000 rpm using HOMOMIC LINE FLOW (manufactured by Tokushu Kika) to obtain a WZOZW emulsion.
  • This WZOZW emulsion was stirred at room temperature under the conditions of about 2500 rpm for 3 hours to evaporate dichloromethane, and then diffused into the external aqueous phase to solidify the oil phase.
  • microcapsules After sieving using a sieve having a mesh opening of 75 m, the microcapsules were continuously sedimented with a centrifuge at about 2,000 rpm and collected. The collected micro forceps were dispersed in a small amount of distilled water, sieved with a sieve having an opening of 90 m, and 174.5 g of mannitol was dissolved in kagami. This was freeze-dried to obtain a microcapsule powder (hereinafter, MC # 1). The peptide A content was 8.5%.
  • microcapsules After sieving using a sieve having a mesh opening of 75 m, the microcapsules were continuously sedimented with a centrifuge at approximately 2,000 rpm and collected. Disperse the collected microcapsules in a small amount of distilled water, and sieve with a 90 m mesh Then, 169.7 g of mannitol was added and dissolved. This was freeze-dried to obtain a microcapsule powder (hereinafter, MC # 2). The peptide A content was 7.5%.
  • MC # 2 The peptide A content was 7.5%.
  • this WZO emulsion After cooling this WZO emulsion to about 15 ° C, it was adjusted to about 15 ° C in advance and added to 200 L of a 0.1% (w / w) aqueous solution of polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical). The mixture was injected and stirred and emulsified at about 7,000 rpm using a HOMOMIC LINE FLOW (manufactured by Tokushu Kika) to obtain a WZOZW emulsion. The WZO / W emulsion was stirred at room temperature at about 2500 rpm for 3 hours to evaporate dichloromethane or diffuse it into the external water phase to solidify the oil phase.
  • EG-40 polyvinyl alcohol
  • microcapsules After sieving using a sieve having a mesh opening of 75 m, the microcapsules were continuously sedimented with a centrifuge at about 2,000 rpm and collected. The collected microcapsules were dispersed in a small amount of distilled water, sieved with a sieve having an opening of 90 m, and 130 g of mann-toll was dissolved in syrup. This was freeze-dried under secondary drying conditions at 50 ° C for 48 hours to obtain microcapsule powder (hereinafter, MC # 3). The peptide A content was 7.8%.
  • this WZO emulsion After cooling this WZO emulsion to about 16 ° C, it is poured into 25 L of a 0.1% (w / w) aqueous solution of polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry) that has been adjusted to about 16 ° C in advance. It was emulsified by stirring at about 7000 rpm using HOMOM IC LINE FLOW (manufactured by Tokushu Kika) to obtain a WZOZW emulsion. This WZOZW emulsion was stirred at room temperature under the condition of about 2000 rpm for 3 hours to evaporate dichloromethane, and then diffused into the external aqueous phase to solidify the oil phase.
  • EG-40 polyvinyl alcohol
  • HOMOM IC LINE FLOW manufactured by Tokushu Kika
  • Detector Differential refractometer (having the same performance as HLC-8120GPC system) Column: TSK guardcolumn H — L (40x6. Omm i. D.)
  • the resolution between the peak of F-10 and the peak of F-2 is 2.0 or more, and the theoretical plate number and symmetry coefficient of both peaks are 8000 respectively. Not less than 1.5 and less than 1.5.
  • Standard solution Stable at room temperature (about 25 ° C) for at least 24 hours after preparation.
  • Sample solution Stable at room temperature (about 25 ° C) for at least 24 hours after preparation.
  • the number average molecular weight [ ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ (HiZMi)] is also measured.
  • Polystyrene standard TSK standard polystyrene Z manufactured by Tosoh Corporation
  • microcapsules that slowly release GnRH agonists or their salts with different sustained release periods, the amount of drug released at the initial stage of administration is increased, and a sustained release that releases a constant amount of drug over a long period of time.
  • a preparation having excellent properties can be obtained.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Test Example 1. Reference indicates the blood concentration of peptide A when Combo B was administered, and ⁇ indicates the blood concentration of peptide A when MC # 2 was administered.
  • FIG. 2 is a view showing the results of Test Example 2. Reference indicates the blood concentration of peptide A when Combo A was administered, and ⁇ indicates the blood concentration of peptide A when MC # 2 was administered.
  • FIG. 3 is a view showing the results of Test Example 3.
  • the reference indicates the blood concentration of peptide A when Combo D was administered, and the open triangle indicates the blood concentration of peptide A when MC # 2 was administered.

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Abstract

　長期にＧｎＲＨアゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期にＧｎＲＨアゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを組み合わせてなる徐放性製剤。

Description

明 細 書
徐放性製剤
技術分野
[0001] 本発明は、長期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短 期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを組み合わせてな る新規な徐放性製剤に関する。
背景技術
[0002] GnRH (もしくは LHRH)として知られる黄体形成ホルモン放出ホルモンは視床下 部から放出され、下垂体のレセプターに結合する。これによつて放出される LH (黄体 形成ホルモン）と FSH (卵胞刺激ホルモン）は性腺に作動してステロイド性ホルモンを 合成する。
ところが、黄体形成ホルモン放出ホルモン作用が強い化合物を連続投与すると、利 用可能なレセプター数が減少し、性腺由来ステロイド性ホルモンの形成が抑制される ことがわ力 てきた。このことを利用して GnRH作用を有する化合物は、前立腺癌、 良性前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、乳癌等の 性ホルモン依存性疾患などの治療薬として臨床適応されている。
このような GnRH作用を有する化合物としては、具体的には酢酸リュープロレリン、 酢酸ブセレリン、酢酸ゴセレリンなどがあり、これらを含む徐放性製剤が上記疾患等 の治療薬として販売されている。これらの化合物を含む製剤は、当初 1日 1回投与製 剤として使用されていたが、その後徐放製剤化され、現在 1ヶ月、 3ヶ月または 4ヶ月 の徐放性製剤として販売されており、例えばそれらの徐放性製剤は、特許文献 1や 特許文献 2に開示されて ヽる。
上述のように GnRH作用を有する化合物は、前立腺癌などの治療薬として広く使 用され、特に前立腺癌などの進行の遅い病気においては、製剤における徐放期間 の延長は、治療効果の向上、および患者の QOL (quality of life,生活の質）向上だ けでなぐ通院回数を減らせることなどから医療経済上も好ましいものとされている。
[0003] 特許文献 1 :EP190833号公報 特許文献 2 :EP442671号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし、長期にわたり安定した徐放性を示す製剤を製造することは難しぐ特に長期 徐放に重点をおくと、投与初期の薬物の放出量が足りず、投与初期の効果発現が遅 れることがある。また、投与初期の薬物の放出量が過剰になると、徐放期間後期の薬 物放出量が不足し、長期にわたり安定した徐放性を保つことが困難な場合もある。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、徐放期間の 異なる GnRHァゴニスト徐放製剤を組み合わせることにより、意外にも投与初期の放 出量が増大し、長期にわたる安定した徐放性が確保できることを見出した。本発明者 らは、これらの知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、
〔 1〕長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnR Hァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを組み合わせてなる徐放性 製剤；
〔2〕 GnRHァゴニストまたはその塩力 式
5— OXO— Pro— his— Trp— ¾er— Tyr— Y— Leu— Arg— Pro— Z
〔式中、 Yは DLeu、 DAla、 DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis(ImBzl)から選ばれる 残基を、 Zは NH-C Hまたは Gly-NHをそれぞれ示す〕で表わされるペプチドまたは
2 5 2
その塩である前記〔1〕記載の製剤；
〔3〕 GnRHァゴニストまたはその塩力 式
5— 0X0— Pro— his— Trp— ¾er— Tyr— DLeu— Leu— Arg— Pro— NH— C H
2 5
で表わされるペプチドの酢酸塩である前記〔1〕記載の製剤；
〔4〕長期が 5ヶ月以上であり、短期が 5ヶ月未満である前記〔1〕記載の製剤；
〔5〕長期が 5ヶ月以上 8ヶ月以下であり、短期が 1週間以上 5ヶ月未満である前記〔1〕 記載の製剤；
〔6〕マイクロカプセルが乳酸重合体または乳酸ーグリコール酸重合体を基剤とするマ イク口カプセルである前記〔1〕記載の製剤；
〔7〕短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと長期に GnR Hァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとの組み合わせ比率力 各マ イク口カプセルに含まれる GnRHァゴ-ストまたはその塩の重量比として、 1：約 5— 約 20である前記〔1〕記載の製剤；
〔8〕長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 18, 000—約 30, 000の 乳酸重合体とを含有するマイクロカプセルで、
短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(1) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 8, 000—約 12, 000 の乳酸ーグリコール酸重合体（75Z25 (モル0 /0) )とを含有するマイクロカプセルまた は
(2) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 13, 000—約 18, 00 0の乳酸重合体とを含有するマイクロカプセルである前記〔1〕記載の製剤；
〔9〕長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(i) GnRHァゴニストまたはその塩と (ii)重量平均分子量 5000以下の重合体含有量 が約 5重量％以下である、重量平均分子量約 15000—約 50000の乳酸重合体とを 含有してなるマイクロカプセルで、
短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが
(1) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩および (ii)重量平均分子量（Mw)が約 8, 000 一約 11, 500で、重量平均分子量（Mw)と数平均分子量（Mn)の比が 1. 9よりも大 きぐ乳酸とグリコール酸の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40である乳酸ーグリコ ール酸重合体を含み、薬物保持物質を含まないマイクロカプセル、または
(2) GnRHァゴ-ストまたはその塩を約 20— 70重量％含有してなる内水相液と、乳 酸 Zグリコール酸の組成比が 80Z20— 100Z0で重量平均分子量が約 7, 000— 約 30, 000であるコポリマーな 、しホモポリマーを放出制御物質として含有してなる 油相液とから調製された WZOエマルシヨンをマイクロカプセルィ匕して調製される、 2 力月以上にわたって GnRHァゴ-ストまたはその塩をゼロ次放出するマイクロカプセ ルである前記〔1〕記載の製剤；
〔10〕長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放する前記〔1〕一〔9〕記載の徐放性 製剤；
〔11〕長期が 5ヶ月以上である前記〔10〕記載の徐放性製剤；
〔12〕前記〔1〕記載の徐放性製剤を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内 膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防 '治 療剤または避妊剤；
〔 13〕長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期に Gn RHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを混合することからなる前 記〔 1〕記載の徐放性製剤の製造方法；
〔14〕哺乳動物に対して請求項 1記載の徐放性製剤の有効量を投与することを特徴 とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発 症、月経困難症もしくは乳癌の予防 ·治療方法または避妊方法；および
〔15〕前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発 症、月経困難症もしくは乳癌の予防 '治療剤または避妊剤を製造するための請求項 1記載の徐放性製剤の使用などに関する。
発明の効果
[0006] 徐放期間の異なる GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルを組 み合わせることにより、投与初期の薬物の放出量が増大した、かつ長期にわたって安 定した徐放性を示す製剤を得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 以下、本発明について詳細に説明する。
GnRHァゴ-ストとしては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前 立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、 思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記 癌の術後再発、小人症、アルツハイマー病、更年期障害、不定愁訴、前記癌の転移 、カルシウム 'リン骨代謝障害等の性ホルモン依存性の疾患および避妊 (もしくは、そ の休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効な GnRHァゴニスト が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるが GnRH感受性である良性または 悪性腫瘍などに有効な GnRHァゴ-ストも挙げられる。
この GnRHァゴニストの例としては、例えばトリートメント ウイズ GnRH アナログ： コントラバーシス アンド ノ ースぺクティブ（Treatment with GnRH analogs:
Controversies and perspectives) [パノレテノン ノ ブリツシング グノレープ (株) (The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行 1996年]、特表平 3— 503165号公報、特開平 3— 101695号、同 7—97334号および同 8—259460号公報などに記載されているぺ プチド類などが挙げられる。
GnRHァゴニストとして具体例を挙げれば、例えば、一般式〔I〕
5- 0X0- Pro- His- Trp- ¾er- Tyr- Y- Leu- Arg- Pro- Z [I]
〔式中、 Yは DLeu、 DAla、 DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis(ImBzl)から選ばれる 残基を、 Zは NH-C Hまたは Gly-NHをそれぞれ示す〕で表わされる生理活性べプチ
2 5 2
ドまたはその塩などが用いられる。特に、 Yが DLeuで、 Z力NH-C Hであるペプチドま
2 5
たはその塩（即ち、 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C Hで表
2 5 わされるペプチドまたはその塩、特にその酢酸塩 (酢酸リュープロレリン:武田薬品ェ 業株式会社製) )などが好適である。
該 GnRHァゴ-ストとして例示したペプチドは薬理学的に許容される塩であっても よい。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機 酸 (例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等）、有機酸 (例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、 プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等）などとの塩があげられる。
該ペプチドがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基 (例、ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や 有機塩基 (例、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類 等)などとの塩があげられる。また、該ペプチドは金属錯体ィ匕合物 (例、銅錯体、亜鉛 錯体等)を形成して 、てもよ 、。
これらのペプチドまたはその塩は、前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれ に準じる方法で製造することができる。
GnRHァゴ-ストとして、上記のリュープロレリン（酢酸リュープロレリン）の他に好ま しい具体例としては、例えば、
(1)ゴセレリン (Goserelin)
[化 1]
Figure imgf000007_0001
(米国特開第 4100274号，特開昭 52-136172号）、
(2)ブセレリン (Buserelin)
[化 2]
Figure imgf000007_0002
(米国特許 No. 4, 024, 248,ドイツ特許第 2438352号，欄昭和 51— 41359号)
(3)トリプトレリン (Triptorelin)
[化 3]
Figure imgf000007_0003
(米国特開第 4010125号，特開昭 52-31073号）、
(4)ナファレリン (Nafarelin)
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(米国特開第 4234571号，特開昭 55— 164663号，同昭 63— 264498号，同昭 64 一 25794号）、
(5)ヒストレリン (Histrelin)
[化 5]
i s,TrP、 NH
Figure imgf000008_0002
(6)デスロレリン (Deslorelin)
[化 6]
Figure imgf000008_0003
(米国特開第 4569967号，同 4218439号）、
(7)メテレリン (Meterelin)
[化 7]
Figure imgf000008_0004
(PCT WO 91/18016)、 (8)ゴナドレリン (Gonadrelin)
[化 8]
0
I---,m A /Trp /T r xLeux p
、 Z G ly .Z 、 ， \ ,ヽ
(ドイツ特許第 2213737号)など、またはそれらの塩などがあげられる。
短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセル（以下、単に「短 期徐放マイクロカプセル」と称する場合がある）としては、 5ヶ月未満の期間内に GnR Hァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが用いられ、好ましくは約 1週 間以上約 5ヶ月未満の期間内に、より好ましくは約 2週間以上約 4ヶ月以下の期間内 に、さらに好ましくは約 3週間以上約 4ヶ月以下の期間内に、さらにより好ましくは約 1 力月以上約 4ヶ月以下の期間内に、特に好ましくは約 1力月以上約 2ヶ月以下、あるい は約 2ヶ月以上約 4ヶ月以下の期間内に、最も好ましくは約 1ヶ月または約 3ヶ月の期 間内に、 GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが用いられる。 長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセル（以下、単に「長 期徐放マイクロカプセル」と称する場合がある）としては、 5ヶ月以上の期間内に GnR Hァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが用いられ、好ましくは 5ヶ月 以上 2年未満の期間内に、より好ましくは 5ヶ月以上 1年 6ヶ月以下の期間内に、さら に好ましくは 5ヶ月以上 1年以下の期間内に、さらにより好ましくは 5ヶ月以上 8月以下 の期間内に、特に好ましくは 5ヶ月以上 6月以下の期間内に、最も好ましくは約 6ヶ月 の期間内に、 GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが用いられ る。
本発明にお 、ては、「短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプ セル」と「長期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセル」として、 前記のそれぞれの徐放期間を有するマイクロカプセルを適宜組み合わせて用いるこ とができる。例えば (i)約 1ヶ月 GnRHァゴニストもしくはその塩を徐放するマイクロ力 プセルまたは約 3ヶ月 GnRHァゴ-ストもしくはその塩を徐放するマイクロカプセルと 、（ii)約 6ヶ月 GnRHァゴ-ストもしくはその塩を徐放するマイクロカプセルとを組み合 わせて用いることができる。具体的には、（i) EP190833号公報に記載の徐放性マイ クロカプセルまたは EP442671号公報に記載の徐放性マイクロカプセルと（ii) WOO 3/002092号公報に記載の徐放性マイクロカプセルとを組み合わせて用いることが できる。
ここで「組み合わせて用いる」とは、短期徐放マイクロカプセルを含有する製剤（以 下、単に「短期徐放製剤」と称する場合がある）と長期徐放マイクロカプセルを含有す る製剤 (以下、単に「長期徐放製剤」と称する場合がある）とを順次投与しても良ぐ短 期徐放製剤と長期徐放製剤を混合後同時に投与しても良く (なお、この場合、短期 徐放マイクロカプセルと長期徐放マイクロカプセルとを混合後製剤化する場合も含む
)、短期徐放製剤を投与した後一定期間経過後 (例えば数時間力ゝら数日をおいて） 長期徐放製剤を投与することをも含む。しかし、ここでは短期徐放製剤と長期徐放製 剤製剤の薬物の徐放期間が重なるように投与することを言い、ある製剤の薬物の徐 放期間が経過した後に別の製剤を投与することは、ここでの組み合わせて用いること には含まれな!/ヽ。例えば 1ヶ月徐放製剤と 3ヶ月徐放製剤を組み合わせて用いると!ヽ う場合に、 1ヶ月徐放製剤を投与後 1ヶ月経過後に 3ヶ月徐放製剤を投与するような場 合は含まれない。
短期徐放製剤と長期徐放製剤を組み合わせる比率は、 GnRHァゴ-ストの重量比 として、通常短期徐放製剤 1に対して長期徐放製剤 1一 40であり、好ましくは短期徐 放製剤 1に対して長期徐放製剤 5— 20であり、より好ましくは短期徐放製剤 1に対し て長期徐放製剤 7— 18 (特に、 9一 16)であり、より好ましくは短期徐放製剤 1に対し て長期徐放製剤 7— 15であり、さらに好ましくは短期徐放製剤 1に対して長期徐放製 剤 9一 12である（なお、短期徐放マイクロカプセルと長期徐放マイクロカプセルとを混 合後徐放製剤として製剤化する場合には、前記「短期徐放製剤」を「短期徐放マイク 口カプセル」と、「長期徐放製剤」と「長期徐放マイクロカプセル」と読み替えて、その 組合わせ量比を決定することができる。 )0
長期徐放マイクロカプセルと短期徐放マイクロカプセルとを組み合わせてなる本発 明の徐放性製剤は、長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放することができる。 長期とは、例えば 5ヶ月以上の期間をいい、好ましくは 5ヶ月以上 2年未満の期間、 より好ましくは 5ヶ月以上 1年 6ヶ月以下の期間、さらに好ましくは 5ヶ月以上 1年以下 の期間、さらにより好ましくは 5ヶ月以上 8月以下の期間、特に好ましくは 5ヶ月以上 6 ヶ月以下の期間、最も好ましくは約 6ヶ月の期間をいう。
上記の GnRHァゴニスト、好ましくは式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C Hで表わされるペプチド
2 5
またはその塩 (以下、単に「リュープロレリンまたはその塩」と称する場合がある）、より 好ましくは酢酸リュープロレリンは、徐放型マイクロカプセルとして、より好ましくは徐放 型マイクロカプセルカゝらなる注射剤として投与される。
リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリンを生理学的に認 められる公知の担体、香味剤、賦形剤、べヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤などととも に一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で混和することによって上 記製剤を製造することができる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブ ドウ糖やその他の補助薬を含む等張液 (例えば、 D—ソルビトール、 D—マン-トール、 塩ィ匕ナトリウムなど)などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール (例、 エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非 イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート 80 (TM)、 HCO— 50)などと併用してもよい 。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息 香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、上記製剤は、例え ば、緩衝剤 (例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤 (例えば、塩 化ベンザルコ-ゥム、塩酸プロ力インなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリ エチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フエノールなど）、 酸ィ匕防止剤などと配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプル、バイ アルなどの密封容器に充填される。
具体的には、上記の GnRHァゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、 より好ましくは酢酸リュープロレリン)を含有してなる徐放性製剤（特に徐放型マイクロ カプセル）は、自体公知の方法、例えば、短期徐放製剤（または短期徐放マイクロ力 プセル;)の場合は、 EP190833, EP442671, WO03Z002091などに記載の方法 に従って、長期徐放製剤（または長期徐放マイクロカプセル)の場合は、 WO03Z00 2092などに記載の方法に従って製造することができる。
本発明製剤は長期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと 短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを混合することに よって製造することができる。つまり、本発明に力かる長期に GnRHァゴ-ストまたは その塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放す るマイクロカプセルとを組み合わせてなる徐放性製剤は、長期に GnRHァゴニストま たはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐 放するマイクロカプセルとを別々に製造し、適宜適当な混合比で混合し、製剤化する ことによって製造することができる。長期徐放マイクロカプセルと短期徐放マイクロ力 プセルとの混合は、後述する一次乾燥工程及び二次乾燥工程の前であっても、後で あっても良い。
ただし、一定時間をおいて別々に投与する場合は、長期に GnRHァゴニストまたは その塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放す るマイクロカプセルとを混合する必要はなぐそれぞれ投与用の製剤として製剤化さ れた後に各々用いることができる。また、それぞれ短期または長期の徐放マイクロ力 プセルカゝらなる 2つの徐放性製剤を用時混合して投与しても良い。
上記徐放型マイクロカプセルの製造方法の一例を以下に記載する。
まず、水に GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましく は酢酸リュープロレリン）を約 20— 70%(WZW)、好ましくは 25— 65% (WZW)、よ り好ましくは 35— 60% (WZW)溶解し、これに必要であればゼラチン、あるいは塩 基性アミノ酸などの薬物保持物質を溶解もしくは懸濁し、内水相液とする。
これらの内水相液中には、 GnRHァゴ-スト（好ましくは、リュープロレリンまたはそ の塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)の安定性、溶解性を保っための pH調整剤 として、炭酸、酢酸、シユウ酸、クェン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギニン 、リジンおよびそれらの塩などを添カ卩してもよい。また、さらに GnRHァゴニスト（好まし くは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)の安定化剤 として、アルブミン、ゼラチン、クェン酸、エチレンジァミン四酢酸ナトリウム、デキストリ ン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオール化合物などを、あ るいは保存剤として、一般に用いられるパラォキシ安息香酸エステル類 (メチルパラ ベン、プロピノレパラベンなど)、ベンジノレアノレコーノレ、クロロブタノ一ノレ、チメロサーノレ などを添カ卩してもよい。
このようにして得られた内水相液を、高分子重合物（ポリマー）を含む溶液 (油相)中 に加え、ついで乳化操作を行い、 wZo型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の 分散法が用いられ、たとえば、断続振とう法、プロペラ型攪はん機あるいはタービン 型攪はん機などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照 射法などが挙げられる。
つ!、で、このようにして調製された WZO型エマルシヨンをマイクロカプセル化工程 に付するが、該工程としては水中乾燥法あるいは相分離法が適用できる。水中乾燥 法によりマイクロカプセルを製する場合は、該 WZOエマルシヨンをさらに第 3相目の 水相中に加え、 wZoZw型の 3相エマルシヨンを形成させた後、油相中の溶媒を 蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。
上記外相の水相中に乳化剤を加えてもよぐその例としては、一般に安定な oZw 型エマルシヨンを形成するものであればいずれでもよいが、たとえば、ァ-オン界面 活性剤 (ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、非 イオン性界面活性剤 (ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [Tween 80、 Tween 60、アトラスパウダー社]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 [HCO— 60、 HC 0—50、 日光ケミカル ]など)、あるいはポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコ ール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらの中 の 1種類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、約 0.01 %から 20%の範囲力も適宜選択でき、より好ましくは約 0.05%から 10%の範囲で用 いられる。
油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、プロ ペラ型攪はん機、あるいはマグネチックスターラーなどで攪はんしながら徐々に減圧 して行うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行う。この 場合、高分子重合物の固化がある程度進行した時点で、溶媒の脱着をより完全にす る目的で、 WZOZW型エマルシヨンを徐々に加温して行うと所要時間を短縮するこ とがでさる。
[0014] このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あるいは濾過して分取した後、 マイクロカプセルの表面に付着している遊離の GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュー プロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）、薬物保持物質、乳化 剤などを、蒸留水で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水などに分散して凍結乾 燥する。この際に糖などの凝集防止剤を加えてもよい。必要であれば加温し、減圧下 でマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の脱離をより完全に行う。
凍結乾燥は具体的には、このようにして得られたマイクロカプセルに、該マイクロ力 プセルに対し、約 2—約 60重量％の糖を添加し、凍結乾燥する。この工程を一次乾 燥工程と呼ぶ。次いで、ポリマーのガラス転移温度力 該ガラス転移温度より約 40°C 高!ヽ温度の範囲で適宜加熱する。この工程を二次乾燥工程と呼ぶ。
用いられる糖としては、例えば D—マン-トール、アルギン酸ナトリウム、果糖、デキ ストラン、デキストリン、白糖、 D—ソルビトール、ラタトース、ブドウ糖、マルトース、デン プン類、あるいはトレハロースなどが挙げられる。これらの糖は、単独で用いても適宜 混合して用いてもよい。これらの中で、凍結乾燥が容易で毒性が少ない D—マン-ト ールが特に好ましい。糖の添加方法は、特に限定されないが、例えば糖の水溶液に マイクロカプセルをよく分散する方法、マイクロカプセルに糖を単に添加した後、混合 機などを用いて混合する方法等が挙げられる。糖の添加量は、好ましくはマイクロ力 プセルに対し、約 5—約 40重量％である。なお、マイクロカプセルが既に糖と混合さ れている場合、例えば水中乾燥あるいは噴霧乾燥時またはその前に糖が用いられ、 それが混合されている場合などでは、その量を考慮して合計量が前記範囲内になる ように加えればよい。
凍結乾燥は、公知の方法にしたがって行えばよい。
[0015] 二次乾燥工程の加熱温度は、好ましくはポリマーのガラス転移温度力 該ガラス転 移温度より約 20°C高い温度の範囲である。加熱温度は、通常品温が約 30—約 60°C の温度範囲となるように選択される。ここで、ガラス転移温度とは、示差走査熱量計（ DSC)を用い、加温速度を毎分 10または 20°Cで昇温した際に得られる中間点ガラス 転移温度を言う。 二次乾燥工程の加熱時間は、特に限定されないが、通常、約 1一約 240時間、好 ましくは約 10—約 120時間、さらに好ましくは約 20—約 72時間である。
加熱温度、加熱時間、乾燥の程度、加熱方法は、マイクロカプセルの粒子径、安定 性、ガラス転移温度、融点、融着、変形のしゃすさ、中に含有される薬物の安定性、 それに添加した糖の種類および量、マイクロカプセルの分散性の程度によって決定 される。このように加熱することにより、マイクロカプセル中の水分および有機溶媒の 除去をより完全に行なうことができる。
[0016] 相分離法によりマイクロカプセルを製する場合は、該 WZOエマルシヨンに攪はん 下、コアセルべーシヨン剤を徐々に加え、高分子重合物を析出、固化させる。
コアセルべーシヨン剤としては、高分子重合物の溶剤に混和する高分子系、鉱物 油系または、植物油系の化合物で、カプセルィ匕用重合体を溶解しないものであれば よぐ例えば、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココナツ油、アマ-油 、鉱物油、 n—へキサン、 n—ヘプタンなどが挙げられる。これらは 2種以上混合して用 いてもよい。
このようにして得られたマイクロカプセルは、濾過して分取した後、ヘプタン等により 繰り返し洗浄し、コアセルべーシヨン剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同様の方法 で遊離薬物の除去、溶媒の脱離を行う。洗浄中の粒子同志の凝集を防ぐために、凝 集防止剤を加えてもよい。
上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば軽く粉砕した後、篩過して、大き すぎるマイクロカプセル部分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、平均径として 約 0.5— 1000 μ mの範囲が挙げられ、より好ましくは約 2— 500 μ mの範囲にあること が望まれる。懸濁注射剤として使用する場合には、その分散性、通針性を満足させる 範囲であればよぐたとえば、約 2ないし約 100 mの範囲にあることが望ましい。
[0017] 上記高分子重合物としては、生体内分解性ポリマー、例えば、 α—ヒドロキシモノ力 ルボン酸類（例、グリコール酸、乳酸等）、 α—ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸 )、 aーヒドロキシトリカルボン酸（例、クェン酸）等の α—ヒドロキシカルボン酸類の 1種 以上から合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、またはこれら の混合物；ポリ（ α—シァノアクリル酸エステル）；ポリアミノ酸（例、ポリ（ γ—べンジルー L グルタミン酸)等）；無水マレイン酸系共重合体 (例、スチレン マレイン酸共重合 体等)などが用いられる。
モノマーの結合様式としては、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、 上記 α—ヒドロキシモノカルボン酸類、 α—ヒドロキシジカルボン酸類、 α—ヒドロキシト リカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、 D L DL—体のいずれ を用いてもよい。これらの中でも、乳酸ーグリコール酸重合体 (以下、ポリ（ラクチドー CO ーグリコリド）、ポリ（乳酸 co—グリコール酸)あるいは乳酸ーグリコール酸共重合体と称 することもあり、特に明示しない限り、乳酸、グリコール酸のホモポリマー（重合体)及 びコポリマー（共重合体)を総称する。また乳酸ホモポリマーは乳酸重合体、ポリ乳酸
、ボリラクチドなどと、またグリコール酸ホモポリマーはグリコール酸重合体、ポリグリコ ール酸、ポリグリコリドなどと称される場合がある）、ポリ（α シァノアクリル酸エステル )などが好ましい。さらに好ましくは、乳酸ーグリコール酸重合体であり、より好ましくは 、末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸ーグリコール酸重合体である。
生体内分解性ポリマーは塩であってもよい。塩としては、例えば、無機塩基 (例、ナ トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属 など)や有機塩基 (例、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミ ノ酸類等)などとの塩、または遷移金属 (例，亜鉛，鉄，銅など)との塩および錯塩など が挙げられる。
生体内分解性ポリマーとして乳酸ーグリコール酸重合体を用いる場合、その組成比 (モノレ0 /0)は約 100Z0—約 40Ζ60力好ましく、約 100Z0—約 50Ζ50力より好まし い。また、 2力月以上にわたって GnRHァゴ-ストをゼロ次放出する徐放型マイクロ力 プセルの場合、組成比が 100Z0である乳酸ホモポリマー（乳酸重合体)も好ましく用 いられる。
該「乳酸ーグリコール酸重合体」の最小繰り返し単位の一つである乳酸の光学異性 体比は、 D—体 ZL—体（モル Ζモル。 /ο)が約 75Ζ25 約 25Ζ75の範囲のものが好 ましい。この D—体 ZL—体（モル Ζモル0 /ο)は、特に約 60Ζ40 約 30Ζ70の範囲 のものが汎用される。
該「乳酸 -グリコール酸重合体」または「乳酸重合体」の重量平均分子量は、通常、 約 3, 000—約 100, 000、好まし <は約 3, 000—約 60, 000、さらに好まし <は約 3 , 000—約 50, 000のちの力用!ヽられる。
本発明にお 、て、例えば短期徐放マイクロカプセルの基剤として重量平均分子量 8 , 000— 12, 000の乳酸ーグリコール酸重合体（75Z25 (モル％) )または重量平均 分子量 13, 000— 18, 000の乳酸重合体を用いた製剤と、長期徐放マイクロカプセ ルの基剤として重量平均分子量 18, 000— 30, 000の乳酸重合体を用いた製剤と を組み合わせることができる。
また、分散度 (重量平均分子量 Z数平均分子量)は、通常約 1. 2—約 4. 0が好ま しぐさらには約 1. 5—約 3. 5が特に好ましい。
該「乳酸ーグリコール酸重合体」または「乳酸重合体」の遊離のカルボキシル基量は 、重合体の単位質量（グラム）あたり通常約 20—約 1000 μ mol (マイクロモル）が好ま しぐさらには約 40—約 1000 μ mol (マイクロモル）が特に好ましい。
上記の重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、分子量既知のポリスチ レンを標準物質としてゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（GPC)で測定したポリ スチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。
標準物質としては、例えば、以下のような組み合せが挙げられる。
(1)重量平均分子量力 00付近、 1, 000付近、 3, 000付近、 5, 000付近、 10, 00 0付近、 20, 000付近、 50, 000付近及び 100, 000付近の分子量既知のポリスチレ ン (以下、標準物質 A群)、
(2) 500付近、 1, 000付近、 2, 500付近、 5, 000付近、 10, 000付近、 20, 000付 近、 50, 000付近、 100, 000付近、 200, 000付近及び 400, 000付近の分子量既 知の 10種類のポリスチレン (以下、標準物質 B群）、
）重量平均分子量力 8900、 37200, 17100、 9490, 5870, 2500、 1051及び 495の分子量既知の 8種類のポリスチレン（以下、標準物質 C群)。
測定は、 GPC装置 (東ソ一製、 HLC - 8120GPC、検出器は示差屈折計による）、 GPCカラム（東ソ一製、 TSK gel G4000H
HR、 TSK gel G3000H
HR、 TSK gel G2000H
HR
及び TSK gel G1000H を試料注入口から、排除限界の大き!/、順に接続したカラム）
HR
を使用し、移動相としてテトラヒドロフランを用いる。流速は 1. OmLZminで行う。 [0020] 上記の遊離のカルボキシル基量とはラベルイ匕法により求めたもの（以下、「ラベルイ匕 法によるカルボキシル基量」と称する）をいう。具体的にポリ乳酸の場合について述べ ると、ポリ乳酸 Wmgを 5N塩酸 Zァセトニトリル (vZv=4Z96)混液 2mLに溶解し 、 0. OIM o—-トロフエ-ルヒドラジン塩酸塩（ONPH)溶液（5N塩酸 Zァセトニトリ ル Zエタノール = 1. 02Z35Zl5) 2mLと 0. 15M 1—ェチル—3— (3—ジメチルアミ ノプロピル) カルボジイミド塩酸塩溶液（ピリジン Zエタノール =4vZ96v) 2mLをカロ えて 40°Cで 30分反応させた後溶媒を留去する。残滓を水洗 (4回）した後、ァセトニト リル 2mLで溶解し、 0. 5molZLのエタノール性水酸化カリウム溶液 lmLをカ卩えて 60 °Cで 30分反応させる。反応液を 1. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で希釈して YmLとし、 1. 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を対象として 544nm吸光度 A(Zcm)を測定する。一 方、 DL 乳酸水溶液を基準物質として、その遊離カルボキシル基量 CmolZLをァ ルカリ滴定で求め、また ONPHラベル化法で DL 乳酸ヒドラジドとしたときの 544nm 吸光度を B (/cm)とするとき、重合体の単位質量 (グラム)あたりの遊離のカルボキ シル基のモル量は以下の数式で求められる。
[COOH] (mol/g) = (AYC) / (WB)
また、該「カルボキシル基量」は生体内分解性ポリマーをトルエン アセトンーメタノ ール混合溶媒に溶解し、フエノールフタレインを指示薬としてこの溶液をアルコール 性水酸ィ匕カリウム溶液でカルボキシル基を滴定して求めることもできる（以下、この方 法によって求めた値を「アルカリ滴定法によるカルボキシル基量」と称する）力 滴定 中にポリエステル主鎖の加水分解反応を競合する結果、滴定終点が不明確になる 可能性があり上記ラベルイ匕法で定量するのが望ましい。
[0021] 該「乳酸ーグリコール酸重合体」または「乳酸重合体」は、例えば、乳酸とグリコール 酸、または乳酸力もの無触媒脱水重縮合 (特開昭 61— 28521号)あるいはラクチドと グリコリド、またはラクチド等の環状ジエステルイ匕合物力 の触媒を用いた開環重合（ Encyclopedic Handbook of Biomatenals and Bioengineenng Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年)で製造できる。上記の公知の開環重合方法 によって得られる重合体は、得られる重合体の末端に遊離のカルボキシル基を有し ているとは限らないが、例えば、 EP-A-0839525号に記載の加水分解反応に付す ことにより、単位質量当たりにある程度のカルボキシル基量を有する重合体に改変す ることがでさ、これを用いることちでさる。
上記の「末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸ーグリコール酸重合体」または「 末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸重合体」は公知の製造法 (例えば無触媒 脱水重縮合法、特開昭 61— 28521号公報、特開平 10-182496号公報、特開 200 0-234016号公報参照）と同様の方法またはそれに準じた方法により製造できる。
[0022] より具体的に、長期徐放マイクロカプセルとしては、例えば、 WO03Z002092に 記載されて 、る、 (i) GnRHァゴニストまたはその塩と (ii)重量平均分子量 5000以下 の重合体含有量が約 5重量％以下である、重量平均分子量約 15000—約 50000の 乳酸重合体とを含有してなるマイクロカプセル (A)などが用いられる。
マイクロカプセルお)において、 GnRHァゴニストまたはその塩の含有量としては、 例えば、組成物全体に対して約 0. 001—約 50% (wZw)、好ましくは約 0. 02—約 40% (wZw)、さらに好ましくは約 0. 1—約 30% (wZw)、より好ましくは約 0. 1— 約 24% (w/w)、特に好ましくは約 3—約 24% (w/w)、最も好ましくは約 14一約 2 4% (wZw)である。
乳酸重合体としては、好ましくは、分子量 5000以下の重合体含有量が約 5重量％ 以下であり且つ分子量 3000以下の重合体含有量が約 1. 5重量％以下のもの、さら に好ましくは分子量 5000以下の重合体含有量が約 5重量％以下、分子量 3000以 下の重合体含有量が約 1. 5重量％以下であり且つ分子量 1000以下の重合体含有 量が約 0. 1重量％以下のものである。
また、乳酸重合体の重量平均分子量としては、好ましくは 15000— 40000、さらに 好まし <は約 15000—約 30000、より好まし <は約 17000—約 30000である。
この場合の重量平均分子量は、例えば、上記の標準物質 B群を用いて測定するこ とがでさる。
[0023] 短期徐放マイクロカプセルとしては、例えば、
(1) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩および (ii)重量平均分子量（Mw)が約 8, 000 一約 11, 500で、重量平均分子量（Mw)と数平均分子量（Mn)の比が 1. 9よりも大 きぐ乳酸とグリコール酸の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40である乳酸ーグリコ ール酸重合体を含み、薬物保持物質を含まないマイクロカプセル (B)、または (2) EP442671に記載されて!、る、 GnRHァゴ-ストまたはその塩を約 20— 70重量 %含有してなる内水相液と、乳酸 Zグリコール酸の組成比が 80Z20— 100ZOで重 量平均分子量が約 7, 000—約 30, 000であるコポリマーないしホモポリマーを放出 制御物質として含有してなる油相液とから調製された WZOエマルシヨンをマイクロ力 プセルイ匕して調製される、 2力月以上にわたって GnRHァゴニストまたはその塩をゼ 口次放出するマイクロカプセル (C)などが用いられる。
マイクロカプセル（B)は新規なマイクロカプセルであり、好ましくは、（i) GnRHァゴ 二ストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな!/、溶液と (ii)重量平均分子量 (M w)が約 8, 000—約 11, 500で、重量平均分子量（Mw)と数平均分子量（Mn)の比 が 1. 9よりも大きぐ乳酸とグリコール酸の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40であ る乳酸ーグリコール酸重合体またはその塩を含む約 25—約 35°Cに調整した溶液とを 混合して約 25—約 35°Cの WZO型乳化物を製造し、これを約 15—約 20°Cに冷却 し、該 WZO型乳化物を水相に分散させて WZOZW型乳化物を製造し、該 WZO
Zw型乳化物を水中乾燥に付することによって製造されるマイクロカプセルである。 マイクロカプセル (B)で用いられる乳酸ーグリコール酸重合体またはその塩は、重量 平均分子量（Mw)が約 8, 000—約 11, 500で、該乳酸ーグリコール酸重合体の重 量平均分子量 (Mw)と該乳酸 -グリコール酸重合体の数平均分子量 (Mn)の比が 1 . 9よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40である乳 酸ーグリコール酸重合体またはその塩である。
乳酸ーグリコール酸重合体の塩としては、例えば、無機塩基 (例、ナトリウム、カリウム 等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など)や有機塩基 (例、トリェチルァミン等の有機アミン類、ァノレギニン等の塩基'性アミノ酸類等)などと の塩、または遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅など）との塩および錯塩などが挙げられる。 該乳酸 -ダリコール酸重合体の重量平均分子量 (Mw)と該乳酸 -グリコール酸重合 体の数平均分子量（Mn)の比（MwZMn)としては、好ましくは約 1. 95—約 4. 0、 約 2. 0—約 3. 5、さらに好ましくは約 2. 3—約 3. 1である。
乳酸-ダリコール酸重合体の組成比（モル％)は 99Z1— 60Z40が好ましぐより好 ましく ίま 90/10一 60/40、さら【こ好ましく ίま 80/20一 60/40、特【こ好ましく ίま 80 /20— 70/30であり、な力でち 75/25力好まし!/ヽ。
上記の乳酸-ダリコール酸重合体の重量平均分子量は、通常、約 8, 000—約 11, 500、好まし <は約 9, 000—約 11, 500、さらに好まし <は約 9, 500—約 11, 000で ある。
[0025] ここで言う重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、特定の重量平均分 子量を有する数種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーシヨンクロマトグ ラフィー (GPC)で測定したポリスチレン換算の分子量 (重量平均及び数平均)および 算出した分散度をいう。測定に用いるカラムと移動相は適宜選択できる。また、乳酸 グリコール酸共重合体をジクロロメタンに溶解し、水を加えて分配する。ジクロロメタン 層を自動滴定装置を用いてエタノール性水酸ィ匕カリウム液で滴定し、末端カルボン 酸量を算出することにより、数平均分子量を算出できる。以下これを末端基定量によ る数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対 して GPC測定による数平均分子量は、分析または解析条件 (例えば、移動相の種類 、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）によって変動 する相対値であるため、一義的な数値ィ匕は困難であるが、例えば、乳酸とグリコール 酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有する重 合体では、 GPC測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほ ぼ一致する。この乳酸-ダリコール酸重合体の場合にほぼ一致するとは、末端基定量 による数平均分子量が GPC測定による数平均分子量の約 0. 2—約 1. 5倍の範囲内 であることをいい、好ましくは約 0. 3—約 1. 2倍の範囲内であることをいう。
[0026] 参考例 5の GPC法とは、 GPC法で評価した重量平均分子量（Mw)が 98900、 37 200、 17100、 9490、 5870、 2500、 1051、 495である 8種類のポリスチレン標準品 (標準物質 C群）を用いて測定する GPC法である。
マイクロカプセル (B)で用いられる上記の乳酸-ダリコール酸重合体またはその塩 の重量平均分子量および数平均分子量は、例えば、参考例 5の GPC法を用いて測 定することができる。
より具体的には、以下の乳酸ーグリコール酸重合体などが好ましく用いられる。 (1)乳酸 'グリコール酸共重合体（乳酸 Zグリコール酸 =75Z25、 Mw=約 10300、 Mn=約 4000、 MwZMn比 = 2. 6 (参考例 5の GPC法（旧法）による値））
(2)乳酸 'グリコール酸共重合体（乳酸 Zグリコール酸 =75Z25、 Mw=約 10400、 Mn=約 4100、 MwZMn比 = 2. 5 (参考例 5の GPC法（旧法）による値））
乳酸ーグリコール酸重合体の分解 ·消失速度は組成あるいは分子量によって大きく 変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解'消失が遅いため、グリコ 一ル酸分率を低くする力あるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くす ることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすること によって放出期間を短くすることもできる。長期間 (例えば、 1一 12ヶ月、好ましくは 1 一 6ヶ月）型徐放性製剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の 乳酸 -グリコール酸重合体が好ま 、。上記の組成比および重量平均分子量の範囲 の乳酸ーグリコール酸重合体よりも分解が早い乳酸ーグリコール酸重合体を選択する と初期の放出の抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範 囲の乳酸ーグリコール酸重合体よりも分解が遅い乳酸ーグリコール酸重合体を選択す ると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
乳酸ーグリコール酸重合体は、例えば、乳酸とグリコール酸力 の無触媒脱水重縮 合 (特開昭 61— 28521号)あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体力もの触媒を 用 ヽ 7こ開 ¾直合 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering PartA ： Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造できる。
開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を有しな 、重合体であるが、該重 合体をィ匕学的に処理して末端を遊離のカルボキシル基にした重合体 (ジャーナル ォブ コントロールド リリーズ (j. Controlled Release) , 41卷、 249— 257頁、 1996年 )を用いることちでさる。
上記の末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸ーグリコール酸重合体は公知の 製造法 (例えば、無触媒脱水重縮合法、特開昭 61-28521号公報参照)で問題なく 製造でき、さらには末端に特定されな 、遊離のカルボキシル基を有する重合体は公 知の製造法 (例えば、 W094Z15587号公報参照）で製造できる。
また、開環重合後の化学的処理によって末端を遊離のカルボキシル基にした乳酸 ーグリコール酸重合体は、例えばべ一リンガー エンゲルハイム（Boehringer
Ingelheim KG)から巿販されて!/ヽるものを用いてもよ！ヽ。
さらに、開環重合により製造した乳酸ーグリコール酸重合体の加水分解は、公知の 方法に従い、酸または塩基の存在下に行われる。さらに、加水分解は、水の存在下 に行われる。
ここにおいて、酸としては、例えば塩酸，硝酸，硫酸，リン酸などの無機酸、乳酸， 酢酸，酒石酸，クェン酸，コハク酸などの有機酸が挙げられる。また、塩基としては、 水酸化ナトリウム，水酸ィ匕カリウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸力 リウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の存在下に加水分解を行う 場合、塩基の残存量によって、徐放性マイクロカプセル力 の GnRHァゴ-ストまた はその塩の放出が影響を受けるため、酸の存在下に加水分解を行うことが好ましい。 加水分解は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、例えばメタノール，エタノール，プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロ フラン，ジォキサン，ジェチルエーテル，ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、 水、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。また、上記した酸または塩基の過剰 量を、溶媒として用いてもよい。
加水分解の際の温度は、例えば約 0—約 100°C、好ましくは約 10—約 100°Cであ る。
加水分解に要する時間は、開環重合により製造したポリ乳酸の重量平均分子量、 酸または塩基の種類、溶媒の種類、温度などによって異なるので、加水分解中に乳 酸-グリコール酸重合体の一部を採取し、採取した乳酸 -グリコール酸重合体の重量 平均分子量を測定することによって適宜決定すればよい。加水分解に要する時間は 、特に限定されないが、例えば約 1時間一約 10日、好ましくは約 10時間一約 5日で ある。
開環重合により製造した乳酸ーグリコール酸重合体は、初期バーストの大きな徐放 性マイクロカプセルしカゝ製造できな ヽが、加水分解された乳酸ーグリコール酸重合体
、すなわち本発明で用いられる乳酸ーグリコール酸重合体では、初期バーストの小さ Vヽ徐放性マイクロカプセルを製造することができる。 [0029] 加水分解された乳酸ーグリコール酸重合体は、さらに精製工程に付すことが好まし い。精製工程は、加水分解された乳酸ーグリコール酸重合体を有機溶媒に溶解し、 得られる溶液を水または水と水溶性有機溶媒との混合溶液中に注入し、沈殿する乳 酸ーグリコール酸重合体を分離することにより行われる。
有機溶媒としては、例えばハロゲンィ匕炭化水素類 (例、ジクロロメタン，クロ口ホルム ,クロ口エタン，ジクロロエタン，トリクロ口エタン，四塩ィ匕炭素等）、ケトン類 (例、ァセト ン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン，ェチルエーテル，イソプロピルエーテル等 )、エステル類 (例、酢酸ェチル，酢酸ブチル等)、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン , トルエン，キシレン等)等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、加水分解されたポリ 乳酸に対し、例えば約 3—約 20倍量 (wZv)である。
水溶性有機溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ ン、ァセトニトリル等が挙げられる。水または水と水溶性有機溶媒との混合液の使用 量は、特に限定されないが、通常、加水分解されたポリ乳酸に対して大過剰量である 精製工程における温度は、通常約 0—約 90°C、好ましくは約 20—約 70°Cである。 上記した精製工程により、水可溶性の低分子化合物 (例えば重量平均分子量約 1,000以下のもの）を除去することができる。このような精製工程を経て得られる乳酸 グリコール酸重合体を用いれば、徐放性マイクロカプセルを製造する際の GnRHァ ゴニストまたはその塩の取り込み率（トラップ率)を高めることができ、また、初期バー ストの低減された徐放性製剤を製造することができる。
さらに、開環重合により製造した乳酸ーグリコール酸重合体を加水分解および精製 工程に付すことにより、開環重合の際に使用される有害な触媒 (例、酸化亜鉛等の亜 鉛ィ匕合物およびオクタン酸第一スズ等のスズィ匕合物)等を実質的に含まない乳酸 グリコール酸重合体を製造することができる。
[0030] 薬物保持物質とは、水溶性で、油相の有機溶媒に溶解し難いもので、水に溶解し た状態で、すでに粘性の高い半固体状となる力、あるいは、何かの外的因子、例え ば温度、 pH、金属イオン (例、 Cu2+、 Al3+、 Zn2+など）、有機酸 (例、酒石酸、クェン 酸、タンニン酸など）あるいはその塩、化学縮合剤（例、ダルタルアルデヒド、ァセトァ ルデヒドなど)などの作用を与えることによって、より著しく粘度が増大し、半固体状な いしは固体状のマトリックスとなる性質を有する物質である。
薬物保持物質の例としては、天然ある!、は合成のゴム質または高分子化合物が用 いられる。
天然のガム質としては、アカシアガム、アラビアガム、アイルランド苔、カラャガム、ト ラガカントガム、グアヤタガム、キサンタンガム、ローカストビーンガムなどが挙げられる 。天然の高分子化合物としては、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン (例、ヒト 血清アルブミン）、グロブリン、フイブリンなどの蛋白質、セルロース、デキストリン、ぺク チン、デンプン、寒天、マンナンなどの炭水化物が挙げられる。これらは、そのままで もよいし、あるいは、一部化学的に修飾した合成ガム質、例えば、上記の天然ガムを エステル、エーテルとしたもの（例、メチノレセノレロース、ェチルセルロース、力ノレボキシ ルメチルセルロース、コハク酸ゼラチンなど）、加水分解処理したもの（例、アルギン酸 ナトリウム、ぺクチン酸ナトリウムなど)あるいはこれらの塩などの形でもよい。
合成の高分子化合物としては、例えば、ポリビニール化合物（例、ポリビニールピロ リドン、ポリビニールアルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニルエーテルな ど）、ポリカルボン酸（例、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、カーボポール（Goodrich 社)など）、ポリエチレン化合物（例、ポリエチレングリコールなど）、ポリサッカライド (例 、ポリシユークロース、ポリグルコース、ポリラタトースなど）およびこれらの塩などが挙 げられる。
また、前記の外的因子によって縮合、架橋が進行し、高分子化合物となりうるものも 含まれる。
これらの化合物の中でも、とりわけ、ゼラチン、アルブミン、ぺクチンまたは寒天など 、特にゼラチンが該当する。
マイクロカプセル（B)は、 GnRHァゴ-ストまたはその塩と乳酸ーグリコール酸重合 体またはその塩とを含有する微粒子 (すなわちマイクロスフェア）を含有して!/、ればよ い。該微粒子の具体例としては、例えば 1個の粒子中に 1個の GnRHァゴニストまた はその塩のコア一を含有するマイクロカプセル、 1個の粒子中に多数の GnRHァゴ- ストまたはその塩のコア一を含有する多核マイクロカプセル、または分子状で GnRH ァゴ-ストまたはその塩が固溶体として生乳酸ーグリコール酸重合体またはその塩に 溶解あるいは分散して 、るような細粒子などが挙げられる。
マイクロカプセル ）中の GnRHァゴ-ストまたはその塩の含量は、 GnRHァゴ- ストまたはその塩の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異な る力 例えば約 0. 01—約 50% (w/w)、好ましくは約 0. 1—約 30% (w/w)、好ま しくは約 5—約 24% (w/w)である。
以下にマイクロカプセル (B)の製造法につ 、て詳細に説明する。
マイクロカプセル (B)は、（i) GnRHァゴ-ストまたはその塩を含み、薬物保持物質 を含まない溶液と（ii)重量平均分子量（Mw)が約 8, 000—約 11, 500で、重量平 均分子量 (Mw)と数平均分子量 (Mn)の比が 1. 9よりも大きぐ乳酸とグリコール酸 の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40である乳酸ーグリコール酸重合体またはその 塩 (以下、生体内分解性ポリマーと略記する）を含む約 25—約 35°Cに調整した溶液 とを混合して約 25—約 35°Cの WZO型乳化物を製造し (一次乳化）、これを約 15— 約 20°Cに冷却し、該 WZO型乳化物を水相に分散させて WZOZW型乳化物を製 造し (二次乳化)、該 WZOZW型乳化物を水中乾燥に付して製造される。
GnRHァゴ-ストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな!/、溶液を内水相とし 、生体内分解性ポリマーを含む約 25—約 35°Cに調整した溶液を油相とする WZO 型乳化物は、以下のようにして製造することができる。
まず、水 (好ましくは注射用蒸留水）に GnRHァゴニストまたはその塩を、約 0. 001 一約 90% (wZw)、好ましくは約 0. 01—約 80% (wZw)、さらに好ましくは約 1一 約 70% (wZw)、特に好ましくは約 50%の濃度になるように溶解し、内水相とする。 内水相には、 GnRHァゴニストまたはその塩の安定'性、溶解'性を保っための pH調 整剤として、炭酸、酢酸、シユウ酸、クェン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギ ニン、リジンおよびそれらの塩などを添カ卩してもよい。さらに、 GnRHァゴニストまたは その塩の安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、トレハロース、クェン酸、エチレンジ アミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、シクロデキストリン —， β -, γ—)およびそれ らの誘導体（例、マルトシール 13ーシクロデキストリン， β—シクロデキストリンスルフォ ブチルエーテルなど）、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオ一 ル化合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [例、 Tween 80, Tween 60(花王、 日本）]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 [例、 HCO— 60, HCO-70 (日光ケミカルズ、 日本) ]などの界面活性剤、パラォキシ安息香酸エステル類 (例、メ チルパラベン、プロピルパラベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメ 口サールなどを添カ卩してもよ 、。 このようにして得られる内水相と、約 25—約 35°Cに調整した生体内分解性ポリマー を含む溶液 (油相）とを混合し、得られる混合物を乳化工程に付し、 WZO型乳化物 を調製する。
生体内分解性ポリマーを含む溶液 (油相）としては、生体内分解性ポリマーを有機 溶媒に溶解したものが用いられる。該有機溶媒としては、沸点が約 120°C以下、疎水 性で、生体内分解性ポリマーを溶解するものであればよぐ例えばハロゲン化炭化水 素類（例、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロ口ホルム、クロ口エタン、ジクロロエタン、 トリクロロェタン、四塩ィ匕炭素など）、脂肪酸エステル類 (例、酢酸ェチル、酢酸ブチル など）、エーテル類 (例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテルなど）、芳香族炭化 水素類 (例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられる。また、これらの有 機溶媒の 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは塩 ィ匕メチレンである。
有機溶媒中の生体内分解性ポリマーの濃度は、生体内分解性ポリマーの種類、分 子量、有機溶媒の種類により異なるが、通常約 0. 01—約 90% (wZw)、好ましくは 約 0. 1—約 80% (wZw)、さらに好ましくは約 1一約 70% (wZw)、特に好ましくは 約 35%である。
なお、内水相との相溶性、外水相への有機溶媒の分配、揮散などを変化させるた め、油相に一部親水性の有機溶媒、例えばエタノール、ァセトニトリル、アセトン、テト ラヒドロフランなどを添加してもよい。また、内部の GnRHァゴニストまたはその塩を溶 解あるいは安定ィ匕させるために、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤を添加し てもよい。
このようにして得られる油相は、通常フィルターで除菌'除塵ろ過して用いる。また、 生体内分解性ポリマーの安定性に依存する力 生体内分解性ポリマーを含む溶液を 室温な 、し冷所で密閉容器の中で保存してもよ!/、。
[0034] GnRHァゴ-ストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな!/、溶液と生体内分 解性ポリマーの溶液との混合割合は、前者 1重量部当たり、後者が約 0. 1—約 1000 重量部、好ましくは約 1一約 100重量部、さらに好ましくは約 1一約 20重量部、特に 好ましくは約 10重量部である。
また、 GnRHァゴニストまたはその塩の種類、所望の薬理効果および効果の持続 期間などにより異なる力 生体内分解性ポリマーに対する GnRHァゴニストまたはそ の塩の割合力 約 0. 01—約 50% (w/w)、好ましくは約 0. 5—約 40% (w/w)、よ り好ましくは約 0. 1—約 30% (wZw)、特に好ましくは約 10%であるように混合する のが良い。
乳化工程は、公知の分散法、例えば断続振とう法、プロペラ型攪拌機あるいはター ビン型攪拌機などの攪拌機による方法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波 照射法などにより行われる。
[0035] そして、 GnRHァゴニストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな!/ヽ溶液と生 体内分解性ポリマーを含む溶液を約 25—約 35°C、好ましくは約 27—約 33°Cの温 度下で混合する。この温度調整により、製球性および Zまたは通針性の良好な徐放 性マイクロカプセルを製造することができる。
該乳化工程の好ましい形態を記載すると、例えば、まず、 GnRHァゴニストまたはそ の塩を含み、薬物保持物質を含まな！/ヽ溶液を含有する容器に生体内分解性ポリマ 一を含む溶液を加えた後、該容器を振動もしくは揺動されることにより粗乳化を行う。 粗乳化時において、 GnRHァゴニストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな V、溶液と生体内分解性ポリマーを含む溶液の混合物の温度を約 25—約 35°C、好ま しくは約 27—約 33°Cを調整することが好まし!/、。
一般的に、該粗乳化の目的は次工程の乳化工程 (精乳化)を容易にするためであ り、その撹拌時間、振動、揺動数は特に規定されるものではない。従って均一に精乳 化が行われる場合は該粗乳化工程を省略してもよい。
[0036] 次に粗乳化後の混合物をプロペラ型攪拌機などにより乳化工程 (精乳化）に付す。
精乳化時において、 GnRHァゴニストまたはその塩を含み、薬物保持物質を含まな V、溶液と生体内分解性ポリマーを含む溶液の混合物の温度を約 25—約 35°C、好ま しくは約 27—約 33°Cに調整することが好ましい。この温度調整により、製球性および Zまたは通針性の良好な徐放性マイクロカプセルを製造することができる。精乳化時 の乳化時間は、 GnRHァゴ-ストまたはその塩及び生体内分解性ポリマーの特性に 応じて選択できるが、一般に約 0.1—約 60分の範囲で実施される。
混合する油相の体積は内水相の体積に対し、約 1一約 1000倍、好ましくは約 2— 約 100倍、より好ましくは約 3—約 10倍である。
得られた WZOエマルシヨンの粘度範囲は一般的には約 12—約 25°Cで、約 10— 約 10, OOOcpで、好まし <は約 100—約 5, 000cpである。特に好まし <は約 500— 約 2, OOOcpである。
精乳化によって得られる WZO型乳化物を約 0—約 18°Cの水浴等で冷却し、 W/ O型乳化物の温度を約 0—約 30°C、好ましくは約 10—約 25°C、さらに好ましくは約 1 5—約 20°Cに調整することが好ましい。
ついで、このようにして得られる WZO型乳化物を水相（以下、外水相と略記する） に分散させて wZoZw型乳化物を製造し、該 wZoZw型乳化物を水中乾燥に 付して徐放性マイクロカプセルを製造する。
[0037] 上記外水相中に乳化剤を加えてもよ!、。該乳化剤としては、一般に安定な OZW エマルシヨンを形成するものであれば 、ずれでもよ 、が、例えばァ-オン界面活性剤 (例、ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非ィ オン性界面活性剤（例、 Tween 80、 Tween 60、 HCO— 60、 HCO— 70など）、ポ リビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの 乳化剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の製造法の場合 、好ましくはポリビニールアルコールが乳ィ匕剤として好ましく用いられる。
外水相における乳化剤の濃度は、例えば約 0. 001—約 20%、好ましくは約 0. 01 一約 10%、さらに好ましくは約 0. 05—約 5%、特に好ましくは約 0. 1%である。
[0038] 上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えてもよ!、。該浸透圧調節剤としては、水 溶液とした場合に浸透圧を示すものであればょ 、。
該浸透圧調節剤としては、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単糖類 、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体、塩ィ匕ナトリウムなどが挙 げられる。
上記の多価アルコール類としては、例えば、グリセリン等の三価アルコール類、ァラ ビトール，キシリトール，アド-トール等の五価アルコール類、マン-トール，ソルビト ール，ズルシトール等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六価アルコ ール類が好ましぐ特にマンニトールが好適である。
上記の一価アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルァ ルコールなどが挙げられ、このうちエタノールが好ましい。
上記の単糖類としては、例えば、ァラビノース，キシロース，リボース， 2—デォキシリ ボース等の五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンオース，ソルボース，ラムノ ース,フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖類が好ましい。
上記のオリゴ糖としては、例えば、マルトトリオース，ラフイノース糖等の三糖類、スタ キオース等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好ましい。
上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例えば、ダルコサミン、ガ ラタトサミン、グルクロン酸、ガラタツロン酸などが用いられる。
上記のアミノ酸類としては、 L一体のものであればいずれも用いることができ、例えば 、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げられる。このうち L アルギニンが好ましい これらの浸透圧調節剤は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
これらの浸透圧調節剤は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約 1Z50— 約 5倍、好ましくは約 1Z25—約 3倍、さらに好ましくは約 1Z12—約 2倍となる濃度 で用いられる。
具体的には、浸透圧調節剤の外水相での濃度は、浸透圧調節剤が非イオン性物 質の場合、約 0. 01—約 60% (w/w)、好ましくは約 0. 01—約 40% (w/w)、より 好ましくは約 0. 05—約 30% (wZw)、特に好ましくは約 0. 5—約 1. 5% (wZw)で ある。また、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の濃度を全体のイオン価で 除した濃度が用いられる。浸透圧調節剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はな ぐ一部が分散状態であってもよい。 外水相に浸透圧調節剤を添加することにより、製造されたマイクロカプセルの分散 性を改善させることができ、その程度は特に限定されないが、例えば、約 400から 70 Omgのマイクロカプセルを 1. 5mLの注射用分散媒に 2分未満で分散できることが好 ましい。
[0040] 有機溶媒の除去は、公知の方法に従って行えばょ 、。このような方法としては、例 えばプロペラ型攪拌機あるいはマグネチックスターラーなどで攪拌しながら、常圧下 もしくは徐々に減圧して溶媒を除去する方法、ロータリーエバポレーターなどを用い て、真空度、温度を調節しながら溶媒を除去する方法等が挙げられる。
このようにして得られる徐放性マイクロカプセルを、遠心分離あるいはろ過、湿式サ イクロン等により分取した後、蒸留水で数回繰り返し洗浄して、マイクロカプセルの表 面に付着している遊離の GnRHァゴ-ストまたはその塩、薬物保持物質、乳化剤等 を除去する。ついで、洗浄されたマイクロカプセルを、減圧乾燥するか、あるいは蒸 留水に再分散後凍結乾燥して、さらに有機溶媒の除去を行う。
[0041] 製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防 止剤としては、例えば、マン-トール，ラタトース，ブドウ糖，デンプン類 (例、コーンス ターチ等)などの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ酸、フイブリン，コラーゲンなどのタ ンパク質などが用いられる。なかでも、マン-トールが好適である。
マン-トール等の凝集防止剤の添加量は、マイクロカプセル全体に対して、通常 0 一約 24重量％である。
[0042] 本発明の徐放性マイクロカプセルは、賦形剤を含有して 、ることが好ま 、。該賦 形剤としては、生体内に投与しても毒性が少なぐ凍結乾燥などの乾燥が容易で、生 体内に投与した場合速やかに溶解するか、また、用時溶解するものであることが望ま れる。このような賦形剤としては、例えば糖、セルロース誘導体、アミノ酸、タンパク質 、ポリアクリル酸誘導体、有機塩、無機塩などが挙げられる。これらの賦形剤は、 2種 以上を適宜の割合で混合して用いてもょ 、。
ここにおいて、糖としては、例えば D—マン-トール、アルギン酸ナトリウム、果糖、デ キストラン、デキストリン、白糖、 D—ソルビトール、ラタトース、ブドウ糖、マルトース、デ ンプン類、トレハロースなどが挙げられる。 セルロース誘導体としては、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、セノレロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース フタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。 アミノ酸としては、例えばグリシン、ァラニン、チロシン、アルギニン、リジンなどが挙 げられる。
タンパク質としては、例えばフイブリン、コラーゲン、アルブミンなどが挙げられる。 ポリアクリル酸誘導体としては、例えばポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸 Zァク リル酸共重合体 (オイドラギット、ローム社製、ドイツ)などが挙げられる。
有機塩としては、例えばクェン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムなどが挙げられる。
無機塩としては、例えば塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸力リウ ムなどが挙げられる。
賦形剤としては、上記以外に、徐放性マイクロカプセル用基剤であるポリマーを溶 解しない水溶性ポリマー、例えばポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコールな ども用いられる。
賦形剤は、好ましくは糖類であり、とりわけ凍結乾燥が容易で毒性が少ない D-マン 二トールが好ましい。
賦形剤の使用量は、賦形剤の溶解度、賦形剤を溶解して得られる溶液の張度，粘 度，分散性，安定性などによって決定されるが、徐放性マイクロカプセルを乾燥した 場合に、乾燥徐放性マイクロカプセル中の賦形剤の含量力 例えば約 0. 5—約 99 % (w/w)、好ましくは約 1一約 90% (w/w)、より好ましくは約 2—約 60% (w/w) となるように用いられる。賦形剤として D—マン-トールを用いる場合は、乾燥徐放性 マイクロカプセル中の賦形剤の含量が約 2—約 40% (w/w)、好ましくは約 15% (w Zw)となることが好ましい。
これらの賦形剤の添カ卩によって、 1)徐放性マイクロカプセルの乾燥時および乾燥 後の粒子の接触および衝突の頻度が低下し、凍結乾燥時の粒子の均一性が保たれ る、 2)徐放性マイクロカプセルのガラス転移点以上の温度での乾燥が可能となり、よ り完全な水または有機溶媒の除去が可能となる、 3)徐放性マイクロカプセルの経時 的安定性が改善され、分散性が良好で、冷所保存に限定されることなぐ例えば室温 での長期使用期限を有する徐放性マイクロカプセルが得られるなどの優れた効果が 得られる。
[0044] 賦形剤を含有するマイクロカプセル (B)は、例えば上記した水中乾燥法によって得 られるマイクロカプセルと、賦形剤とを混合することによって製造することができる。該 マイクロカプセルは、洗浄後に減圧乾燥したもの、あるいは洗浄後に蒸留水に再分 散し凍結乾燥したものであってもよい。混合の方法は、特に限定されず、例えば混合 機などを用いて行われる。
さらに、賦形剤を含有するマイクロカプセル (B)は、水中乾燥法において用いられ る WZOZW型乳化物を製造する際に、外水相に賦形剤の水溶液を使用することに よっても製造することができる。
賦形剤を含有するマイクロカプセル (B)は、好ましくは水中乾燥法によって得られる マイクロカプセルを洗浄し、洗浄されたマイクロカプセルを、賦形剤を溶解または懸濁 した蒸留水に分散し、ついで凍結乾燥または減圧乾燥することによって製造される。 また、洗浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散し、得られる分散液に賦形剤を溶 解または懸濁した後に、凍結乾燥または減圧乾燥を行ってもよい。とりわけ、洗浄さ れたマイクロカプセルを賦形剤を溶解した蒸留水に分散するカゝ、洗浄されたマイクロ カプセルを蒸留水に分散して得られる分散液に賦形剤を溶解した後に、凍結乾燥す ることにより、均一な混合物が得られる。
[0045] さらに、上記した水中乾燥法によって得られるマイクロカプセルを、所望により、基 剤として用いたポリマーのガラス転移温度 (Tg)以上で、該マイクロカプセルの各粒子 が互いに付着しない程度の温度に加熱することより、マイクロカプセル中の水および 有機溶媒の除去をより完全に行うとともに、徐放性の改善を行うことができる。この際、 有機溶媒は、約 lOOOppm未満、好ましくは約 500ppm未満、より好ましくは約 ΙΟΟρ pm未満程度まで除去することが好ま 、。
ガラス転移温度とは、示差走査熱量計 (DSC)を用い、加温速度を毎分 10または 2 0°Cで昇温した際に得られる中間点ガラス転移温度を言う。 加熱の時期は、所望により賦形剤を添加した後、マイクロカプセルを凍結乾燥また は減圧乾燥した後が好ましいが、特に限定されるものではなぐ例えば小分け後でも よい。
加熱温度が基剤として用いたポリマーのガラス転移温度未満では、水または有機 溶媒の除去が充分でない場合があり、また高温過ぎるとマイクロカプセルの融着，変 形， GnRHァゴ-ストまたはその塩の分解，劣化等の危険性が増大するので、加熱 温度は一概に定義できないが、基剤として用いたポリマーの物性 (例、分子量，安定 性等）， GnRHァゴ-ストまたはその塩，マイクロカプセルの平均粒子径，加熱時間， マイクロカプセルの乾燥程度，加熱方法等を考慮し、適宜決定することができる。 加熱温度は、好ましくは基剤として用いたポリマーのガラス転移温度力もガラス転移 温度より約 40°C高い温度以下の温度、好ましくはポリマーのガラス転移温度力 ガラ ス転移温度より約 35°C高い温度以下の温度、さらに好ましくはポリマーのガラス転移 温度力もガラス転移温度より約 25°C高い温度以下の温度、特に好ましくはポリマー のガラス転移温度力も約 20°C高い温度範囲の温度である。
[0046] 加熱時間は、加熱温度，処理するマイクロカプセル量などによって異なる力 一般 的にはマイクロカプセル自体の温度が所定の温度に達した後、約 6—約 120時間、さ らに好ましくは約 12—約 96時間である。また、加熱時間の上限は、残存有機溶媒、 水分が許容値以下になれば特に限定されないが、ガラス転移温度以上の条件下で はマイクロカプセルが軟化し、マイクロカプセル同志の物理的接触あるいはマイクロ力 プセル積層時の荷重により変形するので、有機溶媒、水分の残存が許容値以下にな つたら、速やかに加熱を終了することが好ましい。
加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセルが均一に加熱される方法であ ればいかなる方法を用いてもよい。該加熱方法の好ましい具体例として、例えば凍結 乾燥機、減圧恒温機等で減圧下に加熱乾燥する方法等が挙げられる。
マイクロカプセル (B)の粒子径は、その分散性、通針性を満足させる範囲であれば よぐ例えば平均径として約 0. 1—約 1000 μ m、好ましくは約 1一約 300 μ m、さら に好ましくは約 5—約 150 μ mである。
[0047] マイクロカプセルお)は、製造時の脱溶媒速度が速ぐ例えば、水中乾燥工程終了 後（例、 3時間後）の組成物中の残存塩化メチレン濃度は通常、約 2, OOOppm—約 2 0,OOOppmであるため、脱溶媒性に優れている。
さらに、マイクロカプセルお)は沈降速度が遅いという優れた性質を有している。沈 降速度は、例えば、マイクロカプセル (B)末 50mgをバイアル充填後、分散媒 5mlで 懸濁し、得られた懸濁液の約 40 1を分散媒 5mlに分散させ、濁度計にて NTUを測 定することにより求めることができる。マイクロカプセル ）は、懸濁直後の濁度を 100 %とした場合、濁度 50%になるまでの時間が遅 、と 、う性質を有して 、る。
[0048] マイクロカプセル（C)にお!/、て、乳酸 Zグリコール酸の組成比としては、好ましくは 9 0,10—100,0で、特に好まし <は 100ZOである。
コポリマーないしホモポリマーの重量平均分子量としては、好ましくは、乳酸 Ζグリコ ール酸の組成比力 S100Z0の場合は約 7, 000—約 25, 000、 90,10の場合は約 7 , 000—約 30, 000、 80Z20の場合は約 12, 000—約 30, 000である。
この場合の重量平均分子量は、例えば、上記の標準物質 A群を用いて測定するこ とがでさる。
内水相液における GnRHァゴ-ストまたはその塩の濃度としては、通常約 20— 70 % (w/w)、好ましくは約 25— 65% (w/w)、より好ましくは 35— 60% (wZw)であ る。
油相液におけるコポリマーないしホモポリマーの濃度は、通常約 0. 5-90% (w/ w)、好ましくは約 2— 60% (w/w)である。
GnRHァゴニストまたはその塩をゼロ次放出する期間としては、好ましくは 2力月以 上 4ヶ月以下、より好ましくは約 3ヶ月である。
[0049] 長期徐放マイクロカプセル (A)としては、具体的には、後述する参考例 2で製造さ れたマイクロカプセル（MC) # 2などが用いられる。
短期徐放マイクロカプセル (B)としては、具体的には、後述する参考例 1で製造さ れたマイクロカプセル（MC) # 1などが用いられる。
短期徐放マイクロカプセル (C)としては、具体的には、後述する参考例 3で製造さ れたマイクロカプセル（MC) # 3などが用いられる。
[0050] 該マイクロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤 (例、 Tween 80 、 HCO— 60、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤 (例、メ チルパラベン、プロピルパラベンなど)、等張化剤 (例、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、 ソルビトール、ブドウ糖など)などと共に水性懸濁剤とするかゴマ油、コーン油などの植 物油と共に分散して油性懸濁剤とし、実際に使用できる徐放性注射剤とする。
本発明の徐放性製剤は、長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロ カプセルを上記のように徐放性製剤化、特に徐放性注射剤として製剤化したものと、 短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルを上記のように徐 放性製剤化、特に徐放性注射剤として製剤化したものとを組み合わせたものを用い ることもでき、または長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセ ルと短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを混合した マイクロカプセルを上記のように徐放性製剤化、特に徐放性注射剤として製剤化した ちのを用いることちでさる。
上記の GnRHァゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは 酢酸リュープロレリン)を含有してなる剤 (好ましくは、リュープロレリンまたはその塩（ 好ましくは酢酸リュープロレリン)を含有してなる徐放型マイクロカプセルを含有してな る剤）は、そのまま皮下、筋肉内、血管など (好ましくは皮下及び筋肉内など）に容易 に注射剤などとして投与することができる。
本発明にかかる徐放性製剤も同様にして、そのまま皮下、筋肉内、血管など (好ま しくは皮下及び筋肉内など）に容易に注射剤などとして投与することができる。本発 明にお 、て、短期徐放マイクロカプセルと長期徐放マイクロカプセルの混合物力ゝら徐 放製剤化された製剤または、短期徐放製剤と長期徐放製剤とを混合して製剤化した 製剤を投与する場合は、そのまま皮下、筋肉内、血管など (好ましくは皮下及び筋肉 内など）に容易に注射剤などとして投与することができるが、短期徐放製剤と長期徐 放製剤とを別々に投与する場合、それぞれそのまま皮下、筋肉内、血管など (好まし くは皮下及び筋肉内など）に容易に注射剤などとして投与することができる。通常、同 一の投与経路が選択されるが、場合によっては短期徐放製剤と長期徐放製剤とを皮 下と筋肉内など別の経路で投与することも可能である。
また、上記製剤の投与量は、 GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュープロレリンまたは その塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）の含量、剤形、 GnRHァゴニスト（好まし くは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)の持続時間 、投与対象動物 [例、温血哺乳動物 (例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥ シ、ゥマなど)]により種々異なる力 該 GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュープロレリン またはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)の医薬としての有効量であればよ い。たとえば、上記温血哺乳動物に 1日あたり投与量として、約 O.Olmgないし 100 mgZkg体重、好ましくは約 0.02mgないし 50mgZkg体重、さらに好ましくは 0. 05mg ないし 20mgZkg体重の範囲力 適宜選ぶことができる。
また、上記製剤を注射剤として投与する場合、成人の前立腺癌の患者 (体重 60kg に対し）においては、 1日にっき GnRHァゴ-スト（好ましくは、リュープロレリンまたは その塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)を通常約 0.01から 50mg程度、好ましく は約 0.1から 20mg程度、より好ましくは約 0.1から 15mg程度を皮下あるいは筋肉内 に投与すればよい。また、上記の GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュープロレリンまた はその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる徐放型マイクロカプセ ルを含有する注射剤として投与する場合には、徐放型マイクロカプセルの薬物徐放 期間によって、投与量が異なり、例えば、約 1ヶ月に一回の投与を行う場合には、成 人の前立腺癌の患者 (体重 60kgに対し）において、一回につき GnRHァゴ-スト (好 ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン)を通常 約 0.01から 25mg程度、好ましくは約 0.1から 15mg程度、より好ましくは約 0.1から 1 Omg程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればよぐ例えば、約 3ヶ月に一回の投与 を行う場合には、成人の前立腺癌の患者 (体重 60kgに対し）において、一回につき GnRHァゴ-スト (好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ ープロレリン)を通常約 0.1から 75mg程度、好ましくは約 0.1から 45mg程度、より好 ましくは約 1から 30mg程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればよい。例えば、約 6ケ 月に一回の投与を行う場合には、成人の前立腺癌の患者 (体重 60kgに対し）におい て、一回につき GnRHァゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ま しくは酢酸リュープロレリン）を通常約 0. 2から 150mg程度、好ましくは約 0. 2力も 90 mg程度、より好ましくは約 2から 60mg程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればょ 、 [0052] 他の動物の場合も、体重 60kg当たりに換算した量を投与することができ、上記投 与量を徐放期間に応じて適宜増減し投与することができる。
本発明に力かる短期徐放マイクロカプセルと長期徐放マイクロカプセルを組み合わ せた製剤は、上記の GnRHァゴニスト投与量を長期徐放マイクロカプセルの徐放期 間から換算し、適宜短期徐放マイクロカプセルおよび長期徐放マイクロカプセルに分 配して投与することができる。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し 、略号で表示する場合、 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関 し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。
[0053] 略号の例を以下に示す。
Abu ：ァミノ酪酸
Aibu : 2—ァミノ酪酸
Ala ：ァラニン
Arg ：ァノレギニン
Gly ：グリシン
His ：ヒスチジン
He ：ィソロイシン
Leu ：ロイシン
Met ：メチォニン
Nle ：ノルロイシン
Nval ：ノルバリン
Phe ：フエ-ルァラニン
P g ：フエ-ルグリシン
Pro ：プロリン
(Pyr) Glu ：ピログルタミン酸
Ser ：セリン Thr ：スレ才ニン
Trp ：トリブトファン
Tyr ：チロシン
Val ：バリン
D2Nal ： D-3-(2-ナフチル）ァラニン残基
DSer(tBu) : 0- tert-ブチルー D—セリン
DHis(ImBzl) ： Nm -ベンジルー D ヒスチジン
PAM ：フエ二ルァセタミドメチル
Boc ： tーブチノレオキシカノレボニノレ
Fmoc ： 9ーフノレオレニルメチノレオキシカルボニル
C1-Z : 2—クロローペンジノレオキシカルボニル
Br— Z ： 2—ブロモーべンジルォキシカルボニル
Bzl ：ベンジル
CI -Bzl : 2,6—ジクロ口べンジル
2
Tos ： p—トノレエンスノレホニノレ
HONb ： N—ヒドロキシ— 5 ノルボルネンー 2, 3—ジカルボキシイミド
HOBt ： 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
HOOBt : 3—ヒドロキシー 3， 4ージヒドロー 4ーォキソー 1、 2、 3—べンゾトリアジン
MeBzl :4 メチルベンジル
Bom ：ベンジルォキシメチノレ
Bum ： tーブトキシメチル
Trt ：卜!;チノレ
DNP ：ジニトロフエ二ノレ
DCC ： N, N，一ジシクロへキシノレカノレボジイミド
実施例
[0054] 以下に実施例、試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
参者例 1 マイクロカプセル (B)の製诰
[0055] ナス型コルベンに 5- 0X0- Pro- His- Trp- Ser- Tyr- Dleu- Leu- Arg- Pro- NH-C H (以下 ,ペプチド Aと略記する）酢酸塩 119. lgを秤量し、注射用水 120gを加え、完全に溶解 させた。これに、ジクロロメタン 1600gに溶解した乳酸ーグリコール酸共重合体 (乳酸' グリコール酸組成比 = 75:25、 Mw=約 10,400、 Mn=約 4,100、 MwZMn=2.5 (参 考例 5の GPC法で測定した値 (標準物質 C群を用いて測定した値) ) ) 975gを添加し、 オートミニミキサーで約 5800rpm、 10分間の条件にて攪拌乳化し WZOエマルシヨン を得た。この WZOエマルシヨンを約 19°Cに冷却した後、予め約 19°Cに調節しておい た 0.1%(w/w)ポリビュルアルコール（EG-40、 日本合成化学製）水溶液 200L中に注入 し、 HOMOMIC LINE FLOW (特殊機化製）を用いて約 7000rpmで攪拌乳化し て WZOZWエマルシヨンとした。この WZOZWエマルシヨンを約 2500rpm、 3時間 の条件にて室温で攪拌してジクロロメタンを揮散な 、しは外水相中に拡散させ、油相 を固化させた。 75 mの目開きの篩いを用いて篩過した後、遠心機で約 2000rpmの 条件にて連続的にマイクロカプセルを沈降させ、これを捕集した。捕集したマイクロ力 プセルを少量の蒸留水に分散し、 90 mの目開きの篩いで篩過を施した後、マン- トール 174.5gをカ卩ぇ溶解させた。これを凍結乾燥することによりマイクロカプセル末（ 以下、 MC # 1)を得た。ペプチド A含量は 8.5%であった。
参者例 2 マイクロカプセル (A)の製诰
ナス型コルベンにペプチド A酢酸塩 123.3gを秤量し、 2wt%酢酸水溶液 129.4gをカロえ 、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン 1890gに溶解した DL-乳酸重合体（Mw =約 21,400、標準物質 B群を用いて測定した値） 1080gを添加し、約 2分間粗分散し た後にオートミニミキサーで約 5800rpm、 4分間の条件にて攪拌乳化し WZOェマル シヨンを得た。この WZOエマルシヨンを約 18°Cに冷却した後、予め約 18°Cに調節し てお!/、た lwt%マン-トール含有 0. lwt%ポリビュルアルコール（EG- 40、 日本合成化 学製）水溶液 200L中に注入し、 HOMOMIC LINE FLOW (特殊機化製）を用い て約 7000rpmで攪拌乳化して WZOZWエマルシヨンとした。この WZ〇ZWェマル シヨンを約 2500rpm、 3時間の条件にて室温で攪拌してジクロロメタンを揮散な 、しは 外水相中に拡散させ、油相を固化させた。 75 mの目開きの篩いを用いて篩過した 後、遠心機で約 2000rpmの条件にて連続的にマイクロカプセルを沈降させ、これを捕 集した。捕集したマイクロカプセルを少量の蒸留水に分散し、 90 mの目開きの篩い で篩過を施した後、マン-トール 169.7gを加え溶解させた。これを凍結乾燥すること によりマイクロカプセル末（以下、 MC # 2)を得た。ペプチド A含量は 7.5%であった。 参考例 3 マイクロカプセル (C)の製造
[0057] ナス型コルベンにペプチド A酢酸塩 86.7gを秤量し、注射用水 100gを加え、完全に溶 解させた。これに、ジクロロメタン 1280gに溶解した DL-乳酸重合体（Mw=約 14,200、 標準物質 A群を用いて測定した値） 765gを添カ卩し、オートミニミキサーで約 5800rpm、 13.5分間の条件にて攪拌乳化し WZOエマルシヨンを得た。この WZOエマルシヨン を約 15°Cに冷却した後、予め約 15°Cに調節してぉ 、た 0.1%(w/w)ポリビュルアルコー ル（EG-40、 日本合成化学製）水溶液 200L中に注入し、 HOMOMIC LINE FLO W (特殊機化製)を用いて約 7000rpmで攪拌乳化して WZOZWエマルシヨンとした。 この WZO/Wエマルシヨンを約 2500rpm、 3時間の条件にて室温で攪拌してジクロロ メタンを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化させた。 75 mの目開きの篩 いを用いて篩過した後、遠心機で約 2000rpmの条件にて連続的にマイクロカプセル を沈降させ、これを捕集した。捕集したマイクロカプセルを少量の蒸留水に分散し、 90 mの目開きの篩いで篩過を施した後、マン-トール 130gをカ卩ぇ溶解させた。これ を 50°C、 48時間の二次乾燥条件で凍結乾燥することによりマイクロカプセル末 (以 下、 MC # 3)を得た。ペプチド A含量は 7.8%であった。
参者例 4 マイクロカプセル (C)の製诰
[0058] ナス型コルベンにペプチド A酢酸塩 14.5gを秤量し、注射用水 15.9gをカ卩え、完全に 溶解させた。これに、ジクロロメタン 204gに溶解した DL-乳酸重合体（Mw=約 14,100 、標準物質 A群を用いて測定した値) 123gを添加し、 1分間粗乳化した後オートミニミ キサ一で約 10000rpm、 3分間の条件にて攪拌乳化し WZOエマルシヨンを得た。この WZOエマルシヨンを約 16°Cに冷却した後、予め約 16°Cに調節しておいた 0.1%(w/w) ポリビニルアルコール（EG-40、 日本合成化学製）水溶液 25L中に注入し、 HOMOM IC LINE FLOW (特殊機化製）を用いて約 7000rpmで攪拌乳化して WZOZWェ マルシヨンとした。この WZOZWエマルシヨンを約 2000rpm、 3時間の条件にて室温 で攪拌してジクロロメタンを揮散な 、しは外水相中に拡散させ、油相を固化させた。 75 mの目開きの篩いを用いて篩過した後、遠心機で約 2000rpmの条件にて連続的 にマイクロカプセルを沈降させ、これを捕集した。捕集したマイクロカプセルを少量の 蒸留水に分散し、 90 mの目開きの篩いで篩過を施した後、マン-トール 17.5gを加 え溶解させた。これを 50°Cの二次乾燥温度条件で、 0時間、 20時間、 22時間、 24時 間、 26時間及び 48時間の二次乾燥時間で凍結乾燥したものにつ 、てそれぞれのマ イク口カプセル末を分割回収した。
参考例 5 ポリマーの重量平均分子量 (Mw)の測定 (GPC法）
本品約 0. 05gを量り、テトラヒドロフラン (THF)をカ卩えて溶かし 5mLとし、試料溶液 とする。
別に、分子量既知のポリスチレン標準品（F— 10, F-2, A— 5000及び A— 1000) のそれぞれ約 0. lgを量り、 THFをカ卩えて溶かし 40mLとし、標準溶液 Aとする。また 、分子量既知のポリスチレン標準品（F— 4, F-l, A— 2500及び A— 500)のそれぞ れ約 0. lgを量り、 THFをカ卩えて溶かし 40mLとし、標準溶液 Bとする。
試料溶液並びに標準溶液 A及び B 100 Lにっき、次の条件でゲル浸透クロマト グラフ法により試験を行う。各ポリスチレン標準品の分子量とそれらの保持時間から、 分子量較正曲線を作成する。次に試料溶液から得た溶出成分のピーク高さ (Hi)を 測定し、それらの保持時間と分子量較正曲線から、それらの分子量 (Mi)を求める。 次の式により、本品の重量平均分子量 (Mw)を求める。
[計算式] Mw=∑ (Hi X Mi) /∑ Hi
[試験条件]
検出器:示差屈折計 (HLC-8120GPCシステムと同等の性能を有するもの） カラム： TSK guardcolumn H — L (40x6. Omm i. d. )
HR
TSKgel G4000H (300x7. 8mm i. d. )
HR
TSKgel G3000H (300x7. 8mm i. d. )
HR
TSKgel G2000H (300x7. 8mm i. d. )
HR
TSKgel G1000H (300x7. 8mm i. d. )
HR
を充てん剤の孔径が減少する順に直列に接続する（またはこれらと同等の性能を有 するもの)。
カラム温度： 50°C付近の一定温度 移動相: THF
流 量： 1. OmL/ min
[システム適合性]
(1)システムの性能：
標準溶液 A 100 Lにっき、上記の条件で操作するとき、 F-10のピークと F-2の ピークの分離度は 2. 0以上であり、両ピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれ ぞれ 8000段以上及び 1. 5以下である。
(2)試験の再現性：
標準溶液 A 100 Lにっき、上記の条件で試験を 2回繰り返すとき、各ピークの保 持時間の相対標準偏差は 3. 3%以下である。
作法]
標準溶液：調製後、室温 (約 25°C)で少なくとも 24時間まで安定である。
また、調製後冷凍庫 (約— 18°C)で少なくとも 7ヶ月間は安定である。
試料溶液：調製後、室温 (約 25°C)で少なくとも 24時間まで安定である。
面積測定範囲： 48分 (ただし、注入間隔は 50分とする）
分子量較正曲線：折れ線で作成する。
重量平均分子量 (Mw)のほか、数平均分子量 [Μη= Σ Ηί/ Σ (HiZMi) ]も測定 する。
[注入順序]
(1)標準溶液 Aにっき、試験を 2回繰り返し、 1回目がシステムの性能の規定に適合 することを確認する。各ピークの保持時間を求め、試験の再現性の規定 (各ピークの 保持時間の相対標準偏差は 3. 3%以下）に適合することを確認する。
(2)標準溶液 Bを注入し、各ピークの保持時間を求める。
(3)移動相を注入し、 (2)で注入した標準溶液 Bの全ピークのキャリーオーバーをチ エックし、ピーク面積値が規定（10%以下）に適合することを確認する。
(4)試料溶液の測定 (最大 12本）
(5)移動相を注入し、（4)で最後に注入した試料溶液のキャリーオーバーをチェック し、ピーク面積値が規定（10%以下）に適合することを確認する。 (6)標準溶液 A及び Bを注入し、各分子量の保持時間を求める。
(7) (1)で最後に注入した標準溶液 A、（2)で注入した標準溶液 B並びに (6)で注入 した標準溶液 A及び Bの保持時間カゝら分子量較正曲線を作成し、試料の重量平均 分子量 (Mw)を計算する。ただし、（1)で最後に注入した標準溶液 A及び (6)で注入 した標準溶液 Aの保持時間の相対偏差 [RD：平均値に対する、 Vヽずれかの保持時 間の平均値からの差 (絶対値)の0 /0]は 3. 3%以下であることを確認する。適合しな!ヽ 場合は、システムチェック間の全データを無効とし、（1)から繰り返し試験する（ただし 、システムの性能は調べなくて良い）。
[試薬.試液]
ポリスチレン標準品: TSK標準ポリスチレン Z東ソ一社製
ポリスチレン標準品の Mwは GPC法で評価した値を使用する。
タイプ Mw
F-10 98900
F-4 37200
F-2 17100
F-1 9490
A-5000 5870
A-2500 2500
A-1000 1051
A-500 495
テトラヒドロフラン:和光純薬、液体クロマトグラフ用
実施例 1
[0060] 参考例 1で製造した MC#1 (ペプチド A酢酸塩含量 8.5%) 0.141gに、参考例 2で製造 した MC#2 (ペプチド A酢酸塩含量 7.5%) 1.920gをカ卩えて混合し、 2種混合型マイクロ力 プセル末 (以下、コンボ A)を調製した。この時の組合せ比率は 1対 12 (ペプチド A酢 酸塩の重量比として）であった。
実施例 2
[0061] 参考例 3で製造した MC#3 (ペプチド A酢酸塩含量 7.8%) 0.184gに、参考例 2で製造 した MC#2 (ペプチド A酢酸塩含量 7.5%) 1.720gをカ卩えて混合し、 2種混合型マイクロ力 プセル末 (以下、コンボ B)を調製した。この時の組合せ比率は 1対 9 (ペプチド A酢酸 塩の重量比として）であった。
実施例 3
[0062] 参考例 3で製造した MC#3 (ペプチド A酢酸塩含量 7.8%) 0.154gに、参考例 2で製造 した MC#2 (ペプチド A酢酸塩含量 7.5%) 1.920gを加えて混合し、 2種混合型型マイク 口カプセル末 (以下、コンボ C)を調製した。この時の組合せ比率は 1対 12 (ペプチド A酢酸塩の重量比として）であった。
実施例 4
[0063] 参考例 1で製造した MC#1 (ペプチド A酢酸塩含量 8.5%) 0.141gに、参考例 2で製造 した MC#2 (ペプチド A酢酸塩含量 7.5%) 2.560gを加えて混合し、 2種混合型マイクロ力 プセル末（以下、コンボ D)を調製した。この時の組合せ比率は 1対 16 (ペプチドでの 重量比として）であった。
麵
[0064] 実施例 2で調製した 2種混合型マイクロカプセル末、コンボ Bの 120mg (ペプチド A酢 酸塩として 9mg)を分散媒約 0.3mLで懸濁しラットに皮下注射して、血清中のペプチド A濃度を測定した。 MC#2の 120mg (ペプチド A酢酸塩として 9mg)を分散媒約 0.3mL で懸濁しラットで同様の試験をし、 1種単独での血中濃度推移と比べた。投与後 5週 までの血中濃度推移を図 1に示す。投与後 1週以内の血中濃度を比較した場合、コ ンボ Bは MC#2より高値を推移し、両者の徐放速度は異なっており、 2種混合型マイク 口カプセルの放出性への効果が確認された。
¾議2
[0065] 実施例 1で調製した 2種混合型マイクロカプセル末、コンボ Aの 129mg (ペプチド A 酢酸塩として 9.75mg)を分散媒約 0.3mLで懸濁しラットに皮下注射して、血清中のぺ プチド A濃度を測定した。 MC#2の 120mg (ペプチド A酢酸塩として 9mg)を分散媒約 0.3mLで懸濁しラットで同様の試験をし、 1種単独での血中濃度推移と比べた。投与 後 6週までの血中濃度推移を図 2に示す。投与後 3週以内の血中濃度を比較した場 合、コンボ Aは MC#2より高値を推移し、両者の徐放速度は異なっており、 2種混合型 マイクロカプセルの放出性への効果が確認された。
¾議3
[0066] 実施例 4で調製した 2種混合型マイクロカプセル末、コンボ Dの 169mg (ペプチド A 酢酸塩として 12.75mg)を分散媒約 0.3mLで懸濁しラットに皮下注射して、血清中のぺ プチド A濃度を測定した。 MC#2の 120mg (ペプチド A酢酸塩として 9mg)を分散媒約 0.3mLで懸濁しラットで同様の試験をし、 1種単独での血中濃度推移と比べた。投与 後 6週までの血中濃度推移を図 3に示す。投与後 3週以内の血中濃度を比較した場 合、コンボ Dは MC#2より高値を推移し、両者の徐放速度は異なっており、 2種混合型 マイクロカプセルの放出性への効果が確認された。 産業上の利用可能性
[0067] 徐放期間の異なる GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルを組 み合わせることにより、投与初期の薬物の放出量を増大させ、かつ長期にわたって一 定の薬物量を放出する徐放性に優れた製剤を得ることができる。
図面の簡単な説明
[0068] [図 1]試験例 1の結果を示した図である。參はコンボ Bを投与したときのペプチド Aの血 中濃度を示し、〇は MC#2を投与したときのペプチド Aの血中濃度を示す。
[図 2]試験例 2の結果を示した図である。參はコンボ Aを投与したときのペプチド Aの 血中濃度を示し、〇は MC#2を投与したときのペプチド Aの血中濃度を示す。
[図 3]試験例 3の結果を示した図である。參はコンボ Dを投与したときのペプチド Aの 血中濃度を示し、〇は MC#2を投与したときのペプチド Aの血中濃度を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnRHァ ゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを組み合わせてなる徐放性製剤
[2] GnRHァゴニストまたはその塩が、式
5— OXO— Pro— his— Trp— ¾er— Tyr— Y— Leu— Arg— Pro— Z
〔式中、 Yは DLeu、 DAla、 DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis(ImBzl)から選ばれる 残基を、 Zは NH- C2H5または Gly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされるペプチドまたは その塩である請求項 1記載の製剤。
[3] GnRHァゴニストまたはその塩が、式
5— 0X0— Pro— his— Trp— ¾er— Tyr— DLeu— Leu— Arg— Pro— NH— C2H5
で表わされるペプチドの酢酸塩である請求項 1記載の製剤。
[4] 長期が 5ヶ月以上であり、短期が 5ヶ月未満である請求項 1記載の製剤。
[5] 長期が 5ヶ月以上 8ヶ月以下であり、短期が 1週間以上 5ヶ月未満である請求項 1記 載の製剤。
[6] マイクロカプセルが乳酸重合体または乳酸ーグリコール酸重合体を基剤とするマイク 口カプセルである請求項 1記載の製剤。
[7] 短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと長期に GnRHァ ゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとの組み合わせ比率力 各マイクロ カプセルに含まれる GnRHァゴ-ストまたはその塩の重量比として、 1：約 5—約 20で ある請求項 1記載の製剤。
[8] 長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 18, 000—約 30, 000の 乳酸重合体とを含有するマイクロカプセルで、
短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(1) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 8, 000—約 12, 000 の乳酸ーグリコール酸重合体（75Z25 (モル0 /0) )とを含有するマイクロカプセルまた は (2) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩と（ii)重量平均分子量約 13, 000—約 18, 00 0の乳酸重合体とを含有するマイクロカプセルである請求項 1記載の製剤。
[9] 長期に GnRHァゴ-ストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが、
(i) GnRHァゴニストまたはその塩と (ii)重量平均分子量 5000以下の重合体含有量 が約 5重量％以下である、重量平均分子量約 15000—約 50000の乳酸重合体とを 含有してなるマイクロカプセルで、
短期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルが
(1) (i) GnRHァゴ-ストまたはその塩および (ii)重量平均分子量（Mw)が約 8, 000 一約 11, 500で、重量平均分子量（Mw)と数平均分子量（Mn)の比が 1. 9よりも大 きぐ乳酸とグリコール酸の組成モル比が 99. 9/0. 1一 60Z40である乳酸ーグリコ ール酸重合体を含み、薬物保持物質を含まないマイクロカプセル、または
(2) GnRHァゴ-ストまたはその塩を約 20— 70重量％含有してなる内水相液と、乳 酸 Zグリコール酸の組成比が 80Z20— 100Z0で重量平均分子量が約 7, 000— 約 30, 000であるコポリマーな 、しホモポリマーを放出制御物質として含有してなる 油相液とから調製された WZOエマルシヨンをマイクロカプセルィ匕して調製される、 2 力月以上にわたって GnRHァゴ-ストまたはその塩をゼロ次放出するマイクロカプセ ルである請求項 1記載の製剤。
[10] 長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放する請求項 1一 9記載の徐放性製剤。
[11] 長期が 5ヶ月以上である請求項 10記載の徐放性製剤。
[12] 請求項 1記載の徐放性製剤を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、 子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防 ·治療剤ま たは避妊剤。
[13] 長期に GnRHァゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルと短期に GnRHァ ゴニストまたはその塩を徐放するマイクロカプセルとを混合することからなる請求項 1 記載の徐放性製剤の製造方法。
[14] 哺乳動物に対して請求項 1記載の徐放性製剤の有効量を投与することを特徴とする 前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、 月経困難症もしくは乳癌の予防 ·治療方法または避妊方法。 前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、 月経困難症もしくは乳癌の予防 '治療剤または避妊剤を製造するための請求項 1記 載の徐放性製剤の使用。
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