BRPI0519466B1 - dispersão sólida estável de um derivado de alcalóide de vinca e processo para a fabricação do mesmo - Google Patents

Abstract

DISPERSÃO SÓLIDA ESTÁVEL DE UM DERIVADO DE ALCALÓIDE DE VINCA E PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO MESMO. A presente invenção refere-se às dispersões sólidas e estáveis de um derivado hidrossolúvel de alcalóidels de vinca em pelo menos um polietileno glicol com uma massa molecular entre 800 e 30.000.

Description

[0001] A presente invenção refere-se às dispersões sólidas e estáveis de derivados hidrossolúveis de alcalóides de vinca e mais particularmente de derivados de vinorelbina, particularmente o ditartarato de vinorelbina em pelo menos um polietileno glicol, que são destinados a serem incorporados em composições farmacêuticas para administração oral de tal derivado de vinca.

[0002] A quimioterapia antineoplásica foi desenvolvida inicialmente usando métodos intravenosos. Os argumentos a favor desse método de administração são: - baixa toxicidade gastrointestinal, - total biodisponibilidade, e - variações de exposição potencialmente mais baixas inter e intrapacientes do que com um método oral.

[0003] Entretanto, o método intravenoso está associado com sérias desvantagens que limitam seu uso: a morbidez do acesso à veia, possíveis complicações de canais venosos centrais (infecção, trombose), risco de extravasamento.

[0004] Por diversos anos, as formas orais de quimioterapia antineoplásica foram cada vez mais desenvolvidas devido a um possível benefício real para o paciente. Além disso, as considerações fármaco-econômicas que estão se tornando cada vez mais importantes na escolha de estratégias terapêuticas, estão conduzindo também para o desenvolvimento de tratamentos orais.

[0005] Diversos trabalhos exploratórios foram realizados em relação ao uso possível das moléculas destinadas para o tratamento de câncer e administradas por via oral, para os princípios ativos anteriores (por exemplo, o etoposídio, a ciclofosfamida e a idarrubicina), para os novos derivados sintéticos das fluoropiridinas (por exemplo, a LIFT, a capecitabina, a S-1), os derivados da platina (por exemplo, JM-216) ou os alcalóides de vinca (por exemplo, a vinorelbina).

[0006] Desse modo, a presente invenção também refere-se com composições farmacêuticas estáveis para administração oral de alcalóides de vinca, e particularmente a vinorelbina na forma dispersa.

[0007] A vinorelbina ou a 3’,4’- didehidro - 4’- desóxi - 8’ - norvincaleucoblastina é um derivado de alcalóide de vinca que exerce um efeito citostático através da inibição da polimerização de tubulina.

[0008] A vinorelbina, e mais particularmente, um sal de vinorelbina, o ditartarato de vinorelbina, são também ativos no tratamento de câncer das células grandes do pulmão e de câncer de mama. Uma forma injetável foi comercializada pela primeira vez na França, em 1989. Atualmente, ela é comercializada em todo mundo na forma de uma solução a ser diluída para perfusão, a uma concentração de 10 mg/ml expressados em vinorelbina básica e distribuídos em frascos com volumes unitários de 1 ml e 5 ml.

[0009] Mais recentemente, uma formulação oral de vinorelbina em solução foi desenvolvida e colocada para comercialização sob o nome de NAVELBINE Oral® cápsulas macias. Tal formulação está na forma de uma cápsula de gelatina macia contendo o ditartarato de vinorelbina e uma mistura de excipientes que compreende o polietileno glicol, o glicerol, o etanol e a água. A massa molecular média do polietileno glicol está entre 200 e 600: esses são polietilenos glicóis líquidos tais como as doses unitárias de MACROGOL 400. As doses unitárias expressas como vinorelbina básica estão entre 5 mg e 100 mg, e mais vantajosamente são iguais a 20 mg, 30 mg, 40 mg e 80 mg.

[00010] Essas cápsulas macias foram descritas no pedido de patente para a R. P. Scherer Technologies, Inc., WO 03/101383.

[00011] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são destinadas à administração oral de derivados de alcalóide de vinca e particularmente, de vinorelbina, na forma dispersa. Esses derivados contêm o derivado hidrossolúvel de alcalóide de vinca, vantajosamente um sal de vinorelbina, e mais particularmente, o ditartarato, disperso em polietilenos glicóis semi-sólidos ou sólidos.

[00012] Mais precisamente, a dispersão sólida estável de acordo com a invenção está associada com um derivado hidrossolúvel de alcalóide de vinca, particularmente, em pelo menos um polietileno glicol com uma massa molecular entre 800 e 30.000, e mais particularmente, em um polietileno glicol com uma massa molecular de entre 1.000 e 6.000.

[00013] Os polietilenos glicóis escolhidos na invenção possuem uma massa molecular média maior do que aproximadamente 800. Quando a massa molecular está entre 800 e 2.000, eles estão na forma semi-sólida, e quando a massa molecular é mais elevada, estão na forma sólida. Eles são diferenciados uns dos outros por seus pontos de fusão, tal como indicado na tabela abaixo.

[00014] De acordo com uma modalidade vantajosa da presente invenção, a relação das massas do derivado hidrossolúvel de alcalóides de vinca e, mais particularmente, primeiramente de ditartarato de vinorelbina, e em segundo lugar o polietileno glicol, está entre 1,5:1 e 1:10 e, preferivelmente entre 1:3e, 1:6.

[00015] Essas dispersões do derivado de alcalóides de vinca ou de sal de vinorelbina nos polietilenos glicóis de acordo com a presente invenção formam uma dispersão sólida. Em geral, é conhecido o uso da tecnologia das dispersões sólidas no domínio das formulações farmacêuticas. A primeira razão para o desenvolvimento de dispersões sólidas está baseada na possibilidade de melhorar a dissolução, e desse modo, potencialmente a biodisponibilidade dos princípios ativos que não são muito solúveis em água e que são administrados por via oral.

[00016] O uso de polímeros hidrofílicos tais como derivados dos polietilenos glicóis, de polivinil pirrolidona ou da celulose tende para essa hidrossolubilização. Dentro do contexto da presente invenção, as dispersões sólidas não são utilizadas com a intenção de aumentar a taxa de dissolução de constituintes ativos. Os derivados hidrossolúveis de alcalóides de vinca e, particularmente, de sais de vinorelbina, e mais particularmente, de ditartarato, são muito solúveis em água e suas características de molhabilidade não causam nenhum problema.

[00017] Entretanto, inesperadamente, as formas galênicas de derivados hidrossolúveis de alcalóides de vinca e, particularmente, os sais de vinorelbina de acordo com a presente invenção são mais estáveis.

[00018] Assim, o ditartarato de vinorelbina deve ser mantido em uma temperatura abaixo de -15°C, independentemente de sua forma (amorfo ou cristalino) e do seu grau de divisão (não moído, moído ou micronizado).

[00019] Por outro lado, as soluções de ditartarato de vinorelbina podem ser mantidas em temperaturas entre +5°C e +3°C. Esse é o caso tanto para soluções injetáveis a base de água para preparações injetável, quanto para as cápsulas macias cheias de uma solução composta de polietileno glicol líquido, glicerol, etanol e água. Desse modo, pareceu que a operação de solubilização foi responsável por uma melhor estabilidade.

[00020] Surpreendentemente, nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, os derivados hidrossolúveis de alcalóides de vinca e particularmente o ditartarato de vinorelbina que está no estado de pó disperso, são pelo menos mais estáveis, ou mesmo mais estáveis, do que as cápsulas macias em que estão dissolvidos.

[00021] Uma preparação de dispersões de derivados hidrossolúveis de alcalóide de vinca, e particularmente, a vinorelbina, e mais particularmente, o ditartarato de vinorelbina, começam sempre com uma mistura desse princípio ativo com polietileno glicol no estado fundido. Para conseguir isso, o dito polietileno glicol será aquecido previamente a uma temperatura ligeiramente maior do que sua temperatura de fusão para levá-la ao estado líquido de modo que possa ser misturada com o derivado hidrossolúvel de alcalóide de vinca sob agitação. O processo termina com uma operação resfriamento da dita suspensão para levá-la ao estado sólido. Se for utilizado um polietileno glicol com elevada massa molar, ele será, preferivelmente, aquecido na presença de um plastificante, que irá levar o dito polietileno sólido ao estado líquido sem exceder uma temperatura da ordem de 80°C.

[00022] A primeira etapa na preparação da dispersão sólida pode vantajosamente ser executada como se segue: - descontínuo: fabricação em um tanque, antes da distribuição da mistura, por exemplo, em cápsulas duras de gelatina ou pelo uso das técnicas tais como a injeção em molde; - ou contínuo: usando técnicas de extrusão a quente. Essas técnicas possuem duas vantagens: a concentração do princípio ativo na mistura final pode ser tão elevada quanto 60%, o que, por exemplo, permite elevadas doses unitárias; o tempo de residência do princípio ativo na extrusora, para o qual a duração de sua exposição às altas temperaturas é bem curta, de modo que um sal de vinorelbina pode ser usado, mesmo que seja sensível ao calor, com polietilenos glicóis com uma massa molecular elevada.

[00023] As dispersões obtidas podem estar em formas divididas, por exemplo, na forma de peletes, ou na forma monolítica, por exemplo, no forma de comprimidos. De modo a proteger o pessoal da fabricação, ou os pacientes, dos riscos de exposição aos sais citotóxicos de vinorelbina, as formas farmacêuticas finais serão distribuídas em cápsulas de gelatina dura ou comprimidos revestidos.

[00024] Após a mistura e o resfriamento, o polietileno glicol e a vinorelbina produzem uma massa que pode ser tratada diferenciadamente em função de uma forma particularmente procurada. Ela pode ser colocada diretamente em cápsulas de gelatina dura para ser levada a uma forma monolítica depois que as ditas cápsulas de gelatina dura forem resfriadas.

[00025] Tradicionalmente, as cápsulas de gelatina dura são compostas de gelatina, de hidroxipropil metil celulose ou de polissacarídio bacteriano extracelular obtido usando Aureobasidium pullulans, conhecida pelo nome de pululano.

[00026] De acordo com uma variante do processo de acordo com a presente invenção, a dispersão sólida estável é extrudada para obter os péletes a serem utilizados para produzir cápsulas ou comprimidos duros de gelatina. Nesse último caso, o revestimento é feito durante a operação real de fabricação por exemplo, utilizando uma técnica de co-extrusão, a dispersão sendo eficazmente co-extrudada com um polímero formando um filme natural ou sintético para obter diretamente comprimidos revestidos por película.

[00027] Como uma variante, este tipo de operação de revestimento pode também ser feita durante uma etapa adicional posterior de fabricação, por exemplo, por técnicas de revestimento que necessitem de um leito fluidizado a ar ou de uma turbina.

[00028] Em ambas as variantes de revestimento, o revestimento pode, vantajosamente, ser obtido usando uma película formada por um polímero, com origem natural ou sintética, e particularmente, com derivados de celulose tais como hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose ou ester acrílico ou copolímeros modificados de éster metacrílico ou polietilenos glicóis com alto peso molecular.

[00029] Quando a dita dispersão sólida estável usa polietilenos glicóis com baixa massa molecular (de 800 a 2.000), os aditivos técnicos tais como os agentes de estruturação, e particularmente, a sílica, o óxido de polietileno, a celulose microcristalina, podem ser adicionados. As proporções na qual estes agentes adicionais de estruturação estarão presentes variam entre 0,05% e 10%, e preferivelmente, entre 0,5% e 5%.

[00030] Finalmente, deve ser notado que quando são usados os polietilenos glicóis com uma massa molecular elevada, pode ser vantajoso adicionar plastificantes para evitar um aumento excessivo na temperatura de fusão de modo que possam ser obtidos no estado líquido dentro do contexto da primeira operação de mistura com os derivados de vinca. Exemplos de plastificantes incluem os citratos de éster, a triacetina, etc..

[00031] Os seguintes exemplos descrevem algumas possíveis formulações e processos de preparação: Exemplo 1: o uso de um polietileno glicol semi-sólido envolve a incorporação de um agente de estruturação tal como a sílica, tal como descrito na seguinte composição: ditartarato de vinorelbina (na forma amorfa) 55,40 mg, isto é, vinorelbina 40,00 mg, sílica 3,00 mg, polietileno glicol 1000 qsp 330,00 mg.

[00032] A preparação é feita descontinuamente usando uma mistura quente preliminar em um tanque antes da distribuição em cápsulas de gelatina. Exemplo 2: o uso de um polietileno glicol sólido com um ponto de fusão elevado impõe o uso de um plastificante e o uso de um processo de fabricação por extrusão a quente.

[00033] A seguinte mistura quente foi preparada continuamente em uma co-extrusora com um parafuso duplo: ditartarato de vinorelbina (na forma amorfa) 55,40 mg, isto é vinorelbina 40,00 mg, citrato de trietila 6,00 mg, polietileno glicol 6000 qsp 150,00 mg.

[00034] O exemplo 3 abaixo dá uma ilustração completa da presente invenção e descreve um processo da produção. Ele refere-se a uma cápsula de gelatina que contem 40 mg de vinorelbina dispersos em polietileno glicol 1500. Exemplo 3: a composição exata dos componentes é: ditartarato de vinorelbina (na forma amorfa) 55,40 mg, isto é, vinorelbina 40,00 mg, polietileno glicol 1500 qsp 330,00 mg, cápsula de gelatina tamanho 2 1.

[00035] O processo de fabricação inclui as seguintes etapas: - polietileno glicol 1500 é aquecido a uma temperatura entre 55 °C e 60°C, - dispersão de ditartarato de vinorelbina é feita sob agitação mecânica, - enchimento das cápsulas de gelatina dura tamanho 2, com 330 mg da mistura por cápsula de gelatina dura, - resfriamento à temperatura ambiente.

[00036] O constituinte essencial da embalagem da cápsula de gelatina é um polímero hidrofílico que, como mencionado acima, pode ser gelatina ou hidroxipropil metil celulose (HPMC) ou pululano.

[00037] Não há nenhuma necessidade de selar as cápsulas de gelatina já que não ocorre nenhum vazamento durante o armazenamento. Entretanto, no que refere-se à citotoxicidade de vinorelbina, recomenda-se que deva ser selada por razões de segurança. Isto é feito ou por envelopamento por estiramento ou borrifando com um pulverizador de hidro-álcool hidratado.

[00038] Essa composição tem uma excelente estabilidade fisicoquímica: a degradação de vinorelbina dispersa formulada em cápsulas de gelatina dura após 6 meses de armazenamento a 25°C/60% de umidade relativa (condição severa de temperatura) é: - muito significativamente menor do que a degradação observada para o vinorelbina sozinha, - menor do que ou igual à degradação observada em cápsulas macias.

[00039] Os resultados são expressos abaixo:

Variação do conteúdo de impurezas (em% relativa) após 6 meses a 25°C/60% de umidade relativa comparado com o to.

[00040] Foram testados outros polímeros hidrofílicos tais como polietilenos glicóis. A estabilidade de vinorelbina na presença destes outros polímeros é significativamente mais baixa: após somente 1 mês a 25°C/60% de umidade relativa, a variação do conteúdo de impurezas comparado com o to foi de +7,63% e +29,08% para a polivinil pirrolidona e um éter celulósico respectivamente.

[00041] Além disso, e inesperadamente, a taxa de dissolução de ditartarato de vinorelbina contido na cápsula de gelatina dura no exemplo 3, acima, no estado disperso, é muito similar à dinâmica de dissolução de ditartarato de vinorelbina contido no estado dissolvido na cápsula macia. Os perfis de dissolução em 900 ml da água a 37°C, 50 rpm, para seis amostras de uma batelada de cada forma galênica, são dados nas figuras 1A e 1B, em anexo. O processo utilizado é o processo de placas giratórias fornecido pela Farmacopéia Européia 2.9.3. A dissolução de ditartarato de vinorelbina é 100% completa em menos de 30 minutos.

[00042] As doses unitárias das cápsulas de gelatina dura, expressas em vinorelbina básica, estão entre 5 mg e 100 mg e são vantajosamente iguais a 20 mg, 30 mg, 40 mg e 80 mg.

[00043] Entretanto, a presente invenção pode ser utilizada particularmente, para obter doses unitárias de mais do que 100 mg, e até 300 mg, por moldagem por injeção.

Claims (16)

1. Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de que é de um derivado solúvel em água de alcalóides de vinca em um polietileno glicol com uma massa molecular entre 1000 e 6000 Da, em que o derivado solúvel em água de alcaloides de vinca é um sal de vinorelbina.

2. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado solúvel em água de alcalóides de vinca é ditartarato de vinorelbina.

3. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita suspensão também contém um plastificante selecionado de citratos de ésteres e triacetina; ou um agente de estruturação selecionado de sílica, óxido de polietileno e celulose microcristalina.

4. Dispersão sólida de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que está na forma monolítica.

5. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dita dispersão sólida é distribuída em uma cápsula dura de gelatina.

6. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dita dispersão sólida, associada com os excipientes de compressão, está na forma de um comprimido.

7. Dispersão sólida de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que está na forma de péletes divididos.

8. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita dispersão sólida está na forma de péletes divididos administrados em uma cápsula de gelatina dura.

9. Dispersão sólida de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a relação das massas do derivado solúvel em água de alcalóides de vinca e, mais particularmente, primeiramente ditartarato de vinorelbina, e em segundo lugar o polietileno glicol, estão entre 1,5:1 e 1:10 e preferivelmente, entre 1:3 e 1:6.

10. Processo para a fabricação de uma composição farmacêutica para administração oral de derivados solúveis em água de alcalóides de vinca na forma de uma dispersão sólida, como definida em uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as seguintes operações são realizadas: - o polietileno glicol é aquecido a uma temperatura ligeiramente maior do que sua temperatura de fusão para levá-lo ao estado líquido, e - o derivado solúvel em água de alcalóide de vinca na forma do pó é misturado sob agitação com o polietileno glicol obtido na etapa anterior, para formar uma dispersão, e - a dita suspensão é resfriada para levá-la ao estado sólido.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o polietileno glicol é aquecido na presença de um plastificante, quando é usado um polietileno glicol sólido, até uma temperatura máxima de 80°C.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um agente de estruturação tal como a sílica, a celulose microcristalina ou o óxido de polietileno é adicionado à dispersão, quando é usado um polietileno glicol semi-sólido.

13. Processo de acordo com uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de que necessita da distribuição da dita suspensão em cápsulas de gelatina dura, particularmente, através de uma operação de derramamento.

14. Processo de acordo com uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a dispersão é extrudada para obter péletes para fazer comprimidos ou cápsulas duras de gelatina.

15. Processo de acordo com uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a dispersão é co-extrudada com um polímero formador de filme para obter comprimido revestidos com película.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os comprimidos são comprimidos revestidos com película preparados em um leito fluidizado a ar ou em uma turbina.