MX2007008059A - Dispersion solida estable de un derivado de alcaloide de pervinca y procedimiento para fabricarlo. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a dispersiones solidas y estables de un derivado hidrosoluble de alcaloides de pervinca en un polietilenglicol por lo menos con una masa molecular entre 800 y 30,000.

Description

DISPERSIÓN SOLIDA ESTABLE DE UN DERIVADO DE ALCALOIDE DE PERVINCA Y PROCEDIMIENTO PARA FABRICARLO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a dispersiones sólidas y estables de derivados hidrosolubles de alcaloides de pervinca y más particularmente a derivados de vinorelbina, particularmente dítartrato de vinorelbina en un polietílenglicol por lo menos, los cuales están destinados a ser incorporados a composiciones farmacéuticas para la administración oral de tal derivado de pervinca. Se desarrolló anteriormente la quimioterapia antineoplásica, usando métodos intravenosos. Los argumentos a favor, usando métodos intravenosos. Los argumentos a favor de este método de administración son: - menor toxicidad gastrointestinal, - biodisponibilidad total, y - variaciones potencialmente menores de exposición entre los pacientes y los pacientes que con un método oral. Sin embargo, el método intravenoso está asociado con desventajas serias que limitan su uso: la morbidez del acceso a las venas, las posibles complicaciones de los canales centrales de las venas (infección, trombosis), el riesgo de extravasación.

Durante varios años, las formas orales de quimioterapia antineoplásica se han desarrollado crecientemente, debido al beneficio real posible para el paciente. Además, consideraciones farmacoeconómicas que se están haciendo crecientemente importantes en la elección de las estrategias terapéuticas están dando lugar al desarrollo de tratamientos orales. Se han llevado a cabo mucho trabajo exploratorio sobre el posible uso de moléculas destinadas al tratamiento de cáncer y administradas por la boca, a principios activos previos (por ejemplo etopósido, ciclofosfamida e idarubicina), nuevos derivados sintéticos de fluoropiridinas (por ejemplo UFT, capecitabina, S-1 ), derivados de platino (por ejemplo JM-216) o alcaloides de pervinca (por ejemplo vinorelbina). Por lo tanto esta invención tiene que ver también con composiciones farmacéuticas estables para la administración oral de tales alcaloides de pervinca y particularmente vinorelbina en forma dispersa. Vinorelbina ó 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvíncaleucoblastina es un derivado de alcaloide de pervinca que ejerce un efecto citostático por la división de la polimerización de tubulina. Vinorelbina, y más particularmente una sal de vinorelbína, ditartrato de vinorelbina, es también un ingrediente activo en el tratamiento de cáncer de pulmón de células grandes y de cáncer de mama. Se comercializó una forma inyectable por primera vez en Francia en 1989. Se comercializa ahora a través de todo el mundo en forma de solución a diluir para perfusión, a una concentración de 10 mg/ml expresada a vinorelbina básica y distribuida en frascos con volúmenes unitarios de 1 y 5 ml. Más recientemente, se desarrollo una formulación oral de vinorelbina en solución y se puso en el mercado con el nombre de cápsulas blandas de NAVELBINA Oral®. Se encuentra en forma de cápsula blanda de gelatina que contiene ditartrato de vinorelbina y una mezcla de excipientes que comprende polietilenglicol, glicerol, etanol y agua. La masa molecular media del polietilenglicol está entre 200 y 600: esos son polietilenglicoles líquidos, tales como MACROGOL 400. Las dosis unitarias expresadas en vinorelbina básica están entre 5 mg y 100 mg y más ventajosamente son iguales a 20 mg, 30 mg, 40 mg y 80 mg. Se describieron estas cápsulas blandas en una solicitud de patente de R.P. Scherer Technologies, Inc. WO 03/101383. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención están destinadas a la administración oral de derivados de alcaloide de pervinca y particularmente vinorelbina, en forma dispersa. Contienen el derivado hidrosoluble del alcaloide de pervinca, ventajosamente una sal de vínorelbina, y más particularmente ditartrato disperso en polietilenglicoles semisólidos o sólidos. Más precisamente, la dispersión sólida estable de acuerdo con la invención está asociada con un derivado hidrosoluble de alcaloide de pervinca, particularmente en un polietilenglicol por lo menos con una masa molecular entre 800 y 30 000 y más particularmente un polietilenglicol con una masa molecular de entre 1 000 y 6 000. Los polietilenglicoles elegidos de la invención tiene una masa molecular media mayor a aproximadamente 800. Cuando la masa molecular está entre 800 y 2000, se encuentran en forma semisólida y, cuando la masa molecular es mayor, están en forma sólida. Se diferencian uno de otro por su punto de fusión, como se indica en el cuadro siguiente.

De acuerdo con una modalidad ventajosa de esta invención, la relación de las masas del derivado hidrosoluble de alcaloides de pervinca, y más particularmente en primer lugar ditartrato de vinorelbina y en segundo lugar polietilenglicol, está entre 1.5:1 y 1 :10 y preferiblemente entre 1 :3 y 1 :6. Esta dispersiones del derivado de alcaloides de pervinca o las al de vinorelbina en polietilenglicoles de acuerdo con esta invención forman una dispersión sólida. En general, se conocen el uso de la trilogía de dispersiones sólidas en el dominio de formulaciones farmacéuticas. La primera razón del desarrollo de dispersiones sólidas se basa en la posibilidad de mejorar la disolución y por lo tanto potencialmente la biodisponibilidad de principios activos que no son muy solubles en agua y se administran por la boca.

El uso de polímeros hidrófilos, tales como políetilenglicoles, polivinilpirrolidona y derivados de celulosa tiende a esta hidrosolubilización. Dentro del contexto de esta invención, no se usan las dispersiones sólidas con intención de aumentar la rapidez de disolución de los constituyentes activos. Los derivados hidrosolubles de alcaloides de pervinca, y particularmente las sales de vinorelbina y más particularmente ditartrato, son muy solubles en agua y sus características de humectabilidad no causan algún problema. Sin embargo, inesperadamente, las formas derivados hidrosolubles de alcaloides de pervinca, y particularmente las sales de vinorelbina de acuerdo con esta invención, son más estables. Así, se debe mantener el tartrato de vinorelbina a una temperatura inferior a -15°C, independientemente de su forma (amorfa o cristalina) y su grado de división (no molido, molido o micronizado). Por otra parte, se puede mantener las soluciones de ditartrato de vinorelbina a temperatura entre +5°C y ±3°C. Este es el caso tanto para la solución a base de agua inyectable para preparaciones inyectables y para la solución para el llenado de cápsulas blandas, compuesto de polietilenglicol líquido, glicerol, etanol y agua. Por lo tanto, parecía que la operación de solubilización es la responsable de mejor estabilidad. Sorprendentemente, en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención, los derivados hidrosolubles de alcaloides de pervinca, y particularmente ditartrato de vinorelbina que se encuentra en estado de polvo disperso, son por lo menos tan estables, o incluso más estables, que las cápsulas blandas en las cuales están disueltos. Una preparación de dispersiones de derivados hidrosolubles de alcaloide de pervinca, y particularmente vinorelbina y más particularmente ditartrato de vinorelbina, comienza siempre con una mezcla de ese principio activo con polietilenglicol en el estado fundido. Para lograr esto, se calentará previamente dicho polietilenglicol a una temperatura ligeramente mayor a su temperatura de fusión para ponerlo en estado líquido, de manera que se pueda mezclar con el derivado hidrosoluble de alcaloide de pervinca, mientras se agita. El procedimiento termina con una operación de enfriamiento de dicha dispersión para ponerla en estado sólido. Si se usa un polietilenglicol con alta masa molar, se calentará preferiblemente en presencia de un plastificador, el cual tendrá dicho políetileno sólido en estado líquido sin acceder a una temperatura del orden de 80°C. Se pude realizar ventajosamente el primer paso en la preparación de la dispersión sólida, como sigue: - ya sea descontinuamente: fabricar en un tanque, antes de la distribución de la mezcla por ejemplo en cápsulas de gelatina o mediante de técnicas como inyección, - o continuamente: usando técnicas de expresión en caliente.

Estas técnicas tienen dos ventajas. • La concentración del principio activo en la mezcla final puede ser tan alta como el 60%, lo cual permite por ejemplo grandes dosis unitarias, • El tiempo de permanencia del principio activo en el extrusor, para el cual la duración de su exposición a altas temperaturas es corta, de manera que se puede usar una sal de vínorelbina, aunque es sensible al calor con polietilenglicoles con alta masa molecular. Las dispersiones obtenidas pueden estar en forma dividida, por ejemplo en forma de pellas, o en forma monolítica, por ejemplo en forma de tabletas. A fin de proteger al personal fabricante o al paciente contra riesgos de exposición a sales citotóxicas de vinorelbína, se distribuirán las formas farmacéuticas finales en cápsulas finales en cápsulas duras de gelatina o serán tabletas revestidas. Después de mezclar y enfriar, el polietilenglicol y la vinorelbina dan una masa que puede tratarse diferentemente a la función de la forma particular que se busca. Se pude verter directamente a las cápsulas duras de gelatina para dar lugar a una forma monolítica, después de que se hayan enfriado dichas cápsulas duras de gelatina. Tradicionalmente, las cápsulas duras de gelatina están compuestas de gelatina, hidroxipropilmetílcelulosa o polisacárido bactérico extracelular que se obtiene usando Aurcobasidium pullulans, conocido con el nombre de pululan. De acuerdo con una variante del procedimiento de acuerdo con esta invención, se extruye la dispersión sólida estable para obtener pellas a usar para hacer cápsulas duras de gelatina o tabletas. En el último caso, se hace el revestimiento durante la operación real de fabricación, usando por ejemplo una técnica de coextrusión, coextruyendo efectivamente la dispersión con un polímero natural o sintético formador de película para obtener directamente tabletas revestidas de película. Como variante, se puede hacer también ese tipo de operación de revestimiento durante un paso adicional posterior de fabricación requiriendo por ejemplo técnicas de revestimiento de lecho de aire fluidificado o de turbina. En ambas variantes de revestimiento, se puede obtener ventajosamente el revestimiento usando un polímero formador de película, de origen natural o sintético, y particularmente derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o éster acrílico o copolímeros modificados de éster metacrílico o polietilenglicoles con alto peso molecular. Cuando dicha dispersión sólida estable usan polietilenglicoles con baja masa molecular (800-2000), se pueden añadir aditivos técnicos, tales como agentes estructuradores y particularmente sílice, óxido de polietileno, celulosa microcristalina. Las proporciones en las cuales estos agentes estructuradores adicionales estarán presentes variará entre 0.05% y 10%, y preferiblemente entre 0.5% y 5%. Finalmente, cabe mencionar que, cuando se usan polietilenglicoles con alta masa molecular, puede ser ventajoso añadir plastificantes para evitar un incremento excesivo de la temperatura de fusión, de manera que se pueden obtener en estado líquido en el contexto de la primera operación de mezclado con derivados de pervinca. Los ejemplos plastificadores incluyen citratos de éster, triacetina, etc. Los siguientes ejemplos describen algunas posibles formaciones y procedimientos de preparación: EJEMPLO 1 El uso de un polietilenglicol semisólido implica la incorporación de un agente estructurador, tal como sílice, como se describe en la siguiente composición: Ditartrato de vinorelbina (en forma amorfa) 55.40 mg Es decir vinorelbina 40.00 mg Sílice 3.00 mg Polietilenglicol 1000 cbp 330.00 mg Se hace la preparación discontinuamente, usando una mezcla caliente preliminar en un tanque, antes de la distribución en cápsulas de gelatina.

EJEMPLO 2 El uso de un polietilenglicol semisólido con alto punto de fusión impone el uso de un plastificador y el uso de un procedimiento de fabricación por extrusión en caliente.

Se preparó la siguiente mezcla caliente continuamente en un coextrusor de doble rosca helicoidal: Ditartrato de vinorelbina (en forma amorfa) 55.40 mg Es decir vínorelbina 40.00 mg Sílice 6.00 mg Polietilenglicol 6000 cbp 150.00 mg El ejemplo 3 siguiente da ilustración completa de esta invención y describe un procedimiento de producción. Se refiere a una cápsula de gelatina que contiene 40 mg de vinorelbina dispersa en polietilenglicol 1500.

EJEMPLO 3 La composición exacta del contenido es: Ditartrato de vinorelbina (en forma amorfa) 55.40 mg Es decir vinorelbina 40.00 mg Sílice 6.00 mg Polietilenglicol 6000 cbp 300.00 mg Cápsula de gelatina de tamaño 2 1 El procedimiento de fabricación incluye los siguientes pasos: - se calienta el polietílenglicol 1500 a una temperatura de entre 55°C y 60°C, - dispersión bajo agitación mecánica del ditartrato de vinorelbina, - verter en cápsulas duras de gelatina de tamaño 2, con 330 mg de mezcla por cápsula dura de gelatina, - enfriar a temperatura ambiente. El constituyente esencial de la envoltura de cápsula de gelatina es un polímero hidrófilo el cual, como se menciona anteriormente, puede ser gelatina o hidroxípropilmetilcelulosa (HPMC) o pululan. No hay necesidad de sellar las cápsulas de gelatina, ya que no ocurre algún escurrimiento durante el almacenamiento. Sin embargo, con respecto a la citotoxicidad de la vinorelbina, se recomienda que se selle por razones de seguridad. Se hace esto ya sea envolviendo por estiramiento o rociando con un rociador de hidroalcohol. Esta composición tiene una excelente estabilidad fisicoquímica: degradación de la vinorelbina dispersa formulada en cápsulas duras de gelatina después de 6 meses de almacenamiento a 25°C/60% de RH (condición severa de temperatura) es: - muy significantemente menor a la degradación observada para la vinorelbina sola, - menor o igual a la degradación observada en cápsulas blandas. Los resultados están expresados a continuación: Variación del contenido de impurezas (en por ciento relativo) después de 6 mese a 25°C/60% RH en comparación con tO Se sometieron a prueba otros polímeros hidrófilos, tales como polietilenglicoles. La estabilidad de la vinorelbina en presencia de estos otros polímeros es significantemente menor: después de solamente un mes a 25°C/60% RH, la variación del contenido de impurezas en comparación con tercero fue de + 7.63% y + 29.08% para la polivinilpírrolidona y un éter celulósico respectivamente. Además e inesperadamente, la rapidez de disolución del ditartrato de vinorelbina contenido en la cápsula dura de gelatina del ejemplo tres anterior, en el estado disperso es muy similar a la dinámica de disolución de ditartrato de vinorelbina contenido en el estado disuelto en la capsula blanda. Los perfiles de disolución en 900 ml de agua a 37°C, 50 rpm, para seis muestras de un lote de cada fórmula galénica, están dados en las figuras 1 A y 1 B anexadas. El procedimiento usado es el procedimiento de placa rotatoria, dado a la farmacopea Europea 2.9.3. La disolución de ditartrato de vinorelbina es 100% completa en menos de 30 minutos. Las dosis unitarias de cápsulas duras de gelatina, expresadas en vinorelbina básica, están entre 5 y 100 mg y son ventajosamente iguales a 20 mg, 30 mg, 40 mg y 80 m. Sin embargo, se puede usar esta invención particularmente para obtener dosis unitaria de más de 100 mg y hasta de 300 mg, moldeando por inyección.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una dispersión sólida y estable de un derivado hidrosoluble de alcaloides de pervinca en un polietilenglicol, caracterizada porque tiene por lo menos una masa molecular entre 800 y 30,000.

2.- La dispersión sólida y estable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el derivado hidrosoluble de alcaloides de pervinca es un derivado de vinorelbina, particularmente ditartrato de vinorelbina.

3.- La dispersión sólida y estable de conformidad con la reivindicación 1 y 2, caracterizada además porque el polietilenglícol tiene una masa molecular de entre 1000 y 6000.

4.- La dispersión sólida y estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque dicha dispersión contiene también un plastificador o un agente estructurador.

5.- La dispersión sólida y estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque está en forma monolítica.

6.- La dispersión sólida y estable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha dispersión sólida está distribuida en una cápsula dura de gelatina.

7 '.- La dispersión sólida y estable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha dispersión sólida, asociada con los excipientes de compresión, está en forma de tableta.

8.- La dispersión sólida y estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque está en forma de pellas divididas.

9.- La dispersión sólida y estable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha dispersión sólida está en forma de pellas divididas, distribuidas en una cápsula dura de gelatina.

10.- La dispersión sólida y estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la relación de las masas del derivado hidrosoluble de alcaloide de pervinca, y más particularmente en primer lugar ditartrato de vínorelbina y en segundo lugar polietilenglicol, está entre 1.5:1 y 1 :10 y probablemente entre 1 :3 y 1 :6.

11.- Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica estable para la administración oral de derivados hidrosolubles de alcaloides de pervinca en forma de dispersión sólida, como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se llevan a cabo las siguientes operaciones: se calienta el polietilenglicol a una temperatura ligeramente mayor a su temperatura de fusión para ponerlo en estado líquido, y se mezcla el derivado hidrosoluble de alcaloide de pervinca en forma de polvo, mientras se agita con el polietilenglicol obtenido en el paso previo para formar una dispersión, y se enfría dicha dispersión para ponerla en estado sólido.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se calienta el polietilenglicol en presencia de un plastificador, cuando se usa un polietilenglicol sólido hasta una temperatura máxima de 80°C.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se añade a la dispersión un agente estructurador tal como sílice, celulosa macrocristalina u óxido de polietileno, cuando se usa un polietilenglicol semisólido.

14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado además porque requiere la distribución de dicha dispersión en cápsulas duras de gelatina particularmente a través de una operación de vertimiento.

15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado además porque se extruye la dispersión para obtener pellas para hacer tabletas o cápsulas duras de gelatina.

16.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 13, caracterizado además porque se coextruye la dispersión con un polímero natural o sintético formador de película para obtener tabletas revestidas de película.

17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque se preparan tabletas revestidas de película en un lecho de aire fluidificado o una turbina.