KR20070094598A - 빈카 알카로이드 유도체의 안정한 고체분산체 및 제조방법 - Google Patents

빈카 알카로이드 유도체의 안정한 고체분산체 및 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 800 내지 30000 사이의 분자량을 가지는 최소한 하나의 폴리에틸렌글리콜에서의 빈카 알카로이드 수용성 유도체의 안정한 고체분산체에 관한 것이다.

Description

빈카 알카로이드 유도체의 안정한 고체분산체 및 제조방법{STABLE SOLID DISPERSION OF A DERIVATIVE OF VINCA ALKALOID AND PROCESS FOR MANUFACTURING IT}
본 발명은 빈카 유도체와 같은 경구 투여용 약학적 조성물로 결합되는 최소한 하나의 폴리에틸렌글리콜에서의 반카 알카로이드(vinca alkaloids) 수용성 유도체, 더욱 상세하게는 비노렐빈(vinorelbine) 유도체, 특히 비노렐빈 디타르트레이트의 고체 및 안정한 분산체에 관한 것이다.
항종양 화학요법은 초기에는 정맥 내 방법으로 개발되었다. 이러한 투여방식의 유리한 점은:
- 낮은 위장관 독성,
- 총 생체이용률, 및
- 경구방법보다 낮은 잠재적인 환자들 간 및 환자 내 노출 편차에 있다.
그러나, 정맥 내 방법은 사용에 제한을 가하는 심각한 단점과 연관되어 있다 : 정맥 억세스 이환 (morbidity), 중앙 정맥 채널에 있을 수 있는 합병증 (감염, 혈전증), 혈관 외 유출 위험.
여러 해 동안, 항종양 화학요법의 경구 형태 개발이 환자를 위한 가능한 실 질 이익으로 인하여 증가하고 있다. 더욱이, 치료 전략 선택에서 점차 중요하게 된 약제-경제적 고려는 경구 치료 개발에 더욱 치중하게 되었다.
선행 유효 성분들 (예를 들면, 에토포시드, 시클로포스파미드 및 이다루비신), 플루오로피리딘 신규 합성 유도체 (예를 들면 UFT, 카페시타빈, S-1), 플라티늄 유도체 (예를 들면 JM-216) 또는 빈카 알카로이드 (예를 들면 비노렐빈)를 위한 암 치료용 및 경구 투여 가능 분자들 적용에 대한 상당한 탐색 작업이 수행되었다.
따라서, 본 발명은 또한 분산 상태의 반카 알카로이드(vinca alkaloids), 및 특히 비노렐빈의 경구 투여용 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다.
비노렐빈 또는 3'4'-디디히드로-4'-데스옥시-8'노르빈칼루코블라스틴(3'4'-Didehydo-4'-desoxy-8'-norbincaleucoblastine)은 튜브린 중합 방지에 의한 세포활성 억제 효과를 보이는 빈카 알카로이드 유도체이다.
비노렐빈, 및 더욱 상세하게는 비노렐빈염, 비노렐빈 디타르트레이트는 또한 대세포 폐암 및 유방암에 효과적이다. 주사제 형태(injectable form)는 프랑스에서 1989년에 최초로 판매되었다. 현재는 베이직 비노렐빈 (basic vinorelbine)으로 표현될 때 10mg/ml 농도로 관주(perfusion) 희석되고 단위 부피 1 내지 5ml 플라스크에 분배될 수 있는 용액 형태로 전 세계에서 판매되고 있다.
최근에는, 비노렐빈 용액의 경구 제형이 개발되어 상표명 NAVELBINE Oral®의 연질 캡슐로 시판된다. 이것은 비노렐빈 디타르트레이트 및 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올 및 물로 이루어진 부형제 혼합물(mix)을 함유한 연질 젤라틴 캡슐 형태이다. 폴리에틸렌글리콜 평균 분자량은 200 내지 600 사이이며: 이들은 MACROGOL 400과 같은 액체 폴리에틸렌글리콜이다. 베이직 비노렐빈으로 표현되는 단위 투여량은 5mg 내지 100mg, 및 더욱 바람직하게는 20mg, 30mg, 40mg 및 80mg이다.
이들 연질 캡슐은 R.P. Scherer Technologies, Inc사 출원인 WO 03/101383에 기재되어 있다.
본 발명에 의한 약학적 조성물은 분산 형태의, 빈카 및 특히 비노렐빈 유도체의 경구 투여용이다. 이들은 반-고체 또는 고체 폴리에틸렌글리콜에 분산된 수용성 빈카 알카로이드 유도체, 유리하게는 비노렐빈염, 더욱 상세하게는 디타르트레이트를 함유한다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 의한 안정한 고체분산체는 특히 800 내지 30000 사이의 분자량을 가지는, 더욱 상세하게는 1000 내지 6000 사이의 분자량을 가지는 최소한 하나의 폴리에틸렌글리콜에서의 빈카 알카로이드 수용성 유도체에 관한 것이다.
본 발명에서 선택된 폴리에틸렌글리콜은 약 800 보다 큰 평균 분자량을 가진다. 분자량이 800 내지 2000 사이인 경우, 이들은 반-고체 형태이며, 분자량이 그 이상이면, 이들은 고체 형태이다. 이들은 하기 표에 표기된 이들의 용융점에 따라 차별된다.
폴리에틸렌글리콜 (평균분자량) 1000 1500 4000 6000 8000 20000 30000
용융점 37℃ 내지 40℃ 44℃ 내지 48℃ 50℃ 내지 58℃ 55℃ 내지 63℃ 60℃ 내지 63℃ 60℃ 내지 63℃ 65℃ 내지 70℃
본 발명의 하나의 유리한 실시예에 의하면, 빈카 알카로이드의 수용성 유도체 및 특히 제1의 비노렐빈 디타르트레이트, 및 제2의 폴리에틸렌글리콜의 중량비율은, 1.5:1 내지 1:10 사이이며, 바람직하게는 1:3 내지 1:6이다.
본 발명에 의한 이들 빈카 알카로이드 유도체 또는 비노렐빈염의 폴리에틸렌글리콜에서의 분산체는 고체분사체를 형성한다. 일반적으로, 약학적 제제 영역에서의 고체분산 기술의 적용은 공지되어 있다. 고체분산체 개발의 제1 이유는 물에 매우 용해되지 않으며 경구투여되는 유효성분들의 용해도 개선 이에 따른 잠재적 생체이용률 개선 가능성에 있다.
폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 친수성 고분자들을 적용하면 이러한 수용해화 (hydrosoulbilisation)에 기여한다. 본 발명에 있어서, 고체분산체는 유효성분의 용해 비율을 증가시키려는 의도로 적용되지 않는다. 빈카 알카로이드 수용성 유도체 및 특히 비노렐빈염, 및 더욱 상세하게는 디타르트레이트는 물에서 매우 잘 용해되며 이들의 습윤성 특성은 어떠한 문제를 일으키지 않는다.
그러나, 예상치 않게, 본 발명에 의한 빈카 알카로이드 수용성 유도체 및 특히 비노렐빈염의 갈레닉 형태 (galenic form)는 더욱 안정하다.
따라서, 형태와 무관하게 (비정질 또는 결정질) 그리고 분화도에 무관하게 (분쇄되지 않았거나, 분쇄되었거나 또는 미분화된) 비노렐빈 디타르트레이트는 -15℃ 이하의 온도에서 유지되어야 한다.
한편, 비노렐빈 디타르트레이트 용액은 +5℃ 내지 ±3℃ 사이의 온도에서 유지될 수 있다. 이것은 주사용 조제에서 주사가능한 물을 기초로 한 용액, 및 액체 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올 및 물로 이루어진 용액으로 채워진 연질 캡슐의 경우이다. 그러므로, 개선된 안정화를 위하여 용해화 조작 (operation)이 필요한 것으로 보였다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 약학적 조성물에서, 파우더 상태로 분산된 빈카 알카로이드의 수용성 유도체 및 특히 비노렐빈 디타르트레이트는 용해되어 있는 캡슐 만큼 최소한 안정하거나 또는 더욱 안정하다.
빈카 알카로이드 및 특히 비노렐빈 수용성 유도체, 및 더욱 상세하게는 비노렐빈 디타르트레이트의 분산체 제조는 언제나 이러한 유효성분 및 용융 상태의 폴리에틸렌글리콜과의 혼합으로 개시된다. 이를 달성하기 위하여, 상기 폴리에틸렌글리콜은 용융 온도보다 약간 높게 미리 가열되어 빈카 알카로이드 수용성 유도체와 교반되는 동안 혼합될 수 있도록 액체 상태가 될 것이다. 공정은 상기 분사체의 냉각 조작을 통하여 종료되어 고체 상태가 된다. 만일 높은 분자량을 가지는 폴리에틸렌글리콜이 사용되는 경우, 이것은 바람직하게는 가소제(plasifier) 존재에서 가열되어, 상기 고체 폴리에틸렌을 80℃ 정도의 온도를 초과하지 않고 액체 상태로 될 것이다.
고체 분산체 제조에 있어서 제1 단계는 유리하게는 다음과 같이 수행될 수 있다:
- 비연속적으로: 혼합물을 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 분배하기 전에 탱크에서 제조 또는 용융주입법과 같은 기술의 적용,
- 또는 연속적으로 핫압출기술 (hot extrusion techniques) 적용
이러한 기술들은 두 가지 장점들이 있다:
ㆍ 최종 혼합물에서 유효성분 농도는 60% 정도로 높을 수 있으며, 이것은 높은 단위 투여량을 가능하게 하고,
ㆍ압출기에서 유효성분 체류시간, 이 동안 고온에 노출되는 지속시간이 짧아져, 열에 민감한 비노렐빈염을 고분자량을 가진 폴리에틸렌글리콜과 함께 적용할 수 있다.
수득 분산체는 분화 형태 (divided form)이며, 예를 들면 펠렛 형태, 또는 모노리틱 형태 (monolithic form), 또는 정제 형태일 수 있다. 제조자 및 환자를 세포독성의 비노렐빈염 노출 위험에서 방지하기 위하여, 최종 약학적 형태는 경질 젤라틴 캡슐에 분배될 수 있거나 코팅된 정제일 수 있다.
혼합되고 냉각된 후, 폴리에틸렌글리콜 및 비노렐빈은 검색되는 특별한 형태 목적 (function)에 따라 달리 취급될 수 있는 중량을 준다. 이것은 직접 경질 젤라틴 캡슐에 투입되어 상기 젤라틴 캡슐이 냉각된 후 모노리틱 형태가 될 수 있다.
전통적으로는, 경질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 풀루란 (pullulan) 명으로 공지된 흑효모 (Aureobasidium pullulan)을 적용하여 수득된 세포외 세균성 다당류로 이루어진다.
따라서 본 발명에 의한 일 공정 양태에 따르면, 안정한 고체 분산체는 압출되고 펠렛이 수득되며, 이것은 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제 제조에 사용된다. 후자의 경우, 실제 제조 조작 동안 코팅이 수행되고, 예를 들면 공동 압출 기술 (co-extruded technique)를 사용하여, 분산체는 효과적으로 천연 또는 합성 필름-형성 고분자와 압출되어 필름-코팅된 정제가 직접 얻어진다.
변형 양태로서, 이러한 타입의 코팅 조작은 또한 예를 들면 유동 공기층 또는 터빈 코팅 기술이 요구되는 이후 추가적인 제조 단계 동안에 수행될 수 있다.
양 코팅 양태들에서, 코팅은 유리하게는 천연 또는 합성 유래의 필름 형성 고분자를 적용하여 얻어질 수 있으며, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 또는 아크릴릭 에스테르 또는 변형 메타아크릴릭 에스테르 공중합체 또는 고분자량을 가지는 폴리에틸렌글리콜을 적용하여 얻어질 수 있다.
상기 안정한 고체 분산체가 낮은 분자량 (800-2000)을 가지는 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 경우, 구조화제 (structuring agent)와 같은 기술적 첨가제, 특히 실리카, 폴리에틸렌 옥사이드, 미세결정질 셀룰로오스가 첨가될 수 있다. 이러한 추가적인 구조화제들이 존재하는 비율은 0.05% 내지 10% 사이, 특히 바람직하게는 0.5% 내지 5% 사이에서 변동될 수 있다.
마지막으로, 높은 분자량을 가지는 폴리에틸렌글리콜이 사용될 때, 가소제를 첨가하여 용융 온도의 과잉 상승을 방지하여 빈카 유도체와의 제1 혼합 조작에서 액상에서 이들을 수득하는 것이 바람직하다. 가소제의 예로는 에스테르 시트레이트, 트리아세틴 등을 포함한다.
하기 예들은 가능한 제제 및 제조 프로세스를 기술한다.
실시예 1:
반-고체 폴리에틸렌글리콜 적용은 하기 조성에 기재된 바와 같이 실리카와 같은 구조화제 결합을 포함한다.
비노렐빈 디타르트레이트 (비정질 형태) 55.40mg
즉, 비노렐빈 40.00mg
실리카 3.00mg
폴리에틸렌글리콜 1000 qsq 330.00mg
조제는 젤라틴 캡슐에 분배하기 전에 탱크에서 예비 핫 혼합물(mix)을 사용하여 비연속적으로 만들어진다.
실시예 2:
높은 용융점을 가지는 고체 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것은 가소제 사용 및 핫 압출 제조 공정 적용을 요구한다.
하기 핫 혼합물은 더블 스크류를 가지는 공동 압출기 (co-extruder)에서 연속적으로 제조되었다.
비노렐빈 디타르트레이트 (비정질 형태) 55.40mg
즉, 비노렐빈 40.00mg
트리에틸 시트레이트 6.00mg
폴리에틸렌글리콜 6000 qsq 150.00mg
하기 실시예 3은 본 발명의 완전한 예시이며 생산 공정을 기술한다. 이것은 폴리에틸렌글리콜 1500에 분산된 비노렐빈 40mg을 함유한 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.
실시예 3:
성분들의 정확한 조성:
비노렐빈 디타르트레이트 (비정질 형태) 55.40mg
즉, 비노렐빈 40.00mg
폴리에틸렌글리콜 1500 qsq 330.00mg
사이즈 2 젤라틴 캡슐 1
제조 공정은 다음과 같은 단계들을 포함한다:
- 폴리에틸렌글리콜 1500은 55℃ 내지 60℃ 사이의 온도로 가열,
- 비노렐빈 디타르트레이트를 기계적 교반하에서 분산,
- 경질 젤라틴 캡슐 당 혼합물 330mg을 사이즈 2 경질 젤라틴 캡슐에 충진,
- 실온으로 냉각.
젤라틴 캡슐 케이싱 필수 성분은 친수성 고분자이며, 상기 언급된 바와 같이, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 풀루란일 수 있다.
저장되는 동안 누출(leakage)이 생기지 않으므로 젤라틴 캡슐을 봉할 필요는 없다. 그러나, 비노렐빈 세포독성과 관련하여, 안전성을 이유로 봉인되는 것이 바람직하다. 이것은 스트레치 랩핑 (stretch wrapping) 또는 히드로-알콜 스프레이 분무에 의해 실현될 수 있다.
이러한 조성물은 뛰어난 물리화학적 안정성을 가진다: 25℃/60% RH (가혹 온도 조건)에서 6개월 후 경질 젤라틴 캡슐 내에서 제제된 분산 비노렐빈 분해는:
- 비노렐빈 단독에서 관찰되는 분해보다 매우 상당히 덜하고,
- 연질 캡슐에서 관찰되는 분해보다 덜 또는 동일하다.
결과는 다음과 같다:
비노렐빈 디타르트레이트 제제된 비노렐빈
경질 젤라틴 캡슐 HPMC 캡슐 연질 캡슐
비노렐빈 디타르트레이트 물리적 상태 파우더 분산된 파우더 분산된 파우더 용액
총 불순물 확인된 불순물: -S/D6 -6'-N-옥시비노렐빈 -6'-N-디메틸비노렐빈 -4-O-디아세틸비노렐빈 -23-O-디메틸비노렐빈 +1.87 +1.02 +0.37 +0.05 +0.05 - +0.70 - - +0.10 +0.04 +0.15 +0.62 - - +0.10 +0.08 +0.17 +0.76 - - +0.15 +0.37 +0.16
t0 과 비교하여 25℃/60% RH에서 6개월 후 불순물 함량의 변이 (상대 %).
기타 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 고분자가 시험되었다. 이러한 기타 고분자 존재에서 비노렐빈 안정성은 낮다: 25℃/60% RH에서 단지 1개월 후, t0과 비 교하여 불순물 함량의 변이는, 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로오스 에테르 각각에 대하여 +7.63% 및 +29.08%이었다.
또한, 예기치 못하게, 상기 실시예 3의 경질 젤라틴 캡슐에 함유된 비노렐빈 디타르트레이트 용해 속도는 연질 캡슐에서 용해된 상태로 함유된 비노렐빈 디타르트레이트의 용해 약동학과 매우 유사하다. 각각의 갈레닉 형태의 각 배치(batch)의 6개의 샘플에 대한 37℃, 50rpm, 900ml 물에서의 용해 프로파일은 도 1A 및 1B에 첨부된다. 적용된 프로세스는 유럽 약전 2.9.3.에 기재된 회전판 프로세스이다. 비노렐빈 디타르트레이트 용해는 30분 이내에 100% 완전하다.
경질 젤라틴 캡슐의 단위 투여량은 베이직 비노렐빈으로 표현될 때, 5 내지 100mg 이내이며 유리하게는 20mg, 30mg, 40mg 및 80mg이다.
그러나, 본 발명은 주입몰딩 (injection molding)에 따라 특히 100mg 이상, 및 300mg까지의 단위 투여량을 얻는데 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 800 내지 30000 사이의 분자량을 가지는 최소한 하나의 폴리에틸렌글리콜에서의 빈카 알카로이드 수용성 유도체의 안정한 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 빈카 알카로이드 수용성 유도체는 비노렐빈 유도체, 특히 비노렐빈 디타르트레이트인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜은 1000 내지 6000 사이의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분산체는 또한 가소제 또는 구조화제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 모노리틱 형태인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고체분산체는 경질 젤라틴 캡슐에 분배되어 있는 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  7. 제5항에 있어서, 상기 고체분산체는 압축 부형제 (compression excipient)와 결합된 정제 형태인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분화된 펠렛 형태인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고체분산체는 경질 젤라틴 캡슐에 분배된 분화된 펠렛 형태인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 빈카 알카로이드 수용성 유도체, 특히 제1의 비노렐빈 디타르트레이트, 및 제2의 폴리에틸렌글리콜의 중량비는 1.5:1 내지 1:10 사이 및 바람직하게는 1:3 내지 1:6 사이인 것을 특징으로 하는, 안정한 고체분산체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 고체분산체 형태의 빈카 알카로이드 수용성 유도체의 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정에 있어서,
    - 폴리에틸렌글리콜을 용융 온도보다 약간 높은 온도로 가열하여 액체 상태로 하는 단계,
    - 파우더 상태의 빈카 알카로이드 수용성 유도체를 상기 단계에서 수득된 폴리에틸렌글리콜과 교반하면서 혼합하여 분산체를 형성하는 단계, 및
    - 상기 분산체를 냉각하여 고체 상태로 하는 단계가 수행되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  12. 제11항에 있어서, 고체분산체가 사용되어 될 때 폴리에틸렌글리콜이 가소제 존재에서 최고 온도 80℃까지 가열되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  13. 제11항에 있어서, 반-고체 폴리에틸렌이 사용될 때, 실리카, 미세결정질 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 구조화제가 분산체에 첨가되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고체 분산체를 경질 젤라틴 캡슐, 특히 푸어링 조작 (pouring operation)에 의해 분배가 요구되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분산체는 압출되어 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐 생산을 위한 펠렛을 수득하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  16. 제11항 내지 제13항에 있어서, 분산체는 천연 또는 합성 필름-형성 고분자와 공동-압출되어 필름-코팅된 정제를 수득하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
  17. 제15항에 있어서, 필름-코팅된 정제는 유동 공기층 또는 터빈에서 제조되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 안정한 약학적 조성물 제조 공정.
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