NO339809B1 - Stabil fast dispersjon av et derivat av vinkaalkaloid og fremgangsmåte til dets fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår faste og stabile dispersjoner av hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider og mer spesielt derivater av vinorelbin, særlig vinorelbinditartrat i minst én polyetylenglykol, som er ment å inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger for oral administrering av et slikt vinkaderivat.

Antineoplastisk kjemoterapi bli initielt utviklet ved å bruke intravenøse metoder. Argumentene som støtter denne administreringsmetode er:

- mindre gastrointestinal toksisitet,

- total biotilgjengelighet, og

- potensielt lavere inter og intra pasienteksponeringsvariasjoner enn med en oral metode.

Den intravenøse metoden er imidlertid assosiert med alvorlige ulemper som begrenser dens anvendelse: morbiditeten til venetilgangen, mulige komplikasjoner av sentrale venekanaler (infeksjon, trombose), risikoen for ekstravasasjon.

I mange år har orale former av antineoplastisk kjemoterapi utviklet seg i økende grad på grunn av den virkelige fordelen som er mulig for pasienten. Videre fører farmakoøkonomiske vurderinger som er blitt i økende grad viktig ved valg av terapeutiske strategier, også mot utvikling av orale behandlinger.

Betydelig eksplorerende arbeid er blitt utført på den mulige anvendelse av molekyler ment for behandling av kreft og administrert gjennom munnen, for ytterligere aktive prinsipp (f.eks. etoposid, syklofosfamid og idarubicin), nye syntetiske derivater av fluorpyridiner (f.eks. UFT, kapecitabin, S-l), derivater av platina (f.eks. JM-216) eller vinkaalkaloider (f.eks. vinorelbin).

Derfor angår denne oppfinnelsen også stabile farmasøytiske sammensetninger for oral administrering av vinkaalkaloider, og spesielt vinorelbin i dispergert form.

Vinorelbin eller 3'4'-didehydro-4'-desoksy-8'-norvinkaleukoblastin er et alkaloidderivat av vinka som utviser en cytostatisk virkning ved inhibisjon av polymerisering av tubulin.

Vinorelbin, og mer spesielt et salt av vinorelbin, vinorelbinditartrat, er også aktiv ved behandling av storcelle lungekreft og brystkreft. En injiserbar form ble markedsført for første gang i Frankrike i 1989. Den er nå markedsført over hele verden i form av en oppløsning som skal fortynnes før perfusjon, til en konsentrasjon på 10 mg/ml uttrykt i basisk vinorelbin og fordelt i flasker med enhetsvolumer på 1 og 5 ml.

Mer nylig ble en oral formulering av vinorelbin i oppløsning utviklet og plassert på markedet under navnet NAVELBINE Oral<®>myke kapsler. Det er i form av en myk gelatinkapsel som inneholder vinorelbinditartrat og en eksipientblanding som omfatter polyetylenglykol, glyserol, etanol og vann. Den gjennomsnittelige molekylære masse til polyetylenglykol er mellom 200 og 600: disse er flytende polyetylenglykoler så som MACROGOL 400. Enhetsdoser uttrykt i basisk vinorelbin er mellom 5 mg og 100 mg, og mer fordelaktig lik 20 mg, 30 mg, 40 mg og 80 mg.

Disse myke kapsler ble beskrevet i en patentsøknad R.P. Scherer Technologies, Inc. WO 03/101383. WO 01/95939 A beskriver faste dispersjoner av et aktivt prinsipp med poloxamer og PEG.

Farmasøytiske sammensetninger i henhold til foreliggende oppfinnelse er ment for oral administrering av alkaloidderivater av vinka og særlig vinorelbin, i dispergert form. De inneholder det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloid, fordelaktig et salt av vinorelbin, og mer spesielt ditartrat dispergert i halvfaste eller faste polyetylenglykoler.

Mer presist er den stabile faste dispersjon i henhold til oppfinnelsen assosiert med et hydrooppløselig derivat av vinkaalkaloid, spesielt i minst én polyetylenglykol med en molekylær masse mellom 1000 og 6000, hvor forholdet mellom massene av det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloider og mer spesielt for det første vinorelbinditartrat, og for det andre polyetylenglykol, mellom 1,5:1 og 1:10, og fortrinnsvis mellom 1:3 og 1:6.

Polyetylenglykoler kan ha en gjennomsnittlig molekylær masse som er større enn ca. 800. Når den molekylære masse er mellom 800 og 2000, er de i halvfast form, og når den molekylære masse er høyere er de i fast form. De er differensiert fra hverandre ved smeltepunktet, som angitt i tabellen nedenfor.

Disse dispersjoner av derivatet av vinkaalkaloider eller salter av vinorelbin i polyetylenglykoler i henhold til foreliggende oppfinnelse danner en fast dispersjon. Generelt er anvendelse av teknologien til de faste dispersjoner i domenet for den farmasøytiske formuleringen kjent. Den første grunnen for utvikling av faste dispersjoner er basert på den muligheten av å forbedre oppløsningen og derfor potensielt biotilgjengeligheten til aktive prinsipp som ikke er meget oppløselige i vann og som blir administrert gjennom munnen.

Anvendelse av hydrofile polymerer så som polyetylenglykoler, polyvinylpyrrolidon eller cellulosederivater har en tendens mot denne hydrooppløseligheten. Innenfor sammenhengen av foreliggende oppfinnelse er faste dispersjoner ikke anvendt med den hensikt å øke oppløselighetsgraden til aktive bestanddeler. Hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider og spesielt vinorelbinsalter, og mer spesielt ditartrat, er meget oppløselige i vann og deres fuktbarhetsegenskaper forårsaker ikke noe problem.

Imidlertid er uventet galeniske former av hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider og særlig vinorelbinsalter i henhold til oppfinnelsen meget stabile.

Således må vinorelbinditartrat holdes på en temperatur under -15°C, uten hensyn til dens form (amorf eller krystallinsk) og dens grad av oppdeling (umalt, malt eller mikronisert).

På den annen side kan oppløsninger av vinorelbinditartrat bli holdt ved temperaturer mellom +5°C og +3°C. Dette er tilfelle både for den injiserbare vannbaserte oppløsning for injiserbare preparater, og fylloppløsning sammensatt av flytende polyetylenglykol, glyserol, etanol og vann i de myke kapsler. Derfor synes det som om solubiliseringsoperasjonen var ansvarlig for bedre stabilitet.

Overraskende er i de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider og særlig vinorelbinditartrat som er i den dispergerte pulvertilstand, minst så stabil eller til og med enda mer stabil enn de myke kapslene som de er oppløst i.

Fremstilling av dispersjoner av hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider og

særlig vinorelbin, og mer særlig vinorelbinditartrat, begynner alltid med en blanding av disse aktive prinsipper med polyetylenglykol i smeltet tilstand. For å oppnå dette vil nevnte polyetylenglykol først oppvarmes til en temperatur som er noe større enn dens smeltetemperatur for å bringe den inn i en flytende tilstand slik at det kan blandes med det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloider under omrøring. Prosessen avsluttes med en avkjølingsoperasjon av nevnte dispersjon for å bringe den inn i en fast tilstand. Hvis et polyetylenglykol med en høyere molar masse blir anvendt, vil det fortrinnsvis varmes opp i nærvær av et plastifiserende middel, som vil bringe nevnte faste polyetylen inn i flytende tilstand uten å overskride en temperatur i størrelsesorden på 80°C.

Det første trinn i fremstilling av den faste dispersjonen kan fordelaktig gjøres som følger: - enten diskontinuerlig: fremstilling i en tank før fordeling av blandingen f.eks. i harde gelatinkapsler eller ved anvendelse av teknikker så som støpeinjeksjon, - eller kontinuerlig ved å bruke varme ekstrusjonsteknikker. Disse teknikkene har to fordeler: • konsentrasjonen av det aktive prinsipp i den avsluttende blanding kan være så høy som 60 %, som f.eks. tillater store enhetsdoser, • lagringstiden til det aktive prinsipp i ekstruderen, for hvilke varigheten av dens eksponering til høye temperaturer er kort slik at et vinorelbinsalt kan brukes skjønt det er følsomt for varme med polyetylenglykoler med en høy molekylær masse.

Dispersjonene oppnådd kan være i en oppdelt form, f.eks. i form av pellets, eller i monolyttisk form, f.eks. i form av tabletter. For å beskytte fremstillingspersonell eller pasienten fra risiko for eksponering til cytotoksiske vinorelbinsalter vil de endelige farmasøytiske former fordeles i harde gelatinkapsler eller de vil utgjøres av belagte tabletter.

Etter blanding og avkjøling gir polyetylenglykol og vinorelbin en masse som kan behandles forskjellig som en funksjon av den spesielle form som skal bli resultatet. Den kan direkte helles i de harde gelatinkapsler for å fremstilles i en monolittisk form etter at de nevnte harde gelatinkapsler er blitt avkjølt. Tradisjonelt er de harde gelatinkapsler sammensatt av gelatin, hydroksypropylmetylcellulose eller ekstracellulær bakteriell polysakkarid oppnådd ved å bruke Aureobasidium pullulans, kjent under navnet pullulan.

I henhold til én variant av prosessen i henhold til foreliggende oppfinnelse, blir den stabile faste dispersjonen ekstrudert for å oppnå pellets som skal brukes til å fremstille harde gelatinkapsler eller tabletter. I det siste tilfellet blir belegging foretatt under den aktuelle fremstillingsoperasjonen, f.eks. ved å bruke en samekstruderteknikk, hvor dispersjonen blir effektivt sam ekstrudert med en naturlig eller syntetisk filmdannende polymer for å oppnå filmbelagte tabletter direkte.

Som en variant kan denne type beleggingsoperasjon også utføres under et senere ytterligere fremstillingstrinn, f.eks. som krever fluidisert luftsjikt eller turb i db el egging stekni kker.

I begge beleggingsvarianter kan belegging fordelaktig oppnås ved å bruke en filmdannende polymer, med naturlig eller syntetisk opprinnelse, og særlig cellulosederivater så som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller akrylester eller modifisert metakrylesterkopolymerer eller polyetylenglykoler med høy molekylvekt.

Når de nevnte stabile faste dispersjonene bruker polyetylenglykoler med lav molekylmasse (800-2000), kan tekniske tilsettinger så som strukturerende midler, og særlig silika, polyetylenoksid, mikrokrystallinsk cellulose, tilsettes. Proporsjonene hvori disse ytterligere strukturerende midler vil være tilstede varierer mellom 0,05 % og 10 %, og fortrinnsvis mellom 0,5 % og 5 %.

Avslutningsvis skal det bemerkes at når polyetylenglykoler med en høy molekylmasse blir brukt, kan det være fordelaktig å tilsette plastifiserende midler for å unngå en utstrakt økning i smeltetemperaturen slik at de kan oppnås i flytende tilstand i sammenheng med den første blandeoperasjonen med vinkaderivater. Eksempler på plastifiserende midler inkluderer estersitrater, triacetin, etc.

De følgende eksempler beskriver noen mulige formuleringer og fremstillingsprosesser:

Eksempel 1:

Anvendelse av en halvfast polyetylenglykol involverer inkorporering av et struktureringsmiddel så som silika, som beskrevet i følgende sammensetning:

Vinorelbinditartrat (i amorf form) 55,40 mg

i.e. vinorelbin 40,00 mg

Silika 3,00 mg

Polyetylenglykol 1000 qsq 330,00 mg

Fremstillingen ble gjort diskontinuerlig ved å bruke en preliminær varm blanding i en tank før fordeling i gelatinkapsler.

Eksempel 2:

Anvendelse av en fast polyetylenglykol med et høyt smeltepunkt nødvendiggjør anvendelse av et plastifiserende middel og anvendelse av en varm ekstrusjonsfremstillingsprosess.

Den følgende varme blanding ble fremstilt kontinuerlig i en samekstruder med en dobbel skrue:

Vinorelbinditartrat (i amorf form) 55,40 mg

i.e. vinorelbin 40,00 mg

Trietylsitrat 6,00 mg

Polyetylenglykol 6000 qsq 150,00 mg

Eksempel 3 nedenfor gir en fullstendig illustrering av denne oppfinnelsen og beskriver en produksjonsprosess. Den angår en gelatinkapsel som inneholder 40 mg vinorelbin dispergert i polyetylenglykol 1500.

Eksempel 3:

Den nøyaktige sammensetningen av innholdene er:

Vinorelbinditartrat (i amorf form) 55,40 mg

i.e. vinoerlbin 40,00 mg

Polyetylenglykol 1500 qsq 330,00 mg

Størrelse 2 gelatinkapsel 1

Fremstillingsprosessen inkluderer følgende trinn:

- polyetylenglykol 1500 blir oppvarmet til en temperatur på mellom 55°C og 60°C,

- dispersjon under mekanisk omrøring av vinorelbinditartrat,

- oppfylling i størrelse 2 harde gelatinkapsler, med 330 mg av blanding pr. hard gelatinkapsel,

-avkjøling til omgivelsestemperatur.

Den essensielle bestanddel av gelatinkapselboksen er en hydrofil polymer som, som nevnt ovenfor, kan være gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller pullulan.

Det er ikke nødvendig å forsegle gelatinkapslene siden ingen lekkasje skjer under lagring. Med hensyn på cytotoksisiteten av vinorelbin er det imidlertid anbefalt at den bør forsegles av sikkerhetsgrunner. Dette blir gjort enten ved strekkpakking, eller ved spraying med en hydroalkoholspray.

Denne sammensetningen har en utmerket fysikokjemisk stabilitet: degradering av den dispergerte vinorelbin formulert i harde gelatinkapsler etter 6 måneders lagring ved 25°C/60 % fuktighet (alvorlig temperaturbetingelse) er:

- meget signifikant mindre enn degradering observert for vinorelbin alene,

- mindre enn eller lik degradering observert i myke kapsler.

Resultatene er uttrykt nedenfor:

Variasjon av innholdet av urenheter ( i relative %) etter 6 måneder ved 25°C/ 60 % fuktighet sammenlignet med tO.

Andre hydrofile polymerer så som polyetylenglykoler ble testet. Stabiliteten til vinorelbin i nærvær av disse andre polymerer er signifikant lavere: etter bare én måned ved 25°C/60 % fuktighet, er variasjonen av innhold av urenheter sammenlignet med tO +7,63 % og +29,08 % for henholdsvis polyvinylpyrrolidon og en celluloseeter.

Videre og uventet er oppløsningshastigheten til vinorelbinditartrat inneholdt i den harde gelatinkapsel en i eksempel 3 ovenfor, i dispergert tilstand, meget lik den til oppløsningsdynamikken til vinorelbinditartrat inneholdt i oppløst tilstand i den myke kapselen. Oppløsningsprofilene i 900 ml vann ved 37°C, 50 rpm, for seks prøver av en porsjon av hver galeniske form er gitt i fig. IA og IB vedlagt. Prosessen brukt er en prosess med roterende plate gitt i den europeiske Pharmacopoeia 2.9.3. Oppløsning av vinorelbinditartrat er 100 % fullstendig på mindre enn 30 min.

Enhetsdoser av harde gelatinkapsler, uttrykt i basisk vinorelbin, er mellom 5 og 100 mg og er fordelaktig lik 20 mg, 30 mg, 40 mg og 80 mg.

Denne oppfinnelsen kan imidlertid anvendes spesielt til å oppnå enhetsdoser på mer enn 100 mg, og opp til 300 mg, ved injeksjonsstøping.

Claims (15)

1. Fast og stabil dispersjon av et hydrooppløselig derivat av vinkaalkaloider i minst én polyetylenglykol med en molekylmasse mellom 1000 og 6000, og hvor forholdet mellom massene av det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloider og mer spesielt for det første vinorelbinditartrat, og for det andre polyetylenglykol, er mellom 1,5:1 og 1:10 og fortrinnsvis mellom 1:3 og 1:6.

2. Fast og stabil dispersjon som angitt i krav 1, karakterisert vedat det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloider er et derivat av vinorelbin, særlig vinorelbinditartrat.

3. Fast og stabil dispersjon i henhold til et av kravene 1 og 2,karakterisert vedat nevnte dispersjon også inneholder et plastifiserende middel eller et struktureringsmiddel.

4. Fast og stabil dispersjon i henhold til et av kravene 1-3,karakterisert vedat det er i monolittisk form.

5. Fast og stabil dispersjon som angitt i krav 4, karakterisert vedat den nevnte faste dispersjon er fordelt i en hard gelatinkapsel.

6. Fast og stabil dispersjon som angitt i krav 5, karakterisert vedat nevnte faste dispersjon, assosiert med kompresjonseksipienter, er i form av en tablett.

7. Fast og stabil dispersjon som angitt i et av kravene 1-4,karakterisert vedat den er i form av oppdelte pellets.

8. Fast og stabil dispersjon som angitt i krav 7, karakterisert vedat nevnte faste dispersjon er i form av oppdelte pellets fordelt i en hard gelatinkapsel.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av en stabil farmasøytisk sammensetning for oral administrering av hydrooppløselige derivater av vinkaalkaloider i form av en fast dispersjon, i henhold til et av kravene 1-8, karakterisert vedat følgende operasjoner blir utført: - polyetylenglykol blir oppvarmet til en temperatur noe høyere enn dens smeltetemperatur for å bringe den i flytende tilstand, og - det hydrooppløselige derivatet av vinkaalkaloider i pulverform blir blandet under omrøring med polyetylenglykol oppnådd i det tidligere trinn, for å danne en dispersjon, og - nevnte dispersjon blir avkjølt for å bringe den i fast tilstand.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert vedat polyetylenglykolen blir oppvarmet i nærvær av et plastifiserende middel når et fast polyetylenglykol blir brukt opp til en maksimumstemperatur på 80°C.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert vedat et struktureringsmiddel så som silika, mikrokrystallinsk cellulose eller polyetylenoksid blir tilsatt dispersjonen, når en halvfast polyetylenglykol blir brukt.

12. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 9-11, karakterisert vedat den krever fordeling av nevnte dispersjon i harde gelatinkapsler, særlig gjennom en helleoperasjon.

13. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 9-11, karakterisert vedat dispersjonen blir ekstrudert for å oppnå pellets for å fremstille tabletter eller harde gelatinkapsler.

14. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 9-11, karakterisert vedat dispersjonen blir samekstrudert med en naturlig eller syntetisk filmdannende polymer for å oppnå filmbelagte tabletter.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert vedat filmbelagte tabletter blir fremstilt i et fluidisert luftsjikt eller en turbin.