KR19980036875A - 닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 닐바디핀 1중량부를 난용성 약물을 용해할 수 있는 적당량의 유기용매에 비점이하의 온도에서 용해시키고 1~10중량부의 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합기로 구성된 가용화 고분자에 분산시켜 고체분산체를 제조하고 이를 건조시킴을 특징으로 하는 닐바디핀 속효성 고형제제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법
본 발명은 물에 용해되지 않은 닐바디핀 속효성 고형제제를 위한 가용화제의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
닐바디핀은 경구로 투여시 물에 대한 낮은 용해도로 혈중이행률이 충분하지 못하며 따라서 생체이용율이 낮다. 따라서 닐바디핀의 가용화는 생체이용율의 향상 측면에서 필수적인 것으로 종래 많은 투여량의 약물에 대해 투여량을 감소시켜 동등한 효과를 가지면서도 약물로 인한 부작용을 줄이기 위한 목적으로서 또는 생체이용율이 낮은 약물에 대해 충분한 약효를 나타내는 제제의 설계를 위한 목적으로서 여러가지 제조방법 및 가용화제의 사용이 연구되었다.
난용성 약물의 용해도를 증가시키면서 과립제, 캅셀제 및 정제로의 제조를 위해 사용되는 가용화 방법으로 포접화합물, 계면활성제, 가용화 효과가 있는 고분자물질 등이 일반적으로 사용되고 있다. 이 중 포접화합물에 의한 포접물 형상과 계면활성제를 이용한 복합체 형성은 제조공정이 번거롭고, 제조방법에 따라 생성물의 용해도 차이가 커서 최적조건을 잡는데 어려움이 있다. 가용화 효과가 있는 고분자물질의 사용예는 고분자물질을 주약과 같이 적당한 유기용매에 녹여 코팅시켜 펠렛타입으로 제조하는 방법, 고분자 물질과 주약의 유기용매 용액을 감압건조하여 유기용매를 증발시켜 고체분산체로 제조하는 방법, 고분자물질과 주약을 녹는점이하의 온도에서 공융시킨 후 냉각하여 공용혼합물을 제조하는 방법등이 알려져 있다.
한국 특허공고 제91-3559호에는 HPMC를 닐바디핀과 같이 적당한 유기용매에 녹인후 감압 건조하여 유기용매를 제거하는 공정이 서술되어 있다. 그러나 이 공정은 별도의 감압 건조장치가 필요하며 유기용매가 과량 소모된다. 한국 특허공개 제93-16091호에는 수불용성인 약제와 수불용성인 중합체를 약제의 융점이하의 온도에서 혼합하여 고체분산액상으로 수득하는 공정이 서술되어 있다. 그러나 이러한 공정은 150℃ 이상에서 1시간 이상 가온반응이 필요하며 개선의 여지가 있다. 또한 펠렛타입으로 제조하는 방법은 핵에 코팅을 일정량 이상 입혀야 하므로 공정시간이 길어지는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 난용성 약물인 닐바디핀 1중량부를 용해할 수 있는 적당량의 유기용매에 비점이하의 온도에서 용해시키고 1~10중량부의 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물로 구성된 가용화 고분자에 분산시켜 고체분산체를 제조하고 이를 건조하여 제조된 닐바디핀의 속효성 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
더욱 상세히는, 본 발명은 수용액상에서 점도가 낮은 등급의 메틸 셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈을 단독 혹은 혼합 사용하므로써 난용성의 문제를 해결한 것으로, 고형 제제로 제조된 난용성 약물을 통상의 과립제조법에 따른 과립제 및 정제로 하여 속효성 고형제제로 제조할 수 있다. 또한 난용성 약물의 용해도를 높이기 위해 가용화효과가 있는 고분자물질을 사용하고 별도의 고체분산체의 제조공정과 설비없이 통상의 제조방법으로 과립을 제조하여 작업시간을 단축하는 작업성과 경제성이 높은 난용성 약물의 속효성 고형제제를 제조하는 것에 특징이 있는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 고형제제는 난용성 약물을 끓는점 이하의 적당한 온도로 가온한 유기용매로 용해하고 이 용액을 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 단독 혹은 혼합물을 포함한 가용화 고분자의 혼합물에 가하여 제조한다.
이때 사용하는 유기용매를 가온하므로써 상온에서 용해할 때보다 유기용매의 사용양을 크게 줄일 수 있다. 예를 들면 닐바디핀을 저당히 가온한 유기용매에 용해하고 얻어진 용액을 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 단독 혹은 혼합물등의 가용화 고분자와 기타 희석제의 균일한 분산물에 가한다. 통상의 습식과립법에 의해 과립을 제조하고 가온건조기에서 유기용매를 증발시켜 얻어진 과립을 스테아린산 마그네슘으로 활택하여 미세과립 또는 이를 충전한 캅셀제로 하거나 일정중량으로 타정한 정제로 한다.
전술한 용매의 적당한 예는 알코올류(예:메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 초산에칠 등을 포함한다. 본 공정에 사용되는 유기 용매에 어떠한 제한이 있는 것은 아니며 사용된 난용성 약물이 용해될 수 있는 건조기에서 휘발하는 어떠한 유기용매도 사용될 수 있다.
메틸셀룰로오스는 물에서 팽윤되었다가 서서히 분산되는 폴리머로서, 점도가 낮은 등급의 메틸셀룰로오스는 경구투여되는 액제의 유화제 혹은 증정제로 사용되어 왔으며, 점도가 높은 등급의 메틸셀룰로오스는 경피제인 크림 또는 겔제의 증점제로 사용되어 왔다. 메틸셀룰로오스는 더운물에는 거의 녹지 않으며 찬물에서는 팽윤되어 서서히 용해하여 투명한 점성의 용액을 형성하는 성질을 가져서 일반적으로 서방성제제의 기제로 사용되어져 왔으나, 본 발명에 사용된 점성이 낮은 등급의 메틸셀룰로오스는 37±0.5℃의 산성인 인공위액에서 신속히 팽윤되어 용해되며 또한 우수한 가용화 효과가 있음이 발견되어 본 발명을 완성할 수가 있었다.
폴리비닐피롤리돈은 고형제제의 처방에서 널리 사용되어온 고분자물질로서 습식과립법에서의 결합제나 필름코팅 기제로 사용되어져 왔다. 물과 알코올류 등에 매우 잘 용해하며 저분자의 점성이 낮은 등급의 폴리비닐피롤리돈은 난용성 약물에 대한 가용화 효과가 있음이 알려졌다.
사용되는 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 양에 제한은 없으나, 난용성 약물의 1-10배량을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 양이 난용성 약물의 1배(중량비) 이하일 경우에는 가용화 효과가 충분치 않을 수 있으며, 10배 이상일 경우에는 타정시 장해 및 용출속도 조절이 문제가 될 수 있다.
메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈을 단독 혹은 혼합사용시 메틸셀룰로오스의 비율이 높아질수록 붕해 및 초기용출율이 더욱 빨라지며 폴리비닐피롤리돈의 비율이 높아질수록 초기 용출율은 느려지는 양상을 보였다. 혼합물의 경우 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 비율이 1:1 내지 5:1의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 공정에 의해 제조되는 본 발명의 고형제제의 조성물에 필요하면 착색제, 희석제(예: 만니톨, 설탕, 유당, 전분, 미결정셀룰로오스, 저-치환 하이드록시프로필셀루로오스, 유화칼슘 등), 활택제(예:스테아린산 마그네슘, 실리콘디옥시드, 탈크 등)등을 사용할 수 있다. 또한 외관을 미려하게 하거나, 사용자의 선호도 및 안정성의 증가를 위해 상기에서 제조된 고형제제를 필름 코팅할 수도 있다.
이하, 본 발명의 속효성 고형제제로서 유효성을 보여주기 위해 실시예에 의거 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1] 정제의 제조
닐바디핀 8.0g을 60~70℃로 조절한 수욕상에서 무수에탄올 140ml에 용해시키고, 메틸셀룰로즈(Methocel A15LV) 24.0g, 유당 187.0g, 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈 120.0g을 섞은 혼합물이 들어있는 직립형과립제조기에 첨가하여 충분히 분산시키고, 40℃로 조절된 순환방식의 건조기에서 건조한다.
건조물을 통상의 방법으로 정립하고 스테아린산 마그네슘으로 활택한 미세과립을 170mg 단위로 타정하여 제제를 제조한다(수득율:95~98%).
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)24.0g (7.06%)
유당187.0g (55.0%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.30%)
340.0g (100.0%)
[실시예 2] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)72.0g (21.18%)
유당139.0g (40.88%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 3] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)24.0g (7.06%)
유당187.0g (55.0%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 4] 정제의 제조
닐바디핀 8.0g을 60~70℃로 조절한 수욕상에서 무수에탄올 140ml에 용해시키고, 메틸셀룰로즈 6.0g, 폴리비닐피롤리돈 18.0g, 유당 187.0g, 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈 120.0g을 섞은 혼합물이 들어있는 버티칼그래뉼레이터에 첨가하여 충분히 분산시키고, 40℃로 조절된 순환방식의 건조기에서 건조한다. 건조물을 통상의 방법으로 정립하고 스테아린산 마그네슘으로 활택한 미세과립을 170mg 단위로 타정하여 제제를 제조한다(수득율:95~98%)
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)6.0g (1.77%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)18.0g (5.29%)
유당187.0g (55.0%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 5] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 4와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)20.0g (5.88%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)4.0g (1.18%)
유당187.0g (55.0%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 6] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 4와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)32.0g (9.41%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)16.0g (4.71%)
유당163.0g (47.94%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 7] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 4와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)16.0g (4.71%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)32.0g (9.41%)
유당163.0g (47.94%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 8] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 4와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)12.0g (3.53%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)60.0g (17.65%)
유당139.0g (40.88%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 9] 정제의 제조
하기의 처방에 의하여 실시예 4와 동일한 방법으로 제제를 제조한다.
닐바디핀8.0g (2.35%)
메틸셀룰로즈(Method A15LV)56.0g (16.47%)
폴리비닐피롤리돈(Kollidon 25)16.0g (4.71%)
유당139.0g (40.88%)
저치환 하이드록시프로필셀룰로즈(LH-22)120.0g (35.29%)
스테아린산 마그네슘1.0g (0.3%)
340.0g (100.0%)
[실시예 10] 코팅정제의 제조
실시에 2, 7, 9에서 얻어진 각 정제에 대하여 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5.0mg, 산화티타늄 1.2mg, 폴리에틸렌글리콜 1.0mg, 탈크 0.8mg 및 황색 4호 색소 0.02mg이 되도록 통상의 필름코팅법으로 코팅하여 필름코팅정을 제조한다.
(실험예 1)
붕해도 실험
붕해도 실험의 시험액은 물을 사용하고 각 붕해시험 시작 15분후 붕해율을 측정하는 대한약전(제6개정판)의 붕해시험 제2법(패들방법)에 의하여 행한다.
(실험예 2) 용출실험
실시예 1~9에서 제시된 정제(정제당 닐바디핀 4.0mg 함유)를 닐바디핀 4.0mg, 유당 105.5mg, 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈 60.0mg, 스테아린산 마그네슘 0.5mg 함유하고, 메틸셀룰로즈와 폴리비닐피롤리돈을 제외하여 실시예 1과 같은 방법으로 제조된 정제를 대조정으로 하여 시험을 실시한다.
각각 6개의 정제의 대하여 1정당 시험액으로 제1액(인공위액, pH 1.2) 500ml를 사용하고 대한약전(6개정판) 용출시험법 제2법(패들방법, 100rpm)에 의해 시험을 실시하여 용출시작 30분후 시료를 채취하여 분석한다.
(실험예 3) 용출시험
실시예 10에서 제시된 필름코팅정제[실시예 10-1(실시예 2처방), 실시예 10-2(실시예 7처방), 실시예 10-3(실시예 9처방)]와 비교실험예 2에서 사용된 대조정제에 실시예 10과 동일한 코팅처방 및 코팅방법으로 필름코팅정제를 제조하여 대조정제로 사용하였다. 용출실험은 실험예 2와 동일한 방법으로 실시하였다.
(비교실험예 1) 용출시험
실시예 10-1, 실시예 10-2, 실시예 10-3과 대조군으로서 한국 특허공고 제91-3559호의 시판품을 이용하여 비교용출시험을 실시하였다. 시험방법 시료채취시간을 5분, 10분, 30분, 60분마다 실시한 것을 제외하고는 실험예 2에서와 같은 방법으로 한다.
본 발명의 고형제제 조성물 및 전술한 바와 같은 방법으로 제조한 고형제제는 난용성 약물 단독원료에 비해 현저히 개선된 용해도를 갖는다.

Claims (5)

  1. 닐바디핀 1중량부를 난용성 약물을 용해할 수 있는 적당량의 유기용매에 비점이하의 온도에서 용해시키고 1~10중량부의 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합기로 구성된 가용화 고분자에 분산시켜 고체분산체를 제조하고 이를 건조시킴을 특징으로 하는 닐바디핀 속효성 고형제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등에서 선택된 지급알코올, 아세톤, 크로로포름, 염화메틸렌, 초산에틸 중에서 선택된 적어도 1종 이상의 용매임을 특징으로 하는 닐바디핀 속효성 고형제제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 가용화 고분자인 메틸셀룰로오즈와 폴리비닐피롤리돈의 첨가비율이 1:1 내지 5:1임을 특징으로 하는 날바디핀 속효성 고형제제의 제조방법.
  4. 제1항의 방법에 의해 제조된 날바디핀 속효성 고형제제.
  5. 제4항의 고형제제에 표면을 필름 코팅하여 제조된 속효성 고형제제.
KR1019960055544A 1996-11-20 1996-11-20 닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법 KR100222306B1 (ko)

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