TW201922508A - 培美曲塞靜脈注射劑型 - Google Patents

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尼什特 巴特爾
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Abstract

本發明涉及一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml到20.0 mg/ml的一濃度存在於多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在容器的最外和最內層之間的去氧劑層，該容器不含聚醯胺，並且其中被培美曲塞的水溶液填充的多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的。

Description

培美曲塞靜脈注射劑型
本發明涉及培美曲塞的靜脈注射劑型及其製備方法。
培美曲塞被使用於惡性的胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌的治療。已知（參見Jansen PJ et al，Journal of Pharmaceutical Sciences，Volume 105，Issue 11，November 2016，Pages，3256-3268）培美曲塞經歷不同機制的降解，諸如氧化、水解、二聚合以及其他未知者和尚未闡明者。有鑑於不穩定性，第一個商業產品ALIMTA® 被供應作為用於靜脈注射的滅菌冷凍乾燥粉末，並以單劑量小瓶提供，並且由Eli Lilly在美國上市。ALIMTA® 需要在醫院環境中重建，因此不是備妥於注射的靜脈注射劑型。
讓渡予禮來公司（Eli Lilly）的US 6,686,365（’365專利）注意到避免冷凍乾燥技術的期許，並且揭露了包含培美曲塞的預濃縮物；至少一個選自由單硫甘油、L-半胱氨酸以及巰乙酸所組成的群組的抗氧化劑；以及藥學上可接受的賦形劑。預濃縮物需要在醫院環境中稀釋，因此不是大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型。
讓渡予邁蘭（Mylan）的WO2013/179,310（’310專利申請）描述了包含至少一個諸如環糊精衍生物的穩定性增強佐劑的培美曲塞二鈉的濃縮的水性非口服組合物。濃縮的水性非口服組合物在給藥前需要稀釋，且因此不是大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型。
讓渡予老鷹配藥（Eagle Pharmaceuticals）的US2013/0231,357（’357專利申請）揭露了在給藥前被稀釋的含培美曲塞的液體藥學組合物，該組合物包含選自硫辛酸，二氫硫辛酸、甲硫胺酸及其混合物的抗氧化劑；選自乳糖酸、檸檬酸鈉，三鹼或其混合物的螯合劑。然而，大體積的備妥於注射的溶液並未揭露。
讓渡予費森尤斯卡比股份有限公司（Fresenius Kabi Oncology Ltd.）的WO2013 / 179,248（’248專利申請）關於培美曲塞的藥學組合物，其為液體備妥於使用溶液配方或用於非口服給藥的冷凍乾燥藥學組合物，其包含作為穩定劑的藥學上可接受的有機胺、惰性氣體，並且可以具有抗氧化劑、螯合劑、氨基酸、防腐劑等。在’248申請中揭露的備妥於使用溶液配方的液體需要在給藥前稀釋，並且並未揭露大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型。
讓渡予海南天源康澤醫藥科技有限公司（Hainan Tianyuanangze Pharmaceutical Technology Co. Ltd.）的CN專利No. 101081301再次揭露了一種藉由使用諸如L-精胺酸，L-麩胱甘肽，L-甲硫胺酸和L-色胺酸的抗氧化劑所穩定的培美曲塞的備妥於稀釋配方。它不是大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型。
讓渡予費森尤斯卡比股份有限公司的WO2013/144,814（’814專利申請）描述了在施用前稀釋的培美曲塞的濃縮溶液，其避免賦形劑，例如抗氧化劑、螯合劑、例如環糊精的錯合劑以及氨基酸的使用。在其中揭露的濃縮培美曲塞溶液是以惰性氣體的使用藉由藥物溶液的氧含量以及小瓶頂部空間的嚴格控制來穩定。然而，並不是大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型被揭露。
讓渡予健一製藥（Kuhnil Pharm）的WO2012/121,523（’523申請）描述了一種製備用於注射的以不含抗氧化劑溶液的形式的藥學配方的方法，該方法包括：（a）藉由例如水載體或溶液的吹驅的各種脫氣方法來控制用於包括培美曲塞或其鹽的注射的溶液中的溶氧濃度，以及（b）在手套箱中將從步驟（a）獲得的溶液填充於用於注射的容器。’523申請討論了在填充操作期間以控制氧氣的例如手套袋的傳統的密閉系統。然而，在填充期間利用諸如球形盒的密閉系統的此種過程涉及手動處理操作，並且對於在藥學工廠中在GMP環境下非口服產品的大規模商業製造是不可行的。’523申請揭露了在小瓶中的培美曲塞的濃縮溶液在使用前被稀釋，且因此並不是大體積的備妥於注射的靜脈注射劑型。
具有對於大體積的、備妥於注射的培美曲塞的靜脈注射劑型的需要。特別地，具有對於也可高壓滅菌的備妥於注射的靜脈注射劑型的需要。申請人的自有公開專利WO2016/129000（此處以下稱為’9000申請）實際上是培美曲塞的備妥於注射的注射劑型的首次揭露。’9000申請揭露了一種用於製備靜脈注射劑型的方法，該方法包括以下步驟： a. 將培美曲塞或其藥學上可接受的鹽和滲透劑溶解於非口服水載體中， b. 將步驟（a）的溶液填充到可撓性注射容器中， c. 密封該已填充的可撓性注射容器， d. 藉由二次包裝/容器包圍該可撓性注射容器並密封該二次包裝/容器， e. 將步驟（d）的容器進行濕熱滅菌， 其中在上述每個步驟中，低氧條件被維持在溶液中及/或在可撓性注射容器的頂部空間中以及在可撓性初級的注射容器和二次包裝/容器之間的空間中。該公開揭露了具有從50 ml至1000 ml的大體積的培美曲塞的水溶液的一種備妥於注射的靜脈注射劑型，該方法的一個缺點是在步驟e之後在注射劑型的第一容器中的水溶液需要目測檢查。為了賦能第一容器的內容物的目視檢查，需要將第一容器從第二包裝/容器中移出。此外，在目視檢查之後，需要再次將第一容器放置在二次包裝/容器中以及在兩個容器之間的空間中恢復惰性氣氛。這些要求使得該過程變得繁複。仍有提供當儲存於室溫下時具有延長的穩定性以及可以被高壓滅菌的大體積、備妥於注射的培美曲塞靜脈注射劑型的需要。
本發明的一個目的為藉由簡單的過程來製備穩定的、可高壓滅菌的靜脈注射劑型。特別地，本發明的目的為避免與’9000申請的過程相關聯的缺點，亦即高壓滅菌第一容器而無以二次包裝包圍第一容器的需要並且在第一初級容器和二次包裝之間的空間中無放置去氧劑或填充惰性氣體的需要。
本發明的又一目的是製備培美曲塞的靜脈注射劑型，其可高壓滅菌的（亦即其可以承受高壓滅菌的嚴苛條件），並且在室溫下仍具有延長的穩定性，因為藉由高壓滅菌的最終滅菌提供了用於非口服劑型的滅菌的最高保證。
本發明的另一目的是提供一種靜脈注射劑型，其具有使用最小量賦形劑的大體積的培美曲塞的水溶液。本發明的一個目的是避免抗氧化劑、諸如環糊精的錯合劑、螯合劑和氨基酸在大體積的培美曲塞的水溶液中的使用。
在本發明之前，發明人已面臨的問題在於，當被利用用於培美曲塞的靜脈注射劑型時，不含聚醯胺的注射可撓性塑膠容器為了終端滅菌而進行高壓滅菌，未知性質的粒子發現被產生。這些粒子的化學性質藉由將在高壓滅菌期間所生粒子從水溶液分離來研究。被過濾的粒子進行例如拉曼光譜術和質譜儀（LC-MS/MS）的結構特性技術。發現這些粒子是聚醯胺-11環狀二聚物及/或聚醯胺-11環狀三聚物（此處以下稱為“聚醯胺粒子”）。相信這些粒子可能來源自於由聚醯胺製成的塑膠容器的層的其中一層。不希望被任何理論所束縛，發明人相信，在高壓滅菌時，聚醯胺-11環狀二聚物及/或聚醯胺-11環狀三聚物可能已從聚醯胺層遷移到培美曲塞的水溶液中。這種聚醯胺粒子可能具有毒理及/或調節的含義並且對健康有害。
本發明解決了此問題。本發明提供了在多層可撓性塑膠容器中的培美曲塞的靜脈注射劑型，其可以靜脈內直接給藥予患者，並且允許對第一容器進行高壓滅菌，而無將第一容器以二次包裝包圍的需要。當試圖達到在多層可撓性塑膠容器中的培美曲塞的此種靜脈注射劑型時，本發明人發現多層可撓性塑膠容器需要必須不含聚醯胺、並且多層注射容器需要具有夾在層之間的去氧劑層。然而，該去氧劑層不被置放於與培美曲塞的水溶液直接接觸。也就是說，去氧劑層總是被置放位於遠離最內層的中間層中。本發明人進一步發現，具有被夾在聚合物層之間的去氧劑層以及其中容器不含聚醯胺的多層可撓性塑膠注射容器，當以培美曲塞的水溶液填充時，可以承受高壓滅菌，而不會從121°C持續15分鐘的高壓滅菌而導致任何化學的或物理的不穩定性。存在相對少的培美曲塞的化學降解以及水解性質和氧化性質兩者的雜質被控制。進一步地，在高壓滅菌時沒有聚醯胺-11環狀二聚物及/或聚醯胺-11環狀三聚物的粒子被形成。其他粒子（如果有的話）在可接受的限度內，不僅就在高壓滅菌時，而且在長期儲存時也是。在高壓滅菌步驟之前不需要二次包裝，並且因此目視檢查可以在第一個容器上直接進行，以及然後被檢查的容器可以被包裝於二次包裝中。藉由該過程所製備的靜脈注射劑型是有利的，因為當進行儲存穩定性測試時，在長期儲存時總雜質不高於2.0％。
本發明提供一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml至20.0 mg/ml的濃度存在於多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞的水溶液或其藥學上可接受的鹽，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在該容器的最外和最內層之間的去氧劑層，該容器不含聚醯胺，並且其中以該培美曲塞的水溶液填充的該多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的。
本發明可摘要如下： i）一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml至20.0 mg/ml的濃度存在於多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在該容器的最外和最內層之間的去氧劑層，該容器不含聚醯胺，並且其中以該培美曲塞的水溶液填充的該多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的。 ⅱ）一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml至20.0 mg/ml的濃度存在於多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在該容器的最外和最內層之間的去氧劑層，該容器不含聚醯胺，並且其中以該培美曲塞的水溶液填充的該多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的，其中靜脈注射劑型的去氧劑層是選自由乙烯乙烯基醇共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的聚合物所製成。 iii）一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml至15.0 mg/ml的濃度存在於多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在該容器的最外和最內層之間的去氧劑層，該容器不含聚醯胺，其中去氧劑層是選自由乙烯乙烯基醇共聚物以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的聚合物所製成，以及其中靜脈注射劑型的最外層是由選自聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯或聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物所製成，及/或其中靜脈注射劑型的最內層與培美曲塞的水溶液直接接觸並且是由選自聚乙烯或環烴所組成群組的聚合物所製成，且其中以培美曲塞的水溶液填充的多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的。
此處所使用的術語“可高壓滅菌的”意思是根據本發明的多層可撓性塑膠注射容器可承受高壓滅菌而不影響培美曲塞的水溶液的化學的和物理的穩定性。藉由術語化學穩定性，其意思是當根據本發明的高壓滅菌的靜脈注射劑型在室溫下儲存持續至少一年時，雜質A、B和C的水準(level)以重量計分別不高於0.24％，以及總雜質的水準以重量計不高於培美曲塞的2.0％。藉由術語“物理穩定性”，其意思是根據本發明的在靜脈注射劑型中所包含的培美曲塞的水溶液當被高壓滅菌並且在室溫下儲存持續至少一年時，該水溶液被發現是不含有聚醯胺-11環狀單體及/或聚醯胺-11環狀二聚物及/或聚醯胺-11環狀三聚物的粒子。其他粒子（如果存在的話）被發現為在被主管機關對於非口服產品所規定的微粒物質計數的限度範圍內，例如美國藥典公約，2011年修訂公報。美國藥典公約規定了基於在容器中的製備的體積之微粒物質計數的限度。對於100 ml或更小的標稱體積的容器，在產品的儲存期限內，在每個容器中具有尺寸≥10µm的粒子的計數不應高於6000計數，並且在產品的儲存期限內，在每個容器具有尺寸≥25µm的粒子的計數不應高於600計數。而且，對於高於100 ml的標稱體積的容器，在產品的儲存期限內，在每毫升溶液具有尺寸≥10µm的粒子的計數不應高於25個粒子，並且在產品的儲存期限內，在每毫升溶器中具有尺寸≥25 µm的粒子的計數不應高於3個粒子。微粒物質的計數可以藉由本領域已知的技術來確定，例如顯微微粒計數或光遮斷微粒計數。
藉由如此處所使用的術語“不含聚醯胺”意思是容器在其任何層（通常也稱為尼龍）中不包含聚醯胺材料。
此處所使用的術語“去氧劑”意思是具有氧氣吸收或去氧性質的任何材料。
此處所使用的術語“大體積”意思是在容器中的水溶液的體積在50ml至1000ml的範圍內，諸如例如50、60、70、80、90、100、150、200，250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 ml。
術語“多層可撓性塑膠注射容器”意思是具有多層可撓性膜的容器，該可撓性膜藉由任何方式黏著、模製或一起密封，並且具有至少一個由塑膠或聚合材料製成的層。術語多層意思是三或更多層。術語“注射容器”意思是從其可以將大體積水溶液直接靜脈注射至患者而無進一步稀釋的容器。
術語“最內層”指的是與培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液直接接觸的多層可撓性塑膠注射容器的層。
如此處所使用的術語“備妥於注射”指的是靜脈注射劑型，其可以從注射容器直接靜脈給藥予患者，而不涉及在靜脈施用藥學溶液之前的操作、稀釋、重組、分配、滅菌、轉移、處理或調合的任何中間步驟。
在本發明的上下文中使用的術語“滅菌”意思是水溶液已經達到滅菌狀態，並且該溶液直至儲存期限符合諸如美國藥典（USP）的標準藥典滅菌要求。
如此處所使用的術語聚醯胺11聚合物指的是藉由11-胺基十一酸（具有11個碳原子的胺基酸）的聚合所形成的聚合物。
11-胺基十一酸和聚醯胺11聚合物分別由式I和II表示。 式I 式II
在本說明書中如此處所使用的聚醯胺11環狀二聚物和聚醯胺11環狀三聚物是分別由以下的式III和IV表示的11-胺基十一酸的環狀二聚物和環狀三聚物。聚醯胺11環狀二聚物和聚醯胺11環狀三聚物的進一步結構細節分別描述於期刊參考文獻（1）Biopolymers，2000年10月15日；54（5）：365-73以及（2）Macromolecules，2001年，34：837-843。式III式IV
如此處所使用的雜質A是培美曲塞的水解降解雜質，並且被化學命名為4-[2-（2-胺基-4,7-二氫-4-側氧-1H-吡咯並[2,3-D]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸。雜質A的化學結構如下：
如此處所使用的雜質B是培美曲塞的氧化雜質，並且被化學命名為（2S，2’S）-2，2’-[[（5R）-2，2’-二胺基-4，4’，6-三側氧-1，4，4’，6，7，7’-六氫-1’H，5H-5，6’-二吡啶并[2，3-d]嘧啶-5，5’-二基]雙（亞乙烯基苯-4，1-二基羰基亞胺基）]二戊二酸。雜質B的化學結構如下：
如此處所使用的雜質C是培美曲塞的氧化雜質，並且被化學命名為（2S，2’S）-2，2’-[[（5S）-2，2’-二胺基-4，4’，6-三側氧-1，4，4-’，6，7，7’六氫-1’H，5H-5，6’-二吡啶并[2，3-d]嘧啶-5，5’-二基]雙（亞乙烯基苯-4，1-二基羰基亞胺基）]二戊二酸。雜質C的化學結構如下：
如此處所使用的雜質F是培美曲塞的氧化雜質，並且被化學命名為4-{2-[（RS）-2-胺基-4，6-二側氧-4，5，6，7-四氫-3H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯基）-L-麩胺酸二鈉。它通常已知為酮-培美曲塞並且具有以下化學結構：
存在於水溶液中的培美曲塞的已知、未知和總雜質的水準可以藉由任何合適的手段分析。較佳地，其可以藉由高效液相層析法來分析。然而任何其他合適的層析技術可以被使用。
如此處被使用的術語“總雜質”指的是培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的所有已知和未知雜質的總和。總雜質被表示為以重量計的％，亦即本發明的靜脈注射劑型中存在的被標記的培美曲塞含量的％。
在特定的具體實施例中，本發明的靜脈注射劑型包括填充於具有多於兩層的多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該多於兩層為例如3、4、5、6、7，8、9、10、11、12、13、14或15層或更多層，其中至少一層去氧劑被夾在該等層之間。
在較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器由至少三層組成，該至少三層包括被夾在該多層可撓性塑膠容器的最外和最內層之間的去氧劑層，其中該容器不含聚醯胺並且其中以培美曲塞的水溶液填充的容器為可高壓滅菌的。在一些具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器可以具有存在於最外層和去氧劑層之間、以及於去氧劑層和最內層之間的其他中間層。在一些具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器具有連結層，其在兩側將具有去氧劑的層夾在中間並且協助去氧劑層在任何一側與其他聚合物層接合。
去氧劑層包括一或更多具有氧吸收或清除性質的去氧劑材料。在一或更多具體實施例中，去氧劑層由選自但不限於乙烯-乙烯基醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、茂金屬聚乙烯、聚甲基戊烯；乙烯/乙烯基芳烷基共聚物；非立體異構-1，2-聚丁二烯、聚辛烯合物（polyoctenamer）、1，4-聚丁二烯；乙烯/乙烯基環己烯共聚物；乙烯/丙烯酸甲酯/環己烯基丙烯酸甲酯三元共聚物；均聚物或環己烯基丙烯酸甲酯的共聚物；乙烯/丙烯酸甲酯/環己烯基丙烯酸甲酯三元共聚物、乙烯/乙烯基環己烯共聚物、乙烯/環己烯基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物的材料所製成。在一些具體實施例中，去氧劑層可以具有氧吸收劑或催化劑作為該層的一部分，例如鐵、鎳、銅、錳、鈷、銠、鈦、鉻、釩、釕的過渡金屬鹽，以及例如硬脂酸鈷、新癸酸鈷；沸石，二氧化矽基氧吸收劑、鐵基清除劑、木炭等之類似者。在較佳的具體實施例中，去氧劑層是由選自乙烯-乙烯基醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的聚合物所製成。在又一較佳的具體實施例中，去氧劑層由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成。在特定具體實施例中，去氧層具有的厚度為約1微米至約80微米之範圍、較佳地約5微米至20微米，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。在一個較佳的具體實施例中，去氧層具有10微米的厚度。
在一或更多具體實施例中，根據本發明的靜脈劑型的多層可撓性塑膠注射容器的最外層是由選自但不限於諸如聚對酞酸乙二酯（PET）、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯的聚對酞酸亞烷基酯；諸如聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丙二酯及其類似者的聚萘二甲酸亞烷基酯的均聚物或共聚物之聚合物所製成。最外層充當保護阻擋層。在一些具體實施例中，最外層可以由諸如聚乙烯基醇、聚丙烯腈、金屬箔、SiOx 化合物、聚苯乙烯基礎膜、聚二氯亞乙烯的材料所製成。在較佳的具體實施例中，可撓性塑膠注射容器的最外層是選自由聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物所製成。在一個較佳的具體實施例中，最外層是由聚對酞酸乙二酯（PET）所製成。最外層也不含聚醯胺。在較佳的具體實施例中，最外層具有範圍在約5微米至約50微米的厚度，較佳地5至20微米，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，15、16、17、18、19或20微米。在一個較佳的具體實施例中，最外層具有12微米的厚度。
在一或更多具體實施例中，與培美曲塞的水溶液直接接觸的多層可撓性塑膠注射容器的最內層是由選自但不限於諸如聚乙烯聚合物或共聚物的聚亞烷基聚合物或共聚物；諸如環烯烴聚合物的環烴均聚物或共聚物；乙烯丙烯嵌段共聚物、乙烯/α-烯烴共聚物；氧滲透聚烯烴及其類似者的聚合材料所製成。在另一個具體實施例中，最內層可以由聚丙烯聚合物或共聚物所製成。最內層不含聚醯胺。較佳地，最內層選自由聚乙烯層和環烯烴層組成的群組所製成。在一個較佳的具體實施例中，最內層可以由基於聚乙烯的聚合物所組成。較佳地被使用的聚乙烯聚合物的範例包含低密度聚乙烯聚合物、線性低密度聚乙烯聚合物、直鏈低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、高密度聚乙烯聚合物或其混合的組成物。在一個較佳的具體實施例中，內層是由線性或非線性的低密度聚乙烯聚合物組成。在另一個較佳的具體實施例中，內層是由高密度聚乙烯聚合物所組成。在一個具體實施例中，線性低密度聚乙烯和高密度聚乙烯的混合物被較佳地使用，因為該混合物具有補充彼此的性質。
在另一個具體實施例中，最內層是由環烯烴聚合物或共聚物所組成。環烯烴聚合物可以是環烯烴均聚物（COP）或環烯烴共聚物（COC）或其混合物。環烯烴均聚物（環烴聚合物或COP）是包括單一類型環烯烴單體的均聚物。環烯烴（環狀烯烴）是單或多不飽和的單環或多環狀的環系統，例如環烯（諸如環丙烯、環戊烯、環丁烯、環己烯）、雙環烯（諸如降莰烯、二環戊二烯）、三環烯、四環烯（四環十二烯）及其類似者。環系統可以是單取代的或多取代的。環烯烴共聚物（COC）包括環烯烴和共聚單體，其中環烯烴是與一或更多共聚單體所共聚合。合適的共聚單體是未取代的或取代的2至20個碳原子、較佳地2至6個碳原子的烯烴，例如乙烯、丁烯等。這些烯烴中的任一可以單獨使用、或者二或更多類型的烯烴可以組合使用。在較佳的具體實施例中，最內層是由選自超低密度聚乙烯、低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯或環烯烴聚合物的聚合物所製成，並且不含聚醯胺。在一個較佳的具體實施例中，與水溶液直接接觸的可撓性塑膠注射容器的最內層是選自由聚乙烯和環烯烴所組成群組的聚合物所製成。最內層具有範圍為約10微米至約220微米的厚度，較佳地10微米至約50微米，更佳地15至30微米，例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30微米。在一個特定的具體具體實施例中，最外層具有20微米的厚度。
在一或多個具體實施例中，根據本發明的多層可撓性塑膠注射容器具有範圍為50微米至500微米的總厚度；較佳地，在100微米至450微米的範圍內，更佳地在200至350微米的範圍內，諸如例如210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345或350微米。在一或更多具體實施例中，根據本發明的多層可撓性塑膠注射容器具有小於100cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率，較佳地小於50cc/（m2 ･日･atm），更佳地小於20cc/（m2 ･日･atm），更佳地小於10cc/（m2 ･日･atm），且最較佳地小於1cc/（m2 ･日･atm）。本領域可用的不具有任何去氧劑層的多層可撓性塑膠容器具有範圍從400至1500cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率。
在一個較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含選自聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯或聚萘二甲酸乙二酯的聚合物的最外層、包括去氧劑的中間層、以及選自聚乙烯層或環烯烴層的最內層。在又一較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器是由至少三層所製成，其包括選自由聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物的最外層、包含選自乙烯-乙烯基醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的去氧劑的中間去氧劑層、以及選自由聚乙烯和環烯烴所組成群組的聚合物的最內層。
在又一較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器是由至少十層所製成，其包含選自由聚對酞酸乙二酯，聚對酞酸丙二酯，聚對酞酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物的最外層、包含選自由乙烯-乙烯基醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的去氧劑的中間去氧劑層、以及選自由聚乙烯和環烴所組成群組的聚合物所製成的最內層，其中該多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且為可高壓滅菌的。
在又一更佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器是由十三層所製成，其包含聚對酞酸乙二酯的最外層、由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的去氧劑層、在去氧劑層任一側的黏結性連結層、由高密度聚乙烯聚合物所製成的最內層以及存在於最外層和去氧劑層之間和去氧劑和最內層之間的其它內層。這些內層是由線性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、環烯烴和黏結性聚合物所製成。多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺。
在另一個具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含由聚對酞酸乙二酯所製成的最外層，由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的中間層以及由聚乙烯聚合物所製成的最內層，其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺，且可高壓滅菌。
在進一步較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器由十三層組成，其包含由聚對酞酸乙二酯所製成的最外層、由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的中間層以及由聚乙烯聚合物所製成的最內層，其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且為可高壓滅菌的。
在進一步較佳的具體實施例中，多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含由聚對酞酸乙二酯所製成的最外層、由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的中間層以及由環烯烴聚合物所製成的最內層，其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且為可高壓滅菌的。
在一或更多具體實施例中，根據本發明的多層可撓性塑膠注射容器可以進一步包括存在於最外層和中間去氧劑層之間及/或中間去氧劑層和最內層之間的額外的層。可能存在的一或更多層包含由選自如上所述的聚乙烯聚合物和環烯烴聚合物所組成群組的材料所製成的層，其材料為諸如例如高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、環烯烴聚合物以及環烯烴共聚物。
在一或更多具體實施例中，根據本發明的多層可撓性塑膠注射容器可以進一步包括黏合劑層，也被稱為層壓層或連結層。這些黏合劑層可以存在以影響外、中間和內層彼此的適當結合。在一個具體實施例中，最外層是藉由乾式層壓結合至包括去氧劑的內/中層。在另一個具體實施例中，最外層藉由黏合劑樹脂層與包括去氧劑的內/中層黏合。在一個較佳的具體實施例中，連結層存在於去氧劑層的兩側、或者於最外層和中間層及/或中間層和最內層之間。黏合劑層可以由選自乙烯（甲基）丙烯酸酯或共聚物、改質的EVA、環氧樹脂組合物、基於聚乙烯的樹脂黏合劑之黏合劑材料所製成，該黏合劑選自但不限於線性低密度聚乙烯黏合劑樹脂、高密度聚乙烯黏合劑樹脂、直鏈低密度聚乙烯黏合劑樹脂。在另一個具體實施例中，黏合劑層包括α-烯烴和不飽和羧酸的單體或不飽和二羧酸的酸酐的共聚物。在一個具體實施例中，黏合劑層具有防濕性質。在另一個具體實施例中，黏合劑層較佳含有具有黏合劑質的熱塑性樹脂。在一個具體具體實施例中，連結層夾著包括去氧劑的層。連結層可以由與未改質的聚烯烴或其他合適的聚合物混合的改質的聚烯烴所製成。改質的聚烯烴典型是聚乙烯聚合物或聚乙烯共聚物。改質的聚乙烯可以是超低密度聚乙烯（ULDPE）、低密度聚乙烯（LDPE）、線性低密度聚乙烯（LLDPE）、中密度聚乙烯（MDPE）以及高密度聚乙烯（HDPE）。
在一個較佳的具體實施例中，本發明提供靜脈注射劑型，其包含培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其濃度範圍為0.1 mg/ml至20.0 mg/ml，較佳2.0至15.0 mg/ml，填充於一種多層可撓性塑膠注射容器，其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的，其中多層可撓性塑膠注射容器具有夾在多層之間的去氧劑層，並且其中多層可撓性塑膠的最外層注射容器由選自聚對酞酸亞烷基二醇酯和聚亞烷基萘二甲酸酯的均聚物或共聚物所組成群組的聚合物製成，如聚對酞酸乙二酯，聚對酞酸丙二酯，聚對酞酸丁二酯，聚萘二甲酸乙二酯或聚萘二甲酸乙二酯，且最內層由選擇的聚合物製成，其選自由聚乙烯和環烯烴聚合物組成的群組。
在另一個具體實施例中，本發明提供一種靜脈注射劑型，其包括培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其濃度範圍從1.0 mg/ml至20.0 mg/ml、較佳地2.0至15.0mg/ml的濃度，其被填充於多層可撓性塑膠注射容器中，其中多層可撓性塑膠注射容器具有夾在多層之間的去氧劑層，以及其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的，其中多層可撓性塑膠注射容器的多層膜具有小於100cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率，較佳小於50cc/（m2 ･日･atm），更佳小於1cc/（m2 ･日･atm）。多層膜具有範圍為50µm至500μm的總厚度；較佳地在100μm至450μm的範圍內，更佳地在200至350μm的範圍內。多層可撓性塑膠注射容器的最外層是由聚對酞酸乙二酯（PET）聚合物所製成，並且最內層是選自由聚乙烯和環烯烴聚合物所組成群組的聚合物所製成。
在一個較佳的具體實施例中，本發明提供一種靜脈注射劑型，其包括培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其在濃度範圍從3.5mg/ml至13.0mg/ml，例如4.0、4.5、5.0， 5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5或13.0mg/ml，其被填充於多層可撓性塑膠注射容器中，其中多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含選自由聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物的最外層，由選自乙烯-乙烯基醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的去氧劑所製成的中間層，在去氧劑層任一側的黏合劑連結層，由聚乙烯聚合物或環烯烴聚合物所製成的最內層，以及任選地存在於最外層和去氧劑層之間以及於去氧劑和最內層之間的其他內層。內層可由線性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、環烯烴和黏合劑聚合物所製成。多層可撓性塑膠注射容器具有小於100cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率以及50μm~500μm的厚度，較佳為10~300μm；進一步其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的。
在一個較佳的具體實施例中，本發明提供一種靜脈注射劑型，其包括培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該水溶液基本上由濃度為於2.0mg/ml至15.0mg/ml的範圍（例如2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5，13.0、13.5、14.0、14.5或15.0mg/ml）的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽、滲透劑、pH調節劑以及用於注射的水所組成，其中水溶液具有在6.5至8.0範圍中的pH值，並且被填充於多層可撓性塑膠注射容器，其中多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含選自由聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯以及聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物的最外層、由選自乙烯-乙烯基醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的去氧劑所製成的中間層、在去氧劑層任一側的黏合劑連結層、由聚乙烯聚合物或環烯烴聚合物所製成的最內層、以及隨選的存在於最外層和去氧劑層之間以及去氧劑和最內層之間的另一個內層。該內層可由線性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、環烯烴和黏合劑聚合物所製組成；其中多層可撓性塑膠注射容器具有小於100cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率以及50-500μm的厚度；進一步其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的。
在又一較佳的具體實施例中，本發明提供一種靜脈注射劑型，其包括培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該水溶液基本上由範圍為2.0mg/ml至15.0mg/ml（例如2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0， 12.5、13.0、13.5、14.0、14.5或15.0mg/ml）的濃度的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽、滲透劑、pH調節劑和用於注射的水所組成，其中水溶液不含如抗氧化劑，氨基酸，胺，錯合劑，環糊精，螯合劑，共溶劑，醇類，甘油和丙二醇的添加穩定劑；其中水溶液具有在7.0-7.5範圍內的pH值，並且被填充於多層可撓性塑膠注射容器中，其中多層可撓性塑膠注射容器是由十三層所製成，其包含聚對酞酸乙二酯的最外層、由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的中間去氧劑層，在去氧劑層任一側的黏合劑連結層、由聚乙烯聚合物所製成的最內層以及存在於最外層和去氧劑層之間以及去氧劑和最內層之間的其他內層，其中該內層是由線性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、環烯烴和黏合劑聚合物所製成；其中該多層可撓性塑膠注射容器具有小於100cc/（m2 ･日･atm）的氧氣透過率以及30-300μm的厚度；進一步其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的。
在一些具體實施例中，本發明提供包括二或更多包括培美曲塞或其藥學上可接受者的多層可撓性塑膠注射容器的組，其中該組滿足體表面積範圍為1.3-2.4m2 的癌症患者需求，其中每個注射容器以培美曲塞的水溶液填充，其包括範圍為2.0至15.0mg/ml的濃度的培美曲塞、滲透劑、調節溶液的pH在7.0至8.0的範圍內的pH調節劑，其中該溶液不含任何抗氧化劑、胺基酸、胺、錯合劑、環糊精、螯合劑、或例如醇、甘油或丙二醇的共溶劑；其中該多層可撓性塑膠注射容器包括至少三層，其包含選自由聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯以及聚萘二甲酸乙二酯所組成群組的聚合物的最外層、選自由、由乙烯 - 乙烯基醇共聚物和乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚物所組成群組的去氧劑所製成的中間層、在去氧劑層任一側的黏合劑連結層、由聚乙烯聚合物或環烯烴聚合物所製成的最內層，進一步其中多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺並且是可高壓滅菌的。
在一方面中，培美曲塞的靜脈注射劑型在非鱗狀非小細胞肺癌以及間皮瘤的治療中為有用的。較佳地該劑型以500mg/m2 的劑量而靜脈地給藥（單獨或作為與其他藥劑之組合療法），較佳地為經過幾分鐘的期間（例如5至30分鐘）的注射。因此，根據本發明的每個注射容器可以提供在完整的滅菌容器中的總劑量，並且該容器包含對應於劑量的量的培美曲塞，其基於患者的體表面積。在一些具體實施例中，二或三個容器一起提供總所需的治療劑量。基於此，以下具體實施例根據本發明而提供。
在一個具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包含至少兩個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器由相同體積（例如100ml）的培美曲塞的水溶液所填充，其中至少兩個容器包含在2.0mg/ml至15.0mg/ml的範圍內的不同濃度的培美曲塞。例如，提供一組的兩個多層可撓性塑膠注射容器，一個以具有5.0mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充，而另一個以具有10.0mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充。
在另一個具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包括至少兩個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以選自50ml至500ml的相同體積的培美曲塞的水溶液填充，並且具有在2.0至15.0 mg/mg的範圍內的相同濃度的培美曲塞。例如，提供一組的兩個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以100ml培美曲塞的水溶液填充，每個容具有10.0mg/ml的濃度。
在另一個具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包括至少兩個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以具有2.0至15.0mg/ml的相同濃度的培美曲塞的水溶液填充，但是具有選自50ml，60ml，70ml，80ml，90ml，100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200ml的不同的體積。例如，提供一組的兩個多層可撓性塑膠注射容器，一個以具有10.0 mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充，另一個以具有10.0 mg/ml的濃度的50ml培美曲塞的水溶液填充。
在一個較佳的具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包括二十個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以100ml培美曲塞的水溶液填充，其中該容器包括不同濃度的培美曲塞如下，3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0 mg/ml、5.5 mg/ml、6.0 mg/ml、6.5 mg/ml、7.0 mg/ml、7.5 mg/ml、8.0 mg/ml、8.5 mg/ml、9.0 mg/ml、9.5 mg/ml、10.0 mg/ml、10.5 mg/ml、11.0 mg/ml、11.5 mg/ml、12.0 mg/ml、12.5 mg/ml以及13.0 mg/ml。
在另一個較佳的具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包括十三個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以100ml培美曲塞的水溶液填充，其中該容器包括不同濃度的培美曲塞如下，3.5 mg/ml、5.0 mg/ml、6.0 mg/ml、6.5 mg/ml、7.0 mg/ml、7.5 mg/ml、8.0 mg/ml、8.5 mg/ml、9.0 mg/ml、10.0 mg/ml、11.0 mg/ml、12.0 mg/ml以及13.0 mg/ml。
在另一個具體實施例中，提供了根據本發明的一組，其包括至少兩個多層可撓性塑膠注射容器，每個容器以相同或不同體積的培美曲塞的水溶液填充，其中一個容器包括範圍從約2.0 mg/ml至15.0 mg/ml的濃度的培美曲塞的水溶液，另一容器包括範圍從約0.1至1.9mg /ml的濃度的培美曲塞的水溶液。例如，提供一組的兩個多層可撓性塑膠注射容器，一個以具有13.0mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充，而另一個以具有0.5mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充。例如，提供一組的兩個多層可撓性塑膠注射容器，一個以具有10.0 mg/ml的濃度的100ml培美曲塞的水溶液填充，另一個以具有1.0 mg/ml的濃度的50ml培美曲塞的水溶液填充。在該具體實施例中，具有在0.1至1.0 mg/ml範圍的較低濃度的溶液的容器可以被使用作為隨著具有2.0 mg/ml至15.0 mg/ml的濃度的初級容器一起的注滿（top up）容器，以滿足用於特定指示的抗癌藥的所需劑量。
根據一方面，根據本發明的培美曲塞的靜脈注射劑型在以下的治療為有用的： （i）非鱗狀、非小細胞肺癌與順鉑組合，特別是用於局部後期或轉移性非鱗狀、非小細胞肺癌患者的初步治療 （ii）非鱗狀、非小細胞肺癌與卡鉑和免疫新藥pembrolizumab組合，特別是用於轉移性、非鱗狀、非小細胞肺癌患者的初步治療 （iii）非鱗狀、非小細胞肺癌作為單一藥劑，特別是用於局部後期或轉移性非鱗狀、非小細胞肺癌患者的維持治療，患者的疾病在四個循環的基於鉑的第一線化療之後尚未進展 （iv）非鱗狀、非小細胞肺癌作為單一藥劑，特別是用於先前的化療後復發性、轉移性非鱗狀、非小細胞肺癌患者的治療及/或 （v）間皮瘤與順鉑組合，特別是用於具有其疾病為無法切除或不然其非根治手術後選人的惡性胸膜間皮瘤患者的初步治療。
根據本發明的培美曲塞的靜脈注射劑型於上述指示的治療中為有用的，其被給藥以500mg/m2 的劑量作為靜脈注射，較佳地在5至30分鐘的期間內，例如10分鐘。
根據本發明，在高壓滅菌後以培美曲塞的水溶液填充的多層可撓性塑膠注射容器可以在長期儲存期間內以具有簡單形態的二次包裝來包裝，而沒有任何錯綜或複雜的形態。由於多層可撓性塑膠注射容器（其去氧劑層被夾在最內層和最外層之間）的獨特形態，其允許具有簡單型態的二次包裝的使用，其不具有任何例如氧阻障或去氧劑的特殊特徵。也就是說，這種二次包裝可以是簡單的袋或紙盒而不具有例如去氧劑或吸收層的錯綜的特徵。這提供了較低的成本，因為二次包裝不含有任何可能額外增加成本的添加物。二次包裝可以是以被覆袋或袋子或膜或紙盒或其他合適的包裝的形式。二次包裝可以是由鋁材料製成，諸如例如鋁袋或薄膜。根據本發明，不需要在多層可撓性塑膠注射容器和第二外被覆袋之間的空間中放置一包去氧劑。
被填充在多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞的水溶液可包含培美曲塞的任何藥學上可接受的鹽，例如那些已提及的鈉、二鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁、鋅、銨、三甲基銨、三乙基銨、單乙醇銨、三乙醇銨、氨丁三醇（tromethamine）、吡啶陽離子、取代的吡啶陽離子鹽及其類似者。雖然培美曲塞的任何合適的藥學上可接受的鹽可以被使用，較佳地，藥學上可接受的鹽是培美曲塞七水合二鈉。本揭露中提及的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的量或濃度可以表達為等同於培美曲塞自由酸形式的量。
培美曲塞或其藥學上可接受的鹽可以以範圍為約0.1 mg/ml至約20.0 mg/ml的量存在於水溶液中。在一些較佳的具體實施例中，培美曲塞或其藥學上可接受的鹽可以以範圍為約2.0 mg/ml至15.0 mg/ml的量存在於水溶液中，例如2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5或15.0 mg/ml，更佳的以範圍為約3.5 mg/ml至約13.0 mg/ml的量。在一些替代具體實施例中，培美曲塞或其藥學上可接受的鹽可以以範圍為約0.1 mg/ml至約1.0 mg/ml的量存在於水溶液中，例如諸如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 mg/ml。
在每個容器中的水溶液的體積是大體積，藉此意味著體積範圍為從約50ml至1000ml，較佳地從約80ml至500ml，例如諸如80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、300、350、400、450或500 ml。在一個較佳的具體實施例中，體積可以為範圍從約100ml至240ml。在一些替代具體實施例中，體積可以為範圍從250ml至500ml。
在一或更多具體實施例中，在本發明的靜脈注射劑型中的培美曲塞的水溶液中的溶氧含量為百萬分之2（2 ppm）或更小，亦即0至2ppm，較佳地0至1.0ppm，更佳地0至0.5ppm，例如諸如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20， 0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45， 0.46、0.47、0.48或0.49ppm。為了實現並維持溶氧含量在0至2ppm的範圍內，水溶液以例如氮氣或氬氣的惰性氣體氣沖（purge）。容器中所含有的溶液中的溶氧含量可以藉由使用溶氧計來確定，例如以商標名Seven GOTM 、Seven Duo Go ProTM （註冊商標-METTLER TOLEDO）所銷售的、或藉由使用本領域已知的其它方法，例如溫克勒-疊氮化物（Winkler-Azide）滴定法、使用隔膜電極的方法（儀器分析）等。
水溶液可包括非口服可接受的賦形劑，例如但不限於滲透劑或張力調節劑、pH調節劑、表面活性劑或緩衝劑。在一個具體實施例中，滲透劑被使用於調節溶液的張力並使溶液與非口服/血漿流體為等滲透壓。可以使用的滲透劑選自但不限於氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖及其類似者或其混合物。
根據本發明的培美曲塞的水溶液具有範圍為6.0至11.0的pH，較佳地約6.5至8.0，例如6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.05、7.10、7.15、7.20、7.25、7.30、7.35、7.40、7.45、7.50、7.55、7.60、7.65、7.70、7.75、7.80、7.85、7.90或7.95。溶液的pH可以藉由pH調節劑的使用來調節，並且如果需要，可以藉由緩衝物的使用來維持pH於該範圍內。可以使用的pH調節劑包含但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氯酸、硫酸、醋酸、醋酸鈉、酒石酸及其類似者，及其混合物。在一個較佳的具體實施例中，pH調節劑為氫氧化鈉和氫氯酸。可使用於調節和維持pH的緩衝物或緩衝劑可選自例如檸檬酸鹽緩衝物、酒石酸鹽緩衝物、磷酸鹽緩衝物、醋酸鹽緩衝物、乳酸鹽緩衝物、甘胺酸緩衝物及其類似者或其混合物的藥學上可接受的緩衝物系統的非限制性群組。在一個具體實施例中，pH可以藉由存在於本發明的溶液中的成分自動調節。
根據本發明的水溶液不含抗氧化劑、像是環糊精的錯合劑、螯合劑、及胺基酸。重要的是要注意，儘管本發明的培美曲塞的水溶液不含添加的例如抗氧化劑的穩定劑、胺基酸、胺、例如環糊精的錯合劑或例如甘油、丙二醇的共溶劑，即使經過高壓滅菌，該劑型是穩健(robust)的且化學性穩定的，並且因為滅菌性是完整的而可直接給藥。這在腫瘤學非口服藥遞送的領域是很大的優勢。
根據本發明的培美曲塞的水溶液基本上是由培美曲塞或其藥學上可接受的鹽、滲透劑、pH調節劑和像是用於注射的水的水性載體所組成，其中該水溶液具有在6.5至8.0範圍中的pH。藉由此處所用的術語“基本上由…組成”，其意思是根據本發明的靜脈注射劑型的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液不含添加的例如抗氧化劑的穩定劑、胺基酸、胺、例如環糊精的錯合劑、螯合劑或例如醇、甘油、丙二醇的共溶劑及其類似者。
根據本發明，培美曲塞的靜脈注射劑型在進行高壓滅菌時，在高壓滅菌時的培美曲塞的水溶液中的總雜質水準的增加不高於培美曲塞以重量計的0.5％，並且緊接在高壓滅菌時該溶液未顯示聚醯胺-11環狀二聚物及/或聚醯胺-11環狀三聚物的存在。
根據本發明，當培美曲塞的靜脈注射劑型進行高壓滅菌時，以重量計不超過0.2％的雜質B或以重量計不超過0.2％的雜質C存在於水溶液中，並且緊接在高壓滅菌時該溶液即不含聚醯胺11-環二聚物或聚醯胺11-環狀三聚物之粒子。
根據本發明的培美曲塞的靜脈注射劑型，當在室溫下，即在25℃/ 40％RH下儲存至少一年、或在40℃/25％相對濕度的加速穩定性條件下儲存6個月時是穩定的。在儲存達該期間時，如雜質B和雜質C的已知氧化雜質含量以及最高未知雜質的含量以重量計不高於培美曲塞的0.24％；較佳地以重量計不高於0.2％，更佳地以重量計不高於培美曲塞的0.15％。當儲存在室溫下，亦即於25℃/40％RH下持續至少一年或儲存於40°C/25％相對濕度的加速穩定性條件下持續6個月時，總雜質的含量以重量計不高於培美曲塞的2.0％，較佳地以重量計不高於1.5％，更佳地以重量計不高於培美曲塞的1.0％。於40℃/25％相對濕度下的六個月加速儲存穩定性數據對應於室溫下約兩年的儲存穩定性。本發明的靜脈注射劑型在至少一年的加長期間（例如長達一年）上是穩定的，更佳地長達兩年，使得水解雜質A的含量以重量計不高於培美曲塞的0.24％，並且氧化雜質B、C和F的含量以重量計不高於培美曲塞的0.24％，以及最高未知雜質的含量以重量計不高於培美曲塞的0.24％，並且總雜質的含量以重量計不高於培美曲塞的2.0％。
本發明進一步提供了製備培美曲塞的靜脈注射劑型的過程，該方過程包括以下步驟： a）在多層可撓性塑膠注射容器中填充包括濃度為1.0至20.0 mg/ml之培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在容器的最外層和最內層之間的去氧劑層並且該容器不含聚醯胺， b）對步驟（a）的已填充容器進行高壓滅菌 藉此在高壓滅菌時，培美曲塞的水溶液具有以重量計不超過培美曲塞的0.5％的總雜質並且不含聚醯胺11-環二聚物或聚醯胺11-環狀三聚物。
本發明在一個較佳具體實施例中提供了製備培美曲塞的穩定的靜脈注射劑型的過程，該過程包括以下步驟： a）在多層可撓性塑膠注射容器中填充包括濃度為2.0至15.0 mg/ml培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該多層包括至少三層，最外層、去氧劑層以及最內層，其中該多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺， b）將步驟（a）的已填充容器在110℃至125℃的範圍內的溫度、持續在5分鐘至60分鐘的範圍內的時間期間進行高壓滅菌，並且滅菌壓力在約2.0至4.0 bar G的範圍內， 其中在高壓滅菌的過程中，該容器未被二次包裝所包裝或被覆， c）將已高壓滅菌的多層可撓性塑膠注射容器以二次包裝來包裝。
在一個特定的具體實施例中，本發明提供了製備培美曲塞的穩定的靜脈注射劑型的過程，該過程包括以下步驟： a）製備由濃度為2.0至15.0 mg/ml的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽所組成的水溶液， b）以氮氣氣沖溶液， c）將（b）的水溶液填充於多層可撓性塑膠注射容器中，該多層包括至少三層，最外層、中間去氧層以及最內層，其中該多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺， d）以惰性氣體填充頂部空間並密封該容器； e）對步驟（d）的已填充容器藉由將其在120℃至125℃的範圍內的溫度、持續約10分鐘至25分鐘範圍內的時間期間進行蒸汽滅菌，以及為約2.5至3.5 bar G的滅菌壓力而進行高壓滅菌， 其中在高壓滅菌時期內，該容器未被二次包裝所包裝或被覆 f）對步驟（e）的已高壓滅菌容器的進行目視檢查 將已檢查的多層可撓性塑膠注射容器以二次包裝來包裝。
在一方面中，本發明提供了藉由包括以下步驟的過程所製備的培美曲塞的靜脈注射劑型： a）在多層可撓性塑膠注射容器中填充包括濃度為2.0至15.0 mg/ml的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的水溶液，該多層包括至少三層，最外層、去氧劑層以及最內層，其中該多層可撓性塑膠注射容器不含聚醯胺， b）將步驟（a）的已填充容器在110℃至125℃範圍內的溫度、持續在5分鐘至60分鐘的範圍內的時間期間，並且滅菌壓力在約2.0至3.5 bar G的範圍內而進行高壓滅菌，其中在高壓滅菌時期內，該容器未被二次包裝所包裝或被覆， c）將已高壓滅菌的該多層可撓性塑膠注射容器以二次包裝來包裝。
具體實施例於此處被描述作為包括某些特徵/元素。本揭露還延伸到由該特徵/元件或基本上由該特徵/元件組成的各別具體實施例。
在此處及以下，本發明藉由範例更具體地描述。這些範例不是打算限制本發明的範圍，並且僅使用作為說明。
比較性範例I
此比較性範例驗證了與培美曲塞溶液相關的問題，因為即使溶液以氮氣進行氣沖並且頂部空間被氮氣填充，總雜質在高壓滅菌時顯著增加。
表1：培美曲塞的水溶液的細節
將氯化鈉溶於用於注射的水用於注射。氮氣被氣沖至其中以獲得小於1ppm的溶氧水準。然後將培美曲塞七水合二鈉加至氯化鈉溶液，且溶液被攪拌直到培美曲塞鈉溶解。使用氫氧化鈉/氫氯酸將溶液的pH調節至7.2。體積以用於注射之水補足。氮氣氣沖被連續進行以維持小於1ppm的溶氧水準。然後將水溶液通過孔徑為0.2微米的膜過濾器來過濾。將100ml的已過濾的水溶液填充於以下多層可撓性塑膠容器中的每一個中： （i）由多層聚烯烴膜所製成的多層可撓性塑膠容器，該多層聚烯烴膜具有從外到內由-聚環己烷二甲基環己烷二甲酸酯彈性體；官能基化的乙烯α-烯烴共聚物；乙烯α-烯烴共聚物；苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物；以及乙烯丙烯共聚物所製成的層，（稱為CPET-Tie-PE-Tie-EPC）。 （ii）由聚丙烯聚合物和苯乙烯-乙烯-丁烯（SEB）嵌段共聚物之外層、兩者均由基於聚丙烯的聚烯烴聚合物和苯乙烯-乙烯丁烯嵌段共聚物所製成的中間層和內層，所製成的多層可撓性塑膠容器。 （iii）由環烯烴聚合物內層、線性低密度聚乙烯聚合物中間層、以及低密度聚乙烯聚合物外層，所製成的多層可撓性塑膠容器。 這些注射容器為在其任何層中不含去氧劑。
在將頂部空間以氮氣置換後，將已填充的多層塑膠注射容器（i）、（ii）、（iii）密封。該等容器未被覆蓋或包裹，並且如此於121℃進行高壓滅菌持續15分鐘。化學穩定性藉由在高壓滅菌前後藉由高效液相層析法測量總雜質的％、雜質B、C、F的％和最高未知雜質的％，其結果呈現於下表2中： 表2：化學分析的結果
觀察到在這些容器中的每一個中，雜質水平在高壓滅菌時實質增加，例如在容器（i）中，雜質B的％、雜質C的％以及最高未知雜質的％從最初增加高於8倍，藉此在高壓滅菌時，每個雜質的量增加高於0.2％，以及雜質F的％增加超過5倍。而且，當根據比較性範例I的培美曲塞的靜脈注射劑型進行高壓滅菌時，總雜質的％有實質的增加。 比較性範例II
比較性範例證明了與含有聚醯胺以及不具有去氧劑層的多層可撓性塑膠注射容器的使用相關的問題的發現。
培美曲塞的水溶液根據比較性範例I被製備，並且被填充於具有由聚醯胺所製成的最外層、由改質的聚烯烴所製成的中間層、以及由聚乙烯所製成最內層，而其任一層中不具有去氧劑的多層可撓性塑膠注射容器中。已填充的容器的頂部空間以氮氣置換，並且然後這些容器被密封。這些被密封的注射容器未被覆蓋或包裹，並且如此在121℃進行高壓滅菌持續15分鐘。藉由在高壓滅菌之前和之後測量總雜質的％、雜質B、C、F的％以及最高未知雜質的％來確定化學穩定性。化學分析的結果呈現於以下表3中。 表3：化學分析的結果
觀察到高壓滅菌時雜質的水準實質增加，例如，雜質B的％、雜質C的％以及最高未知雜質的％從最初增加高於7倍以上，藉此在高壓滅菌時雜質的含量增加高於0.2％以上。而且，當比較例II的靜脈注射劑型進行高壓滅菌時，總雜質的％有顯著的增加。 比較性範例III
比較性範例II的水溶液的物理觀察指出了棒狀的次可見粒子的存在。這些次可見粒子藉由使用0.2μm聚醚碸過濾器的過濾從溶液分離，並藉由拉曼光譜進行特徵分析。這些粒子的拉曼光譜藉由將這些過濾的粒子置於拉曼G3 ID的石英板上來記錄。該等光譜提供於第3圖中。聚醯胺11環狀單體和聚醯胺11環狀二聚物的參考物質的拉曼光譜被記錄，並且分別提供於第1圖和第2圖中。在第3圖中提供的粒子的拉曼光譜中所觀察到主峰的位置在700-1260 cm-1 （官能基團：C-C）、1410-1460 cm-1 （官能基團：CH3和CH2變形）以及1620-1690 cm-1 （官能基團：＞C=O與NH變形混合），與在第1圖和第2圖中分別提供的聚醯胺11環狀單體和聚醯胺11環狀二聚物的聚醯胺參考物質的拉曼光譜中的相同位置中所觀察到的峰匹配，其指出在粒子中聚醯胺11環狀單體和聚醯胺11環狀二聚物的存在。
如在比較性範例II中在過濾時從溶液分離的棒狀次可見粒子藉由使用LC-MS/MS技術的質譜進一步來特徵化。具有大氣壓力化學游離（APCI）（具有正分子游離）的三重四極質譜儀AB-Sciex API 3200被使用於分析。掃描以從100至1350道耳頓的質量範圍m/z來進行。
參考物質 - 聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物參考標準物的製備及其質譜：聚醯胺樹脂購自西格瑪奧瑞奇集團(Sigma Aldrich)並溶解在合適的溶劑中。將存在於聚醯胺樹脂中的聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物使用預備的HPLC從聚醯胺樹脂中分離。已分離的聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物被溶解在甲醇中並且混合在一起以形成複合混合物。含有複合混合物的該甲醇溶液被注射於HPLC-質譜儀的管柱中，並且聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物的參考物質的混合物的HPLC-MS層析圖隨著對應的質譜被記錄。HPLC-MS層析圖顯示在2.438分鐘、2.019分鐘以及1.600分鐘的滯留時間的峰，如第4A圖所示。在滯留時間2.438分鐘的質譜為具有550.6的分子離子質量的聚醯胺-11環狀三聚物，如第4B圖所示；及在滯留時間2.019分鐘的質譜為具有367.2分子離子質量的聚醯胺-11環狀二聚物，如第4C圖所示；在滯留時間為1.600分鐘的質譜為具有184.6的分子離子質量的聚醯胺-11環狀單體，如第4D圖所示。
次可見粒子的質譜–如在比較性範例II中在過濾時從該溶液分離的棒狀次可見粒子被溶解在甲醇中，並且該甲醇溶液被注射於HPLC-質譜儀的管柱中並且層析圖被記錄。第5A圖中的HPLC-MS層析圖顯示在滯留時間2.438分鐘和2.019分鐘的峰。在滯留時間2.438分鐘的質譜顯示550.7的分子離子質量，其指出聚醯胺-11環狀三聚物的存在，如第5B圖所示，以及在滯留時間2.019分鐘的質譜顯示367.2的分子離子質量，其指出聚醯胺 - 11個環狀二聚物的存在，如第5C圖所示。
對於次可見粒子以及對於參考物質所觀察到的分子離子質量（M+1）+ 提供於以下表4中。 表4：來自購自西格瑪奧瑞奇集團的聚醯胺樹脂樣品的次可見粒子的分子離子質量和溶劑萃取物的分子離子質量。
結果指出，對於次可見粒子所觀察的550.7(M+1)+ 和367.2(M+1)+ 的分子離子質量(M+1)+ 分別與聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物的分子離子質量匹配，因此證實該等粒子為聚醯胺-11環狀二聚物和聚醯胺-11環狀三聚物。 範例1
本範例說明了根據本發明的注射劑型。該劑型藉由以下所給步驟來製備： 步驟（a）培美曲塞的溶液如對比性範例I中該者來製備，並且被填充於包括由聚對酞酸乙二酯所製成的最外層、（由乙烯-乙烯基醇共聚物所製成的）中間去氧劑層、以及由高密度聚乙烯聚合物所製成的最內層所製成的多層可撓性塑膠注射容器中。該容器不含聚醯胺層。已填充的多層可撓性塑膠注射容器的頂部空間以惰性氣體填充，然後該容器被密封。
步驟（b）步驟（a）的已填充的容器未以二次包裝覆蓋或包裹，但以這樣的方式在高壓滅菌器中在121℃進行高壓滅菌持續15分鐘。
在高壓滅菌之前和之後的總雜質的％、已知雜質B，C，F的％以及最高未知雜質的％藉由高效液相層析法來定量。結果提供於以下表5中。 表5：化學分析的結果 ND-未檢出；RH-相對濕度
表5中的結果指出，在高壓滅菌時，相較於在比較性範例I和II的容器中所觀察的對應水準，已知雜質例如雜質B、雜質C和雜質F的含量、最高未知雜質的含量以及總雜質的含量顯著地較小。在高壓滅菌時水溶液中總雜質的％不大於0.5％。在高壓滅菌時水溶液中總雜質的％的水準的增加“不高於0.5％的增加”。根據本發明的範例1中的總雜質的水準在高壓滅菌時基本上沒有實質增加（只有0.193％的邊際增加），而在比較性範例I{容器（i）、（ii）以及（iii）}中，總雜質的含量分別實質增加0.97％、0.96％以及0.805％的增加。而且在比較性範例II的情況下，在高壓滅菌時，總雜質含量的實質地增加了0.863％的增加。在根據本發明的工作範例1中，其他已知雜質像是雜質B、C或最高未知雜質的水準的增加在高壓滅菌時是邊際的（marginal），而在比較性範例中，這些雜質的水準實質地增加。例如，在根據本發明的範例1中的雜質B的含量在高壓滅菌時以重量計僅為0.059％，而在所有比較性範例中，雜質B的含量在高壓滅菌時以重量計跨越了0.2％。
這證明了本發明人的發現，如果第一容器具有去氧劑中間層，則不需要如WO2016/129000具有二次包裝以為了讓注射劑型進行高壓滅菌的目的。
步驟（c）　從步驟（b）獲得的高壓滅菌的容器受目視檢查。
步驟（d）　已檢查的容器被包裝在鋁袋中。
已包裝的容器的穩定性在兩種不同的儲存條件下，亦即在25℃/40％相對濕度（室溫）和在40℃/25％相對濕度（加速的儲存條件）下測試。雜質分析的結果於表6中給出。 表6：化學分析的結果 ND-未檢出；RH-相對濕度
在40℃/25％相對濕度的加速儲存條件下儲存六個月並在室溫（亦即在25℃/ 40％RH）儲存12個月，已知的氧化雜質像是雜質B、雜質C或雜質F的含量以重量計不高於培美曲塞的0.1％；最高未知雜質含量以重量計不超過培美曲塞的0.1％；以及總雜質含量以重量計不超過培美曲塞的1.0％。
水溶液的檢查是對於任何可見或次可見粒子的存在來進行檢查。沒有可見的粒子被觀察到。次可見粒子在特定的限度內。次可見粒子藉由使用0.2μm隔膜過濾器的過濾從水溶液分離。已過濾的粒子被分析其化學性質。在高壓滅菌或在儲存時，根據範例1的靜脈注射劑型中，沒有聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物以及聚醯胺-11環狀三聚物的粒子被發現。
無。
第1圖提供了聚醯胺-11環狀單體的參考物質的拉曼光譜。 第2圖提供了聚醯胺-11環狀二聚物的參考物質的拉曼光譜。 第3圖提供了依照比較性範例II所製備的培美曲塞的水溶液的靜脈注射劑型在高壓滅菌後形成的粒子的拉曼光譜，其中由外部聚醯胺層所製成並且不具有去氧劑的多層可撓性塑膠注射容器被使用。 第4A圖提供了當含有聚醯胺-11環狀單體、聚醯胺-11環狀二聚物和聚醯胺-11環狀三聚物的混合物的西格瑪奧瑞奇集團（Sigma Aldrich）的聚醯胺樹脂樣品的溶劑萃取物被注射時所獲得的HPLC-MS層析圖。在1,600、2,019和2,438分鐘的滯留時間（retention time）觀察到三個峰。 第4B圖提供了具有2,438分鐘的滯留時間（參見第4A圖）的峰的質譜。其質量離子為550.6，其對應於聚醯胺-11環狀三聚物。 第4C圖提供了具有2,019分鐘的滯留時間（參見第4A圖）的峰的質譜。其質量離子發現為367.2，其對應於聚醯胺-11環狀二聚物。 第4D圖提供了具有1,600分鐘的滯留時間（參見第4A圖）的峰的質譜。其質量離子發現為184.6，其對應於聚醯胺-11環狀單體。 第5A圖提供了當依照比較性範例III的次可見粒子的溶劑萃取物被注射時所獲得的HPLC-MS層析圖。兩個峰在滯留時間為2.438和2.019分鐘時被觀察到。 第5B圖提供了在2.438分鐘的滯留時間（參見第5A圖）的峰的質譜。其質量離子為550.7，其對應於聚醯胺-11環狀三聚物。 第5C圖提供了在2.019分鐘的滯留時間（參見第5A圖）的峰的質譜。其質量離子為367.2，對應於聚醯胺-11環狀二聚物。

Claims (5)

  1. 一種靜脈注射劑型，包括：以範圍從1.0 mg/ml至20.0 mg/ml的一濃度存在於一多層可撓性塑膠注射容器中的培美曲塞或其藥學上可接受的鹽的一水溶液，其中該多層可撓性塑膠注射容器具有夾在該容器的一最外和一最內層之間的一去氧劑層，該容器不含一聚醯胺，並且其中以培美曲塞的該水溶液填充的該多層可撓性塑膠注射容器是可高壓滅菌的。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的靜脈注射劑型，其中該去氧劑層是選自由乙烯乙烯基醇共聚物或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的一聚合物所製成。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的靜脈注射劑型、其中該最外層是由選自聚對酞酸乙二酯、聚對酞酸丙二酯、聚對酞酸丁二酯或聚萘二甲酸乙二酯的一聚合物所製成。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的靜脈注射劑型，其中該最內層與培美曲塞的該水溶液直接接觸，並且是由選自聚乙烯或環烯烴的一聚合物所製成。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的靜脈注射劑型，其中不多於以重量計0.20％的雜質B或不多於以重量計0.20％的雜質C存在於該水溶液中並且該溶液在緊接高壓滅菌時不含聚醯胺11-環狀二聚物或聚醯胺11-環狀三聚物的粒子。
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