BR112020007208B1 - Forma de dosagem de infusão intravenosa para pemetrexede, uso terapêutico da mesma e processo para a preparação da dita forma de dosagem - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM DE INFUSÃO INTRAVENOSA PARA PEMETREXEDA. A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica de infusão intravenosa compreendendo: uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma concentração variando de 1,0 mg/ml a 20,0 mg/ml contido em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada sequestrante de oxigênio imprensada entre uma camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente, sendo o recipiente livre de poliamida e caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas preenchido com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a uma forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede e um processo para seu preparo.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002] Pemetrexede é utilizado no tratamento de mesotelioma pleural maligno e câncer de pulmão de células não pequenas. Sabe-se (consulte Jansen PJ et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 105, Edição 11, Novembro de 2016, Páginas 3256-3268) que o pemetrexede é submetido à degradação por meio de diferentes mecanismos, tais como a oxidação, hidrólise, dimerização e outros que são desconhecidos e ainda não foram elucidados. Em virtude da instabilidade, o primeiro produto comercial, o ALIMTA®, foi fornecido como um pó liofilizado estéril para infusão intravenosa e disponibilizado em frascos de dose única e é comercializado nos Estados Unidos pela Eli Lilly. O ALIMTA® exige a reconstituição no ambiente hospitalar e, portanto, não é uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão.

[003] A US 6.686.365 (a patente ‘365), atribuída à Eli Lilly, aponta o desejo de evitar a técnica de desidratação a frio (freeze-dry) e revelou um pré-concentrado contendo pemetrexede; pelo menos um antioxidante selecionado a partir de um grupo contendo monotioglicerol, L-cisteína e ácido tioglicólico; e um excipiente farmaceuticamente aceito. O pré-concentrado exige a diluição no ambiente hospitalar e, portanto, não é uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[004] A WO 2013/179.310 (o pedido de patente ‘310), atribuída à Mylan, descreve uma composição parenteral aquosa concentrada de pemetrexede dissódico contendo pelo menos um adjuvante potencializador de estabilidade, tais como os derivados da ciclodextrina. A composição parenteral aquosa concentrada exige diluição antes da administração e, portanto, não é uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[005] A US 2013/0231.357 (o pedido de patente ‘357), atribuído à Eagle Pharmaceuticals, revela composições farmacêuticas líquidas contendo pemetrexede a serem diluídas antes da administração, as composições contendo antioxidantes selecionados a partir de ácido lipóico, ácido dihidrolipóico, metionina e mistura dos referidos; um agente quelante selecionado a partir de ácido lactobiônico, citrato de sódio, tribásico ou misturas dos referidos. Contudo, não é revelada uma solução pronta para infusão de grande volume.

[006] A WO 2013/179.248 (o pedido de patente ‘248), atribuída à Fresenius Kabi Oncology Ltd., refere-se a uma composição farmacêutica de pemetrexede que é uma formulação de solução líquida pronta para uso ou uma composição farmacêutica liofilizada para administração parenteral contendo uma amina orgânica farmaceuticamente aceita como estabilizador, um gás inerte e podendo conter antioxidantes, agentes quelantes, aminoácidos, conservantes etc. A formulação da solução líquida pronta para uso revelada no pedido ‘248 exige a diluição antes da administração e não revelou uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[007] A Patente CN de n° 101081301, atribuída à Hainan Tianyuankangze Pharmaceutical Technology Co. Ltd., novamente revela uma formulação pronta para diluição do pemetrexede estabilizado usando antioxidantes como a L-arginina, L- glutationa, L-metionina e L-triptofano. Esta não é uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[008] A WO 2013/144.814 (o pedido de patente ‘814), atribuída à Fresenius Kabi Oncology Ltd., descreve uma solução concentrada de pemetrexede a ser diluída antes da administração, o que evita o uso de excipientes, tais como antioxidantes, agentes quelantes, agentes complexantes, tais como ciclodextrinas e aminoácidos. A solução concentrada de pemetrexede revelada na referida patente foi estabilizada por controle estrito do teor de oxigênio da solução medicamentosa e espaço livre do frasco com o uso de um gás inerte. Contudo, não foi revelada uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[009] A WO2012/121.523 (o pedido ‘523), atribuída à Kuhnil Pharm, descreve um método de preparo de uma fórmula farmacêutica na forma de uma solução sem antioxidante para injeção, cujo método compreende: (a) o controle de uma concentração de oxigênio dissolvido em uma solução para injeção contendo pemetrexede ou seus sais por diversos métodos de desgaseificação, tais como purga do veículo aquoso ou solução e (b) o envase de um recipiente para injeção com a solução obtida a partir da etapa (a), em um glove-box (câmaras fechadas). O pedido '523 discute sistemas convencionais de fechamento, tais como glove-bag (sacola- luva), para controlar o oxigênio durante a operação de envase. Contudo, tais processos, que fazem uso de sistemas fechados como o glove-box durante o envase, envolvem operação de manuseio manual e não é adequado para produção comercial em grande escala de acordo com as normas de BPF na indústria farmacêutica. O pedido ‘523 revela a solução concentrada de pemetrexede em um frasco que precisa ser diluída antes do uso e, portanto, não é uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume.

[010] Há uma necessidade por uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume do pemetrexede. Particularmente, há uma necessidade por uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão que também seja autoclavável. A publicação da patente WO2016/129000 (doravante denominada pedido ‘9000) do próprio requerente foi, na verdade, aprimeira revelação de uma forma farmacêutica de infusão pronta para infusão do pemetrexede. O pedido ‘9000 revela um método para o preparo da forma farmacêutica de infusão intravenosa consistindo das etapas de a. dissolução do pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos e um osmoagente em um veículo aquoso parenteral, b. envase da solução da etapa (a) em recipiente flexível de infusão, c. vedação do recipiente flexível de infusão envasado, d. contenção do recipiente flexível e infusão por uma embalagem/recipientesecundário e vedação da embalagem/recipiente secundário, e. submissão do recipiente da etapa (d) à esterilização pelo calor úmido, caracterizado pelo fato que, em cada uma das etapas acima, as condições de baixonível de oxigênio sejam mantidas na solução e/ou no espaço livre do recipiente flexível de infusão e no espaço entre o recipiente flexível de infusão primário e a embalagem/recipiente secundário. A publicação revelou uma forma farmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão com grande volume de uma solução aquosa de pemetrexede entre 50 ml e 1000 ml. Uma desvantagem do método foi a necessidade de infecção visual da solução aquosa no primeiro recipiente da formafarmacêutica de infusão após a etapa E. Para permitir a inspeção visual do conteúdodo primeiro recipiente,é necessário remover o primeiro recipiente da embalagem/recipiente secundário. Além disso, após a inspeção visual é necessáriocolocar novamente o primeiro recipiente em uma embalagem/recipiente secundário erestaurar a atmosfera inerte no espaço entre os dois recipientes. Estes requisitostornam o processo complicado. Ainda há a necessidade de fornecer uma formafarmacêutica de infusão intravenosa pronta para infusão de grande volume de pemetrexede que tenha uma estabilidade prolongada quando armazenada em temperatura ambiente e que possa ser autoclavada.

OBJETO DA PRESENTE INVENÇÃO

[011] É um objeto da presente invenção fabricar uma forma farmacêutica de infusão intravenosa autoclavável por um processo simples. Particularmente, é um objeto da invenção evitar as desvantagens associadas ao processo do pedido ‘9000, a saber a autoclavagem do primeiro recipiente sem a necessidade de conter o primeiro recipiente dentro de uma embalagem secundária e sem a necessidade de colocar um sequestrante de oxigênio ou preencher com um gás inerte o espaço entre o recipiente primário e a embalagem secundária.

[012] Também é objeto da presente invenção o preparo de uma forma farmacêutica de infusão intravenosa de pemetrexede que seja autoclavável (ou seja, que suporte as condições severas da autoclavagem) e ainda ter uma estabilidade prolongada em temperatura ambiente, uma vez que a esterilização terminal por autoclavagem fornece a mais alta garantia de esterilidade de forma farmacêutica parenteral.

[013] É outro objeto da presente invenção fornecer uma forma farmacêutica de infusão intravenosa com um grande volume de uma solução aquosa de pemetrexede que utilize uma quantia mínima de excipientes. É um objeto da presente invenção evitar o uso de antioxidantes, agentes complexantes como as ciclodextrinas, agentes quelantes e aminoácidos na solução aquosa de grande volume de pemetrexede.

[014] Antes da presente invenção, um dos problemas enfrentados pelos inventores era que os recipientes de infusão em plástico flexível contendo poliamida, quando empregados para a forma farmacêutica de infusão intravenosa para o pemetrexede, ao serem submetidos à autoclave para a esterilização terminal, houve geração de partículas de natureza desconhecida. A natureza química destas partículas foi investigada ao separar as partículas da solução aquosa que foram geradas durante a autoclave. As partículas filtradas foram, então, submetidas às técnicas de caracterização estrutural, tais como a espectroscopia de Raman e Espectroscopia de Massas (LC-MS/MS). Descobriu-se que estas partículas eram de dímero cíclico de poliamida-11 e/ou trímero cíclico de poliamida-11 (doravante denominadas como “partículas de poliamida”). Acredita-se que estas partículas podem ter originado a partir de uma das camadas do recipiente de plástico compostas de poliamida. Sem querer vincular qualquer teoria, os inventores acreditam que durante a autoclavagem, o dímero cíclico de poliamida-11 e/ou o trímero cíclico de poliamida-11 podem ter migrado da camada de poliamida para a solução aquosa de pemetrexede. Tais partículas de poliamida podem ter implicações toxicológicas e/ou regulatórias e são nocivas para a saúde.

[015] A presente invenção solucionou este problema. A presente invenção forneceu uma forma farmacêutica de infusão intravenosa de pemetrexede em um recipiente de plástico flexível de camadas múltiplas que pode ser administrada diretamente aos pacientes por via intravenosa e que permite a autoclavagem do primeiro recipiente sem a necessidade de contenção do primeiro recipiente em uma embalagem secundária. Ao tentar obter tal forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede em um recipiente de plástico flexível de camadas múltiplas, os presentes inventores descobriram que o recipiente em plástico flexível de camadas múltiplas não pode conter poliamida e o recipiente de infusão de camadas múltiplas precisa ter uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre as camadas.

[016] Contudo, esta camada de sequestrante de oxigênio não é colocada em contato direito com a solução aquosa de pemetrexede. Ou seja, a camada de sequestrante de oxigênio é sempre colocada nas camadas do meio distante da camada mais interna. Os presentes inventores descobriram também que os recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas que possuem uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre as camadas poliméricas e caracterizado pelo fato que o recipiente não possui poliamida, quando envasado com a solução aquosa de pemetrexede, pode suportar a autoclave sem qualquer instabilidade química ou físicaresultante da autoclave a 121°C por 15 minutos. Houve uma degradação química relativamente pequena de pemetrexede e as impurezas de natureza hidrolítica e natureza oxidante foram controladas. Além disso, não houve formação de partículas do dímero cíclico de poliamida-11 e/ou trímero cíclico de poliamida-11, mediante a autoclavagem. Outras partículas, se houverem, ficaram dentro dos limites aceitáveis,não apenas imediatamente após a autoclavagem, mas também mediante armazenamento a longo prazo. Não foi necessária uma embalagem secundária antesda etapa de autoclavagem e, portanto, a inspeção visual pode ser realizada diretamente no primeiro recipiente e então os recipientes inspecionados podem ser acondicionados em embalagens secundárias. A forma farmacêutica de infusão intravenosa preparada pelo processo foi vantajosa em relação ao fato de que ao ser submetida ao teste de estabilidade no armazenamento, a impureza total foi de não mais que 2,0% mediante o armazenamento a longo prazo.

RESUMO DA INVENÇÃO

[017] A presente invenção fornece a uma forma farmacêutica de infusão intravenosa compreendendo: uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando entre 1,0 mg/ml e 20,0 mg/ml contido em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre uma camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente, sendo o recipiente livre de poliamida e caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas preenchido com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável.

[018] A presente invenção pode ser resumida da seguinte forma: i) . Uma forma farmacêutica de infusão intravenosa compreendendo: uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando entre 1,0 mg/ml e 20,0 mg/ml contido em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre uma camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente, sendo o recipiente livre de poliamida e caracterizado pelo fato de que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas preenchido com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável. ii) . Uma forma farmacêutica de infusão intravenosa compreendendo: uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando entre 1,0 mg/ml e 20,0 mg/ml contido em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre uma camada mais externa e uma camada maisinterna do recipiente, sendo o recipiente livre de poliamida e caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas preenchido coma solução aquosa de pemetrexede é autoclavável, caracterizado pelo fato que a camada de sequestrante de oxigênio da forma farmacêutica de infusão intravenosa éconstituída de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila. iii) Uma forma farmacêutica de infusão intravenosa: uma solução aquosa de pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos em uma concentração entre 1,0 mg/ml e 15,0 mg/ml presente em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre a camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente, o recipiente não contém poliamida, caracterizado pelo fato que a camada de sequestrante de oxigênio é composta de um polímero selecionado a partir do grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila e caracterizado pelo fato que a camada mais externa da forma farmacêutica de infusão intravenosa é composta de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno e/ou caracterizado pelo fato que a camada mais interna da forma farmacêutica de infusão intravenosa está em contato direto com a solução aquosa de pemetrexede e é composta de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno e cicloolefina e caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas envasado com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[019] A FIGURA 1 fornece o espectro de Raman da substância referência do monômero cíclico de poliamida-11.

[020] A FIGURA 2 fornece o espectro de Raman da substância referência do dímero cíclico de poliamida-11.

[021] A FIGURA 3 fornece o espectro de Raman das partículas que foram formadas após a autoclavagem da forma farmacêutica de infusão intravenosa da solução aquosa de pemetrexede preparada de acordo com o exemplo Comparativo II no qual o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas composto por uma camada externa de poliamida e sem conter uma camada de sequestrante de oxigênio foi utilizado.

[022] A FIGURA 4A fornece um cromatograma por HPLC-MS obtido quando um extrato de solvente da amostra de resina de poliamida da Sigma Aldrich contendo uma mistura de monômero cíclico de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11 foi injetado. Três picos foram observados no tempo de retenção de 1,600, 2,019 e 2,438 minutos.

[023] A FIGURA 4B fornece o espectro de massa do pico tendo um tempo de retenção de 2,438 minutos (Vide a Figura 4A). Sua massa de íons foi de 550,6, o que corresponde ao trímero cíclico de poliamida-11.

[024] A FIGURA 4C fornece o espectro de massa do pico tendo um tempo de retenção de 2,019 minutos (Vide a Figura 4A). Sua massa de íons mostrou ser de 367,2, o que corresponde ao dímero cíclico de poliamida-11.

[025] A FIGURA 4D fornece o espectro de massa do pico tendo um tempo de retenção de 1,600 minutos (Figura 4A). Sua massa de íons mostrou ser de 184,6, o que corresponde ao monômero cíclico de poliamida-11.

[026] A FIGURA 5A fornece o cromatograma por HPLC-MS obtido quando um extrato de solvente das partículas sub-visíveis de acordo com o Exemplo Comparativo III foi injetado. Dois picos foram observados nos tempos de retenção de 2,438 e 2,019 minutos.

[027] A FIGURA 5B fornece o espectro de massa do pico no tempo de retenção de 2,438 minutos (Vide a Figura 5A). Sua massa de íons foi de 550,7, o que corresponde ao trímero cíclico de poliamida-11.

[028] A FIGURA 5C fornece o espectro de massa do pico no tempo de retenção de 2,019 minutos (Vide a Figura 5A). Sua massa de íons foi de 367,2, o que corresponde ao dímero cíclico de poliamida-11.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[029] O termo ‘autoclavável’, conforme utilizado no presente, significa que os recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a presente invenção, suportam a autoclavagem sem afetar a estabilidade química e física da solução aquosa de pemetrexede. Com o termo ‘estabilidade química’, isso significa que os níveis de impureza A, B e C são de não mais que 0,24% em peso, respectivamente, e o nível da impureza total é de não mais que 2,0% em peso do pemetrexede, quando a forma farmacêutica de infusão intravenosa autoclavada de acordo com a presente invenção é armazenada em temperatura ambiente por pelo menos um ano. Com o termo ‘estabilidade física’, isso significa que a solução aquosa de pemetrexede contida na forma farmacêutica de infusão intravenosa de acordo com a presente invenção, quando autoclavada e armazenada em temperatura ambiente por pelo um ano, a solução aquosa mostra estar livre de partículas de monômero cíclico de poliamida-11 e/ou dímero cíclico de poliamida-11 e/ou trímero cíclico de poliamida-11. Outras partículas, se presentes, mostram estar dentro dos limites da contagem de substâncias particuladas determinados para os produtos parentéricos de acordo com as agências regulatórias, tal como o Boletim de Revisão de 2011 da Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos. A Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos determina o limite da contagem de substância particulada com base no volume do preparado no recipiente. Para um recipiente de volume nominal de 100 ml ou menos, a contagem de partículas tendo um tamanho de >10 μm deve ser de não mais que 6000 contagens por recipiente durante a vida útil do produto e a contagem de partículas tendo um tamanho de > 25 μm deve ser de não mais que 600 contagens por recipiente durante a vida útil do produto. Além disso, para um recipiente de volume nominal de 100 ml, a contagem de partículas tendo um tamanho de >10 μm deve ser de não mais que 25 partículas por mililitro da solução durante a vida útil do produto e a contagem de partículas tendo um tamanho de > 25 μm deve ser de não mais que 3 partículas por mililitro do recipiente durante a vida útil do produto. A contagem de substância particulada pode ser determinada pelas técnicas conhecidas na arte, tais como contagem de particulado por microscópio ou contagem de particulado por obstrução da luz.

[030] Com o termo ‘sem poliamida’, conforme utilizado no presente, isso significa que o recipiente não inclui material de poliamida em quaisquer de suas camadas (que geralmente também é livre de Nylon).

[031] O termo ‘sequestrante de oxigênio’, conforme utilizado no presente, significa qualquer material que possua propriedade de absorção de oxigênio ou sequestrante de oxigênio.

[032] O termo ‘grande volume’, conforme utilizado no presente, significa que o volume da solução aquosa no recipiente está dentro da faixa de 50 ml a 1000 ml, tal como, por exemplo: 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 ml.

[033] O termo ‘recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas’ significa um recipiente tendo camadas múltiplas de filmes flexíveis que são aderidos, moldados ou vedados juntos por qualquer meio e tendo pelo menos uma camada composta de um material plástico ou polimérico. O termo ‘camadas múltiplas’ significa três ou mais camadas. O termo ‘recipiente de infusão’ significa um recipiente a partir do qual um grande volume da solução aquosa pode ser administrado diretamente por via intravenosa no paciente sem nova diluição.

[034] O termo ‘camada mais interna’ se refere à camada do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas que se encontra em contato direto com a solução aquosa do pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos.

[035] O termo ‘pronto para infusão’, conforme utilizado no presente, refere-se à forma farmacêutica de infusão intravenosa que pode ser administrada diretamente a partir do recipiente de infusão ao paciente por via intravenosa, sem o uso de qualquer etapa intermediária de manipulação, diluição, reconstituição, dispensação, esterilização, transferência, manuseio ou composição antes da administração intravenosa da solução medicamentosa.

[036] O termo ‘estéril’, conforme utilizado no contexto da invenção, significa que a solução aquosa foi levada a um estado de esterilidade e a solução está em conformidade com os requisitos de esterilidade da Farmacopeia padrão, tal como a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), durante sua vida útil.

[037] O termo ‘polímero de poliamida-11’, conforme utilizado no presente, refere-se a um polímero formado através da polimerização do ácido 11- aminoundecanóico, um aminoácido tendo 11 átomos de carbono.

[038] O ácido 11-aminoundecanóico e o polímero de poliamida-11 são representados pelas Fórmulas I e II, respectivamente.

[039] O dímero cíclico de poliamida-11 e os trímeros cíclicos de poliamida-11, conforme utilizados no presente na especificação, são dímeros cíclicos e trímeros cíclicos do ácido 11-aminoundecanóico, representados pelas Fórmulas III e IV abaixo, respectivamente. Outros detalhes estruturais do dímero cíclico da poliamida-11 e o trímero cíclico da poliamida-11 são descritos, respectivamente, nas referências dos jornais (1) Biopolymers, 15 de outubro de 2000; 54(5): 365-73 e (2) Macromolecules, 2001,34: 837-843.

[040] Impureza A, como utilizada no presente, é uma impureza de degradação hidrolítica do pemetrexede e é quimicamente denominada de ácido 4-[2-(2-Amino-4,7- dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidina-5-il)etil]benzóico. A estrutura química da Impureza A é a seguinte:

[041] Impureza B, como utilizada no presente, é uma impureza oxidante de pemetrexede e é quimicamente denominada como ácido (2S,2’S)-2,2’-[[(5R)-2,2’- diamino-4,4’,6-trioxo-1,4,4’,6,7,7’-hexahidro-1’H,5H-5,6’-biprirolo[2,3-d]pirimidina- 5,5’-diil]bis(etileno benzeno-4,1-diilcarbonilimino)] dipentanedióico. A estrutura química da Impureza B é a seguinte:

[042] Impureza C, como utilizada no presente, é uma impureza oxidante de pemetrexede e é quimicamente denominada como ácido (2S,2’S)-2,2’-[[(5S)-2,2’- diamino-4,4’, 6-trioxo-1,4,4’,6,7,7’-hexahidro-1’H,5H-5,6’-bipirrolo[2,3-d]pirimidina- 5,5’-diil]bis(etilenobenzeno-4,1-diilcarbonilimino)]dipentanedióico. A estrutura química da Impureza C é a seguinte:

[043] Impureza F, como utilizada no presente, é uma impureza de oxidação do pemetrexede e é quimicamente denominada de ácido 4-{2-[(RS)-2-Amino-4,6 -dioxo- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il]etil}benzoil)-L-glutâmico dissódico. Este é geralmente conhecido como keto-pemetrexede e possui a seguinte estrutura química:

[044] Os níveis de impurezas conhecidas, desconhecidas e totais do pemetrexede presente na solução aquosa podem ser analisados por quaisquer meios adequados. Preferencialmente, ele pode ser analisado pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência. Contudo, qualquer outra técnica cromatográfica adequada pode ser utilizada.

[045] O termo ‘impureza total’, conforme utilizado no presente, refere-se à soma de todas as impurezas conhecidas e desconhecias do pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos. As impurezas totais são expressas como % em peso, ou seja, % do teor rotulado de pemetrexede presente na forma farmacêutica de infusão intravenosa da presente invenção.

[046] Em incorporações específicas, a forma farmacêutica de infusão intravenosa da presente invenção consiste em uma solução aquosa de pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas tendo mais de duas camadas, tais como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 camadas ou mais, caracterizado pelo fato que pelo menos uma camada de sequestrante de oxigênio é presa entre duas camadas.

[047] Nas incorporações preferidas, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de pelo menos três camadas contendo uma camada de sequestrante de oxigênio que é presa entre uma camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato de que o recipiente não contém poliamida e caracterizado pelo fato de que o recipiente envasado com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável. Em algumas incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas pode ter outras camadas intermediárias entre a camada mais externa e a camada de sequestrante de oxigênio, e entre a camada de sequestrante de oxigênio e acamada mais interna. Em algumas incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui camadas adesivas que prendem a camada tendo o sequestrante de oxigênio de ambos lados e ajuda a camada de sequestrante de oxigênio a se ligar as outras camadas poliméricas de cada lado.

[048] A camada sequestrante de oxigênio compreende um ou mais materiais sequestrantes de oxigênio que possuem propriedade absorvente ou sequestrante de oxigênio. Em uma ou mais incorporações, a camada de sequestrante de oxigênio é feita de um material selecionado de, entre outros, copolímero de etileno e álcool vinílico, copolímero de etileno e acetato de vinila, polietilenos de metaloceno, polimetilpenteno; copolímero de etileno e aralquil vinílico; atáctico-1,2-polibutadieno, polioctenâmero, 1,4- polibutadieno; copolímero de etileno e ciclohexeno vinílico; terpolímero de etileno-metilacrilato-ciclohexenilmetil acrilato; homopolímero ou um copolímero de ciclohexenilmetil acrilato; terpolímero de etileno-metilacrilato- ciclohexenilmetil acrilato, copolímero de etileno e ciclohexeno vinílico, copolímero de etileno e ciclohexenilmetil acrilato e misturas dos referidos. Em algumas incorporações, a camada de sequestrante de oxigênio pode ter agentes ou catalisadores absorventes de oxigênio como parte da camada, por exemplo, sal metal de transição de ferro, níquel, cobre, manganês, cobalto, ródio, titânio, crômio, vanádio, rutênio e similares, tais como os sais de cobalto ácido esteárico e ácido neodecanóico; zeólitos, absorventes de oxigênio a base de sílica, sequestrantes a base de ferro, carvão etc. Em incorporações preferidas, a camada de sequestrante de oxigênio é constituída de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila. Em outra configuração preferida, a camada de sequestrante de oxigênio é feita de copolímero de etileno e álcool vinílico. Em uma configuração específica, a camada de sequestrante de oxigênio possui uma espessura na faixa de cerca de 1 mícron a cerca de 80 mícrons, preferencialmente, cerca de 5 mícrons a 20 mícrons, tal como, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mícrons. Em uma configuração preferida, a camada de sequestrante de oxigênio possui uma espessura de 10 mícrons.

[049] Em uma ou mais incorporações, a camada mais externa do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a forma farmacêutica intravenosa da presente invenção, é feita de um polímero selecionado de, entre outros, homopolímero, copolímero de polietileno tereftalato, tal como polietileno tereftalato (PET), polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato; naftalato de polialquileno, tal como naftalato de polietileno, naftalato de polipropileno e similares. A camada mais externa atua como uma camada de barreia de proteção. Em algumas incorporações, a camada mais externa pode ser feita de materiais como álcool polivinílico, poliacrilonitrila, folhas metálicas, compostos de SiOx, filmes à base de poliestireno, cloreto de polivinilideno. Em incorporações preferidas, a camada mais externa do recipiente de infusão em plástico flexível é feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno. Em uma configuração preferida, a camada mais externa é feita de polietileno tereftalato (PET). A camada mais externa também não contém poliamida. Em uma configuração preferida, a camada mais externa oxigênio possui uma espessura na faixa de cerca de 5 mícron a cerca de 50 mícrons, preferencialmente, cerca de 5 mícrons a 20 mícrons, tal como, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mícrons. Em uma configuração preferida, a camada mais externa possui uma espessura de 12 mícrons.

[050] Em uma ou mais incorporações, a camada mais interna do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, a qual está em contato direto com a solução aquosa de pemetrexede, é feita de materiais poliméricos selecionados a partir de, entre outros, polímeros ou copolímeros de polialquileno, tal como polímero ou copolímero de polietileno; homopolímeros ou copolímero de cicloolefina, tal como o polímero de cicloolefina; copolímero em bloco de etileno-propileno; copolímero de etileno e alfa-olefina; poliolefina permeando oxigênio e similares. Em uma configuração alternativa, a camada mais interna pode ser feita de polímero ou copolímero de polipropileno. A camada mais interna não contém poliamida. Preferencialmente, a camada mais interna é selecionada a partir do grupo contendo a camada de polietileno e camada de cicloolefina. Em uma configuração preferida, a camada mais interna é composta de polímero a base de polietileno. Exemplo de polímeros de polietileno que são preferencialmente utilizados incluem polímero de polietileno de baixa densidade, polímero de polietileno de baixa densidade linear, polietilenos de baixa densidade de cadeia reta, polietileno de super baixa densidade, polímero de polietileno de alta densidade ou uma composição mista dos referidos. Em uma configuração preferida, a camada mais interna é composta de um polímero de polietileno de baixa densidade, que é linear ou não-linear. Em outra configuração preferida, a camada interna é composta de um polímero de polietileno de alta densidade. Em uma configuração, uma mistura de um polietileno de baixa densidade linear e um polietileno de alta densidade é preferencialmente utilizada, uma vez que a referida mistura possui uma propriedade que se suplementa.

[051] Em uma configuração alternativa, a camada mais interna é composta de polímero ou copolímero de cicloolefina. O polímero de olefina cíclica pode ser um homopolímero de cicloolefina (COP) ou um copolímero de cicloolefina (COC) ou uma mistura dos referidos. Os homopolímeros de cicloolefina (polímeros de cicloolefina, ou COP) são homopolímeros contendo um único tipo de monômeros de cicloolefina. Cicloolefinas (olefinas cíclicas) são mono ou poliinsaturadas, sistemas de anéis mono ou policíclicos, tais como cicloalcenos (como ciclopropeno, ciclopenteno, ciclobuteno, ciclohexeno), bicicloalcenos (como norbornenae, diciclopentadieno), tricicloalcenos, tetracicloalcenos (tetraciclododeceno) e similares. O sistema de anéis pode ser monosubstituído ou polisubstituído. Os copolímeros de cicloolefinas (COC) compreendem cicloolefinas e comonômeros, caracterizado pelo fato que as cicloolefinas são copolimerizadas com um ou mais comonômeros. Comonômeros adequados são olefinas não substituídas ou substituídas, de 2 a 20 átomos de carbono, preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono, tais como etileno, butileno etc. Quaisquer dessas olefinas podem ser utilizadas individualmente, ou dois ou mais tipos de olefinas podem ser utilizadas em combinação. Em incorporações preferidas, a camada mais interna é feita de um polímero selecionado a partir de um polietileno de ultrabaixa densidade, polietileno de baixa densidade, polietileno de baixa densidade linear, polietileno de média densidade, polietileno de alta densidade ou polímero de cicloolefina e não contém uma poliamida. Em uma configuração preferida, a camada mais interna do recipiente de infusão em plástico flexível que está em contato direto com a solução aquosa é feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno e cicloolefina. A camada mais interna possui uma espessura na faixa de cerca de 10 mícrons a cerca de 220 mícrons, preferencialmente, 10 mícrons a cerca de 50 mícrons, preferencialmente de 15 a 30 mícrons, tal como, por exemplo, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 mícrons. Em uma configuração específica, a camada mais externa possui uma espessura de 20 mícrons.

[052] Em uma ou mais incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a presente invenção, possui uma espessura total na faixa de 50 a 500 mícrons; preferencialmente na faixa de 100 a 450 mícrons, ainda preferencialmente na faixa de 200 a 350 mícrons, tal como, por exemplo, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340 345 ou 350 mícrons. Em uma ou mais incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a presente invenção, possui uma taxa de transmissão de oxigênio de menor que 100 cc/ (m2 ･ dia ･ atm), preferencialmente menor que 50 cc/ (m2 -dia-atm), ainda preferencialmente menor que 20 cc/ (m2･dia･atm), ainda preferencialmente menor que 10 cc/ (m2 ･dia ･atm) e o modo preferido de menor que 1 cc/ (m2･dia･atm). Os recipientes em plástico flexível de camadas múltiplas disponíveis na arte que não possuem qualquer camada de sequestrante de oxigênio possuem uma taxa de transmissão de oxigênio variando entre 400 a 1500 cc/ (m2 ･dia ･atm).

[053] Em uma configuração preferida, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contém pelo menos três camadas, incluindo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir de polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato ou naftalato de polietileno, a camada do meio contendo um sequestrante de oxigênio e uma camada mais interna selecionada a partir de uma camada de polietileno ou uma camada de cicloolefina. Em outra configuração preferida, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de pelo menos três camadas contendo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir do grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno, uma camada no meio com sequestrante de oxigênio contendo um sequestrante de oxigênio selecionado a partir do grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila e a camada mais interna feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno e cicloolefina.

[054] Em outra configuração preferida, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de pelo menos dez camadas incluindo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir do grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno, uma camada no meio com sequestrante de oxigênio contendo um sequestrante de oxigênio selecionado a partir do grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila e a camada mais interna feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno e cicloolefina, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida e é autoclavável.

[055] Em outra configuração preferida, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de treze camadas incluindo uma camada mais externa de polietileno tereftalato, uma camada de sequestrante de oxigênio feita de copolímero de etileno e álcool vinílico, camadas adesivas de cada lado da camada de sequestrante de oxigênio, uma camada mais interna feita de polímero de polietileno de alta densidade e outras camadas internas presentes entre a camada mais externa e a camada de sequestrante de oxigênio e entre o sequestrante de oxigênio e a camada mais interna. Estas camadas internas são feitas de polietileno de baixa densidade linear, polietileno de alta densidade, cicloolefina e polímero adesivo. O recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida.

[056] Em outra configuração, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contém pelo menos três camadas, incluindo uma camada mais externa feita de polietileno tereftalato, uma camada do meio feita de copolímero de etileno e álcool vinílico e uma camada mais interna feita de polímero de polietileno, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida e é autoclavável.

[057] Em outra configuração preferida adicional, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas consiste de treze camadas, incluindo uma camada mais externa feita de polietileno tereftalato, uma camada do meio feita de copolímero de etileno e álcool vinílico e uma camada mais interna feita de polímero de polietileno, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida e é autoclavável.

[058] Em outra configuração preferida adicional, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contém pelo menos três camadas, incluindo uma camada mais externa feita de polietileno tereftalato, uma camada do meio feita de copolímero de etileno e álcool vinílico e uma camada mais interna feita de polímero de cicloolefina, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida e é autoclavável.

[059] Em uma ou mais incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a presente invenção, pode conter ainda camadas adicionais presentes entre a camada mais externa e a camada do meio de sequestrante de oxigênio e entre a camada de sequestrante de oxigênio e acamada mais interna. Estas uma ou mais camadas que podem estar presentes incluem camadas feitas de um material selecionado a partir de um grupo contendo polímeros de polietileno e polímeros de cicloolefina, conforme descrito acima, tal como, por exemplo, polietileno de alta densidade, polietileno de baixa densidade, polietileno de baixa densidade linear, polímero de cicloolefina e copolímeros de cicloolefina.

[060] Em uma ou mais incorporações, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, de acordo com a presente invenção, pode conter ainda camadas adesivas, também referidas como camadas de laminação ou camadas adesivas. Estas camadas adesivas podem estar presentes para influenciar a ligação adequada das camadas externa, intermediária e interna umas com as outras. Em uma configuração, a camada mais externa é ligada a uma camada interna/média contendo o sequestrante de oxigênio através de laminação a seco. Em outra configuração, a camada mais externa é aderida à camada interna/média contendo o sequestrante de oxigênio através de uma camada de resina adesiva. Em uma configuração preferida, uma camada adesiva encontra-se presente de ambos lados da camada do sequestrante de oxigênio ou entre a camada mais externa e as camadas do meio e/ou das camadas do meio e a camada mais interna. A camada adesiva pode ser feita de material adesivo selecionado a partir do éster ou copolímero de etileno-ácido metacrílico, um EVA modificado, composição de resina epóxi, adesivo de resina a base de polietileno, que é selecionado a partir de, entre outros, resina adesiva de polietileno de baixa densidade linear, resina adesiva de polietileno de alta densidade, resinas adesivas de polietileno de baixa densidade de cadeia reta. Em outra configuração, a camada adesiva compreende um copolímero de α-olefina e um monômero de um ácido carboxílico não saturado ou um anidrido de um ácido dicarboxílico não saturado. Em uma configuração, a camada adesiva possui propriedade de impermeabilização. Em outra configuração, a camada adesiva preferencialmente contém uma resina termoplástica tendo propriedades adesivas. Em uma configuração específica, a camada adesiva prende a camada contendo o sequestrante de oxigênio. As camadas adesivas podem ser feitas de poliolefinas modificadas misturadas com poliolefinas não modificadas ou outros polímeros adequados. As poliolefinas modificadas são tipicamente polímeros de polietileno ou copolímeros de polietileno. Os polietilenos modificados podem ser polietileno de ultrabaixa densidade (PEUBD), polietileno de baixa densidade (PEBD), polietileno de baixa densidade linear (PEBDL), polietileno de média densidade (PEMD) e polietileno de alta densidade (PEAD).

[061] Em uma configuração preferida, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa contendo uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando de0,1 mg/ml a 20,0 mg/ml, preferencialmente de 2,0 a 15,0 mg/ml, envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida e é autoclavável, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre as múltiplas camadas e caracterizado pelo fato que a camada mais externa do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de um polímero selecionado de um grupo contendo o homopolímero ou copolímero de polietileno tereftalato e naftalato de polialquileno, tal como polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato, naftalato de polietileno ou naftalato de polipropileno e a camada mais interna é feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo um polímero de polietileno e cicloolefina.

[062] Em outra configuração, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa contendo uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando de 1,0 mg/ml a 20,0 mg/ml, preferencialmente de 2,0 a 15,0 mg/ml, envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui umacamada de sequestrante de oxigênio presa entre as camadas múltiplas e caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida e é autoclavável, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma taxa de transmissão de oxigênio menor que 100 cc/ (m2-dia-atm), preferencialmente menor que 50 cc/ (m2-dia-atm), ainda preferencialmente menor que 1 cc/ (m2 ･ dia ･ atm). O filme de camadas múltiplas possui uma espessura total na faixa de 50 μm a 500 μm; preferencialmente na faixa de 100 μm a 450 μm, ainda preferencialmente na faixa de200 a 350 μm. A camada mais externa do recipiente de infusão em plástico flexível decamadas múltiplas é feito do polímero de polietileno tereftalato (PET) e a camada mais interna é feita de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo um polímero de polietileno e cicloolefina.

[063] Em uma configuração preferida, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa contendo uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando de3,5 mg/ml a 13,0 mg/ml, tal como, por exemplo, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0,8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 ou 13,0 mg/ml envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contém pelomenos três camadas, incluindo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno, uma camada médiacontendo um sequestrante de oxigênio selecionado a partir de um grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila, as camadas adesivas de cada lado da camada de sequestrante de oxigênio, uma camada mais interna feita de um polímetro de polietileno ou polímero de cicloolefina, e, opcionalmente, outra camada interna presente entre a camada mais externa e a camada de sequestrante de oxigênio e entre o sequestrante de oxigênio e a camadamais interna. A camada mais interna pode ser feita de polietileno de baixa densidade linear, polietileno de alta densidade, cicloolefina e polímero adesivo. O recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma taxa de transmissão deoxigênio menor que 100 cc/ (m2 ･dia-atm) e uma espessura de 50 μm a 500 μm, preferencialmente de 10 a 300 μm; ainda caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida e é autoclavável.

[064] Em uma configuração preferida, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa contendo uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito, a solução aquosa consistindo essencialmente de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração variando de 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml, tal como, por exemplo, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5 ou 15,0 mg/ml, um agente osmótico, um agente de ajustede pH e água para injeção, caracterizado pelo fato que a solução aquosa possui um pH na faixa de 6,5 a 8,0 e é envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plásticoflexível de camadas múltiplas contém pelo menos três camadas, incluindo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno, uma camada média contendo um sequestrante de oxigênio selecionado a partir de um grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila, as camadas adesivas de cada lado da camada desequestrante de oxigênio, uma camada mais interna feita de um polímetro de polietileno ou polímero de cicloolefina, e, opcionalmente, outra camada interna presente entre a camada mais externa e a camada de sequestrante de oxigênio e entre o sequestrante de oxigênio e a camada mais interna. A camada mais interna pode ser feita de polietileno de baixa densidade linear, polietileno de alta densidade, cicloolefina e polímero adesivo; caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma taxa de transmissão de oxigênio menor que 100 cc/ (m2-dia - atm) e espessura de 50 a 500 μm; além disso, caracterizado pelo fato que recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida e é autoclavável.

[065] Em outra configuração preferida, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa contendo uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmacocineticamente aceito, a solução aquosa contendo, essencialmente, pemetrexede ou seu sal farmacocineticamente aceito variando de 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml, tal como, por exemplo, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5 ou 15,0 mg/ml, um agente osmótico, um agente de ajuste de pH e água para injeção, caracterizado pelo fato que a solução aquosa não contém adição de estabilizantes, tais como antioxidantes, aminoácidos, aminas, agentes complexantes, ciclodextrinas, agentes quelantes, cossolventes, álcoois, glicerina e propilenoglicol; caracterizado pelo fato que a solução aquosa possui um pH na faixa de 7,0 a 7,5 e é envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas é feito de treze camadas incluindo uma camada mais externa de polietileno tereftalato, uma camada média de sequestrante de oxigênio feita de copolímero de etileno e álcool vinílico, camadas adesivas de cada lado da camada de sequestrante de oxigênio, uma camada mais interna feita de um polímero de polietileno e outras camadas internas presentes entre a camada mais externa e a camada de sequestrante de oxigênio e entre a camada de sequestrante de oxigênio e a camada mais interna, caracterizado pelo fato que a camada interna é feita de polietileno de baixa densidade linear, polietileno de alta densidade, cicloolefina e polímero adesivo; caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma taxa de transmissão de oxigênio menor que 100 cc/ (m2-dia-atm) e espessura de 30 a 300 μm; além disso, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida e é autoclavável.

[066] Em algumas incorporações, a presente invenção fornece um conjunto contendo dois ou mais recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contendo pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito, caracterizado pelo fato que o conjunto supre pacientes com câncer tendo uma área de superfície corporal variando entre 1,3 a 2,4 m2, caracterizado pelo fato que cada recipiente de infusão é envasado com uma solução aquosa de pemetrexede contendo pemetrexede em uma concentração variando entre 2,0 a 15,0 mg/ml, um agente osmótico, um agente de ajuste de pH para ajustar o pH da solução em uma faixa de 7,0 a 8,0, caracterizado pelo fato que ela não contém qualquer antioxidante, aminoácido, aminas, agentes complexantes, ciclodextrinas, agentes quelantes ou cossolventes tais como álcoois, glicerina ou propilenoglicol; caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contém pelo menos três camadas, incluindo uma camada mais externa de um polímero selecionado a partir de um grupo contendo polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno, uma camada média contendo um sequestrante de oxigênio selecionado a partir de um grupo contendo copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila, as camadas adesivas de cada lado da amada de sequestrante de oxigênio, uma camada mais interna feita de um polímetro de polietileno ou polímero de cicloolefina, além disso, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém poliamida e é autoclavável.

[067] Em um aspecto, a forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede é útil no tratamento de câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas e mesotelioma. Preferencialmente, a forma farmacêutica é administrada (sozinha ou como uma terapia de associação com outros agentes) em uma dose de 500 mg/m2 por via intravenosa, preferencialmente, como uma infusão ao longo de um período de alguns minutos, tal como de 5 a 30 minutos. Consequentemente, cada recipiente de infusão, de acordo com a presente invenção, pode fornecer a dose total em um recipiente intacto e estéril e o recipiente inclui pemetrexede em quantias correspondentes à dose, a qual tem como base a área de superfície corporal do paciente. Em algumas incorporações, dois ou três recipientes juntos fornecem a dose terapêutica total desejada. Com base nisto, as incorporações a seguir são fornecidas de acordo com a presente invenção.

[068] Em uma configuração, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo pelo menos dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com o mesmo volume (por exemplo, 100 ml) da solução aquosa de pemetrexede, caracterizado pelo fato que pelos menos dois recipientes contêm concentrações diferentes do pemetrexede em uma faixa de 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml. Por exemplo, é fornecido um conjunto com dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, um envasado com 100 ml de solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 5,0 mg/ml, enquanto o outro é envasado com 100 ml da solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 10,0 mg/ml.

[069] Em outra configuração, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo pelo menos dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com o mesmo volume da solução aquosa de pemetrexede selecionado entre 50 ml a 500 ml e tendo a mesma concentração do pemetrexede em uma faixa de 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml. Por exemplo, é fornecido um conjunto com dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com 100 ml de solução aquosa de pemetrexede, cada um tendo uma concentração de 10,0 mg/ml.

[070] Em outra configuração, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo pelo menos dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com solução aquosa de pemetrexede tendo a mesma concentração na faixa de 2,0 a 15,0 mg/ml, mas tendo diferentes volumes selecionados dentre 50 ml, 60 ml, 70 ml, 80 ml, 90 ml, 100, 110, 120, 130, 140,150, 160, 170, 180, 190 ou 200 ml. Por exemplo, é fornecido um conjunto com dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, um envasado com 100 ml de solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 10,0 mg/ml, enquanto o outro é envasado com 50 ml da solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 10,0 mg/ml.

[071] Em uma configuração preferida, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo vinte recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com 100 ml da solução aquosa de pemetrexede, caracterizado pelo fato que os recipientes contêm diferentes concentrações de pemetrexede, conforme segue, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6,0 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8,0 mg/ml, 8,5 mg/ml, 9,0 mg/ml, 9,5 mg/ml, 10,0 mg/ml, 10,5 mg/ml, 11,0 mg/ml, 11,5 mg/ml, 12,0 mg/ml, 12,5 mg/ml e 13,0 mg/ml.

[072] Em outra configuração preferida, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo treze recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com 100 ml da solução aquosa de pemetrexede, caracterizado pelo fato que os recipientes contêm diferentes concentrações de pemetrexede, conforme segue, 3,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6,0 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8,0 mg/ml, 8,5 mg/ml, 9,0 mg/ml, 10,0 mg/ml, 11,0 mg/ml, 12,0 mg/ml e 13,0 mg/ml.

[073] Em outra configuração, é fornecido um conjunto, de acordo com a presente invenção, contendo pelo menos dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cada um envasado com um volume igual ou diferente de solução aquosa de pemetrexede, caracterizado pelo fato que um dos recipientes contém a solução aquosa de pemetrexede em uma concentração variando entre 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml e o outro recipiente contendo solução aquosa de pemetrexede em uma concentração variando entre 0,1 a 1,9 mg/ml. Por exemplo, é fornecido um conjunto com dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, um envasado com 100 ml de solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 13,0 mg/ml, enquanto o outro é envasado com 100 ml da solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. Por exemplo, é fornecido um conjunto com dois recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, um envasado com 100 ml de solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 10,0 mg/ml enquanto o outro é envasado com 50 ml da solução aquosa de pemetrexede tendo uma concentração de 1,0 mg/ml. Nesta configuração, o recipiente tendo a solução com menor concentração na faixa de 0,1 a 1,0 mg/ml pode ser utilizado como um a recipiente de complementação junto com o recipiente primário tendo uma concentração de 2,0 mg/ml a 15,0 mg/ml, para fornecer a dose desejada do medicamento anticâncer para uma indicação em particular.

[074] De acordo com um aspecto, a forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede, de acordo com a presente invenção, é útil no tratamento de: (i) Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas em associação com a cisplatina, principalmente para o tratamento inicial de pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenaslocalmente avançado ou metastático (ii) Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas em associação com carboplatina e pembrolizumabe, principalmente para o tratamento inicial de pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas metastático (iii) Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas como agenteúnico, principalmente no tratamento de manutenção de pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia de primeira linha a base de platina (iv) Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas como um agente único, principalmente para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas recidivante e metastático após quimioterapia anterior e/ou (v) Mesotelioma em associação com a cisplatina, principalmente para o tratamento inicial de pacientes com mesotelioma pleural maligna, cuja doença é inoperável ou que não seja, de outra forma, candidato à cirurgiacurativa.

[075] A forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede, de acordo com a presente invenção, é útil no tratamento das indicações supracitadas, administrada a uma dose de 500 mg/m2 com uma infusão intravenosa, preferencialmente ao longo de um período de 5 a 30 minutos, por exemplo 10 minutos.

[076] De acordo com a presente invenção, o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas envasado com a solução aquosa de pemetrexede, após a autoclave, pode ser acondicionado em uma embalagem secundária de configuração simples durante o armazenamento a longo prazo sem qualquer configuração sofisticada ou complicada. Em razão da configuração exclusiva do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, cuja camada de sequestrante de oxigênio presa entre as camadas mais internas e mais externas, isso permite o uso de uma embalagem secundária de configuração simples que não exige qualquer característica especial, tal como uma camada sequestrante ou absorvente de oxigênio. Ou seja, tal acondicionamento secundário pode ser uma bolsa ou caixa simples que não apresenta características sofisticadas, tal como uma barreira ou sequestrante de oxigênio. Isto reduz os custos uma vez que o acondicionamento secundário não contém aditivos que possam, de outra forma, aumentar os custos. O acondicionamento secundário pode ser na forma de uma bolsa, saco, filme, caixa ou outro revestimento adequado de revestimento. A embalagem secundária pode ser constituída e um material alumínio, tal como, por exemplo, bolsa ou filme de alumínio. De acordo com a presente invenção, não há a necessidade de colocar um sachê de sequestrante de oxigênio no espaço entre o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas e a bolsa de revestimento secundária.

[077] A solução aquosa do pemetrexede envasada no recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas pode incluir quaisquer dos sais farmaceuticamente aceitos de pemetrexede, tal como aqueles mencionados como sódio, dissódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco, amônia, trimetilamônio, trietilamônio, monoetanolamônio, trietanolamônio, trometamina, piridínio, sal de piridínio substituído e similares. Embora qualquer sal farmaceuticamente aceito de pemetrexede possa ser utilizado, preferencialmente, o sal farmaceuticamente aceito é o pemetrexede dissódico heptaidratado. A quantia ou concentração do pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitos referidos na presente revelação é expressa como equivalente à forma livre de ácido do pemetrexede. Pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito pode estar presente na solução aquosa em uma quantia variando entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 20,0 mg/ml. Em algumas incorporações preferidas, o pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito pode estar presente na solução aquosa em uma quantia variando entre cerca de 2,0 mg/ml e 15,0 mg/ml, tal como, por exemplo, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5 ou 15,0 mg/ml, ainda preferencialmente em uma quantia variando entre cerca de 3,5 mg/ml e cerca de 13,0 mg/ml. Em algumas incorporações alternativas, o pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito pode estar presente na solução aquosa em uma quantia variando entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 1,0 mg/ml, tal como, por exemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0 mg/ml.

[078] O volume da solução aquosa em cada recipiente é um grande volume, o que indica, portanto, que o volume varia entre 50 ml a 1000 ml, preferencialmente de cerca de 80 ml a 500 ml, tal como, por exemplo, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 ml. Em uma configuração preferida, o volume pode variar entre cerca de 100 ml e 240 ml. Em algumas incorporações alternativas, o volume pode variar entre 250 ml e 500 ml.

[079] Em uma ou mais incorporações, o teor de oxigênio dissolvido na solução aquosa de pemetrexede na forma farmacêutica de infusão intravenosa da presente invenção é 2 partes por milhão (ppm) ou menos, ou seja, de 0 a 2 ppm, preferencialmente de 0 a 1,0 ppm, ainda preferencialmente de 0 a 0,5 ppm, tal como, por exemplo, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23,0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48 ou 0,49 ppm. Para obter e manter o teor de oxigênio dissolvido na faixa de 0 a 2 ppm, a solução aquosa é purgada com um gás inerte como nitrogênio ou argônio. O teor de oxigênio dissolvido na solução contida no recipiente pode ser determinado usando os medidos de oxigênio dissolvido, tais como aqueles comercializados sob a marca Seven GOTM, Seven Duo Go ProTM (marca comercial registrada da METTLER TOLEDO), ou suando outros métodos conhecidos na arte, tal como o método de titulação de Winkler-Azide, método usando eletrodo tipo diafragma (análise instrumental) etc.

[080] A solução aquosa pode conter excipiente parentéricos aceitáveis, tal como, entre outros, agentes osmóticos ou agentes de ajuste de tonicidade, agentes de ajuste de pH, surfactantes ou tampões. Em uma configuração, um agente osmótico é utilizado para ajustar a tonicidade da solução e tornar a solução iso-osmolar aos fluidos parentéricos/plasmáticos. O agente osmótico que pode ser utilizado é selecionado a partir de, entre outros, o cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose e similares ou misturas dos mesmos.

[081] A solução aquosa do pemetrexede, de acordo com a presente invenção, possui um pH na faixa de 6,0 a 11,0, preferencialmente cerca de 6,5 a 8,0, tal como, por exemplo, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,05, 7,10, 7,15, 7,20, 7,25, 7,30, 7,35, 7,40, 7,45, 7,50, 7,55, 7,60, 7,65, 7,70, 7,75, 7,80, 7,85, 7,90 ou 7,95. O pH da solução precisa ser ajustado através do uso de um agente de ajuste de pH e, se necessário, um tampão pode ser utilizado para manter o pH dentro da faixa referida. O agente de ajuste de pH que pode ser utilizado inclui, entre outros, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, acetato de sódio, ácido tartárico e similares e misturas dos referidos. Em uma configuração preferida, o agente de ajuste de pH é o hidróxido de sódio e o ácido clorídrico. Os tampões ou agentes de tamponamento que podem ser utilizados para ajustar e manter o pH podem ser selecionados a partir de um grupo não limitado de sistemas de tamponamento farmaceuticamente aceitos, tal como tampão de citrato, tampão de tartarato, tampão de fosfato, tampão de acetato, tampão de lactato, tampão de glicina e similares ou misturas dos referidos. Em uma configuração, o pH pode ser autoajustado pelos ingredientes presentes na solução da presente invenção.

[082] A solução aquosa, de acordo com a presente invenção, não contém antioxidantes, agentes complexantes como ciclodextrinas, agentes quelantes e aminoácidos. É importante observar que embora a solução aquosa do pemetrexede da presente invenção não contenha adição de estabilizados, tais como antioxidantes, aminoácidos, aminas, agentes complexantes, tais como ciclodextrinas, ou cossolventes, tais como a glicerina, propilenoglicol, a forma farmacêutica é robusta e quimicamente estável, mesmo quando submetida à autoclavagem. Ela é física e quimicamente estável e também é administrada de forma direta, uma vez que a esterilidade é intacta. Esta é uma grande vantagem na área de administração de medicamento parentérico oncológico.

[083] A solução aquosa de pemetrexede, de acordo com a presente invenção, consiste essencialmente de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito, um agente osmótico, um agente de ajuste de pH e um veículo aquoso, tal como água para injeção, caracterizado pelo fato que a solução aquosa possui um pH na faixa de 6,5 a 8,0. O termo “consiste essencialmente de”, conforme utilizado no presente, significa que a solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito, de acordo com forma farmacêutica de infusão intravenosa da presente invenção, é livre da adição de estabilizantes, tais como antioxidantes, aminoácidos, aminas, agentes complexantes, tais como ciclodextrinas, agentes quelantes ou cossolventes, tais como álcoois, glicerina, propilenoglicol e similares.

[084] De acordo com a presente invenção, a forma farmacêutica de infusão intravenosa de pemetrexede, quando submetida à autoclavagem tem aumento nos níveis de impurezas totais na solução aquosa de pemetrexede de não mais que 0,5% em peso do pemetrexede e a solução não demonstra a presença de dímero cíclico de poliamida-11 e/ou trímero cíclico de poliamida-11 imediatamente após a autoclavagem.

[085] De acordo com a presente invenção, quando a forma farmacêutica de infusão intravenosa de pemetrexede é submetida à autoclavagem, não mais que 0,2 % em peso da impureza B ou não mais que 0,2 % em peso da Impureza C encontra- se presente na solução aquosa e a solução não possui partículas de dímero cíclico de poliamida-11 nem trímero cíclico de poliamida-11, imediatamente após a autoclavagem.

[086] A forma farmacêutica de infusão intravenosa de pemetrexede, de acordo com a presente invenção, é estável quando armazenada em temperatura ambiente, ou seja, a 25°C/UR de 40%, por pelo menos um ano ou quando armazenada em condições aceleradas de estabilidade de 40°C/umidade relativa de 25% por 6 meses. O teor de impurezas oxidantes conhecidas, como a impureza B e impureza C, e o teor da impureza mais alta desconhecida é de não mais que 0,24% em peso de pemetrexede; preferencialmente não mais que 0,2% em peso, ainda preferencialmente não mais que 0,15% em peso de pemetrexede mediante armazenamento pelo referido período. O teor das impurezas totais é de não mais que 2,0% em peso de pemetrexede, preferencialmente não mais que 1,5% em peso, ainda preferencialmente não mais que 1,0% em peso de pemetrexede mediante o armazenamento em temperatura ambiente, ou seja, a 25°C/UR de 40%, por pelo menos um ano ou quando armazenado em condição acelerada de estabilidade de 40°C/umidade relativa de 25% por 6 meses. Os dados de estabilidade de armazenamento acelerado de seis meses a 40°C/umidade relativa de 25% corresponde a uma estabilidade de armazenamento de cerca de dois anos em temperatura ambiente. A forma farmacêutica de infusão intravenosa da presente invenção é estável ao longo de períodos prolongados de pelo menos uma anos, por exemplo, até um ano, preferencialmente até dois anos, de modo que o teor da impureza hidrolítica A não seja maior que 0,24% em peso do pemetrexede e o teor da impureza oxidante B, C e F não seja maior que 0,24% em peso do pemetrexede e o teor da impureza desconhecida mais alta não seja maior que 0,24% em peso do pemetrexede e o teor da impureza total não seja maior que 2,0% em peso do pemetrexede.

[087] A presente invenção também fornece um processo para o preparo da forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede, o processo compreende as etapas de: a) envase de uma solução aquosa contendo pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração de 1,0 a 20,0 mg/ml em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas possui uma camada de sequestrante de oxigênio presa entre a camada mais externa e a camada mais interna do recipiente e o recipiente não contém poliamida, b) autoclave do recipiente envasado da etapa (a) caracterizado pelo fato que a autoclavagem da solução aquosa de pemetrexede apresenta impurezas totais de não mais que 0,5% em peso do pemetrexede e não contém dímero cíclico de poliamida-11 nem trímero cíclicode poliamida-11.

[088] A presente invenção, em uma configuração preferida, fornece um processo para o preparo da forma farmacêutica de infusão intravenosa estável do pemetrexede, o processo compreende as etapas de: a) envase de uma solução aquosa contendo pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração de 2,0 a 15,0 mg/ml em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, as camadas múltiplas contendo pelo menos três camadas, uma camada mais externa, uma camada de sequestrante de oxigênio e uma camada mais interna, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida, b) autoclave do recipiente envasado da etapa (a) em uma temperatura na faixa de 110°C a 125°C por um período na faixa de 5 a 60 minutos e com pressão de esterilização na faixa de cerca de 2,0 a 4,0 bar G, caracterizado pelo fato que o recipiente não é embalado ou sobreembalado por uma embalagem secundária durante a autoclave, c) acondicionamento do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas autoclavado em uma embalagem secundária.

[089] Em uma configuração específica, a presente invenção fornece um processo para o preparo da forma farmacêutica de infusão intravenosa estável do pemetrexede, o processo compreende as etapas de: a) preparo de uma solução aquosa contendo pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração de 2,0 a 15,0 mg/ml, b) purga da solução com nitrogênio, c) envase da solução aquosa de (b) em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, as camadas múltiplas contendo pelo menos três camadas, uma camada mais externa, uma camada desequestrante de oxigênio no meio e uma camada mais interna, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida, d) envase do espaço livre com gás inerte e vedação do recipiente; autoclave do recipiente envasado da etapa (d) ao submetê-lo a uma esterilização a vapor em uma temperatura na faixa de 120°C a 125°C por um período de tempo na faixa de cerca de 10 a 25 minutos e com pressão de esterilização de cerca de 2,5 a 3,5 bar G, caracterizado pelofato que o recipiente não é embalado ou sobreembalado por uma embalagem secundária durante a autoclave e) envio do recipiente autoclavado da etapa (e) para inspeção visual acondicionamento do recipiente de infusão em plástico flexível decamadas múltiplas inspecionado em uma embalagem secundária.

[090] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma forma farmacêutica de infusão intravenosa do pemetrexede por um processo compreendendo as etapas de: a) envase de uma solução aquosa contendo pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceito em uma concentração de 2,0 a 15,0 mg/ml em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, as camadas múltiplas contendo pelo menos três camadas, uma camada mais externa, uma camada de sequestrante de oxigênio e uma camada mais interna, caracterizado pelo fato que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas não contém uma poliamida, b) autoclave do recipiente envasado da etapa (a) em uma temperatura na faixa de 110°C a 125°C por um período de tempo na faixa de 5 a 60 minutos e compressão de esterilização na faixa de cerca de 2,0 a 3,5 bar G, caracterizado pelo fato que o recipiente não é embalado ou sobreembalado por uma embalagem secundária durante a autoclave c) acondicionamento do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas autoclavado em uma embalagem secundária.

[091] As incorporações são descritas no presente considerando determinados elementos/características. A revelação também discute incorporações distintas consistindo ou consistindo essencialmente dos referidos elementos/características.

[092] Doravante, a invenção é mais especificamente descrita por meio de exemplos. Os exemplos não têm por intenção limitar o escopo da invenção e são utilizados apenas como ilustrações.

EXEMPLO COMPARATIVO I

[093] Este exemplo comparativo demonstra o problema associado com a solução de pemetrexede em que mesmo que a solução seja purgada com nitrogênio e o espaço livre seja preenchido com nitrogênio, as impurezas totais aumentam de forma significativa após a autoclavagem. Tabela 1: Detalhes da solução aquosa de pemetrexede

[094] Cloreto de sódio foi dissolvido em água para injeção. Gás nitrogênio foi purgado na solução para obter o nível de oxigênio dissolvido de menos de 1 ppm. Pemetrexede dissódico heptaidratado foi, então, adicionado à solução de cloreto de sódio e a solução foi agitada até o sódio de pemetrexede ser dissolvido. O pH da solução foi ajustado para 7,2 usando hidróxido de sódio/ácido clorídrico. O volume foi completado com água para injeção. A purga do gás nitrogênio foi conduzida de forma contínua para manter o nível de oxigênio dissolvido menor que 1 ppm. A solução aquosa foi, então, filtrada através de um filtro de membrana com tamanho de poro de 0,2 mícron. Foram adicionados 100 ml da solução aquosa filtrada em cada um dos seguintes recipientes em plástico flexível de camadas múltiplas: (ii) Recipiente em plástico flexível de camadas múltiplas feito de camadas múltiplas de filme de poliolefina tendo as camadas de fora pra dentro feitas de elastômerode poli-dimetil-ciclo-hexano ciclohexanocarboxilato; copolímero de etileno alfa- olefina funcionalizado; copolímero de estireno alfa-olefina; copolímero em bloco de estireno-etileno-butileno-estireno; e copolímero de etileno-propileno (referidocomo CPET-Tie-PE-Tie-EPC). (iii) Recipiente em plástico flexível de camadas múltiplas feito de uma camada externa de polímero de polipropileno com copolímero em bloco de estireno- etileno- butileno (SEB), a camada média e interna feitas de polímero de poliolefina a base de polipropileno com copolímero em bloco de estireno-etileno-butileno. (iv) Recipiente em plástico flexível de camadas múltiplas feito de uma camada interna de polímero de cicloolefina, uma camada do meio de polímero de polietileno de baixa densidade linear e uma camada externa de polímero de polietileno de baixa densidade.

[095] Estes recipientes de infusão não possuem sequestrante de oxigênio em quaisquer de suas camadas.

[096] Os recipientes de infusão em plástico de camadas múltiplas (i), (ii), (iii) envasados foram vedados após a substituição do espaço livre com nitrogênio. Os recipientes não foram cobertos nem revestidos e foram submetidos à autoclavagem desta forma a 121°C por 15 minutos. A estabilidade química foi determinada ao medir a impureza % total, a impureza % de B, C, F e a impureza % mais alta desconhecida, antes e após a autoclavagem pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência, cujos resultados são apresentados abaixo na Tabela 2: Tabela 2: Resultados da análise química

[097] Observou-se que em cada um desses recipientes que o nível das impurezas aumentou substancialmente mediante a autoclavagem, por exemplo, no recipiente (i), a impureza % B, impureza % C e impureza % mais alta desconhecida aumentaram em mais de 8 vezes do valor inicial, caracterizado pelo fato que cada impureza aumentou em mais que 0,2% mediante a autoclavagem e a impureza % F aumentou em mais de 5 vezes. Além disso, houve um aumento substancial na % das impurezas totais quando as formas farmacêuticas de infusão intravenosa de pemetrexede, de acordo com o exemplo comparativo I, foram submetidas à autoclavagem.

EXEMPLO COMPARATIVO II

[098] Este exemplo comparativo demonstrou a descoberta do problema associado com o uso de recipientes de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contendo poliamida e não tendo uma camada de sequestrante de oxigênio.

[099] A solução aquosa de pemetrexede foi preparada de acordo com o exemplo comparativo I e foi envasada no recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas tendo a camada mais externa feita de poliamida, a camada do meio feita de poliolefina modificada e a camada mais interna feita de polietileno sem um sequestrante de oxigênio em quaisquer das camadas. O espaço livre dos recipientes envasados foi substituído com nitrogênio e estres recipientes foram vedados. Estes recipientes de infusão vedados não foram cobertos nem revestidos e foram submetidos à autoclavagem desta forma a 121°C por 15 minutos. A estabilidade química foi determinada ao medir a impureza % total, a impureza % de B, C, F e a impureza % mais alta desconhecida, antes e após a autoclavagem. Os resultados da análise química são apresentados abaixo na tabela 3. Tabela 3: Resultados da análise química

[0100] Observou-se que o nível das impurezas aumentou substancialmente mediante a autoclavagem, por exemplo, a impureza % B, impureza % C e impureza % mais alta desconhecida aumentaram em mais de 7 vezes do valor inicial, caracterizado pelo fato que o teor de impurezas aumentou em mais que 0,2%mediante a autoclavagem. Além disso, houve um aumento significativo na % das impurezas totais quando a forma farmacêutica de infusão intravenosa do exemplo comparativo II foi submetida à autoclavagem.

EXEMPLO COMPARATIVO III

[100] A observação física da solução aquosa do exemplo comparativo II indicou a presença de partículas sub-visíveis na forma de hastes. Estas partículas sub-visíveis foram separadas da solução por filtragem usando filtro em polietersulfona de 0,2 μm e foram submetidas à caracterização por espectroscopia de Raman. O espectro de Raman destas partículas foi registrado ao colocar essas partículas filtradas em placas de quartzo do G3-ID de Raman. Os espectros são fornecidos na Figura 3. Os espectros de Raman das substâncias de referência do monômero cíclico da poliamida-11 e o dímero cíclico da poliamida-11 foram registrados e são fornecidos na Figura 1 e na Figura 2, respectivamente. Os picos proeminentes observados nas posições de 700-1260 cm-1 (grupo funcional: C-C), 1410-1460 cm-1 (grupo funcional: deformidades CH3 e CH2) e 1620-1690 cm-1 (grupo funcional: >C= O misturado com as deformações de NH) nos espectros de Raman das partículas fornecidas na Figura 3 equipararam-se aos picos observados nas mesmas posições nos espectros de Raman da substâncias de referência de poliamida do monômero cíclico de poliamida- 11 e dímero cíclico de poliamida-11 fornecidos na Figura 1 e Figura 2, respectivamente, indicando a presença do monômero cíclico de poliamida-11 edímero cíclico de poliamida-11 nas partículas.

[101] As partículas sub-visíveis em forma de haste separadas a partir da solução mediante filtragem, como no exemplo comparativo II, também foram caracterizadas usando a técnica de LC-MS/MS. Um espectrômetro de massa triplo quadrupolo AB-Sciex API 3200 com ionização química a pressão atmosférica (APCI) (com ionização por molécula positiva) foi utilizado para a análise. A análise foi desempenhada com uma faixa de massa m/z de 100 a 1350 Dálton.

[102] Substância de referência - Preparo do padrão de referência de monômero cíclico de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11 e sua espectroscopia de massa: Resina de poliamida foi obtida da Sigma Aldrich e foi dissolvida em um solvente adequado. Monômero cíclico de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11 presentes na resina de poliamida foram separados da resina de poliamida usando HPLC preparatório. Os monômeros cíclicos de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11 separados foram dissolvidos em metanol e misturados juntos para formar uma mistura composta. Esta solução metanólica contendo as misturas compostas foi injetada na coluna do HPLC-espectrômetro de massa e o cromatograma de HPLC-MS da mistura das substâncias de referência de monômero cíclico de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida- 11 foi registrado junto com os espectros de massa correspondentes. O cromatograma de HPLC-MS mostrou um pico no tempo de retenção de 2,438 minutos, 2,019 minutos e 1,600 minutos, conforme exibido na Figura 4A. O espectro de massa no tempo de retenção de 2,438 minutos foi do trímero cíclico de poliamida-11 tendo uma massa de íon molecular de 550,6, conforme exibido na figura 4B; o espectro de massa no tempo de retenção de 2,019 minutos foi do dímero cíclico de poliamida-11 tendo uma massa de íon molecular de 367,2, conforme exibido na figura 4C; e o espectro de massa no tempo de retenção de 1,600 minutos foi do monômero cíclico de poliamida-11 tendo uma massa de íon molecular de 184,6, conforme exibido na figura 4D.

[103] Espectroscopia de massa de partículas sub-visíveis - As partículas sub- visíveis em forma de haste separadas da solução mediante filtragem, como no exemplo comparativo II, foram dissolvidas em metanol e a solução metanólica foi injetada na coluna do HPLC-espectrômetro de massa e o cromatograma foi registrado. O cromatograma de HPLC-MS na figura 5A mostrou picos nos tempos de retenção de 2,438 minutos e 2,019 minutos. O espectro de massa no tempo de retenção de 2,438 min mostrou uma massa de íon molecular de 550,7, indicando a presença do trímero cíclico de poliamida-11, conforme exibido na Figura 5B e o espectro de massa no tempo de retenção de 2,019 minutos mostrou uma massa de íon molecular de 367,2, indicando a presença do dímero cíclico de poliamida-11, conforme exibido na Figura 5C.

[104] A massa de íon molecular (M+1)+ observada para as partículas sub- visíveis, bem como para as substâncias de referência, é fornecida abaixo na Tabela 4. Tabela 4: Massa de íon molecular de partículas sub-visíveis e massa de íon molecular do extrato de solvente da amostra de resina de Poliamida obtida daSigma Aldrich.

[105] Os resultados indicaram que a massa de íon molecular (M+1)+ observada de 550,7 (M+1)+ e 367,2 (M+1)+ para as partículas sub-visíveis equipararam-se à massa de íon molecular do dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11, respectivamente, desta forma, confirmando que as partículas foram de dímero cíclico de poliamida-11 e de trímero cíclico de poliamida-11.

EXEMPLO 1

[106] Este exemplo ilustra uma forma farmacêutica de infusão de acordo com a presente invenção. A forma farmacêutica é preparada de acordo com as seguintes etapas fornecidas abaixo:

[107] Etapa (a) Uma solução de pemetrexede, conforme descrita no exemplo comparativo I, foi preparada e envasada em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas contendo uma camada mais externa feita de polietileno tereftalato, uma camada do meio de sequestrante de oxigênio (feita de copolímero de etileno e álcool vinílico) e uma camada mais interna feita de polímero de polietileno de alta densidade. O recipiente não continha uma camada de poliamida. O espaço livre do recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas foi preenchido com gás inerte e, então, o recipiente foi vedado.

[108] Etapa (b) o recipiente envasado da etapa (a) não foi coberto nem revestido com uma embalagem secundária, sendo submetido, desta forma, à autoclavagem a 121°C por 15 minutos em uma autoclave. A impureza % total, a % das impurezas conhecidas de B, C, F e a % da impureza mais alta desconhecida foram quantificadas pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência antes e após a autoclavagem. Os resultados são fornecidos abaixo na Tabela 5. Tabela 5: Resultados da análise q uímica ND = Não Detectado; UR = Umidade relativa

[109] Os resultados na Tabela 5 indicaram que, mediante a autoclavagem, o teor das impurezas conhecidas, por exemplo, a impureza B, impureza C e impureza F, o teor da impureza mais alta desconhecida, bem como o teor das impurezas totais, foram significativamente menores em comparação com os níveis correspondentes observados nos recipientes dos exemplos comparativos I e II. A impureza % total na solução aquosa mediante autoclavagem foi de não mais que 0,5%. O aumento no nível da impureza % total na solução aquosa mediante autoclavagem foi um ‘aumento de não mais que 0,5%’. O nível das impurezas totais no exemplo 1, de acordo com a presente invenção, não aumentou de forma substancial mediante a autoclavagem (aumento marginal de apenas 0,193%), enquanto que no exemplo comparativo I {recipientes (i), (ii) e (iii)}, o teor das impurezas totais aumentou de forma substancial com um aumento de 0,97%, 0,96% e 0,805%, respectivamente. Além disso, no caso do exemplo comparativo II, o teor de impurezas totais aumento de forma substancial com um aumento de 0,863% mediante a autoclavagem. No exemplo de trabalho 1, de acordo com a presente invenção, o aumento nos níveis de outras impurezas conhecidas, como as impurezas B, C ou impureza mais alta desconhecida, foimarginal mediante a autoclavagem, enquanto nos exemplos comparativos, o nível dessas impurezas aumentou de forma substancial. Por exemplo, o teor da impureza B no exemplo de trabalho 1, de acordo com a presente invenção, foi de apenas de 0,059% em peso mediante a autoclavagem, enquanto em todos os exemplos comparativos, o teor da impureza B ultrapassou 0,2% em peso mediante a autoclavagem.

[110] Isto demonstra a descoberta dos inventores de que se o primeiro recipiente tiver uma camada média de sequestrante de oxigênio, então não é necessário ter uma embalagem secundária, como na WO2016/129000 para os fins de submissão da forma farmacêutica de infusão à autoclavagem.

[111] Etapa (c) Os recipientes autoclavados obtidos a partir da etapa (b) foram submetidos à inspeção visual.

[112] Etapa (d) Os recipientes inspecionados foram embalados em uma bolsa de alumínio.

[113] A estabilidade dos recipientes embalados foi testada em duas condições de armazenamento diferentes, ou seja, a 25°C/umidade relativa de 40% (temperatura ambiente) e a 40°C/umidade relativa de 25% (condição acelerada de armazenamento). Os resultados da análise de impurezas são fornecidos na Tabela 6. Tabela 6: Resultados da análise química ND = Não Detectado; UR = Umidade relativa

[114] Mediante o armazenamento por seis meses em condição acelerada de armazenamento de 40°C/umidade relativa de 25% e mediante o armazenamento por doze meses em temperatura ambiente, ou seja, a 25°C/UR de 40%, o teor da impureza oxidante conhecida, como a impureza B, impureza C ou impureza F, foi de não mais que 0,1% em peso de pemetrexede; o teor da impureza mais alta desconhecida foi de não mais que 0,1% em peso de pemetrexede; e o teor das impurezas totais foi de não mais que 1,0% em peso de pemetrexede.

[115] O exame da solução aquosa foi conduzido para verificar a presença de quaisquer partículas visíveis ou sub-visíveis. Nenhuma partícula visível foi observada. As partículas sub-visíveis ficaram dentro dos limites especificados. As partículas sub- visíveis foram separadas da solução aquosa por filtragem usando um filtro de membrana de 0,2 μm. As partículas filtradas foram analisadas para sua natureza química. Nenhuma partícula de monômero cíclico de poliamida-11, dímero cíclico de poliamida-11 e trímero cíclico de poliamida-11 foi observada na forma farmacêutica de infusão intravenosa de acordo com o exemplo 1, seja mediante a autoclavagem ou o armazenamento.

Claims (5)

1. Forma de dosagem de infusão intravenosa CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma solução aquosa de pemetrexede ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma concentração variando de 1,0 mg/ml a 20,0 mg/ml presente em um recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas, em que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas tem uma camada sequestrante de oxigênio imprensada entre uma camada mais externa e uma camada mais interna do recipiente, o recipiente sendo livre de uma poliamida, e em que o recipiente de infusão em plástico flexível de camadas múltiplas preenchido com a solução aquosa de pemetrexede é autoclavável.

2. Forma de dosagem de infusão intravenosa, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada sequestrante de oxigênio é constituída de um polímero selecionado dentre copolímero de etileno e álcool vinílico e copolímero de etileno e acetato de vinila.

3. Forma de dosagem de infusão intravenosa, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada mais externa é constituída de um polímero selecionado dentre polietileno tereftalato, polipropileno tereftalato, polibutileno tereftalato e naftalato de polietileno.

4. Forma de dosagem de infusão intravenosa, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada mais interna está em contato direto com a solução aquosa de pemetrexede e é constituída de um polímero selecionado dentre polietileno e cicloolefina.

5. Forma de dosagem de infusão intravenosa, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que não mais do que 0,20% em peso da impureza B ou não mais do que 0,20% em peso da Impureza C está presente na solução aquosa e a solução é livre de partículas de dímero cíclico de poliamida-11 ou trímero cíclico de poliamida-11, imediatamente após a autoclavagem.