CN105311038A - 一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物及其制备方法。本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒，使颗粒表面包裹着一种高分子聚合物，显著改善了氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒的稳定性，有效隔绝了两化合物的接触并同时显著提高了硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷为噻吩吡啶类血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。阿司匹林是最早也是最广泛应用于临床的抗血小板药物，其作用机制为通过不可逆的抑制血小板环氧化酶，减少血小板血栓素A2(TXA2)在血小板中合成，而最终强烈抑制依赖TXA2的血小板聚集。
阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷是经循证医学证实可常规应用的抗血小板聚集药，是目前临床上治疗心脑血管疾病中抗血小板治疗的标准组合，二者具有协同治疗作用，多项临床试验证明阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的联合抗血小板治疗在ACS(急性冠脉综合症)和PCI(施行经皮冠状动脉介入治疗)的患者中联合使用比单用阿司匹林收益更大。EP117809A1中公开了氯吡格雷及其药理学上可接受的盐与阿司匹林组成的药物复合物，但未涉及制备方法。目前国外已上市的氯吡格雷和阿司匹林的复方制剂的剂型为双层片，商品名DuoPlavin，该片剂为薄膜包衣片，有两个规格，氯吡格雷(以氯吡格雷计)/乙酰水杨酸为75mg/75mg和75mg/100mg。
将硫酸氢氯吡格雷制成固体制剂，主要存在两个问题，硫酸氢氯吡格雷易吸湿降解生成氯吡格雷酸(杂质A)和压片时产生严重粘冲现象。多年来为了提高其稳定性和改善粘冲现象，技术人员一直致力于氯吡格雷固体制剂制备工艺的改进，主要手段为使用高分子材料熔融制粒，或使用环糊精类辅料进行包裹，将硫酸氢氯吡格雷与环境进行隔离，避免吸湿降解；选择适宜的润滑剂改善粘冲现象。对于硫酸氢氯吡格雷单方制剂的制备，效果明显。
阿司匹林亦为湿敏性化合物，遇湿易降解为水杨酸。在硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物的制备中，我们发现两者存在严重的相互作用。硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林及两者混合物，分别在湿热条件下放置，与单独原料杂质增加情况相比，两者混合物中杂质A和水杨酸大幅增加(见实施例)。
在硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物的制备中，除了要解决其各自化合物的降解外，关键工艺技术是减少两化合物的相互作用而诱发的降解或新产生的杂质。已上市的复方双层片即是通过剂型上的方式来避免两化合物的相互作用，进而减少其各自的降解和新生杂质。
虽然多层片的制备是解决复方片剂配伍反应问题的一个有效手段，但它也存在着一些弊端。双层片接触面仍可能产生两药的相互作用，多层片的设备价格昂贵且在制备过程中所消耗的时间和能源亦是单层片的几倍，这也就相应增加了生产成本。如果存在相互作用的成分仍能够被压制为普通的单层片并能减少或克服相互作用，则会开辟一条制备这种存在相互反应成分的复方制剂的新途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物及其制备方法，其特点是解决了硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林两化合物的相互作用以减少存放过程中的不稳定性，提高药物组合物的安全性和有效性。
本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒，使颗粒表面包裹着一种高分子聚合物，显著改善了氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒的稳定性，有效隔绝了两化合物的接触并同时显著提高了硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物的稳定性。
本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒，使颗粒表面包裹着一层高分子聚合物，隔绝水分子的侵入，显著改善了氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒的稳定性，有效隔绝了两化合物的接触并同时显著提高了硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物的稳定性。
本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒，与之前提到的，将氯吡格雷与高分子聚合物辅料熔融制粒或热熔挤出制粒的技术相比，使用的高分子聚合物量仅为主药重量的0.2-0.35倍，虽用量小，但颗粒不会发粘，易于进一步的压片或装胶囊的工业化生产；同时，片剂或胶囊的体积小，易于患者吞服，患者依从性好。
本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒，颗粒中含有少量填充剂或崩解剂，可显著改善颗粒的流动性，易于进一步的压片或装胶囊工艺。
本发明通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷颗粒，氯吡格雷原料为Ⅰ晶型，制粒后晶型未发生改变。
一.以溶剂-熔融法制备氯吡格雷或阿司匹林颗粒
在以溶剂-熔融法制备颗粒中，主药和部分辅料与熔融的熔点为40-90℃的高分子聚合物及溶剂形成的固体混合物。所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮；优选乙醇，用量是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.2-3倍。
在以溶剂-熔融法制备颗粒中，加入的熔点40-90℃的高分子聚合物是在较低温度(40℃以下)时呈固体状态，在较高温度(40-90℃)时熔融为液体状态的辅料，包括聚乙二醇、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化大豆磷脂、单硬脂酸甘油酯，优选聚乙二醇、聚乙二醇与其他高分子聚合物的混合物。用量是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.2-0.35倍。
在以溶剂-熔融法制备颗粒中，加入的部分辅料目的为改善颗粒流动性；优选但不必需的同时加入发挥填充剂作用和发挥崩解剂作用的辅料。填充剂可采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖等。崩解剂可选自低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。填充剂或崩解剂用量之和是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.02-1倍。
在以溶剂-熔融法制备颗粒时，是通过但不仅限于以下步骤实现的：
(1)将熔点为40-90℃的高分子聚合物加热至熔融后，加入溶剂，并保持溶液状态；
(2)将主药与辅料混合后，加入步骤(1)的溶液中。旋转蒸发去除大部分溶剂得到包裹物。
(3)将包裹物真空干燥或流化床干燥去除残留溶剂；过筛后得到由高分子聚合物包裹的氯吡格雷或阿司匹林颗粒。
二.以微粒包衣技术制备氯吡格雷或阿司匹林颗粒
本发明所述的微粒包衣技术制备颗粒，包括微粉包衣或预造粒包衣两种。
本发明所述的微粉包衣是指氯吡格雷和/或阿司匹林与辅料混合后，用包衣材料配制成包衣分散体用流化床进行包衣制粒。
本发明所述的预造粒包衣是指氯吡格雷和/或阿司匹林与辅料混合后用常规法制得颗粒，用包衣材料配制成包衣分散体，进一步对上述颗粒用流化床进行包衣。
本发明中所述的包衣材料，包括成膜用的高分子材料，选自丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等；包括成膜用的增塑剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油；还包括有一定隔潮助溶功能的辅料，选自乳糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明所述的配制包衣分散体所用的溶剂选自有机溶剂乙醇、甲醇、丙酮和水。
本发明所述的与氯吡格雷或阿司匹林混合的辅料发挥填充剂作用和发挥崩解剂作用。填充剂可采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖等。崩解剂可选自低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。填充剂或崩解剂用量之和是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.02-3倍。
本发明所述的氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物是指将上述方法制备的氯吡格雷和阿司匹林颗粒与适量助流剂、润滑剂混合后直接压制普通的单层片或装填胶囊。
本发明所述的硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物，在稳定性试验中显示，硫酸氢氯吡格雷杂质增长明显低于硫酸氢氯吡格雷片上市品PlavixTM和氯吡格雷/阿司匹林双层片上市品DuoPlavin，且硫酸氢氯吡格雷晶型未发生变化。
具体实施方式
以下所有实例在任何方面都不限制权利要求，只起到示例性作用。
实施例1溶剂-熔融法制备颗粒
(1)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅰ
制备工艺：将聚乙二醇6000加热至50℃使其熔融，加入乙醇，摇匀后加入硫酸氢氯吡格雷和微晶纤维素。25-35℃旋转蒸发抽去溶剂，使物料呈潮湿软化状，冷却，过筛得颗粒。将颗粒置真空干燥箱内25℃干燥去除残余溶剂，过筛得包裹的氯吡格雷颗粒。
(2)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅱ
制备工艺：将聚乙二醇4000加热至45℃使其熔融，加入乙醇，摇匀后加入硫酸氢氯吡格雷和甘露醇。25-35℃旋转蒸发抽去溶剂，使物料呈潮湿软化状，冷却，过筛得颗粒。将颗粒置真空干燥箱内25℃干燥去除残余溶剂，过筛得包裹的氯吡格雷颗粒。
(3)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅲ
制备工艺：将聚乙二醇6000加热至50℃使其熔融，加入乙醇，摇匀后加入硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和低取代羟丙甲基纤维素。25-35℃旋转蒸发抽去溶剂，使物料呈潮湿软化状，冷却，过筛得颗粒。将颗粒置真空干燥箱内25℃干燥去除残余溶剂，过筛得包裹的氯吡格雷颗粒。
(4)阿司匹林颗粒Ⅰ
制备工艺：将聚乙二醇6000加热至50℃使其熔融，加入丙酮，摇匀后加入阿司匹林、微晶纤维素和低取代羟丙甲基纤维素。25-35℃旋转蒸发抽去溶剂，使物料呈潮湿软化状，冷却，过筛得湿颗粒。将湿颗粒加入流化床中，干燥温度40℃，干燥风量0.35-0.42bar，干燥至物料温度30℃，自卸料口取出颗粒，过筛。
(5)阿司匹林颗粒Ⅱ
制备工艺：将聚乙二醇6000加热至50℃使其熔融，加入丙酮，摇匀后加入阿司匹林、淀粉和低取代羟丙甲基纤维素。25-35℃旋转蒸发抽去溶剂，使物料呈潮湿软化状，冷却，过筛得湿颗粒。将湿颗粒加入流化床中干燥，干燥温度40℃，干燥风量0.35-0.42bar，干燥至物料温度30℃，自卸料口取出颗粒，过筛。
实施例2预造粒包衣法制备颗粒
(1)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅳ
硫酸氢氯吡格雷97.875mg
微晶纤维素50mg
甘露醇50mg
制粒方法：将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素、甘露醇加入流化床流化混合5min，顶喷喷入5％羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒。
制粒参数：喷嘴内径1.0mm，进风温度45-50℃，出风温度28-32℃，物料温度26-30℃，风量60-90m3/h，粘合剂加入速度5.0ml/min，雾化压力设为315Pa。
包衣分散液处方：
包衣工艺：将上述所得颗粒过筛去除细粉(平均粒径250μm)，取干燥颗粒置流化床中，通入压缩空气使颗粒悬浮，高度约5cm，控制进风温度保持床内温度恒定，开始喷雾包衣。
包衣参数：用底喷流化床进行颗粒包衣，雾化压力设为0.3MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(2)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅴ
硫酸氢氯吡格雷97.875mg
微晶纤维素50mg
甘露醇50mg
制粒方法：将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素、甘露醇加入流化床流化混合5min，顶喷喷入5％羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒。
制粒参数：喷嘴内径1.0mm，进风温度45-50℃，出风温度28-32℃，物料温度26-30℃，风量60-90m3/h，粘合剂加入速度5.0ml/min，雾化压力设为315Pa。
包衣分散液处方：
包衣工艺：将上述所得颗粒过筛去除细粉(平均粒径250μm)，取干燥颗粒置流化床中，通入压缩空气使颗粒悬浮，高度约5cm，控制进风温度保持床内温度恒定，开始喷雾包衣。
包衣参数：用底喷流化床进行颗粒包衣，雾化压力设为0.3MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(3)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅵ
制粒方法：将上述物料加入流化床流化混合5min，顶喷喷入5％羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒。
制粒参数：喷嘴内径1.0mm，进风温度45-50℃，出风温度28-32℃，物料温度26-30℃，风量60-90m3/h，粘合剂加入速度5.0ml/min，雾化压力设为315Pa。
包衣分散液处方：
包衣工艺：将上述所得颗粒过筛去除细粉(平均粒径250μm)，取干燥颗粒置流化床中，通入压缩空气使颗粒悬浮，高度约5cm，控制进风温度保持床内温度恒定，开始喷雾包衣。
包衣参数：用底喷流化床进行颗粒包衣，雾化压力设为0.3MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(4)阿司匹林颗粒Ⅲ
阿司匹林100mg
微晶纤维素50mg
淀粉50mg
制粒方法：将上述物料加入流化床流化混合5min，顶喷喷入5％羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒。
制粒参数：喷嘴内径1.0mm，进风温度45-50℃，出风温度28-32℃，物料温度26-30℃，风量60-90m3/h，粘合剂加入速度5.0ml/min，雾化压力设为315Pa。
包衣分散液处方：
包衣工艺：将上述所得颗粒过筛去除细粉(平均粒径250μm)，取干燥颗粒置流化床中，通入压缩空气使颗粒悬浮，高度约5cm，控制进风温度保持床内温度恒定，开始喷雾包衣。
包衣参数：用底喷流化床进行颗粒包衣，雾化压力设为0.3MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(5)阿司匹林颗粒Ⅳ
阿司匹林100mg
微晶纤维素50mg
制粒方法：将上述物料加入流化床流化混合5min，顶喷喷入5％羟丙甲纤维素乙醇溶液制粒。
制粒参数：喷嘴内径1.0mm，进风温度45-50℃，出风温度28-32℃，物料温度26-30℃，风量60-90m3/h，粘合剂加入速度5.0ml/min，雾化压力设为315Pa。
包衣分散液处方：
包衣工艺：将上述所得颗粒过筛去除细粉(平均粒径250μm)，取干燥颗粒置流化床中，通入压缩空气使颗粒悬浮，高度约5cm，控制进风温度保持床内温度恒定，开始喷雾包衣。
包衣参数：用底喷流化床进行颗粒包衣，雾化压力设为0.3MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％
实施例3微粉包衣
(1)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅶ
包衣分散液处方：
包衣工艺：将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素按2：1比例加入流化床流化混合5min，控制进风温度保持床内温度恒定，用底喷流化床进行包衣，雾化压力设为0.2MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(2)硫酸氢氯吡格雷颗粒Ⅷ
包衣分散液处方：
包衣工艺：将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素按2：1比例加入流化床流化混合5min，控制进风温度保持床内温度恒定，用底喷流化床进行包衣，雾化压力设为0.2MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
(3)阿司匹林颗粒Ⅴ
包衣分散液处方：
包衣工艺：将阿司匹林与微晶纤维素按2：1比例加入流化床流化混合5min，控制进风温度保持床内温度恒定，用底喷流化床进行包衣，雾化压力设为0.2MPa，进风温度设为50℃，物料温度35-40℃，包衣液流速为1.0ml/min，出风温度为35℃，包衣增重10-15％。
实施例4
片剂1
氯吡格雷颗粒Ⅰ130.8mg(相当氯吡格雷75mg)
阿司匹林颗粒Ⅰ140mg(相当于阿司匹林100mg)
氢化蓖麻油4mg
制备工艺：将氯吡格雷颗粒Ⅰ与阿司匹林颗粒Ⅰ混匀，加入氢化蓖麻油混合后压片。
片剂2
氯吡格雷颗粒Ⅳ227mg(相当氯吡格雷75mg)
阿司匹林颗粒Ⅲ230mg(相当于阿司匹林100mg)
氢化蓖麻油6mg
制备工艺：将氯吡格雷颗粒Ⅳ与阿司匹林颗粒Ⅲ混匀，加入氢化蓖麻油混合后压片。
片剂3
氯吡格雷颗粒Ⅶ168mg(相当氯吡格雷75mg)
阿司匹林颗粒Ⅴ172mg(相当于阿司匹林100mg)
氢化蓖麻油5mg
制备工艺：将氯吡格雷颗粒Ⅶ与阿司匹林颗粒Ⅴ混匀，加入氢化蓖麻油混合后压片。
胶囊4
氯吡格雷颗粒Ⅱ138mg(相当氯吡格雷75mg)
阿司匹林颗粒Ⅳ172mg(相当于阿司匹林100mg)
氢化蓖麻油4mg
制备工艺：将氯吡格雷颗粒Ⅱ与阿司匹林颗粒Ⅳ混匀，加入氢化蓖麻油混合后装填胶囊。
实施例5稳定性试验
采用EP标准条件测定硫酸氢氯吡格雷的有关物质；采用中国药典条件测定阿司匹林的有关物质。
(1)原料相容性试验
取硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林原料按1：1比例(质量比)混匀，作为混合原料；将混合原料与硫酸氢氯吡格雷原料和阿司匹林原料同时放置在高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％)、强光照射及40℃±2℃相对湿度75％±15％的试验条件下10天。
表1列出了，硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林原料相容性试验杂质增长情况。
(2)加速试验与长期试验
将实例4中片剂1、片剂2、片剂3与胶囊4及上市品DuoPlavin双层片分别放置在40℃±2℃相对湿度75％±15％的加速试验条件下和25℃±2℃相对湿度为60％±10％的长期试验条件下考察。
表2列出加速试验条件下杂质增长情况。
表3列出长期试验条件下杂质增长情况。
表1、表2、表3的结果证实，本发明处方及工艺制备的硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林药物组合物对控制硫酸氢氯吡格雷的降解效果较好；同时可抑制硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的相互作用而产生的新杂质的增长。
表1原料相容性试验结果
表2加速试验条件下杂质增长情况
表3长期试验条件下杂质增长情况
实施例6晶型测定
采用X-粉末衍射法测定硫酸氢氯吡格雷原料与颗粒Ⅰ、颗粒Ⅳ、颗粒Ⅶ的特征衍射角2θ值。
表4晶型测定结果
| 原料 | 9.200 | 10.880 | 11.520 | 12.860 | 14.800 | 15.500 | 17.660 | 18.460 | 23.180 |
| 颗粒Ⅰ | 9.240 | 10.920 | 11.560 | 12.900 | 14.860 | 15.560 | 17.720 | 18.500 | 23.220 |
| 颗粒Ⅳ | 9.240 | 10.880 | 11.540 | 12.890 | 14.820 | 15.600 | 17.720 | 18.480 | 23.180 |
| 颗粒Ⅶ | 9.200 | 10.880 | 11.520 | 13.000 | 14.880 | 15.600 | 17.740 | 18.520 | 23.240 |
结果表明，上述方法制备的颗粒与原料的特征衍射角2θ值一致，说明晶型未发生变化。
Claims (9)
1.一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物，其特征在于，所述组合物主药由硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林颗粒组成，颗粒表面包裹着一种高分子聚合物而有效隔绝了两主药成分的接触并同时显著提高了硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物的稳定性。
2.如权利要求1所述的一种含硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物是通过溶剂-熔融法和/或微粒包衣技术制备氯吡格雷和/或阿司匹林颗粒。
3.如权利要求2所述的制备方法，所述溶剂-熔融法制备颗粒中，主药和部分辅料与熔融的熔点为40-90℃的高分子聚合物及溶剂形成的固体混合物，所述的高分子聚合物为聚乙二醇、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化大豆磷脂、单硬脂酸甘油酯，优选聚乙二醇、聚乙二醇与其他高分子聚合物的混合物。
4.如权利要求2所述的制备方法，所述溶剂-熔融法制备颗粒中高分子聚合物用量是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.2-0.35倍。
5.如权利要求2所述的制备方法，所述溶剂-熔融法制备颗粒中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮；优选乙醇。
6.如权利要求2所述的制备方法，所述溶剂-熔融法制备颗粒中溶剂用量是硫酸氢氯吡格雷或阿司匹林质量的0.2-3倍。
7.如权利要求2所述的制备方法，所述的微粒包衣技术制备颗粒中使用的成膜用高分子材料为丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素；成膜用的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油。
8.如权利要求2所述的制备方法，所述的微粒包衣技术制备颗粒中包衣材料为有一定隔潮助溶功能的辅料，选自乳糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅、聚乙二醇。
9.如权利要求2所述的制备方法，所述的微粒包衣技术制备颗粒中配制包衣分散体所用的溶剂选自有机溶剂乙醇、甲醇、丙酮或水。
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| WO2013133620A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Yuhan Corporation | Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same |
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2014
- 2014-07-14 CN CN201410334541.8A patent/CN105311038A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2013133620A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Yuhan Corporation | Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same |
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