KR20050005438A - 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아목시실린을 제외한, 활성 성분(들)의 코팅된 입자(마이크로캡슐)의 현탁액으로 구성되고, 활성 성분(들)을 변형 방출시키는 경구 투여용의 액체 제약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 현탁액의 분산 상을 구성하는 마이크로캡슐은 액체 현탁액의 저장 도중에 변화되지 않는 프로파일에 따라서 활성 성분(들)을 변형 방출시키도록 설계된다. 이것을 수행하기 위해 본 발명자들은 마이크로캡슐이 물에, 활성 성분의 변형 방출이라는 그의 성질이 변경되지 않으면서, 저장될 수 있도록 하는, 4종 이상의 성분으로 구성된 마이크로캡슐에 대한 특정 코팅 조성물 선택과, 이 액체 상이 활성 성분(들)으로 포화된다는 것을 제안한다.

Description

활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액{ORAL SUSPENSION OF ACTIVE PRINCIPLE MICROCAPSULES}
활성 성분(들)의 변형 방출을 위한 경구 제약학적 제제가 잘 알려져 있다.
이들 제제 중 몇몇은 다양한 두께의 비소화성 물질로 피복된 치료학적으로 활성인 코어를 포함하는 정제로 구성된다.
상이한 투과도 또는 용해도를 갖는 층으로 피복된 활성 성분(들)의 코어를 포함하는 마이크로캡슐 또는 마이크로구가 최근에 더 등장했다. 이들 마이크로캡슐/마이크로구를, 예를 들면 젤라틴 캡슐에 넣어서 활성 성분(들)의 변형 방출을 위한 생약 시스템을 형성한다.
활성 성분(들)의 코팅된 코어를 포함하는 변형 방출 제약학적 형태의 대부분은 고체 형태로 존재한다: 정제, 젤라틴 캡슐, 마이크로구 또는 마이크로캡슐.
건조한 형태의 마이크로캡슐을 설명하기 위해 특히 특허 제 EP-B-0 709 087호를 언급할 수 있는데, ... 특히 항생제로부터 선택된 1종 이상의 약품 및(또는) 영양 활성 성분(AP)을 포함하는 용기 유형의 마이크로캡슐을 포함하고 경구 투여를 목적으로 하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 정제 형태, 유리하게는 붕해 정제, 또는 분말 또는 캡슐 형태인 (제약학적 또는 영양학적) 생약 시스템을 기술하는데, 이것은 다음을 특징으로 한다:
-이들은 각각 하기 조성물의 필름 코팅으로 피복된 AP의 입자로 구성된다:
1-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트로 구성된, 소화관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);
2-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 특히 바람직하게는 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);
3-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20건조중량%의 양으로 존재하며, 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴, 특히 바람직하게는 피마자유의 1종 이상으로 구성된 1종 이상의 가소제;
4-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산, 바람직하게는 스테아르 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로부터, 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리에톡실화 피마자유 유도체로부터, 및(또는) 윤활제, 예컨대 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및(또는) 글리세롤 베헤네이트로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;
-50 내지 1000미크론의 입자 크기를 갖는다;
-이들은 적어도 약 5시간 동안 소장에 체류할 수 있도록 설계되고, 그것에 의해 소장 체류 시간의 적어도 일부분 동안 AP가 흡수된다.
상기 문헌은 단지 마이크로캡슐 기재 건조 제약학적 형태에 관한 것이며 마이크로캡슐 기재 경구 액체 제약학적 형태에 대한 언급은 없다.
이들 변형 방출 고체 제약학적 제제는 항상 유리하지는 못한데, 특히 삼키는데 어려움이 있는 매우 어린 어린이 또는 매우 고령의 노인에게 투여되는 경우이다.
해당 활성 성분이 고 투여량, 예를 들면 500 내지 1000밀리그램 이상으로 경구 투여되어야 하는 경우, 예를 들면 활성 성분이 메트포르민인 경우가 그러한 경우이다. 고체 생약 시스템은 부피가 커서 특히 어린 어린이 또는 노인이 삼키기 어렵다는 점 때문에 부적합하다는 사실이 명백하다. 이것은 환자의 불충분한 치료순응도를 유발해서 결과적으로 치료학적 치료가 성공을 거둘 수 없도록 한다.
마찬가지로 소아과학적 형태의 경우에 있어서, 치료 투여량이 어린이의 체중에 따라서 채택되어야 하는 경우, 본 발명의 현탁액은 kg으로 눈금이 매겨진 주사기가 제공된 기존의 병에 적합하므로, 신규 장치의 개발을 필요로 하지 않는다. 변형 방출 형태는 어린이에게는 좀처럼 사용되지 않았으므로 본 발명에 의해서 접근할 수 있게 되었다. 그러한 형태의 장점은 일일 투여 단위의 수를 줄일 수 있으며 연속 투여 단위 사이의 치료 효능을 최적화 한다는 것이다(예를 들면, 항생제, 항염증제, 심장혈관 치료제 등에 대해). 그러므로 제조가 용이했던 조절 방출 액체 제약학적 제제는 상당한 진전을 나타낼 것이다.
이 경우에 1000미크론 미만의 직경을 갖는 복수의 마이크로캡슐로 구성된 변형 방출 생약 시스템을 사용하는 것이 보다 더 유리할 것이다. 실제로, 이들 시스템에 있어서, 투여되는 활성 성분(들)의 투여량은 다수의 마이크로캡슐(전형적으로 500mg의 투여량에 대해 10,000개)에 분산되므로 다음과 같은 본질적인 장점을 갖는다:
● 상이한 변형 방출 프로파일(profile)을 갖는 마이크로캡슐의 혼합물을 사용하는 것에 의해 몇 가지 방출 펄스(pulse)를 갖거나 또는 여러 분획의 적절한 조절에 의해 AP의 일정한 혈장 농도를 보장하는 방출 프로파일이 제공된다.
● 조직이 고 투여량의 AP와 접촉하게 되는 것(약품 덤핑(dumping))을 피할 수 있다. 각각의 마이크로캡슐은 실제로 단지 매우 감소된 투여량의 활성 성분(들)을 포함하므로, 그것에 의해 공격적인 활성 성분(들)의 국소적인 과농축으로 인한 조직 손상의 위험을 피할 수 있다.
● 1종 이상의 활성 성분을 이들 "다중마이크로캡슐" 시스템 중에 포함하는 몇 가지 생약 형태(즉시 방출 또는 변형 방출)를 결합할 수 있다.
액체 다중입자 생약 형태 또는, 보다 정확하게는 콜로이드상 현탁액은, 고 투여량 활성 성분 또는 소아과학적 분야의 경우에 있어서 경구 투여할 때 고체 형태에 비해 바람직하다.
활성 성분(들)을 변형 방출하기 위한 액체 현탁액은 제조가 어렵다. 극복해야 하는 주요한 어려움은 활성 성분(들)이 현탁액의 저장 도중에 액체 상으로 방출되지 않도록 하면서 위장관으로 들어가자마자 변형 방출되도록 해야 한다는 것이다. 위장관 유체 중에서의 바람직한 방출 시간에 비해 매우 긴 시간 동안 활성 성분(들)이 액체 중에 저장되어야 하기 때문에 이러한 목적을 달성하기가 특히 어렵다. 게다가 저장 도중 액체 상 중에서의 연장된 체류가 방출 프로파일의 분해 시점 및 활성 성분(들)의 방출 시간까지 변형 방출 시스템을 혼란시키지 않아야 한다.
게다가 이들 액체 제제가 완전하게 효과적이기 위해서는, 다음이 중요한 것으로 알려져 있다:
ｏ마이크로캡슐은 매우 작다(<1000미크론),
ｏ코팅 부형제의 중량 분율이 제한되는데, 마이크로캡슐은 방출을 촉진하기 위해 작은 크기를 가져서 비표면적이 크기 때문에 이러한 형태를 달성하기가 한결 더 어렵다.
활성 성분의 변형 방출을 위한 경구 액체 제약학적 형태에 대한 선행 기술에대해서는, 우선 프랑스 특허 출원 제 FR-A-2 634 377 호를 언급해야 하는데; 상기 문헌은 이온성 중합체로 코팅된 수지/활성 성분의 복합물을 기재로 하며, 이온성 중합체의 극성은 수지의 극성과 반대여서 이온 결합에 의해 거기에 고정되는 신규 변형 방출 제약학적 형태를 개시한다. 활성 성분도 또한 이온성이며 수지와 반대의 극성을 갖는다. 수지는 나트륨 폴리스티렌술포네이트일 수 있고 이온성 코팅 중합체는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르 중합체(유드라지트(EUDRAGIT)(등록상표))로부터 선택된다. 수지에 활성 성분의 수용액이 침투된다. 활성 성분이 침투된 다음 이 수지 입자에 이온성 중합체의 유기 용액으로 코팅한다. 형성된 마이크로캡슐은 경구 현탁액으로 전환될 수 있다(특히 실시예 2). 이온성 수지 및 이온성 코팅 중합체를 사용하는 것은 가능한 적용 분야를 이온성 활성 성분으로만 제한한다.
미국 특허 제 US-B-4,999,189 호 및 제 US-B-5,186,930 호는 액체 상 중에 현탁된 이온 교환 수지/활성 성분 복합물을 포함하는 액체 제약학적 조성물에 관한 것이다. 수지/활성 성분 복합물의 이들 입자는 제약학적으로 허용 가능한 고 융점 왁스의 제 1 층 및 제약학적으로 허용 가능한 수용성 중합체(에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 유드라지트(등록상표) 등)의 제 2 외층으로 코팅된다. 디부틸 세바테이트와 같은 가소제를 제 2 외층에 도입할 수 있다. 활성 성분은 이온 결합에 의해 이온 교환 수지에 고정된다. 액체 상은 고 프럭토스 함량의 글루코스 시럽 및 몇 가지 기타 성분, 예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜로 구성된다.
제 US-B-5,186,930 호는 충분한 양의 제 1 층(왁스)이 수지/활성 성분 복합물의 입자가 팽창되거나 분열되는 것을 방지한다는 점에서 첫번째 미국 특허와 다르다.
이들 미국 특허는 활성 성분의 변형 방출 품질을 분석하는 데이터를 전혀 제공하지 않는다. 게다가, 활성 성분 지지체로서 이온 교환 수지를 사용하는 것은 오히려 불편하며 포함되는 활성 성분의 다양성을 제한한다. 더구나, 이 생약 시스템은 활성 성분 변형 방출의 안정성 및 보존성에 대한 신빙성이 있는 증거를 전혀 제공하지 않는다.
PCT 특허 출원 제 WO-A-87/07833 호 및 특허 제 US-B-4,902,513 호는 활성 성분(예를 들면, 테오필린)이 변형 방출(예를 들면, 12시간)되는 활성 성분 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 개시한다. 이들 현탁액은 활성 성분의 마이크로캡슐을 수성 상으로 혼입시키기 이전에 수성 상을 활성 성분으로 포화시켜서 제조한다. 활성 성분을 변형 방출시키는 마이크로캡슐에 대한 코팅제 조성물은 상기 문헌에 기술되어 있지 않다. 본 발명에 이르러서, 수성 상 중에 저장한 후의 마이크로캡슐의 변형 방출 프로파일 유지를 보장하는데 있어서 이 코팅 조성물이 중요한 요소로 되었다. 상기한 기술적 제안은 마이크로캡슐이 액체 상 중에 저장된 후에도 활성 물질의 변형 방출 프로파일 안정성을 저촉하지 않으면서 변형 방출 마이크로캡슐 형태의 액체 현탁액을 제조하는 이중의 문제점을 해결하는 방법을 개시하지 않는다.
유럽 특허 출원 제 EP-A-0 601 508 호는 변형 방출 프로파일에 따라서 낙소프렌을 경구 투여하기 위한 수성 현탁액에 관한 것이다. 이 현탁액은 시럽 수성 액체 상 중에 현탁된 낙소프렌의 코팅된 마이크로과립을 포함한다. 이 발명의 근본적인 기술적 문제는 1000mg 투여량을 포함하고 1회 일일 투여 단위로의 투여가 가능하도록 하는 낙소프렌의 변형 방출 형태를 제공하는 것이다.
이 마이크로캡슐은 낙소프렌, 폴리비닐피롤리돈 및 락토스(90-300㎛)로 구성된다. 그의 코팅은 4개 층으로 구성된다. 제 1 층은 디에틸 셀룰로스/디에틸 프탈레이트/폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제 2 층은 유드라지트(등록상표) (메트)아크릴레이트/(메트)아크릴 공중합체를 기재로 한다. 제 3 층은 글리세롤 스테아레이트/왁스/지방 알콜을 포함하며 제 4 층은 셀룰로스 아세테이트/프탈레이트를 기재로 하는 장용 피복으로 구성된다. 낙소프렌은 24시간 동안 변형 방출된다.
상기 유럽 특허 출원 제 EP-A-0 601 508 호의 실시예 22는 액체 현탁액의 30일 저장 후의 방출 프로파일의 안정성을 증명한다.
이 현탁액의 단점들 중 하나는 장용 층으로부터 유래되는데, 이 층이 중성 pH에서 붕해되어서 액체로 되도록 설계되어 있기 때문에 중성 pH 현탁액의 사용을 막는다는 것이다. 이 장용 층의 또 다른 단점은 위 내부의 산성 pH에서 활성 성분의 방출을 차단한다는 점이다. 흡수 부위가 위장관의 상부에 위치하는 AP에 대해서는, 생체내이용율을 상승시키기 위해 위에서 활성 성분을 방출시키는 것이 종종 유리하다. 게다가, 문제점을 다층으로 해결하는 방법은 매우 복잡하며 낙소프렌에만 특이적이다.
PCT 특허 출원 제 WO-A-96/01628 호는 모구이스테인으로 구성된 활성 성분의, 변형 방출 프로파일(12시간)에 따른, 경구 투여용의 액체 제약학적 제제를 개시한다. 목적은 계랑 및 복용이 쉽고, 여러 번의 투여 단위를 피할 수 있도록 하는 방출 시간을 가지며, 수성 현탁액 중에서 장시간 안정하고, 치료순응도에 유리하도록 하기 위해 좋은 풍미가 가해진 모구이스테인의 변형 방출 액체 제제를 제안하는 것인데, 그의 제조는 용매와 같은 독성 물질의 사용을 포함하지 않는다. 이러한 목적을 달성하기 위해, PCT 특허 출원 제 WO-A-96/01628 호에 따른 발명은 약간 수화된 액체 상(본질적으로 소르비톨 및 글리세롤 기재) 중의, 셀룰로스 아세테이트/프탈레이트 및 디에틸 프탈레이트로 구성된 제 1 친수성 층, 글리세롤 스테아레이트/왁스/지방 알콜을 포함하는 제 2 소수성 층, 및 제 1 층과 동일한 제 3 친수성 층으로 코팅된 모구이스테인 마이크로과립(90-300㎛)의 현탁액을 제안한다.
이 다층 형태는 제조가 복잡하며 게다가 모구이스테인에 대해 특이적이다.
본 발명은 아목시실린을 제외한 제약학적 활성 성분의 변형 방출 분야에 관한 것이다. 본 명세서에 있어서, 용어 "변형 방출"은 생약 형태가 그의 용해 매질과 (생체 내 또는 시험관 내에서) 접촉되자 마자 시작되는 활성 성분(들)의 방출 또는 예를 들면 0.5 내지 수시간 범위의 소정의 시간 이후까지 시작되지 않는 활성 성분(들)의 방출을 자의적으로 지칭한다. 본 발명에 있어서, 활성 성분(들)의 50% 방출에 걸리는 시간은 전형적으로는 수시간인데, 예를 들면 0.5 내지 30시간에 달할 수 있다.
보다 정확하게는, 본 발명은 아목시실린을 제외한, 활성 성분(들)이 변형 방출되는 경구 투여용의 액체 제약학적 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 각각이 아목시실린을 포함하는 코어(core) 및 상기 코어를 둘러싸는 코팅으로 형성된 마이크로캡슐(microcapsule)의 현탁액 또는 분산액으로 구성된다. 본 발명에 따르면 현탁액의 분산 상을 구성하는 마이크로캡슐은 아목시실린을 제외한 활성 성분(들)이 변형 방출되도록 설계된다.
보다 더 구체적으로, 본 발명은 특히 경구 투여를 위한 아목시실린을 제외한, 활성 성분(들)의 "다중마이크로캡슐"의 수성 현탁액에 관한 것이며, 상기 현탁액은 치료 내내 안정하고 (아목시실린)을 제외한 활성 성분을 변형 방출시킨다. 이들 현탁액은 특히 다음의 경우에 가치가 있다:
- 고 치료 투여량(예를 들면, 500 내지 1000밀리그램 이상)으로 활성 성분을 변형 방출시키기 위한 형태;
- 활성 성분의 변형 방출을 위한 액체 소아과학적 또는 노인병과학적 형태(예를 들면, 향낭 또는 병 안의 재구성 가능한 경구 현탁액);
- 맛 차단 및(또는) 민감성 활성 성분의 보호.
본 발명은 또한 마이크로캡슐을 물에 현탁시키는 특별한 제조 방법에 관한 것이다.
●도 1은 실시예 1에 따른 현탁액의 초기 용해 프로파일 및 10일 저장 후의 용해 프로파일을, 용해된 %(D)로 시간(t)의 함수로서 나타낸 것이다.
●도 2는 실시예 2에 따른 현탁액의 초기 용해 프로파일 및 19일 저장 후의 용해 프로파일(D)을, 용해된 %(D)로 시간(t)의 함수로서 나타낸 것이다.
●도 3은 실시예 3에 따른 현탁액의 초기 용해 프로파일 및 12일 저장 후의 용해 프로파일을, 용해된 %(D)로 시간(t)의 함수로서 나타낸 것이다. 이 현탁액은 29% 유리 메트포르민과 71%의 캡슐화 메트포르민을 결합한 것이다.
이러한 당업계의 기술에 있어서, 본 발명의 본질적인 목적은 변형 방출 프로파일에 따라서 아목시실린을 제외한 활성 성분(들)을 경구 투여하기 위한 아목시실린을 제외한 활성 성분(들) 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제안하는 것인데, 여기에서 마이크로캡슐의 코팅은 방출 프로파일을 방해하지 않고 마이크로캡슐의 액체 상(바람직하게는 수성) 중의 침연 시간에 의존하지 않도록 설계된다. 그러므로 마이크로캡슐 중에 포함된 활성 성분(들)은 현탁액의 저장 도중에는 액체 상으로 유출되지는 않을 것이지만, 방출을 개시하는데 적합한 환경으로 들어가자마자, 즉 위장 관의 생체 내에서 그리고 용매(바람직하게는 수성) 상 중에 마이크로캡슐을 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서, 900ml의 부피에 대해 수행된 용해 시험 조건 하의 시험관 내에서 활성 성분(들)이 변형 방출될 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단일층으로 형성된 필름 코팅을 포함하는 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)의 마이크로캡슐의 수성 액체 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 마이크로캡슐로부터 유래된 용해된 부분이 마이크로캡슐에 존재하는 활성 성분 총 중량의 15% 이하, 바람직하게는 5%인 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들) 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분(들)의 일부분은 즉시 방출 형태이고 활성 성분(들)의 나머지 부분은 변형 방출 형태(마이크로캡슐)인 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들) 마이크로캡슐의 수성 액체 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 현탁액의 노화에 의해 열화되지 않는 방출 프로파일에 따라서 활성 성분을 방출시킬 수 있는 (아목시실린을 제외한) 활성 성분의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 개별적으로 코팅된 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)의 입자로 구성되며 방출 반감기 t1/2이 0.5 내지 30시간인 연장 및(또는) 임의로 지연된 프로파일에 따라서 활성 성분(들)을 방출시킬 수 있는 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액체이며 다수(예를 들면 수천개 정도)의 마이크로캡슐로 구성된 경구 생약 형태를 제공하는 것인데, 이러한 중복성은 위장관 전체에서의 AP의 수송 역학의 양호한 재현성을 통계적으로 보장함으로써, 생체내이용율 조절을 개선해서 효능을 개선한다.
본 발명의 하나의 본질적인 목적은 다량의 코팅제를 사용하지 않아서, 코팅제의 중량 분율이 일체 형태에 상응하는 복수의 코팅된 마이크로캡슐로 구성된 경구 액체 생약 형태를 제안하는 것이다.
본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)이 마이크로캡슐을 형성하고 상이한 각각의 방출 시간을 갖는 몇 가지 활성 성분과 혼합될 수 있도록 하는 복수의 입자 형태인 변형 방출 수성 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 마이크로캡슐을 현탁액의 이러한 액체 형태 중에 저장하는 것에 의해 변형 방출 프로파일이 영향을 받지 않는 활성 성분(들)의 변형 방출이 제공되도록 개별적으로 코팅된 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)의 입자로 구성된, 마이크로캡슐 (바람직하게는 수성) 현탁액의, 인간 또는 동물 질병을 치료하기 위한 수단으로서의 용도를 제안하는 것이다.
본 발명의 또 다른 본질적인 목적은 마이크로캡슐을 현탁액의 이러한 액체 형태 중에 저장하는 것에 의해 변형 방출 프로파일이 영향을 받지 않는 활성 성분(들)의 변형 방출이 제공되도록, 개별적으로 코팅된 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)의 입자로 구성된, 마이크로캡슐의 수성 현탁액을 바람직하게 기재로 하는약품을 제안하는 것이다.
특히 상기 목적들 모두를 달성하면서, 본 발명자들은 아목시실린을 제외한 활성 성분(들)의 변형 방출을 위한 바람직하게는 수성 현탁액 형태인 다중마이크로캡슐 생약 시스템을 개발하는데 성공했는데, 이것은:
- 임의로 지연된, 변형 방출 프로파일을 열화시키지 않으며,
- 안정하고, 제조가 용이해서, 경제적이고, 효과적이다.
이것을 수행하기 위해 본 발명자들은 다음을 제안했다:
- 마이크로캡슐에 대해 전적으로 특별한 코팅 조성물을 선택하고,
- 마이크로캡슐을 활성 성분(들)으로 포화된 또는 마이크로캡슐과 접촉 시에 활성 성분(들)으로 포화될 수 있는 (바람직하게는 수성) 액체 상에, 제한적이지만 현탁액을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는데 있어서 충분한 양의 용매(바람직하게는 물)를 사용해서 현탁시킨다.
그러므로 특히 상기한 목적들을 달성하는 본 발명은 수성 액체 상 중의 마이크로캡슐 현탁액에 관한 것이며, 상기 현탁액은 (아목시실린을 제외한) 1종 이상의 활성 성분을 변형 방출시키고 경구 투여를 위한 것인데, 다음을 특징으로 한다:
■ (아목시실린을 제외한) 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 필름 코팅으로 각각 구성된 복수의 마이크로캡슐을 포함하는데, 필름 코팅은:
● 코어에 도포되고,
● 활성 성분(들)의 변형 방출을 조절하며,
● 하기 부류 A, B 및 C 중 하나에 상응하는 조성을 갖는다:
⇒부류 A
◆ 1A-위장관 유체에 불용성이며, 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90 및 바람직하게는 50 내지 80 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체로 구성된 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);
◆ 2A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25 및 바람직하게는 5 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);
◆ 3A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르 및 피마자유로 구성된 1종 이상의 가소제;
◆ 4A-코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제 및(또는) 비이온성 계면활성제 및(또는) 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;
⇒부류 B
∼ 1B-중성 pH에서 이온화된 기를 가지며 바람직하게는 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 중합체;
∼ 2B-A와는 다른 1종 이상의 소수성 화합물;
⇒부류 C
◆ 1C-위장관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체;
◆ 2C-1종 이상의 수용성 중합체;
◆ 3C-1종 이상의 가소제;
◆ 4C-바람직하게는 하기 군의 화합물로부터 선택되는 임의의 1종 이상의 계면활성제/윤활제:
∼ 음이온성 계면활성제;
∼ 및(또는) 비이온성 계면활성제,
■ 그리고 액체 상은 활성 성분(들)으로 포화되어 있거나 마이크로캡슐과 접촉 시에 포화된다.
본 명세서에 있어서, 용어 "활성 성분(들)의 마이크로캡슐"은 그의 코어가 1종 이상의 활성 성분 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 마이크로캡슐을 지칭한다.
개별적으로 코팅된 활성 성분의 마이크로입자로 구성되며 활성 성분을 변형 방출하는 마이크로캡슐 수성 현탁액 제조에 대한 두 가지의 주요한 장애를 본 발명에 따른 현탁액으로 극복할 수 있는데, 이러한 두 가지 문제점은 다음과 같다:
a) 마이크로캡슐로부터 즉시 방출될 수 있는 활성 성분의 분율이 마이크로캡슐에 사용되는 활성 성분 총 중량의 15% 미만, 바람직하게는 5%의 수치로 제한됨;
b) 수성 현탁액의 저장 도중에 활성 성분(들)의 방출 프로파일이 전혀 변화 또는 열화되지 않도록 하기에 충분히 강한 변형 방출 시스템의 달성.
또한 이 현탁액에 의해 고 치료적 투여량 약품의 경구 투여가 용이하게 되는데, 특히 노인 및 어린이의 경우, 치료순응도 및 치료성공도가 상당히 상승된다.
게다가, 제한된 흡수 창을 갖는 AP에 대해서는, 본 명세서의 서론에서 지시된 바와 같이 변형 방출 형태는 복수의 마이크로캡슐인 것이 특히 유리하다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양에 있어서, 코팅 조성물의 성분으로 선택되는 부류 A, B 및 C는 다음과 같다:
⇒부류 A
◆ 1A-에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;
◆ 2A-폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈;
◆ 3A-피마자유;
◆ 4A-지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 또는 글리세롤 베헤네이트, 개별적으로 또는 서로간의 혼합물로서 선택됨;
⇒부류 B
◆ 1B
∼ 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트;
∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트;
∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-숙시네이트;
∼ (메트)아크릴산/(메트)아크릴산 알킬 (메틸) 에스테르 공중합체(유드라지트(등록상표) S 또는 L);
∼ 및 그의 혼합물;
◆ 2B
∼ 수소화 식물성 왁스(다이나산 (Dynasan)(등록상표) P 60, 다이나산(등록상표) 116);
∼ 트리글리세라이드(트리스테아린, 트리팔미틴, 루브리탭(Lubritab)(등록상표), 쿠티나(Cutina) HR 등);
∼ 동물성 및 식물성 지방(밀랍, 경랍 등);
∼ 및 그의 혼합물.
⇒부류 C
◆ 1C
∼ 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;
∼ 아크릴 유도체;
∼ 폴리비닐 아세테이트;
∼ 및 그의 혼합물;
◆ 2C
∼ 수용성 셀룰로스 유도체;
∼ 폴리아크릴아미드;
∼ 폴리-N-비닐아미드;
∼ 폴리-N-비닐락탐;
∼ 폴리비닐 알콜(PVA);
∼ 폴리옥시에틸렌(POE);
∼ 폴리비닐피롤리돈(PVP)(이것이 바람직하다);
∼ 및 그의 혼합물;
◆ 3C
∼ 글리세롤 및 그의 에스테르, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸화 글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트 및 글리세롤 트리부티레이트;
∼ 프탈레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트;
∼ 시트레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트;
∼ 세바케이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트;
∼ 아디페이트;
∼ 아젤레이트;
∼ 벤조에이트;
∼ 식물성 유;
∼ 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트;
∼ 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트;
∼ 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트;
∼ 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트;
∼ 부티레이트;
∼ 세틸 알콜 에스테르;
∼ 살리실산;
∼ 트리아세틴;
∼ 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트;
∼ 쿠틴;
∼ 피마자유(이것이 특히 바람직하다);
∼ 및 그의 혼합물;
◆ 4C
∼ 지방산, 바람직하게는 스테아르 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염;
∼ 폴리에톡실화 유, 바람직하게는 폴리에톡실화 수소화 피마자유;
폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체;
폴리에톡실화 소르비탄 에스테르;
폴리에톡실화 피마자유 유도체;
스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트;
스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트;
글리세롤 베헤네이트;
및 그의 혼합물.
바람직하게는, 필름 코팅은 그의 중량이 마이크로캡슐 총 중량의 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 40%를 나타내는 단일 층으로 구성된다.
본 발명의 한 바람직한 특성에 따르면, 액체 상은 수성이고; 보다 더 바람직하게는, 이것은 20% 이상의 물, 바람직하게는 50중량% 이상의 물을 포함한다.
본 발명에 따른 현탁액은 유리하게는 다음을 포함한다:
-30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 85중량%의 액체 상(유리하게는 물);
-및 5 내지 70중량%, 바람직하게는 15 내지 40중량%의 마이크로캡슐.
유리하게는, (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)에 대한 용매 액체 상(바람직하게는 물)의 양은 마이크로캡슐로부터 유래하는 용해된 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)의 비율이 마이크로캡슐에 포함된 활성 성분(들)의 총 중량을 기준으로 하여 15% 이하, 바람직하게는 5% 이하이도록 하는 것이다.
본 발명의 제 1 실시태양에 있어서, 액체 상을 적어도 부분적으로 그리고 바람직하게는 전체적으로 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)으로 포화시킨 후에 이 액체 상에 마이크로캡슐을 혼입시킨다.
이러한 실시태양에 있어서, 마이크로캡슐에 포함된 활성 성분(들)이 액체 상을 포화시킨다.
본 발명의 제 2 실시태양에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상으로 혼입되기 이전에 액체 상은 적어도 부분적으로 그리고 바람직하게는 전체적으로 비캡슐화 활성 성분(들)에 의해 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들)으로 포화된다. 이러한 실시태양은 특히 즉시 방출 부분을 변형 방출 부분과 결합할 수 있는 아목시실린의 투여라는 점에서 특히 가치가 있다.
실제로 이것은 마이크로캡슐이 현탁액으로 도입되기 이전에 액체 상을 활성 성분(들)으로 포화시키는 것과 마찬가지인데, 마이크로캡슐에 포함된 활성 성분은 액체 상의 포화에 전혀 또는 거의 역할을 하지 않게 된다. 그러므로 마이크로캡슐에 포함된 활성 성분의 확산은 억제되거나 거의 억제된다.
이러한 액체 경구 제제가 완전히 효과적이도록 할 수 있는 본 발명의 한 바람직한 유형에 따르면, 마이크로캡슐은 1000미크론 이하, 바람직하게는 200 내지 800미크론, 특히 바람직하게는 200 내지 600미크론의 입자 크기를 갖는다.
본 발명에서 "입자 크기"는 75중량% 이상의 비율의 마이크로캡슐이 해당 스크린 크기 한계 사이에 속하는 직경을 갖는다는 것을 의미한다.
역시 효능 개선을 목적으로, 마이크로캡슐의 코팅제의 양은 유리하게는 코팅된 마이크로캡슐 중량의 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 40%를 나타낸다. 이러한 유리한 특성은 모두 ... 마이크로캡슐이 그의 작은 크기로 인해 큰 비표면적을 가져서 방출을 촉진한다는 것 때문에 달성된다.
활성 성분(들)의 생체 내 또는 시험관 내 방출을 조절하기 위해, 본 발명에 따라서 부류 A 내지 C에 속하는 마이크로캡슐에 대한 필름 코팅을 사용하는 것이 바람직하다.
부류 A의 코팅 조성물에 대한 보다 상세하고 많은 정보를 얻기 위해서는, 유럽 특허 제 EP-B-0 709 087 호를 참고할 수 있는데, 이것은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 따른 액체 현탁액을 한정하는 또 다른 가능한 방법은 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일을 다음과 같이 고려하는 것으로 구성된다.
▶ 용해 시험의 최초 15분 동안 마이크로캡슐로부터 방출되는 활성 성분(들)의 비율 PI은 다음과 같다:
PI<15
바람직하게는 PI<5;
▶ 마이크로캡슐에 잔류하는 활성 성분(들)은 AP 중량의 50%의 방출 시간(t1/2)이 다음과 같이 한정되도록 하는 시간동안 방출된다(시간):
0.5<t1/2 <30
바람직하게는 0.5<t1/2 <20
시험관 내 용해 성질에 대해서, 본 발명에 따른 현탁액은 다음을 특징으로한다:
-마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서, 900ml의 부피에 대해서 얻은 초기 시험관 내 방출 프로파일 Pf1,
-및 마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁하고 10일 후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일 Pf10이 유사하다.
문헌[The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA)-Human Medicines Evaluation Unit-/Committee for proprietary medicinal products(CPMP)-London, 29 July 1999, CPMP/QWP/604/96: note for guidance on quality of modified release products: A: oral dosage forms, B: transdermal dosage forms-section I(quality)-Annex 3: Similarity factor f2]의 권고에 따라서 비교된 방출 프로파일은 유사성 인자 f2에 대해서는 >50의 수치를 나타내므로 유사한 것으로 선언할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액의 이러한 유리한 특성들은 변형되고 임의로 지연된 방출 모드를 손상시키지 않고 어려움없이 고 투여량의 활성 성분(들)을 경구 투여할 수 있도록 한다.
또 다른 그의 유리한 물리화학적 특성에 따르면, 본 발명에 따른 액체 현탁액의 pH는 임의로 산성 또는 중성일 수 있다.
현탁액에 1종 이상의 유동학(rheology) 변형제를 첨가하는 것이 매우 유익할 수 있다. 특히, 이것은 1종 이상의 선택된 "증점제"일 수 있으며... 제약 공업에서 통상적으로 사용되고 특히 문헌[Handbook of pharmaceutical excipients-3rd edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1]에 개시된 것들이다. 언급할 수 있는 예는 다음과 같다:
-수용성 셀룰로스 유도체(히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 등);
-폴리에틸렌 글리콜;
-알기네이트 및 그의 유도체;
-카라기난;
-우무;
-젤라틴;
-말토덱스트린;
-폴리덱스트로스;
-구아, 캐롭(carob), 아카시아, 크산탄, 겔란 및 기타 고무;
-폴리비닐 알콜;
-포비돈;
-펙틴;
-실리카 겔;
-천연 및 변형 전분 및 그의 유도체;
-덱스트란;
-등.
용매(바람직하게는 수성) 액체 상 중의 활성 성분의 용해도를 변경시키기 위한 1종 이상의 작용제, 예를 들면 염, 당, 글리세롤 등을 현탁액에 도입하는 것도 바람직할 수 있다. 실제로, 매우 가용성인 활성 성분의 경우에, 이들 용질은 수성 상 중의 활성 성분의 포화 농도를 저하시켜서 활성 성분이 마이크로캡슐로부터 유출되는 것을 제한할 수 있다.
용이하게 삼킬 수 있고, 안정하며, 풍미가 있는 경구 생약 형태의 모든 품질을 현탁액이 갖추도록 하기 위해서는, 계면활성제, 착색제, 분산제, 보존제, 맛 개선제, 향료, 감미료, 항산화제 및 그의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것이 유리하다.
언급할 수 있는 예는 제약 공업에 통상적으로 사용되고 특히 문헌[Handbook of pharmaceutical excipients-3rd edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H. KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1]에 개시된 것들, 또는 유화제의 경우에는 제 EP-A-0 273 890 호의 5면, 14 내지 29행에 기술된 것들, 또는 증점제의 경우에는 제 EP-A-0 601 508 호의 5면, 19 내지 20행에 지시된 것들이다.
본 발명에 따른 조절 방출 현탁액을 제조하는데 사용되는 활성 성분은 1종 이상의 하기 다양한 활성 물질로부터 선택될 수 있다: 항궤양약, 당뇨병약, 항응고제, 항혈전제, 저지질혈증제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증약, 항고혈압제, 혈관보호제, 분만 촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임약, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염증제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨병약, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 항편두통약, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 및 항알레르기제.
제한 없이, 본 발명은 특히 보다 고 투여량, 예를 들면 500 내지 1000밀리그램 이상으로 경구 투여되어야 하는 제약학적 활성 성분 및 소아과학적 현탁액에 적용된다.
활성 성분(들)은 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된다: 펜톡시필린, 프라조신, 아시클로비르, 니페디핀, 딜티아젬, 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 펜티아작, 오에스트라디올 발러레이트, 메토프롤올, 술피리드, 캡토프릴, 시메티딘, 지도부딘, 니카르디핀, 테르페나딘, 아테놀올, 살부타몰, 카르바마제핀, 라니티딘, 에나라프릴, 심바스타틴, 플루옥세틴, 알프라졸암, 파모티딘, 간시클로비르, 팜시클로비르, 스피로노락톤, 5-아사, 퀴니딘, 페린도프릴, 모르핀, 펜타조신, 메트포르민, 파라세타몰, 오메프라졸, 메토클로프라미드, 아테놀올, 살부타몰 모르핀, 베라파밀, 에리트로마이신, 카페인, 푸로세미드, 세팔로스포린, 몬텔루카스트, 발라시클로비르, 아스코르브산염, 디아제팜, 테오필린, 시프로플록사신, 반코마이신, 아미노글리코시드, 페니실린(아목시실린 제외) 및 그의 혼합물.
본 발명의 또 다른 특성에 따르면, 본 발명은 상기한 바와 같은 활성 성분(들)의 변형 방출 마이크로캡슐의 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품에 관한 것이다.
보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 또한 상기한 바와 같은 현탁액을 제조하기 위한 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품, 또는 보다 정확하게는 생약 팩에 관한 것인데, 여기에서 상기 키트는 다음을 포함한다:
-일단 두 고체 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 활성 성분(들)으로 포화시키기 위한 활성 성분을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐;
-및(또는) 변형 방출에 필수적인 투여랑으로 활성 성분(들)을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐과, 일단 활성 성분(들)의 포화 투여량 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 활성 성분(들)으로 포화시키는데 필수적이고 충분한 양의 즉시 방출 비코팅 활성 성분(들)의 혼합물;
-및 액체 상 및(또는) 그의 제조에 유용한 성분의 적어도 일부, 및(또는) 현탁액 제조 프로토콜(protocol).
본 발명에 따른 약품의 이러한 유형은 환자가, 특히 변형 방출 면에서, 적어도 며칠간 안정한 형태인 변형 방출 현탁액을 쉽게 제조할 수 있도록 한다. 그러므로 환자는 경구로 용이하게 투여할 수 있고 치료 시점으로부터 완벽한 효과가 있는 약품을 얻을 수 있다는 것을 보장받는다.
본 발명에 따른 현탁액의 고체 상을 구성하는 마이크로캡슐은 당업계에 잘알려져 있는 마이크로캡슐화 기술에 의해 제조될 수 있는데, 주요 기술은 씨. 두베르니(C. DUVERNEY) 및 제이. 피. 베누이트(J. P. BENOIT)에 의해 문헌[L'actualite chimique, December 1986]에 요약되어 있다. 보다 정확히, 해당 기술은 필름 코팅에 의한 마이크로캡슐화인데, 이것은 매트릭스 시스템과 대조되는 개별화된 "용기" 시스템을 만든다.
보다 상세하게는, 상기 특허 제 EP-B-0 953 359 호를 참고할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐의 (아목시실린을 제외한) 활성 성분(들) 기재 코어를 제조하기 위해서는, 출발 물질로서 바람직한 크기의 활성 성분(들) 입자를 사용하는 것이 유리하다. 상기 입자는 순수하고(순수하거나) 당업계에서 통상적으로 사용되는 기술 중 하나에 의해, 예를 들면 과립화에 의해, 소량의 1종 이상의 통상적인 결합제 및(또는) AP의 고유 용해도 특성을 변경하기 위한 작용제 존재 하에 전처리된 활성 성분(들)의 결정일 수 있다.
본 발명은 그의 조성, 성질 및 제조의 면에서 하기 실시예에 의해 보다 명확하게 이해될 것이며, 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 본 발명의 다양성 및 장점을 보여준다.
실시예 1
아시클로비르 마이크로캡슐의 제조:
1000g의 아시클로비르 및 30g의 포비돈(povidone)(등록상표) K29/32)을 5분간 건조 혼합했다. 이 혼합물을 물로 과립화했다. 과립을 배기 오븐 중에서 40℃에서 건조시킨 다음 500㎛ 체로 등급화시켰다. 200-500㎛ 부분을 체질에 의해 선별했다.
상기 수득된 700g의 과립을 글라트(Glatt) GPC-G1 유동 공기층 장치 중에서 60/40w/w 아세톤/이소프로판올 혼합물 중에 용해된 27.3g의 에틸 셀룰로스, 3.7g의 피마자유, 3.7g의 마그네슘 스테아레이트 및 2.9g의 포비돈(등록상표)으로 코팅했다. 생성물의 온도: 40℃.
현탁액의 제조:
상기 수득된 0.58g의 마이크로캡슐을 37ml의 pH 6.8 인산염 완충액에 넣었다.
시험:
상기 제조한 현탁액을 실온에서 10일간 저장했다. 10일 후에 현탁액을 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용하여, pH6.8의 인산염 완충액 매질 중에서, 900ml의 부피로, 37℃의 온도에서, 100rpm으로 블레이드 교반시키면서, 252nm UV 검출로 용해에 대해 분석했다.
결과를 첨부된 도 1에 기록했다.
프로파일들이 명백하게 동일했다: 유사성 인자 f2가 50을 초과했다. 마이크로캡슐은 수성 현탁액 중에 고도로 효능이 있는 채로 남아있었다.
실시예 2
스피로노락톤 마이크로캡슐의 제조
단계 1: 과립
45g의 스피로노락톤, 25g의 PEG-40-수소화 피마자유 및 30g의 포비돈을 먼저 물/아세톤/이소프로판올 혼합물(5/57/38 w/w) 중에 용해시켰다. 이 용액을 글라트 GPC-G1 유동 공기층 장치 중에서 800g의 셀룰로스 구(직경 300 내지 500□m) 위로 분무했다.
단계 2: 코팅
상기 수득한 50g의 과립을 아세톤/이소프로판올 혼합물(60/40w/w) 중에 용해된 1.44g의 에틸 셀룰로스, 0.16g의 피마자유 및 0.64의 폴록사머 188 및 0.96g의 포비돈으로 미니글라트(miniGlatt) 유동 공기층 장치 중에서 코팅했다.
현탁액의 제조:
상기 수득된 0.07g의 마이크로캡슐을 0.165ml의 pH 6.8 인산염 완충액에 넣었다.
시험:
상기 제조한 현탁액을 실온에서 19일간 저장했다. 19일 후에 현탁액을 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용하여, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중에서, 1000ml의 부피로, 37℃의 온도에서, 100rpm으로 블레이드 교반시키면서, 240nm UV 검출로 용해에 대해 분석했다.
결과를 첨부된 도 2에 기록했다.
프로파일들이 명백하게 동일했다: 유사성 인자 f2가 50을 초과했다. 마이크로캡슐은 수성 현탁액 중에 고도로 효능이 있는 채로 남아있었다.
실시예 3
메트포르민 마이크로캡슐의 제조:
740g의 메트포르민 결정(200-500㎛)을 60/40w/w 아세톤/이소프로판올 혼합물 중에 용해된 192.4g의 에틸 셀룰로스, 26g의 피마자유, 26g의 마그네슘 스테아레이트 및 20.8g의 포비돈(등록상표)으로, 글라트 GPC-G1 유동 공기층 장치 중에서 코팅했다. 생성물의 온도: 40℃.
현탁액의 제조(29%의 유리 형태 및 71%의 캡슐화 형태):
상기 수득한 50g의 마이크로캡슐을 15g의 메트포르민 결정 및 0.7g의 크산탄고무와 100ml 유리 플라스크 중에서 건조 혼합했다. 34.3g의 정제수를 분말 혼합물에 첨가했다. 수동 교반한 후에, 침강물이 천천히 매우 형성되는 현탁액을 얻었다.
현탁액 중 전체 메트포르민 역가는 0.52g/ml였다.
안정성 시험:
상기 현탁액을 실온에서 12일간 저장했다. 12일 후에 현탁액을 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용하여, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중에서, 900ml의 부피로, 37℃의 온도에서, 100rpm으로 블레이드 교반시키면서, 232nm UV 검출로 용해에 대해 분석했다.
결과를 첨부된 도 3에 기록했다.
프로파일들이 명백하게 동일했다: 유사성 인자 f2가 50을 초과했다. 마이크로캡슐은 수성 현탁액 중에 고도로 효능이 있는 채로 남아있었다.
균질성 시험
상기 현탁액을 수동으로 교반시킨 다음 6개의 5ml 샘플을 눈금이 있는 주사기에 취했다. 각 샘플의 메트포르민 함량을 HPLC에 의해 측정하고 다음에 기록했다:
샘플 번호 5ml의 현탁액에 대한 활성 성분 함량(g)
1 2.58
2 2.60
3 2.62
4 2.59
5 2.60
6 2.63
샘플들은 매우 균질하며 투여량은 5ml에 대한 2.60g의 예측 수치에 상응했다.
그러므로 이 제제를 과도하게 투여하거나 모자르게 투여할 위험 없이 투여할 수 있다.

Claims (20)

  1. (아목시실린을 제외한) 1종 이상의 활성 성분을 변형 방출시키고 경구 투여를 위한 것인, 수성 액체 상 중의 마이크로캡슐(microcapsule) 현탁액에 있어서, 다음을 특징으로 하는 마이크로캡슐 현탁액.
    ■ (아목시실린을 제외한) 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어(core) 및 필름 코팅으로 각각 구성된 복수의 마이크로캡슐을 포함하는데, 필름 코팅은:
    ● 코어에 도포되고,
    ● 활성 성분(들)의 변형 방출을 조절하며,
    ● 하기 부류 A, B 및 C 중 하나에 상응하는 조성을 갖는다:
    ⇒부류 A
    ◆ 1A - 위장관 유체에 불용성이며, 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50 내지 90 및 바람직하게는 50 내지 80 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 수불용성 셀룰로스 유도체로 구성된 1종 이상의 필름 형성 중합체(P1);
    ◆ 2A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 25 및 바람직하게는 5 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐으로 구성된 1종 이상의 질소 포함 중합체(P2);
    ◆ 3A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 1종 이상의 하기 화합물: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르 및 피마자유로 구성된 1종 이상의 가소제;
    ◆ 4A - 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 20 및 바람직하게는 4 내지 15 건조중량%의 양으로 존재하며, 음이온성 계면활성제 및(또는) 비이온성 계면활성제 및(또는) 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제, 상기 작용제는 상기 화합물 중 단지 1종 또는 혼합물을 포함할 수 있다;
    ⇒부류 B
    ∼ 1B - 중성 pH에서 이온화된 기를 가지며 바람직하게는 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 중합체;
    ∼ 2B - A와는 다른 1종 이상의 소수성 화합물;
    ⇒부류 C
    ◆ 1C - 위장관 유체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체;
    ◆ 2C - 1종 이상의 수용성 중합체;
    ◆ 3C - 1종 이상의 가소제;
    ◆ 4C - 바람직하게는 하기 군의 화합물로부터 선택되는 임의의 1종 이상의 계면활성제/윤활제:
    ∼ 음이온성 계면활성제;
    ∼ 및(또는) 비이온성 계면활성제,
    ■ 그리고 액체 상은 활성 성분(들)으로 포화되어 있거나 마이크로캡슐과 접촉 시에 포화된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 코팅 조성물의 성분이 선택되는 상기 부류 A, B 및 C가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 현탁액.
    ⇒부류 A
    ◆ 1A - 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;
    ◆ 2A - 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈;
    ◆ 3A - 피마자유;
    ◆ 4A - 지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 또는 글리세롤 베헤네이트(이들은 개별적으로 또는 서로간의 혼합물로서 선택됨);
    ⇒부류 B
    ◆ 1B
    ∼ 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트;
    ∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트;
    ∼ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-숙시네이트;
    ∼ (메트)아크릴산/(메트)아크릴산 알킬 (메틸) 에스테르 공중합체;
    ∼ 및 그의 혼합물;
    ◆ 2B
    ∼ 수소화 식물성 왁스;
    ∼ 트리글리세라이드;
    ∼ 동물성 및 식물성 지방(밀랍, 경랍 등);
    ∼ 및 그의 혼합물.
    ⇒부류 C
    ◆ 1C
    ∼ 수불용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트;
    ∼ 아크릴 유도체;
    ∼ 폴리비닐 아세테이트;
    ∼ 및 그의 혼합물;
    ◆ 2C
    ∼ 수용성 셀룰로스 유도체;
    ∼ 폴리아크릴아미드;
    ∼ 폴리-N-비닐아미드;
    ∼ 폴리-N-비닐락탐;
    ∼ 폴리비닐 알콜(PVA);
    ∼ 폴리옥시에틸렌(POE);
    ∼ 폴리비닐피롤리돈(PVP)(이것이 바람직하다);
    ∼ 및 그의 혼합물;
    ◆ 3C
    ∼ 글리세롤 및 그의 에스테르, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸화 글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트 및 글리세롤 트리부티레이트;
    ∼ 프탈레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트;
    ∼ 시트레이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트;
    ∼ 세바케이트, 바람직하게는 하기 아군으로부터 선택되는 것들: 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트;
    ∼ 아디페이트;
    ∼ 아젤레이트;
    ∼ 벤조에이트;
    ∼ 식물성 유;
    ∼ 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트;
    ∼ 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트;
    ∼ 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트;
    ∼ 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트;
    ∼ 부티레이트;
    ∼ 세틸 알콜 에스테르;
    ∼ 살리실산;
    ∼ 트리아세틴;
    ∼ 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트;
    ∼ 쿠틴;
    ∼ 피마자유(이것이 특히 바람직하다);
    ∼ 및 그의 혼합물;
    ◆ 4C
    ∼ 지방산, 바람직하게는 스테아르산 및(또는) 올레산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염;
    ∼ 폴리에톡실화 유, 바람직하게는 폴리에톡실화 수소화 피마자유;
    폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체;
    폴리에톡실화 소르비탄 에스테르;
    폴리에톡실화 피마자유 유도체;
    스테아레이트, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연 스테아레이트;
    스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트;
    글리세롤 베헤네이트;
    및 그의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 필름 코팅이 단일 층으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  4. 제 1 항에 있어서,
    -30 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 85 중량%의 액체 상(유리하게는 물);
    -및 5 내지 70 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%의 마이크로캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  5. 제 1 항에 있어서, 활성 성분(들)에 대한 용매 액체 상(바람직하게는 물)의 양이, 마이크로캡슐로부터 유래된 용해된 활성 성분(들)의 비율이 마이크로캡슐에 포함된 활성 성분(들)의 총 중량을 기준으로 하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하이도록 하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  6. 제 1 항에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상에 혼입된 후 액체 상이 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 활성 성분(들)로 포화되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  7. 제 6 항에 있어서, 마이크로캡슐 중에 포함된 활성 성분(들)이 액체 상을 포화시키는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  8. 제 1 항에 있어서, 마이크로캡슐이 액체 상에 혼입되기 전 액체 상이 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 비캡슐화 활성 성분(들)에 의해 활성 성분(들)로 포화되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐이 1000 미크론 이하, 바람직하게는 200 내지 800 미크론, 특히 바람직하게는 200 내지 600 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅이 코팅된 마이크로캡슐 총 중량의 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 40%인 것을 특징으로 하는 현탁액.
  11. 제 10 항에 있어서, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 37℃의 온도에서 측정된 시험관 내 방출 프로파일(profile)이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 현탁액.
    ▶ 용해 시험의 최초 15분 동안 방출된 활성 성분(들)의 비율 PI은 다음과 같다:
    PI<15,
    바람직하게는 PI<5;
    ▶ 나머지 활성 성분(들)은 활성 성분 중량의 50%의 방출 시간(t1/2)이 다음과 같이 한정되도록 하는 시간동안 방출된다(시간):
    0.5<t1/2 <30,
    바람직하게는 0.5<t1/2 <20
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁한 직후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 초기 시험관 내 방출 프로파일 Pf1,
    -및 마이크로캡슐을 용매 (바람직하게는 수성) 상 중에 현탁하고 10일 후에, 문헌[European Pharmacopoeia 3rd edition]에 따른 유형 II 장치를 사용해서, pH 6.8의 인산염 완충액 매질 중, 온도 37℃에서 얻은 시험관 내 방출 프로파일 Pf10이 유사한 것을 특징으로 하는 현탁액.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 임의로 산성 또는 중성인 것을 특징으로 하는 현탁액.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 유동학(rheology) 변형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 (바람직하게는 수성) 액체 상 중의 활성 성분(들)의 용해도를 변경하기 위한 1종 이상의 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제, 착색제, 분산제, 보존제, 맛 개선제, 향료, 감미료, 항산화제 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분(들)이 하기 부류의 활성 물질: 항궤양약, 당뇨병약, 항응고제, 항혈전제, 저지질혈증제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증약, 항고혈압제, 혈관보호제, 분만 촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임약, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염증제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨병약, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 항편두통약, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 및 항알레르기제 중 1종 이상에 속하는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  18. 제 17 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화합물: 펜톡시필린, 프라조신, 아시클로비르, 니페디핀, 딜티아젬, 나프록센, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 펜티아작, 오에스트라디올 발러레이트, 메토프롤올, 술피리드, 캡토프릴, 시메티딘, 지도부딘, 니카르디핀, 테르페나딘, 아테놀올, 살부타몰, 카르바마제핀, 라니티딘, 에나라프릴, 심바스타틴, 플루옥세틴, 알프라졸암, 파모티딘, 간시클로비르, 팜시클로비르, 스피로노락톤, 5-아사, 퀴니딘, 페린도프릴, 모르핀, 펜타조신, 메트포르민, 파라세타몰, 오메프라졸, 메토클로프라미드, 아테놀올, 살부타몰 모르핀, 베라파밀, 에리트로마이신, 카페인, 푸로세미드, 세팔로스포린, 몬텔루카스트, 발라시클로비르, 아스코르브산염, 디아제팜, 테오필린, 시프로플록사신, 반코마이신, 아미노글리코시드, 페니실린(아목시실린 제외) 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 현탁액.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 현탁액 제조를 위한 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약품에 있어서, 키트가 다음을 포함하는 약품.
    -일단 두 고체 및 액체 상이 접촉될 때 액체 상을 활성 성분(들)으로 포화시키기 위한 활성 성분(들)을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐;
    -및(또는) 변형 방출에 필수적인 투여량의 활성 성분(들)을 포함하는 실질적으로 건조한 형태의 마이크로캡슐과, 일단 활성 성분(들)의 포화 투여량 및 액체상이 접촉될 때 액체 상을 활성 성분(들)으로 포화시키는데 필수적이고 충분한 투여량의 즉시 방출 비코팅 활성 성분의 혼합물;
    -및 액체 상 및(또는) 그의 제조에 유용한 성분의 적어도 일부, 및(또는) 현탁액 제조 프로토콜(protocol).
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