KR20220113697A - 알칼리제 및 장용성 코팅층을 포함하는 투여 형태 - Google Patents

알칼리제 및 장용성 코팅층을 포함하는 투여 형태 Download PDF

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프리얀카 하크사르
쉬라다 조쉬
우메쉬 카팔레
닐람 바람베
아쉬쉬 구하
비나이 자인
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에보닉 오퍼레이션스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 다음을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다:
a) 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 에서 95 % 이상의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL),
여기에서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계는 하기 식 (I) 에 의해 계산할 때 5 내지 95 % 임

Description

알칼리제 및 장용성 코팅층을 포함하는 투여 형태
본 발명은 의약품 및 영양 보조 식품의 분야, 특히 중간 코팅층 및 장용성 코팅층에 알칼리제를 포함하는 투여 형태의 분야에 관한 것이다.
US 4,786,505 는 (a) 오메프라졸 + 알칼리성 반응 화합물, 알칼리성 오메프라졸 염 + 알칼리성 화합물 및 알칼리성 오메프라졸 염 단독의 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 포함하는 코어 영역, (b) 정제 부형제 및 중합체성 필름 형성 화합물 중에서 선택되는 물질의 하나 이상의 층을 포함하는, 상기 코어 상에 배치된 물에 용해되거나 빠르게 붕괴되는 불활성 서브코팅; 및 (c) 장용성 코팅을 포함하는 상기 서브코팅 상에 배치된 외부층을 포함하는 경구 약학 제제를 기재하고 있다. 서브코팅층은 또한 pH-완충 구역으로서 기능한다. 서브코팅층의 pH 완충 특성은, 예를 들어 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘과 같은 제산제 제제에서 통상적으로 사용되는 화합물의 군으로부터 선택되는 물질; 예를 들어 [Al2O3·6MgO·CO2·12H2O 또는 MgO·AlO3·2SiO2·n-H2O] (식 중, n 은 정수가 아니며, 2 미만이다) 와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물을 도입함으로써 추가로 강화될 수 있다. US 4,786,505 의 목적은 산성 매질에서의 용해에 내성이 있고, 중성 내지 알칼리성 매질에 빠르게 용해되며, 장기간 저장 동안에 양호한 안정성을 갖는 오메프라졸의 장용성 코팅된 투여 형태를 제공하는 것이다. US 4,786,505 의 실시예 1 및 6 에서, 장용성 코팅층에서의 알칼리제 및 장용성 중합체 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트) 의 중량에 대해 계산된, 서브코팅층에서의 알칼리성 물질 (산화 마그네슘 또는 수산화 알루미늄/탄산 마그네슘) 의 백분율은 각각 약 4.1 중량% 또는 6.6 중량% 이다.
US 2005/0214371 A1 은 a) 산 불안정 약물을 갖는 내부 코어; b) 알칼리성 안정화제 및 산 불안정 약물이 없는 제 1 중간 코팅; c) 알칼리성 안정화제를 포함하는 제 2 중간 코팅; 및 d) 외부 장용성 층을 포함하며, 상기 산 불안정 약물이 pH 3 에서 분해될 수 있는, 산 불안정 약물의 안정한 조성물을 기재하고 있다. 용어 "산 불안정 약물" 은 pH 3 에서 분해되는 임의의 약물 또는 의약 또는 활성 약학적 성분 (API) 을 지칭한다. "산 불안정 약물" 의 예는 약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 스타틴 (예를 들어, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토르바스타틴), 항생제 (예를 들어, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 및 아지스로마이신), 디데옥시 시토신 (ddC), 디곡신, 판크레아틴, 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 부프리온 HCl 을 포함한다. 용어 "약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물" 은 임의의 약학적으로 활성인 치환된 2-(2-피리딜메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸, 히드록시 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 프레프라졸, 파리프라졸, 라베프라졸 및 테나토프라졸) 및 약학적으로 활성인 치환된 2-(페닐메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 레미노프라졸) 을 지칭한다. US 2005/0214371 A1 은 낮은 pH 값에서 산 불안정 약물의 예상치 못한 방출을 언급하거나 제안하지 않는다.
US 2005/0214371 A1 은 또한 본 발명의 안정한 약학 조성물의 유효량을 질환이 있는 대상, 바람직하게는 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 위 또는 십이지장 궤양, 중증 미란성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 및 H. 파일로리 감염으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 안정한 약학 조성물에서의 산 불안정 약물은 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 히드록시 오메프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 프레프라졸, 테나토프라졸, 레미노프라졸 및 이들의 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
IPCOM000009757D (IP.com Prior Art Database Technical Disclosure IP.com Number IPCOM000009757D, IP.com electronic publication date September 17, 2002, Authors et al.: Disclosed Anonymously) 는 "산 불안정 벤즈이미다졸 화합물의 안정화된 약학 제제 및 이의 제조" 를 기재하고 있다. 일반 간행물 IPCOM000009757D 는 "b) 알칼리성 안정화제 및 산 불안정 약물이 없는 제 1 중간 코팅" 이 언급되지 않은 것을 제외하고는, US 2005/0214371 A1 과 매우 유사하다.
US 7,932,258 B2 는 감소된 pH 값에서 활성 물질을 방출하는 의약 약학적 형태의 제조를 위한 코팅으로서의, 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 기재하고 있다.
WO 2008/135090 A1 ("Duocoat Technology") 은 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 수용성 중성 중합체를 C2-C16 카르복실산과 조합하여 포함하는 내부 코팅, 및 내부 코팅의 물질보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 외부 코팅을 포함할 수 있는 2 개의 개별 코팅을 포함하는 투여 형태를 기재하고 있다. 의도된 효과는 생체 내에서 고체 투여 형태가 이의 활성 물질을 "더 일찍", 즉, 이미 장에 들어갈 때 방출한다는 것이다. 용어 "더 일찍" 은 여기에서, 본 발명에 따른 고체 투여 형태가 장의 정상 pH 와 비교해서 더 낮은 pH 값에서, 즉, 고체 투여 형태가 위로부터, 위와 비교해서 높은 pH 를 갖지만, 장의 더 먼 부분의 경우만큼 높지 않은 장의 입구 (예를 들어, pH 5.6) 로 전달될 때, 활성 물질을 이미 방출하기 시작한다는 것을 의미한다. pH 5.6 에서 활성 성분 방출을 거의 나타내지 않는 표준 EUDRAGIT® L100-55 코팅과 비교해서, 이중 코팅 시스템은 동일한 pH 에서 45 min 내에 활성 성분의 약 30 % 를 방출한다.
US 4,786,505, US 2005/0214371 A1 및 IPCOM000009757D 는 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 특히 오메프라졸 또는 판토프라졸 물질 계열과 같은 산 불안정 물질을 위한 안정한 약학 조성물을 제공한다. 저장 조건 동안에 pH 안정성을 제공하기 위해서, 완충 알칼리성 물질이 중간 코팅층에 포함된다. 외부 장용성 코팅층은 위산과의 접촉으로부터 물질을 보호해야 한다. US 4,786,505, US 2005/0214371 A1 및 IPCOM000009757D 에는, 위 통과 후에 존재하는 pH 값에서 생물학적 활성 성분의 방출에 대한 이용 가능한 데이터가 없다. 이것은 선택된 물질의 산 불안정 특성으로 제한되는 교시에 의해 추론될 수 있으며, 따라서 이미 3 내지 5.5 의 pH 값에서 방출을 시도하는 것은 그다지 의미가 없다.
WO 2008/135090 A1 은 부분적으로 중화된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 수용성 중성 중합체를 C2-C16 카르복실산과 조합하여 포함하는 내부 코팅, 및 내부 코팅의 물질보다 덜 중화되거나 전혀 중화되지 않는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 외부 코팅을 포함할 수 있는 2 개의 개별 코팅을 포함하는 투여 형태를 기재하고 있다. 의도된 효과는 생체 내에서 고체 투여 형태가 이의 활성 물질을 "더 빠르게", 즉, 이미 장에 들어갈 때 방출한다는 것이다. 효과는 약 pH 5.6 미만이 아닌 pH 값으로 제한되는 것으로 보인다.
US 7,932,258 B2 는 감소된 pH 값에서 활성 물질을 방출하는 의약 약학적 형태의 제조를 위한 코팅으로서의, 부분적으로 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 기재하고 있다. 그러나, 실제로 단일 코팅 시스템의 보고된 효과는 조성물을 먼저 산성 매질 pH 1.2 에서 2 시간 동안 시험한 후, 3 내지 5 의 낮은 pH 를 갖는 매질에서 시험할 때 완화되는 것으로 보인다.
위 통과 직후의 pH 값에서, 즉, 약 3 내지 5.5 의 pH 값에서 이미 생물학적 활성 성분의 방출을 시작하기에 적합한 투여 형태에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명의 목적은 청구된 바와 같이 해결된다.
투여 형태
본 발명은 다음을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다:
a) 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 에서 95 % 이상의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL),
여기에서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계는 하기 식에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 임
Figure pct00001
그러나, 투여 형태는 개시된 바와 같이 중간 코팅층 및 장용성 코팅층으로 코팅된 코어의 형태, 예를 들어 (코팅된) 펠렛 (코어) 의 형태를 통상적으로 가질 수 있다. 또한, 여러 단일 투여 형태가 다중 단위 투여 형태의 일부로서 복수로 함유될 수 있으며, 예를 들어 복수의 본 발명의 투여 형태가 예를 들어 (코팅된) 펠렛 (코어) 의 형태로 함유된 캡슐 또는 정제에 함유될 수 있다.
투여 형태는, 예를 들어 정제, 미니정제, 펠렛, 환제, 과립, 사셰 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 투여 형태는 또한 바람직하게는 다중 단위, 예를 들어 정제, 사셰 또는 캡슐에 함유될 수 있다.
생물학적 활성 성분의 방출
바람직하게는 생물학적 활성 성분의 방출은 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 에서, 바람직하게는 pH 3.2 내지 5.0 에서 45 min 동안 50 % 이상 (50 - 100 %), 바람직하게는 60 내지 100 % 이다. pH 1.2 시험 매질은 USP, 예를 들어 USP 42 에 따른 0.1 N HCl 일 수 있으며, pH 3 내지 5.5 매질은 USP, 예를 들어 USP 42 (2019) 에 따른 완충 매질일 수 있다.
코어
투여 형태의 코어는 생물학적 활성 성분을 포함한다.
투여 형태의 코어는 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 내부 코어 구조 상의 코팅에서의 결합제에 결합되거나 또는 캡슐에 동봉된 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
코어는 과립화, 압출, 구형화 또는 핫 멜트 압출과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
코어는 펠렛, 환제, 과립, 정제 또는 캡슐일 수 있다. 코어는 활성 성분-함유 정제, 펠렛-함유 압축 정제, 미니-정제 또는 캡슐 (경질 또는 연질) 일 수 있으며, 이들은 활성 성분-함유 펠렛 또는 과립, 약물 용액 또는 분산액, 미니-정제 또는 분말, 또는 이들의 조합으로 충전될 수 있다.
코어는, 예를 들어 비-코팅된 펠렛, 중성 캐리어 펠렛, 예를 들어 당 구체 또는 비-파레유를 포함할 수 있으며, 이의 상부에는 생물학적 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 중성 셀룰로오스-유도체, 예컨대 HPC 또는 HPMC 에 결합된다. 생물학적 활성 성분을 갖는 결합제-코팅층은 본원에서 코어의 일부로서 간주된다. 코어의 결합제-코팅층은 중간 코팅층 및 장용성 코팅층과 대조적으로, 생물학적 활성 성분의 제어 방출에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 코어는 또한 결정화된 생물학적 활성 성분으로 이루어진 비-코팅된 펠렛을 포함할 수 있다.
코어는 0.1 내지 100 중량%, 1 내지 100 중량%, 2 내지 90 중량%, 5 내지 85 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 50 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 코어는 0 내지 99.9 중량%, 0 내지 99 중량%, 10 내지 98 중량%, 15 내지 95 중량%, 30 내지 90 중량% 또는 50 내지 85 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 성분 및 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 100 % 까지 첨가할 수 있다.
생물학적 활성 성분
투여 형태는 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 의 시험 매질에서 적어도 95 % 의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 여기에서 "적어도 95 %" (95 % 이상) 제한은 미국 약전, USP 42 (2 (2019)) Oral Drug Products-Product Quality Tests - "Universal Test for Oral Drug Products" - "Assay": "….In general the a priori acceptance of +/- 10 % variation in limits of a quality attribute (e.g. assay) from the target label claim (100%) in most cases is intended to account for manufacturing variability and shelf-life stability and is primarily based on the notion that such variation in quality attribute is less likely to have a noticeable adverse impact on the desired clinical outcome. Acceptance criteria of 95.0%-105.0% are used with justification (e.g. for drug products with narrow therapeutic index), Activity assays and absolute content assays also are acceptable when justified." 에서 유래한다. 따라서, 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 의 시험 매질에서 적어도 95 % 의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분은 원하는 (임상) 결과에 대한 눈에 띄는 부정적인 영향없이, pH 3 에서 안정한 생물학적 활성 성분인 것으로 간주될 수 있다. 이러한 생물학적 활성 성분은 3.0 내지 7.0 의 pH 범위에서의 임의의 pH 에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안 적어도 95 % 의 정도로 안정한 것으로 추가로 간주될 수 있다. 3.0 내지 7.0 의 pH 범위에서의 안정성은 상기에서 설명한 바와 같이 pH 3.0 에서의 안정성의 측정 원리에 따라서 숙련자에 의해 결정될 수 있으며, 이는 다시 (완충 매질에서) 3.0 내지 7.0 의 pH 범위에서의 임의의 pH 에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안을 의미한다.
생물학적 활성 성분의 안정성 정도는 USP 42 (2 (2019)) Oral Drug Products-Product Quality Tests, 및 특히 - "Universal Test for Oral Drug Products" - 가능한 크로마토그래피 분석 절차로서 "식별", 구체적으로: 특히 박층 크로마토그래피 식별 시험 (201), 분광 식별 시험 (197), 핵 자기 공명 분광법 (761), 근적외선 분광법 (1119) 또는 라만 분광법 (1120) 에서 인용되고 기재된 바와 같은 분석에서 시험될 수 있다.
pH 3 의 시험 매질은 생물학적 활성 성분의 안정성 및 분해를 각각 시험하기에 적합한 매질이다. 매질은 통상적으로 pH 3.0 에서 완충된 수성 매질이다. pH 3.0 매질 분석은, 예를 들어 오르토-인산에 의해 pH 3.0 으로 조정된 0.25 M 무수 인산 수소 이나트륨 (Na2HPO4) 수용액의 완충된 매질일 수 있다. 초기에 계산한 100 % 의 생물학적 활성 성분으로부터 적어도 95 % 의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분은 pH 3.0 매질에서 2 시간 인큐베이션 후에 검출 가능하다. 안정성 정도는 생물학, 생화학, 약학 및 생약학의 분야에서의 숙련자에게 충분히 공지된 바와 같은 크로마토그래피 또는 분광법에 의해 상기에서 논의한 바와 같이, 및 USP 42 (USP42 page information cited: USP42-NF37 1S - 9007, USP42-NF37-6344, USP41-NF36-NF-5921, most recently appeared in Pharmacopeial Forum: Volume No.44(2), 2019) 와 같은 약전에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
따라서, 생물학적 활성 성분은 US 2005/0214371 A1 과 대조적으로, 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 매질에서 안정한, 바람직하게는 적어도 95 % 의 정도로 안정한 "pH 3 산-안정한 약물" 이다. 생물학적 활성 성분은 광범위한 화학적 스펙트럼을 포함한다. 그러므로, 개별 생물학적 활성 성분에 대한 개별 안정성 시험, 매질 (완충액) 및 검출 방법은 생물학적 활성 성분 또는 활성 약학 성분 (API) 이 나열된 관련 약전 모노그래프를 기반으로 해야 한다. 약학 분야에서의 숙련자는 이러한 약전 모노그래프에 의해 충분히 안내되며, 적합한 매질, 분석 및/또는 검출 방법 조건을 선택할 수 있다. 관련 약전은 미국 약전, 유럽 약전 또는 일본 약전이지만, 이에 국한되지 않는다. 관련 사항은 개별적으로 선택된 모노그래프 또는 이 출원의 출원일에서의 최신 버전의 약전이어야 한다.
산 불안정 약물이 pH 3 에서 분해될 수 있는 pH 3 산 불안정 약물의 안정한 조성물을 기재하고 있는 US 2005/0214371 A1 과 대조적으로, 본 출원은 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 매질에서 안정한, 바람직하게는 적어도 95 % (5 % 이하 분해) 로 안정한 "산 안정 약물" 을 포함하는 투여 형태, 특히 생물학적 활성 성분을 지칭한다.
따라서, 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3.0 (pH 3 매질) 에서 안정한, 바람직하게는 적어도 95 % (5 % 이하 분해) 로 안정한 생물학적 활성 성분의 정의는 US 2005/0214371 A1 에서 일반적으로 정의된 바와 같은 "산 불안정 약물" 을 제외하며, US 2005/0214371 A1 에서 문자 그대로 언급된 바와 같은 "산 불안정 약물" 을 제외한다. US 2005/0214371 A1 에서 문자 그대로 언급된 제외된 "산 불안정 약물" 의 예는 약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 스타틴 (예를 들어, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토르바스타틴), 항생제 (예를 들어, 페니실린 G, 암피실린, 스트렙토마이신, 클라리스로마이신 및 아지스로마이신), 디데옥시 시토신 (ddC), 디곡신, 판크레아틴, 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 부프로피온 HCl 을 포함한다. 용어 "약학적으로 활성인 치환된 벤즈이미다졸 화합물" 은 임의의 약학적으로 활성인 치환된 2-(2-피리딜메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸, 히드록시 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 프레프라졸, 파리프라졸, 라베프라졸 및 테나토프라졸) 및 약학적으로 활성인 치환된 2-(페닐메틸)-술피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물 (예를 들어, 레미노프라졸) 을 지칭한다.
본 출원에 따른 생물학적 활성 성분은, 예를 들어 소장에서 흡수되는 위-자극성 약물일 수 있다. 본 출원에 따른 생물학적 활성 성분은, 예를 들어 아세틸 살리실산, 베나제프릴, 비사스코딜, 부데소니드, 카르베디올, 에토프시드, 퀴니딘, 케토코나졸 또는 소탈롤일 수 있다.
본 출원에 따른 추가의 생물학적 활성 성분은 생명공학 유래된 생성물 또는 미생물학적으로 유래된 생성물일 수 있으며, 예를 들어 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, Protac (단백질 분해 표적 키메라), 펩티드 호르몬, 치료용 박테리아, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 오메가-3-지방산, 안토시아니딘으로부터, 예를 들어 산화방지제로서 빌베리, 블루베리 또는 블랙 커런트, 비타민 및 백신으로부터 선택될 수 있다.
중간 코팅층
중간 코팅층 (ICL) 은 내부 코어 상에 또는 위에 있으며, 알칼리제를 포함하고 있다. 중간 코팅층은 10 내지 75 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량% 의 알칼리제를 포함할 수 있다. 중간층은 30 내지 95 중량%, 바람직하게는 90 내지 50 중량% 의 추가의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 중합체성 결합제, 예를 들어 중성 수용성 셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 또는 가소제 또는 점착 방지제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 중합체성 결합제는 또한 중성 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체일 수 있다. 바람직하게는 중간층은 코어 상에 있으며, 그 사이에 다른 코팅층은 없다. 중간 코팅층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 100 중량%, 바람직하게는 7.5 내지 50 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
알칼리제
알칼리제는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염일 수 있다. 알칼리제는, 예를 들어 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 알칼리제는 산화 마그네슘 또는 탄산 마그네슘이다. 중간 코팅층 (ICL) 에서의 알칼리제와 장용성 코팅층 (ECL) 에서의 장용성 중합체의 관계는 하기 식에 의해 계산할 때, 5 내지 95 %, 바람직하게는 7 내지 80 % 이다
Figure pct00002
가소제
가소제는 첨가량에 따라 중합체와의 물리적인 상호 작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성 온도를 저하시켜 필름 형성을 촉진하는 것으로 정의될 수 있다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20,000 의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록시 에스테르 또는 아미노기를 포함한다.
중간 코팅층 또는 장용성 코팅층은 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 군으로부터 선택될 수 있는 가소제를 포함할 수 있다. 중간 코팅층은, 예를 들어 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 20,000 및 피마자유로부터 선택될 수 있는 가소제를 바람직하게는 약 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량% 로 포함할 수 있다. 중간 코팅층에 대한 바람직한 가소제는 글리세린 또는 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 장용성 코팅층에 대한 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트일 수 있다.
장용성 코팅층
장용성 코팅층은 중간 코팅층 상에 또는 위에 있으며, 장용성 중합체 및 임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 있다. 장용성 코팅층은 10 내지 100 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량% 의 장용성 중합체를 포함할 수 있다. 장용성 코팅층은 90 내지 0 중량%, 바람직하게는 80 내지 20 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 가소제 또는 점착 방지제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 장용성 코팅층은 중간 코팅층 상에 있으며, 그 사이에 다른 코팅층은 없다. 장용성 코팅층은 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 50 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
장용성 중합체
중간 코팅층 상의 또는 위의 추가의 코팅층에서의 장용성 중합체는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 장용성 코팅층은 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 10 내지 50 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
장용성 코팅층은 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트, 또는 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체로부터, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체와 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체의 혼합물 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체와 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체의 혼합물, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
코팅층은 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® L 100-55) 를 포함할 수 있다. 적합한 제 2 중합체는 50 중량% 의 메타크릴산 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체인 EUDRAGIT® L 100-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 이다. EUDRAGIT® L 30 D-55 는 EUDRAGIT® L 100-55 의 30 중량% 수성 분산액이다. EUDRAGIT® L 100-55 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 110 ℃ 이다.
코팅층은 5 내지 15 중량% 의 메타크릴산, 60 내지 70 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® FS) 를 포함할 수 있다. 적합한 공중합체는 25 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체인 EUDRAGIT® FS 이다. EUDRAGIT® FS 30 D 는 30 중량% 의 EUDRAGIT® FS 를 포함하는 분산액이다. EUDRAGIT® FS 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 45 ℃ 이다.
코팅층은 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® L 100) 를 포함할 수 있다. EUDRAGIT® L 100 은 50 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. EUDRAGIT® L 100 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 또는 약간 150 ℃ 초과이다.
코팅층은 20 내지 40 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 80 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유형 EUDRAGIT® S 100) 를 포함할 수 있다. EUDRAGIT® S 100 은 70 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 및 30 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. EUDRAGIT® S 100 의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 또는 약간 160 ℃ 초과이다.
코팅층은 또한 2 개의 (메트)아크릴레이트 공중합체로부터의 코어-쉘 중합체 형태의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 코팅층은 60 내지 80 중량%, 바람직하게는 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%, 바람직하게는 35 내지 25 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 70 내지 80 중량% 의 코어, 및 40 내지 60 중량%, 바람직하게는 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 60 내지 40 중량%, 바람직하게는 55 내지 45 중량% 의 메타크릴산의 중합 단위를 포함하는 50 내지 10 중량%, 바람직하게는 30 내지 20 중량% 의 쉘을 포함하는 코어-쉘 중합체인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
적합한 코어-쉘 중합체는 약 70 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 약 75 중량% 의 코어, 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산의 중합 단위를 포함하는 약 25 중량% 의 쉘을 갖는, 2-단계 유화 중합 공정으로부터의 공중합체의 상업적으로 입수 가능한 30 중량% 수성 분산액인 EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 이다. EUDRAGIT® FL 30D-55 의 중합체의 유리 전이 온도 Tgm 은 약 8 ℃ 이다.
음이온성 셀룰로오스
음이온성 셀룰로오스 (화학적으로 개질된 셀룰로오스) 는 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
음이온성 다당류
장용성 특성을 갖는 음이온성 다당류 (셀룰로오스를 기반으로 하지 않음) 는 중합체, 예컨대 셸락, 키토산, 알긴산 및 알긴산의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 알기네이트로부터 선택될 수 있다.
약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제
중간층 또는 장용성 코팅층에서의 코어는 임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 산화방지제, 광택제, 결합제, 예컨대 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 중성 수용성 셀룰로오스, 향미제, 유동 보조제, 활택제, 침투 촉진제, 안료, 가소제, 추가의 중합체, 기공 형성제 및 안정화제, 또는 이들의 임의의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
항목
본 발명은 하기의 항목을 특징으로 할 수 있다:
1. 다음을 포함하는 투여 형태:
a) 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 에서 95 % 이상의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL),
여기에서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계는 하기 식에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 임
Figure pct00003
2. 항목 1 에 있어서, 코어가 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 코어 상의 코팅에서의 결합제에 결합된 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
3. 항목 1 또는 2 에 있어서, 생물학적 활성 성분이 아세틸 살리실산, 베나제프릴, 비사스코딜, 부데소니드, 카르베디올, 에토프시드, 퀴니딘, 케토코나졸 또는 소탈롤, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, Protac (단백질 분해 표적 키메라), 펩티드 호르몬, 치료용 박테리아, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 오메가-3-지방산 및 이들의 염, 안토시아닌으로부터, 예를 들어 빌베리, 블루베리 또는 블랙 커런트, 비타민 및 백신으로부터 선택되는 투여 형태.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염인 투여 형태.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 투여 형태.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 알칼리제가 산화 마그네슘 또는 탄산 마그네슘인 투여 형태.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층이 가소제 또는 중합체성 결합제 또는 이들 모두를 추가로 포함하는 투여 형태.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 제 2 코팅층에서의 장용성 중합체가 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 음이온성 셀룰로오스가 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 에서 45 min 동안 50 % 이상인 투여 형태.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분이 3.0 내지 7.0 의 pH 범위에서의 임의의 pH 에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안 적어도 95 % 의 정도로 안정한 투여 형태.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분의 안정성 정도가 박층 크로마토그래피 식별 시험, 분광 식별 시험, 핵 자기 공명 분광법, 근적외선 분광법 또는 라만 분광법인 분석에서 시험되는 투여 형태.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분이 오르토-인산에 의해 pH 3.0 으로 조정된 0.25 M 무수 인산 수소 이나트륨 (Na2HPO4) 수용액의 완충된 매질에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3.0 에서 적어도 95 % 의 정도로 안정한 투여 형태.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계가 7 내지 80 % 인 투여 형태.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3.2 내지 5.0 에서 45 min 동안 60 내지 100 % 인 투여 형태.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 코어가 0.1 내지 100 중량%, 1 내지 100 중량%, 2 내지 90 중량%, 5 내지 85 중량%, 10 내지 70 중량% 또는 15 내지 50 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 코어가 0 내지 99.9 중량%, 0 내지 99 중량%, 10 내지 98 중량%, 15 내지 95 중량%, 30 내지 90 중량% 또는 50 내지 85 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 투여 형태.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 100 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 7.5 내지 50 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 5 내지 75 중량% 의 알칼리제를 포함하는 투여 형태.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 중간 코팅층 (ICL) 이 10 내지 50 중량% 의 알칼리제를 포함하는 투여 형태.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 코어 및 중간층의 중량을 기준으로 계산하여 5 내지 50 중량% 의 양으로 존재하는 투여 형태.
24. 항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 10 내지 100 중량% 의 장용성 중합체를 포함하는 투여 형태.
25. 항목 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅층 (ECL) 이 20 내지 80 중량% 의 장용성 중합체를 포함하는 투여 형태.
26. 항목 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 장용성 중합체가 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 투여 형태.
27. 항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 장용성 중합체가 5 내지 15 중량% 의 메타크릴산, 60 내지 70 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 투여 형태.
28. 항목 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 장용성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 투여 형태.
실시예:
A. 산 안정 및 산 불안정 약물의 정의:
1. 연구 설계:
산 안정 및 산 불안정 약물을 정의하기 위해, 22 ℃ 및 40 ℃ 의 온도에서 다양한 pH 조건에서 산 안정 및 산 불안정 약물의 용액 안정성을 체크하였다.
베나제프릴 HCl 은 산 안정 카테고리의 모델 약물로서 선택되었으며, 판토프라졸 나트륨은 산 불안정 약물 카테고리의 모델 약물로서 선택되었다.
22 ℃ 및 40 ℃ 에서 상이한 pH 조건에 노출된 후의 약물의 백분율 분석은 백분율 분해를 기반으로 추정되었으며, 이 데이터는 산 안정 및 산 불안정 약물을 정의하는데 사용된다.
2. 분석 방법론:
a. 상이한 pH 및 온도에서 베나제프릴 HCl API 용액 안정성 연구:
A) 방법론:
I. 안정성 연구의 완충액 제조:
a. 0.1 N HCl 제조: 8.5 mL 의 진한 HCl (37.5 %) 을 물로 1000 mL 로 희석시켰다.
b. 다른 완충 용액 제조: 0.25 M 무수 인산 수소 이나트륨 (Na2HPO4) 용액 (35.49 g/L) 을 적절한 양으로 제조하고, 오르토-인산을 사용하여 pH 를 pH 3.0, pH 4.0, pH 7.0 및 pH 9.0 으로 조정하였다.
II. 표준 제조 (용액 A): 정확히 칭량한 약 40 mg 의 베나제프릴 작업 표준을 100 ml 메스 플라스크에 옮겼다. 약 50 ml 의 이동상을 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시켰다. 이동상으로 표시선까지 부피를 채웠다. 5 ml 의 이 용액을 이동상 (40 ppm) 으로 50 ml 로 희석시켰다. 이 용액을 크로마토그래피 분석의 표준으로서 사용하였다.
III. 샘플 제조
a. 표준 저장 용액 제조 (용액 B): 정확히 칭량한 약 40 mg 의 베나제프릴 작업 표준을 100 mL 메스 플라스크에 옮겼다. 약 50 ml 의 메탄올을 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시켰다. 메탄올로 표시선까지 부피를 채웠다. 이 저장 용액은 연구 중인 완충액으로 희석하는데 추가로 사용하였다.
b. 샘플 용액 제조: 5 mL 의 용액 B 를 상이한 메스 플라스크에서 연구 중인 상기 각각의 완충액 (0.1 N HCl, 완충액 pH 3.0, 완충액 pH 4.0, 완충액 pH 7.0, 완충액 pH 9.0) 으로 50 mL 로 희석시켰다. 용액을 희석시킨 후, 각각의 용액을 2 개의 상이한 메스 플라스크로 나누었다; 하나는 실온에서 유지하고, 다른 하나는 40 ℃ 에서 유지하였다. (자기 교반기 사용, 교반 속도 360 rpm, 용액 온도는 40 ℃ 에서 유지).
c. 연구의 시간 간격: 각각의 완충액으로 희석시킨 직후, 용액을 0.0 hr 간격 샘플로서 크로마토그래피로 분석하였다. 이어서, 후속 분취량을 두 조건 (RT 및 40 ℃) 으로부터 2.0 h, 4.0 h 및 24.0 h 에서 제거하고, 크로마토그래피로 분석하였다. 백분율 농도를 계산하여 상이한 pH 및 온도에서 API 의 안정성을 연구하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액:MeOH (36:64)
파장: 240 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 2.25 g 의 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (AR 등급) 를 500 mL 의 물에 옮기고, 용해시켰다. 이것에 0.55 mL 의 빙초산 (HPLC 등급) 을 첨가하고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
b. 상이한 pH 및 온도에서 판토프라졸 나트륨 용액 안정성 연구:
A) 방법론:
I. 안정성 연구의 용액 제조:
a. 0.1 N HCl 제조: 8.5 mL 의 진한 HCl (37.5 %) 을 물로 1000 mL 로 희석시켰다.
b. 완충액 pH 5.5- 정확히 칭량한 약 1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 + 0.05 로 조정하였다.
c. 완충액 pH 4.5- 정확히 칭량한 약 2.99 g 의 나트륨 아세테이트 3수화물을 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 빙초산을 사용하여 용액의 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
d. 완충액 pH 3.0- 정확히 칭량한 약 8.98 g 의 무수 시트르산 및 2.13 g 의 트리나트륨 시트레이트 2수화물을 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 묽은 NaOH 를 사용하여 용액의 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
e. 0.5 N 수산화 나트륨 용액- 2 g 의 수산화 나트륨을 100 mL 의 물에 용해시켰다.
f. 0.02 N 수산화 나트륨 용액- 4 mL 의 0.5 N NaOH 용액을 물로 100 mL 로 희석시켰다.
II. 표준 제조 (용액 A)- 정확히 칭량한 약 40 mg 의 판토프라졸 나트륨 작업 표준을 100 mL 메스 플라스크에 옮겼다. 약 60 ml 의 0.02 N NaOH 및 4 mL 의 아세토니트릴을 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시켰다. 0.02 N 수산화 나트륨 용액으로 표시선까지 부피를 채웠다. 5 ml 의 이 용액을 0.02 N 수산화 나트륨 용액 (20 ppm) 으로 100 ml 로 희석시켰다. 이 용액을 크로마토그래피 분석의 표준으로서 사용하였다.
III. 샘플 제조
a. 표준 저장 용액 제조 (용액 B): 정확히 칭량한 약 40 mg 의 판토프라졸 나트륨 작업 표준을 100 mL 메스 플라스크에 옮겼다. 약 50 ml 의 메탄올을 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시켰다. 메탄올로 표시선까지 부피를 채웠다. 이 저장 용액은 연구 중인 완충액으로 희석하는데 추가로 사용하였다.
b. 샘플 용액 제조: 5 mL 의 용액 B 를 상이한 메스 플라스크에서 연구 중인 상기 각각의 완충액 (0.1 N HCl, 완충액 pH 3.0, 완충액 pH 4.5, 완충액 pH 5.5) 으로 100 mL 로 희석시켰다. 용액을 희석시킨 후, 각각의 용액을 2 개의 상이한 메스 플라스크로 나누었다; 하나는 실온에서 유지하고, 다른 하나는 40 ℃ 에서 유지하였다. (자기 교반기 사용, 교반 속도 360 rpm, 용액 온도는 40 ℃ 에서 유지).
c. 연구의 시간 간격: 각각의 완충액으로 희석시킨 직후, 1 mL 의 각각의 용액을 즉시 1 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 0.0 hr 간격 샘플로서 크로마토그래피로 분석하였으며, 0.0 hr 샘플 용액으로서 분석하였다. 이어서, 모든 완충 용액의 후속 분취량을 두 조건 (RT 및 40 ℃) 으로부터 0.25 h, 0.5 h, 1.0 h 및 2.0 h 에서 제거하고, 0.5 N 수산화 나트륨으로 즉시 2 회 희석시키고, 크로마토그래피로 분석하였다. 백분율 농도를 계산하여 상이한 pH 및 온도에서 API 의 안정성을 연구하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax XDB Eclipse C8 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛
이동상: 물:아세토니트릴:트리에틸아민 (60:40:1), 오르토-인산으로 pH 를 7.0 (+ 0.05) 으로 조정
파장: 290 nm
컬럼 온도: 30 ℃
주입 부피: 10 μL
유속: 1.0 mL/분
3. 연구 결과:
표 1: 상이한 pH 조건 및 온도에 노출 후의 베나제프릴 HCl 의 백분율 분석:
Figure pct00004
표 2: 상이한 pH 조건 및 온도에 노출 후의 판토프라졸 나트륨의 백분율 분석:
Figure pct00005
B. 코어 제조:
1.0 코어의 조성:
2.1 베나제프릴 및 소탈롤 펠렛의 조성:
표 3: 베나제프릴 및 소탈롤 펠렛의 조성:
Figure pct00006
2.2 소탈롤 정제의 조성:
표 4: 소탈롤 정제의 조성:
Figure pct00007
2.0 코어 제조 공정:
2.1 실험 I1 내지 I10, C5 및 C6 의 베나제프릴 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [3 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 베나제프릴을 40 # (400 ㎛) 체를 통해 체질하고, 락토오스 및 Aerosil 200 과 함께 폴리백에서 2 min 동안 혼합한 후, 이 블렌드를 단계 II 의 용액에 첨가하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, NPS 상에의 약물 적층에 사용하였다.
2.2 실험 I11 내지 I14 의 소탈롤 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [3 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 소탈롤을 40 # (400 ㎛) 체를 통해 체질하고, Aerosil 200 과 함께 폴리백에서 2 min 동안 혼합한 후, 이 블렌드를 단계 II 의 용액에 첨가하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, NPS 상에의 약물 적층에 사용하였다.
V. NPS 상에 약물 용액을 분무하는 동안에 제습제를 사용하였다.
2.3 실험 I15 의 소탈롤 정제 제조 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 소탈롤 하이드로클로라이드, 미세결정질 셀룰로오스 및 Ac-Di-Sol® 을 균일하게 혼합하고, # 30 메시를 통해 체질하였다.
III. 단계 II 의 분말 블렌드를 급속 혼합물 과립화기에 첨가하고, 느린 속도로 3 min 동안 혼합하였다.
IV. 별도의 비이커에서, HPMC (3 cps) 를 연속적인 교반하에서 정제수에 서서히 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다.
V. 이어서, 단계 IV 의 용액을 사용하여 단계 III 의 건조 혼합물을 과립화시켰다.
VI. 과립을 60 ℃ 의 트레이 건조기에서 2 hr 동안 건조시킨 후, 30 # 체에 통과시키고, 이어서 LOD 가 5 % w/w 미만이 될 때까지 60 ℃ 에서 4 hr 동안 추가로 건조시켰다.
VII. 건조된 과립을 30 # (595 ㎛) 체에 통과시켰다.
VIII. 모든 과립외 물질을 정확히 칭량하였다.
IX. 미세결정질 셀룰로오스 PH101, Ac-Di-Sol® 및 Aerosil 200 을 폴리백에서 혼합한 후, # 30 메시를 통해 체질하였다.
X. 단계 VII 의 소탈롤 과립 및 단계 IX 의 체질한 물질을 더블 콘 블렌더에서 15 min 동안 15 RPM 으로 혼합하였다.
XI. 마그네슘 스테아레이트 (60 # 통과) 를 단계 X 의 블렌드에 첨가하고, 더블 콘 블렌더에서 15 RPM 으로 5 min 동안 윤활시켰다.
XII. 윤활된 블렌드를 정제 압축에 사용하였다.
표 5: 베나제프릴 및 소탈롤 펠렛 (코어) 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00008
표 6: 소탈롤 정제 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00009
C. 코팅 조성:
1. 베나제프릴 펠렛 상의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
표 7(a): 실험 I1 내지 I5 의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00010
표 7(b): 실험 I6 내지 I10 의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00011
2. 소탈롤 펠렛 상의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 조성 및 공정:
표 8: 실험 I11 내지 I15 의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00012
D. 코팅 공정:
1. 중간 코팅:
1.1 실험 I1 내지 I8, I10, I11, I13 및 I15 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 글리세롤 / TEC 를 정제수에 용해시켰다.
III. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC (3 cps) / PVP K-30 을 오버헤드 교반기를 사용하여 단계 II 에 용해시켰다.
IV. 산화 마그네슘 / 탄산 마그네슘 / 산화 칼슘 / 탄산 칼슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
V. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 적층된 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
1.2 실험 I9 및 I12 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. EUDRAGIT L100 을 오버헤드 교반기를 사용하여 3/4 양의 물에 분산시켰다.
III. 액체 암모니아를 사용하여 단계 II 의 pH 를 7.0 으로 조정하였다.
IV. 글리세롤을 단계 III 에 첨가하고, 오버헤드 교반기를 사용하여 15 분 동안 교반하였다.
V. 산화 마그네슘을 단계 IV 에 첨가하고, 오버헤드 교반기를 사용하여 15 분 동안 교반하였다.
VI. 활석을 나머지 양의 물에 분산시키고, 20 분 동안 균질화시켰다.
VII. 단계 VI 을 단계 V 에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다.
VIII. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 적층된 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
1.3 실험 I14 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC (3 cps) 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 산화 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 적층된 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
표 9: 본 발명의 실험의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00013
표 10: 실험 I15 의 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00014
2. 장용성 코팅:
1.1 실험 I1 내지 I5, I8 내지 I15 장용성 코팅 공정
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® L 30 D-55 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
1.2 실험 I6 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® FS30D 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
1.3 실험 I7 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. HPMCP HP-55 를 오버헤드 교반기를 사용하여 에탄올 - 물 혼합물에 용해시켰다.
III. TEC 및 활석을 단계 2 에 첨가하고, 15 분 동안 교반을 계속하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
표 11: 본 발명의 실험의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00015
표 12: 본 발명의 실험 I15 의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00016
E. 장용성 코팅된 펠렛의 분석:
분석 방법론
1. 베나제프릴 펠렛:
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 750 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
II. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
III. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 3.0 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확히 칭량한 베나제프릴 하이드로클로라이드의 펠렛을 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 펠렛을 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버리고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액:MeOH (36:64)
파장: 240 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 2.25 g 의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 500 mL 의 물에 옮기고, 용해시켰다. 이것에 0.55 mL 의 빙초산을 첨가하고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
2. 소탈롤 펠렛 / 정제:
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 750 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
2) 용해 매질
IV. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
V. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
VI. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 3.0 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 3.0 (± 0.05) 으로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확히 칭량한 소탈롤의 펠렛 또는 정제를 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 펠렛 또는 정제를 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버리고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C 18 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 동급
이동상: 완충액:ACN (90:10)
파장: 238 nm
컬럼 온도: 25 ℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1.5 mL/분
이동상의 완충액의 제조:
정확히 칭량한 6.8 g 의 오르토-인산 이수소 칼륨을 1000 mL 의 물에 용해시켰다. 완충액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다.
F. 요약:
표 13(a): 본 발명의 실험 (실험 I1 내지 I4) 의 성능:
Figure pct00017
표 13(b): 본 발명의 실험 (실험 I5 내지 I8) 의 성능:
Figure pct00018
표 13(c): 본 발명의 실험 (실험 I9 및 I10) 의 성능:
Figure pct00019
표 13(d): 본 발명의 실험 (실험 I11 내지 I14) 의 성능:
Figure pct00020
표 13(e): 실험 I15 의 성능:
Figure pct00021
G. 코어 제조:
1. 베나제프릴, 소탈롤 및 판토프라졸 펠렛 (코어) 의 조성:
표 14: 비교 실험의 베나제프릴, 소탈롤 및 판토프라졸 펠렛 (코어) 제제의 조성:
Figure pct00022
2. 베나제프릴, 소탈롤 및 판토프라졸 펠렛 (코어) 의 공정:
2.1 실험 C1 - C3 의 베나제프릴 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 정확히 칭량하였다.
II. 베나제프릴 하이드로클로라이드 및 락토오스 1수화물을 연속적인 교반하에서 충분한 양의 정제수에 용해시켰다.
III. 별도의 비이커에서, HPMC (3 cps) 를 교반하에서 정제수에 용해시켰다.
IV. Aerosil® 200 을 정제수에서 15 분 동안 균질화시켰다.
V. 단계 II 의 용액을 교반하에서 단계 III 에 첨가하였다.
VI. 이어서, 단계 IV 의 분산액을 교반하에서 단계 V 에 첨가하였다.
VII. 이어서, 단계 VI 의 현탁액을 # 60 메시를 통해 여과하고, 이것을 NPS 상에의 약물 적층에 사용하였다.
실험 C4 의 소탈롤 펠렛 제조 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 소탈롤 하이드로클로라이드를 연속적인 교반하에서 충분한 양의 정제수에 용해시켰다.
III. 별도의 비이커에서, HPMC (3 cps) 를 교반하에서 정제수에 용해시켰다.
IV. Aerosil® 200 을 정제수에서 15 분 동안 균질화시켰다.
V. 단계 II 의 용액을 교반하에서 단계 III 에 첨가하였다.
VI. 이어서, 단계 IV 의 분산액을 교반하에서 단계 V 에 첨가하였다.
VII. 이어서, 단계 VI 의 현탁액을 # 60 메시를 통해 여과하고, 이것을 NPS 상에의 약물 적층에 사용하였다.
실험 C7 의 판토프라졸 펠렛 제조 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [6 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 판토프라졸 나트륨 1.5수화물을 40 # (400 ㎛) 체를 통해 체질하고, 연속적인 교반 동안에 단계 II 의 용액에 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다.
IV. 단계 III 의 약물 용액을 40 # 체를 통해 체질하고, NPS 20/25# 상에의 약물 적층에 사용하였다.
표 15: 비교 실험의 베나제프릴, 소탈롤 및 판토프라졸 펠렛 (코어) 제조의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00023
H. 코팅:
1.0 실험 C1 내지 C6 의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
표 16(a): 실험 C1 내지 C6 의 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00024
표 16(b): 비교 실험 C7 의 밀봉 코팅, 중간 코팅 및 장용성 코팅의 코팅 조성:
Figure pct00025
2.0 밀봉 코팅:
2.1 실험 C7 의 밀봉 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. 투명한 용액이 수득될 때까지 HPMC [6 cps] 를 오버헤드 교반기를 사용하여 물에 용해시켰다.
III. 활석을 교반하면서 단계 II 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 밀봉 코팅에 사용하였다.
표 17: 비교 실험 C7 의 밀봉 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00026
3.0 중간 코팅:
3.1 실험 C3 및 C4 중간 코팅 공정:
I. 처방에서 명시한 바와 같이 모든 성분을 칭량하였다.
II. 칭량한 양의 활석을 균질화기 하에서 30 min 동안 정제수에 분산시켰다.
III. 별도로 제조한 시트르산 용액을 단계 II 에 첨가하였다.
IV. EUDRAGIT® L30D-55 의 중화에 필요한 1 N NaOH 용액을 제조하였다.
V. 별도의 유리 비이커에서, 투명한 용액을 형성할 때까지 TEC 및 Tween 80 을 따뜻한 정제수에 첨가하였다.
VI. 이어서, 단계 V 의 용액을 오버헤드 교반기 하에서 10 내지 15 min 동안 단계 II 의 분산액에 첨가하였다.
VII. 필요한 양의 EUDRAGIT® L30D-55 를 단계 II 의 분산액에 첨가하고, 혼합하였다.
VIII. 단계 VII 의 분산액을 연속적인 교반하에서 단계 IV 의 1 N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 6.0 으로 중화시켜 투명한 분산액을 형성하였다.
IX. 단계 VIII 의 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 적층된 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
3.2 실험 C5 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. EUDRAGIT L100 을 오버헤드 교반기를 사용하여 3/4 양의 물에 분산시켰다.
III. 액체 암모니아를 사용하여 단계 II 의 pH 를 7.0 으로 조정하였다.
IV. 글리세롤을 단계 III 에 첨가하고, 오버헤드 교반기를 사용하여 15 분 동안 교반하였다.
V. 활석을 나머지 양의 물에 분산시키고, 20 분 동안 균질화시켰다.
VI. 단계 V 를 단계 IV 에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다.
VII. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 약물 적층된 펠렛 상의 중간 코팅에 사용하였다.
3.3 실험 C6 중간 코팅 공정: 실험 I1 의 중간 코팅 공정 참조.
3.4 실험 C7 중간 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. Pharmacoat 606 을 오버헤드 교반기를 사용하여 정제수에 용해시켰다.
III. 탄산 마그네슘을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 생성된 현탁액을 30 min 동안 혼합하였다.
IV. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅에 사용하였다.
표 18: 중간 코팅의 일반적인 공정 파라미터 (실험: C3 - C5 및 C7)
Figure pct00027
4.0 장용성 코팅:
4.1 실험 C1, C3 내지 C6 장용성 코팅 공정: 실험 I1 의 장용성 코팅 공정 참조
4.2 실험 C2 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. EUDRAGIT L30D-55 를 교반하에서 60 % 양의 물에 첨가하였다.
III. 나머지 양의 물의 일부를 사용하여 1 N 수산화 나트륨 용액을 제조하였다.
IV. 단계 III 을 교반하에서 단계 II 에 서서히 첨가하였다.
V. TEC 및 활석을 나머지 양의 물에 첨가하고, 이것을 30 분 동안 균질화시켰다.
VI. 단계 V 를 교반하에서 단계 IV 에 첨가하고, 20 분 동안 교반을 계속하였다.
VII. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 중간 코팅된 펠렛 상의 장용성 코팅에 사용하였다.
4.3 실험 C7 의 장용성 코팅 공정:
I. 모든 성분을 필요한 양으로 칭량하였다.
II. TEC 및 활석을 물에서 15 min 동안 균질화시킨 후, 교반하면서 EUDRAGIT® L 30 D-55 분산액에 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 오버헤드 교반기를 사용하여 30 min 동안 혼합하였다.
III. 현탁액을 40 # 체에 통과시키고, 장용성 코팅에 사용하였다.
표 19: 비교 실험의 장용성 코팅의 일반적인 공정 파라미터:
Figure pct00028
I. 장용성 코팅된 펠렛의 분석:
분석 방법론:
1. 베나제프릴 펠렛: 실험 C1 내지 C3, C5 및 C6 의 베나제프릴 펠렛의 분석 방법론의 단계 C(1) 참조
2. 소탈롤 펠렛: 실험 C4 의 소탈롤 펠렛의 분석 방법론의 단계 C(2) 참조
3. 실험 C7 의 판토프라졸 펠렛의 분석 방법론:
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP Type II
용해 매질: 2 hr 동안 산 단계 매질, 이어서 완충액 단계 매질 (1 hr)
매질의 부피: 산 단계의 경우 1000 mL, 완충액 단계의 경우 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37 ℃ ± 0.5 ℃
회수 부피: 10 ml
샘플 희석: 10 mL 의 분취량을 즉시 2 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시킴.
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 5.5 완충액
II. 산 단계 매질- 0.1 N HCl; 완충액 단계 매질- pH 4.5 완충액
3) 용해 매질의 조성
1) 완충액 pH 5.5-
1 g 의 인산 이수소 칼륨, 2 g 의 인산 수소 이칼륨 및 8.5 g 의 염화 나트륨을 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 500 mL 의 물을 첨가하고, 염을 용해시키고, 물로 부피를 1000 mL 로 만들었다. 오르토-인산을 사용하여 pH 를 5.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
2) 완충액 pH 4.5-
2.99 g 의 나트륨 아세테이트 3수화물을 정확히 칭량하고, 1 리터 비이커에 옮겼다. 이것에 물을 첨가하여 용해시키고, 부피를 1000 mL 로 만들었다. 빙초산을 사용하여 pH 를 4.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
3) 완충액 pH 3.0-
8.98 g 의 무수 시트르산 및 2.13 g 의 트리나트륨 시트레이트 2수화물을 정확히 칭량하고, 1000 ml 의 물에 옮겼다. 초음파 처리하여 용해시켰다. 이것을 묽은 NaOH 를 사용하여 pH 3.5 (± 0.05) 로 조정하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확히 칭량한 판토프라졸의 펠렛을 다른 용해 병에 옮긴 후, 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다 (산 단계). 2 시간 후, 10 mL 의 분취량을 제거하고, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하였다. 1 mL 를 즉시 1 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충액 단계: 산 단계 후의 펠렛을 완충액 단계 매질에 옮겼다. 상기 방법에서 제공된 파라미터에 따라서 용해 시험을 계속하였다 (완충액 단계). 각 간격의 분취량을 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하여 처음 몇 mL 의 여과액은 버렸다. 1 mL 를 즉시 1 mL 의 0.5 N 수산화 나트륨 용액으로 희석시키고, 완충액 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax XDB Eclipse C8 컬럼, 150 × 4.6 mm, 5 ㎛
이동상: 물:아세토니트릴:트리에틸아민 (60:40:1), 오르토-인산으로 pH 를 7.0 (+ 0.05) 으로 조정
파장: 290 nm
컬럼 온도: 30 ℃
주입 부피: 10 μL
유속: 1.0 mL/분
요약:
표 20(a): 비교 실험 C1 내지 C4 의 성능:
Figure pct00029
표 20(b): 비교 실험 C5 내지 C7 의 성능:
Figure pct00030

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 투여 형태:
    a) 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3 에서 95 % 이상의 정도로 안정한 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어,
    b) 알칼리제를 포함하는, 코어 상의 또는 위의 중간 코팅층 (ICL), 및
    c) 장용성 중합체를 포함하는, 중간 코팅층 상의 또는 위의 장용성 코팅층 (ECL),
    여기에서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계는 하기 식에 의해 계산할 때, 5 내지 95 % 임
    Figure pct00031
  2. 제 1 항에 있어서, 코어가 매트릭스 구조에 분포되거나 또는 코어 상의 코팅에서의 결합제에 결합된 생물학적 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성 성분이 아세틸 살리실산, 베나제프릴, 비사스코딜, 부데소니드, 카르베디올, 에토프시드, 퀴니딘, 케토코나졸 또는 소탈롤, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, Protac (단백질 분해 표적 키메라), 펩티드 호르몬, 치료용 박테리아, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 오메가-3-지방산 및 이들의 염, 안토시아닌으로부터, 예를 들어 빌베리, 블루베리 또는 블랙 커런트, 비타민 및 백신으로부터 선택되는 투여 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염인 투여 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 산화 칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 수산화 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 투여 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리제가 산화 마그네슘 또는 탄산 마그네슘인 투여 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 코팅층이 가소제 또는 중합체성 결합제 또는 이들 모두를 추가로 포함하는 투여 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 코팅층에서의 장용성 중합체가 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로오스, 음이온성 다당류 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 단위를 포함하는 공중합체, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 셀룰로오스가 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 이의 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 성분의 방출이 pH 1.2 에서 120 min 동안 10 % 이하이고, pH 3 내지 5.5 에서 45 min 동안 40 % 이상인 투여 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 성분이 3.0 내지 7.0 의 pH 범위에서의 임의의 pH 에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안 적어도 95 % 의 정도로 안정한 투여 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 성분의 안정성 정도가 박층 크로마토그래피 식별 시험, 분광 식별 시험, 핵 자기 공명 분광법, 근적외선 분광법 또는 라만 분광법인 분석에서 시험되는 투여 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 성분이 오르토-인산에 의해 pH 3.0 으로 조정된 0.25 M 무수 인산 수소 이나트륨 (Na2HPO4) 수용액의 완충된 매질에서 22 ℃ 에서 2 시간 동안 pH 3.0 에서 적어도 95 % 의 정도로 안정한 투여 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, ICL 에서의 알칼리제와 ECL 에서의 장용성 중합체의 백분율 관계가 7 내지 80 % 인 투여 형태.
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